DE1795411A1

DE1795411A1 - 5-Nitrofuryl-1,2,4-oxadiazole und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1795411A1
Application number: DE19681795411
Authority: DE
Inventors: Hermann Dipl-Chem Dr Breuer
Original assignee: Chemische Fabrik Von Heyden AG
Current assignee: Chemische Fabrik Von Heyden AG
Priority date: 1968-09-27
Filing date: 1968-09-27
Publication date: 1972-03-09
Also published as: FR2019033B1; US3634412A; CH506551A; FR2019033A1; GB1286119A

Description

DK. bYbtNBACH

PATENTANWALT PULLACH/MÖNCHEN

Zeichen: H-33-P

1795411 ^{Datüm l} 2 7. Sep. 1968

Beschreibung

zur
P a t ent anmeldung

"5-Nitrofury1-1,2,4-oxadiazole und Verfahren zu ihrer Herstellung"

Anmelderini Chemische Fabrik von Heyden Aktiengesellschaft München g

Die Erfindung betrifft als Pharmazeutika verwendbare, antimikrobiell wirksame 5-Nitrofuryl-1,2,4-oxadiazole sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Gegenstand der Erfindung sind demgemäß 3-_<£"ß-(5-iiitro-2-furyl)-vinyl7-5-halogenalkyl-1,2,4-oxadiazole der allgemeinen Formel I

= ^CH - Q — N

in der R einen durch ein oder zwei Halogenatome substituierten niederen Alkylrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise entweder

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a) durch Nitrierung von 3-^(2-Puryl)vinyl7-5-halogenalkyl-1,2,4-oxadiazolen der allgemeinen Formel II

CH = CH -

- R

II

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, oder

b) durch dehydratisierende Cyclisierung von O-Acyl-5-nitrofurane cry 1-amidoximen der allgemeinen Formel III

CH = CH -

N.O.COR

III

NH,

NO,

I \^Η2°

4 ;LcH = CH - σ — ν

Y ι ι

Die dehydratisierende Cyclisierung von O-Acy1-5-nitrofuranacrylamid-oximen kann auch in einem Schritt zusammen mit der 0-Acylierung von 5-Nitrofuranacrylamidoxim vorgenommen werden, wenn man einen Überschuß des Acylierungsmittels verwendet. Als Acylierungsmittel kommen beispielsweise Säurechloride in Frage.

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Beispiele für niedere Halogenalkylreste mit ein oder zv:ei Halogenatomen sind - OH₃01, -GH₂Br, -OH₂F,-CH₂J, -GHOl₂, -CHCl*CH , - CHBrCH , -CHg.CHgCl, -CH₂.CH₃Br, -CHCLCH₂Cl, -OHCl.CH₂.CH , -CH₂-CH₂^H₂Br, -CHCl.CH₂.CH₂.CH ,

/C₂H₅
-CCl , -CHCl-CH

Diese nur zur Erläuterung dienenden Beispiele sollen die Bedeutung von Halogenalkyl für den Rest R keineswegs einschränken.

Die erfindunj^emäßen Verbindungen haben antimikrobielle eigenschaften und eignen sich daher zur Bekämpfung von Liikroorganismen wie z. B. Staphylococcus aureus, Salmonella j

ι schottmuelleri, Klebsieila pneumoniae, Proteus vulgaris, j

Escherichia coli, Trichomonas vaginalis, Iriehophyton menta- j

i grophytes und Candida albicans. ⁽

Die Verbindungen eignen sich beispielsweise als Oberflächendesinfektionsmittel. Ca. 0,01 bis 1 (Jew.$> jeder der Substanzen kann man auf einem inerten Pestkörper oder in einer Flüssigkeit verteilen und als Staub oder als Spray anwenden, iian kann die Verbindungen auch in eine Seife oder in ein an- J derea Reinigungsmittel einarbeiten, wie z. B. in ein festes oder flüssiges Detergent. Das letztere kann beispielsweise für allgemeine Reinigungszwecke in der Iüolkereiwirtschaft, im Lebensmittelhandel oder bei der Lebensmittelerzeugung

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BAD ORIGINAL

verwendet werden. Von besonderem Vorteil für solche Verwendungszwecke ist die niedrige Toxizität dieser Stoffgruppen, So erweist sich z.B. das 3-^-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl7-5-chlormethy1-1,2,4-oxadiazol bei Mäusen bei oraler Gabe von 2,5 g /kg/Tag noch" als völlig ungiftig, d.h. die LD

Eine 1#ige Lösung von 3^(5-Nitro-2-furyl)-vinyl7-5-chlormethy1-1,2,4-oxadiazol ist. in der Lage, die mit Trichophyton mentagrophytes erzeugte experimentelle Dermatophytosis beim Meerschweinchen zu heilen. Das unter der Bezeichnung "Furaspor" (I?) bekannte, chemisch nahekommende Eungicid 5-Nitrofurfuryl-methyläther hat in dieser Konzentration unter gleichen Versuchsbedingungen keinen Heileffekt.

