17-METILENESTEROIDES 4-HALOGENADOS, MÉTODO PARA SU PRODUCCIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN
ESTOS COMPUESTOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a 17-metilenesteroides, a métodos para su producción y a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. Los compuestos de conformidad con la invención tienen un perfil de actividad con carácter híbrido de manera que actúan como inhibidores de la 5a-reductasa y simultáneamente como gestágenos. Por lo tanto son adecuados para el tratamiento de enfermedades que en el hombre y la mujer son consecuencia de un nivel de andrógeno incrementado en determinados órganos y tejidos. En combinación con otras sustancias hormonales como un estrógeno, testosterona o bien un andrógeno fuerte los compuestos de conformidad con la invención son adecuados como anticonceptivos para la mujer y para el hombre. En la mujer los niveles incrementados de 5a-dihidroprogesterona pueden contribuir a trastornos graves del bienestar durante el síndrome premenstrual. Mediante la inhibición de la 5 -reductasa es posible asimismo influir favorablemente en estos trastornos. La existencia simultánea de una actividad gestágena conduce en el sexo masculino y femenino a una inhibición de la función de las gónadas . Este efecto es deseable cuando con el tratamiento se quiere obtener un efecto antifértil o también una inhibición de la secreción hormonal de las gónadas. Puesto que en las mujeres embarazadas con un feto masculino la inhibición de la 5a-reductasa puede trastornar de manera irreversible el desarrollo sexual del feto es muy deseable una supresión de la fertilidad acompañada de una terapia antiandrógena . Las indicaciones posibles son las enfermedades de la próstata, alopecia del tipo masculino, acné e hirsutismo. En las mujeres dispuestas de manera correspondiente es posible mitigar las molestias en el síndrome premenstrual. Por consiguiente es el objeto de la invención proporcionar compuestos que como inhibidores de la 5a-reductasa simultáneamente actúan como gestágenos. Esta tarea se resuelve mediante los 17-metilenesteroides de la fórmula general I
en la que R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un seudo-halógeno, R10 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-Ci_4 de cadena recta o ramificada, R20 y R20a representan independientes uno de otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo-Ci-4 ó hidroxialquilo-Ci-4 de cadena recta o ramificado, o uno de los radicales R20 y R20a significa un átomo de hidrógeno un grupo alquilo-Ci_4 ó hidroxialquilo-Ci-4 de cadena recta o ramificado y el otro radical un átomo de halógeno o un seudo-halógeno. R4 puede significar, además de un átomo de hidrógeno, un átomo, de halógeno como un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o un seudohalógeno como un grupo cianato, tiocianuro, ciano o azido, siendo que se prefieren átomo de bromo o un grupo ciano y se prefiere especialmente un átomo de cloro. R10 puede representar un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-Ci- 4 de cadena recta o ramificado, siendo que los ejemplos para los grupos alquilo-Ci- 4 de cadena recta y ramificada son metilo, etilo, propilo, isopropilo butilo, isobutilo y ter-butilo. De manera preferida R10 significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo R20 y R20a pueden por una parte representar independientes uno de otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo-Ci-4 ó hidroxialquilo-Ci- 4 de cadena recta o ramificado. Preferiblemente R20 y R20a significan en este caso independientes uno de otro un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo -CH2OH. Además, uno de los radicales R20 y R20a puede significar un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo-Ci_4 ó hidroxialquilo-Ci-4 de cadena recta o ramificado, y el otro radical un átomo de halógeno como un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o un seudohalógeno como un grupo cianato, tiocianuro, ciano o azido. Los ejemplos para los grupos alquilo-Ci-4 de cadena recta y ramificados son los grupos que se enumeraron para R10. Los grupos hidroxialquilo-Ci_4 de cadena recta y ramificados se derivan de los grupos. alquilo-Ci-4 de cadena recta y ramificados precedentemente mencionados, siendo que se sustituyen uno o varios átomos de hidrógeno por grupos hidroxi . En este caso es preferible que uno de los radicales R20 y R0a signifique un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y el otro radical un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de flúor, de manera particularmente preferida un átomo de cloro o bromo, o un seudohalógeno, preferiblemente un grupo azido o tiocianato, preferiblemente un grupo ciano. En el caso de