Bei Pilzbefall oder sonstigen mikrobielleh Infektionen der Haut können die Wirkstoffe auch in Form einer Salbe oder Creme mit einem Gehalt von etwa 0,1 bis 3 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 0,5 - 2# angewendet werden. Beispielsweise kann man eine solche 1 #ige Zubereitung herstellen, indem ■ajmn die folgenden Ingredenzien innig miteinander vermischt. (Mengenangaben pro Gramm·;Salbe) ι

^ß- (5-Mt ro-2-furyl) -viny^T-S-chlormethy 1-1,2,4-oxadiazol Emulgator des Polyoxyäthylenalkyläthertyps Weißes Petrolatum Methylparaben Propylparaben Konz· wässrige Sorbit-Lösung Antischaummittel auf Silikonölbasis mit reinem Wasser ergänzt zu

10	,0	mg
114	,3	N
0	,2	η
2	,9	N
0	,3	ti
71	,4	η
0	,005	η
1	,0	_gr

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BAD ORIGINAL

Kir die Herstellung der Substanzen seien einige Beispiele angeführt.

Beispiel 1

Man trägt 28 g 52^-(2-£uryl)vinyl7-5-chloriaethyl-1,2,4-oxadiazol portionsweise in eine bei O⁰C hergestellte Mischung aus 80 ml Essigsäureanhydrid und 34 g Salpetersäure (d=1,52) bei -20⁰C unter Rühren ein. Die Substanz geht anfangs rasch in Lösung. Segen Ende des Eintragens bildet sich ein dicker Kristallbrei. Man rührt noch 15 I-iinuten, saugt dann ab und wäscht mit etwas kaltem Essigsäureanhydrid nach. Die Ausbeute beträgt 15,5 g 3-^-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl7-5-chlormethyl-1,2,4-oxadiazol. Die Verbindung kann aus Aceton umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 128 - 130⁰C.

Beispiel 2

Ί9>7 g 5-iiitrofuranacrylamidoxim (0,1 Hol) werden in 100 ml Dioxan (wasserfrei) suspendiert. Man fügt 20,4 g Pyridin (0,26 Mol) hinzu und anschließend tropfenweise unter Rühren 26 g (0,2 Mol) flU-Chlorpropionsäurechlorid. Man erwärmt langsam auf 5O⁰C und rührt noch eine Stunde bei dieser Temperatur. Das Dioxan wird am Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und die organische Phase in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit Kohle behandelt, dann destilliert man den Äther ab und verreibt

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den Rückstand mit etwas Isopropanol. Das 3^p£ß-(5-Nitro-2-furylJ-vinylT-SCeC-chloräthyl)-! ,2,4-oxadiazol wird abgesaugt, Man erhält Η»4 g Substanz, die naoh dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 79 - 81° C schmilzt.

Beispiel 3

Analog Beispiel 2 erhält man aus 5-Hitrofuranacrylamidoxim und ß-Chlorpropionylehlorid 3-^-(5-Nitro-2-furyl)vinyl7-5 (ß-chloräthyl)-i,2,4-oxadiazol, Schmelzpunkt 122 _ 123°0.

Beispiel 4

5-Nitrofuranacrylamidoxim wird analog zu Beispiel 2 mit Bromacetylbromid umgesetzt. Man erhält 3-ZJ3-(5-Nitro-2-furyl) vinyl7"-5-.brommethyl-1,2,4-oxadiazol, Schmelzpunkt 126 bis

Beispiel 5

Aus 5-Nitrofuranacrylamidoxim und oL -Brompropionylchlorid erhält man analog zu Beispiel 2 das 3^-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl7-5-(oC-bromäthyl)-1,2,4-oxadiazol, Schmelzpunkt 72 und 73⁰C

Beispiel 6

In eine Mischung von 246 ml Tetrachlorkohlenstoff, 184 ml

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^ssigsäureanhydrid und 77 ml HMO, (d=1,52) trägt man bei
- 2O⁰O 150 g 3-^"-(2-Furyl)-vinyl7-5-dichlormethyl-1,2,4-oxa-i diazol ein. Die Substanz geht zunächst klar in lösung. Mach Beendigung des üintragens beginnt das Reaktionsprodukt zu ' kristallisieren. Man rührt noch 20 Minuten bei -20⁰G, saugt \ dann ab und wäscht mit kaltem Tetrachlorkohlenstoff. '

Die Ausbeute beträgt 83 g 3z%-(5-liitro-2-furyl)-vinyl7-5- j dichlormethyl-1,2,4-oxadiazol, Schmelzpunkt 86 - 91⁰O. Hach ^! dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt die Substanz j bei ;?*j- bits yy 0.

Patentansprächet

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Claims

Zeichen» H-33-P Datum » 2 7#september 1968 Patentansprüche

1. ffüß-(5-Hitro-2-furyl)-viny^-S-halogenalkyl-i, 2,4-oxadiazole der allgemeinen Formel I

NO,

-CH β OH -

in der R einen durch ein oder zwei Halogenatome substitu ierten niederen Alkylrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet.

.-.1J 2,4- oxadiazol.

2. 3-Zß- (5-Uitro-2- furyl) -viny

3· Pharmazeutika mit einem Gehalt an mindestens einer der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 und 2 als Wirkstoff·

4. Antimikrobiell Zubereitung mit einem Gehalt τοη 0,01 - 3 Gewichtsprozent, insbesondere τοη 0,5-1 Gewichtsprozent an Wirkstoffen gemäß einem der Ansprüche 1 - 2 in einem für den Anwendungszweck geeigneten Trägerstoff.

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