R20 y R20a los ejemplo para los grupos alquilo-Ci_4 de cadena recta y ramificados son los grupos enumerados para R10. Los grupos hidroxialquilo-Ci_4 de cadena recta y ramificada se derivan de estos grupos alquilo-Ci-4 , siendo que se sustituyen uno o varios átomos de hidrógeno o grupos hidroxi, como en particular un grupo -(CH2)n-OH, con n = 1 a 4. Se prefiere mas que nada los compuestos siguientes : 1) E-17 -clormetilen-4 -clor-estr-4-en-3-ona, 2) E-17 -cianometilen-4-clor-estr-4-en-3-ona, 3) z-17 -cianometilen-4-clor-estr-4-en-3-ona, 4) z-20 -ciano-4-clor-19-norpregna-4, 17 (20) -dien-3-ona, 5) Z-4-clor-19-norpregna- , 17 (20) -dien-3-ona, 6) E-4-clor-19-norpregna-4 , 17 (20) -dien-3-ona, 7) E-17-bromometilen-4-clor-estr-4-en-3-ona , 8) Z-20-clor-19-norpregna-4, 17 (20) -dien-3-ona, 9) Z-4, 20-diclor-19-norpregna-4, 17 (20) -dien-3-ona, 10) Z-20-bromo-4-clor-19-norpregna~4, 17 (20) -dien-3-ona, 11) E-17-clormetilen-4-ciano-androst-4-en-3-ona, 12) E-17-clormetilen-4-clor-androst-4-en-3-ona, 13) E-21-hidroxi-4-clor-19-norpregna-4, 17 (20) -dien-3-ona, y 14) Z-21-hidroxi-4-clor-19-norpregna-4, 17 (20)-dien-3-ona . Son además objeto de la presente invención las composiciones farmacéuticas que como principios activos contienen como mínimo un 17-metilenesteroide de la fórmula general I, siendo que estas composiciones opcionalmente comprenden sustancias coadyuvantes y vehículos, y el uso de estos compuestos para la elaboración de medicamentos, en particular para las indicaciones siguientes. La cantidad a ser administrada de un compuesto de fórmula general I varía dentro de una gama muy amplia y puede cubrir cualquier cantidad efectiva. En función del estado a ser tratado y de la forma de administración, la cantidad del compuesto administrado puede ser de 0.01 µg/kg
- 10 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0.04 µg/kg
- 1 mg/kg de peso corporal por día. En el ser humano esto corresponde a una dosis de 0.8 µg a 800 mg, preferiblemente 3.2 µg a 80 mg al día. [¿Es correcto especificar las dosis o es mejor omitirlas?]. Una unidad de dosis contiene de conformidad con la invención 1.6 a 200 mg de uno o varios compuestos de la fórmula general I . Los compuestos de conformidad con la invención son adecuados para la producción de composiciones y preparaciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas o bien medicamentos contienen como principio activo uno o varios de los compuestos de conformidad con la invención, opcionalmente en mezcla con otras sustancias de actividad farmacológica o bien farmacéutica. La preparación del medicamento se lleva a cabo de manera conocida, siendo que es posible utilizar los coadyuvantes farmacéuticos conocidos y usuales asi como otros vehículos y diluyentes usuales . Como este tipo de vehículos y coadyuvantes entran en consideración, por ejemplo, aquellos que se recomiendan o bien especificar, en las siguientes referencias de la literatura como coadyuvantes para la farmacia, cosmética y campos afines: Ullmans Encyklopádie der technischen Chemie, volumen 4 (1953) , página 1 a 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, volumen 52 (1963), página 918 y siguientes, H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., cuaderno 2, 1961, página 72 y siguientes; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, -Cantor KG, Aulendorf in Württemberg 1971. Los compuestos se pueden administrar de manera oral o parenteral, por ejemplo, intraperitoneal , intramuscular, subcutánea o percutánea. Los compuestos también se pueden implantar en el tejido. Para la administración oral entran en consideración cápsulas, pildoras, comprimidos, grageas, etc. Las unidades de dosificación pueden contener además del principio activo un vehículo f rmacéuticamente tolerable como, por ejemplo, almidón azúcar, sorbitol, gelatina, lubricantes, ácido silícico, talco, etc. Para la administración parenteral es posible disolver o suspender los principios activos en un diluyente fisiológicamente tolerable. Como diluyentes se usan con mucha frecuencia aceites con o sin la adición de un promotor de la disolución, un agente tensioáctivo, un agente de suspensión o emulsionante. Los ejemplos para los aceites que se usan son aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de semilla de soya, aceite de ricino y aceite de sésamo. Los compuestos se pueden usar también en forma de una inyección de depósito o de una preparación para implantar, los cuales se pueden formular de manera que es posible una liberación controlada del principio activo. Los implantes pueden contener como .materiales inertes, por ejemplo, polímeros biológicamente desintegrables o siliconas sintéticas como, por ejemplo, caucho de silicona. Además, también es posible, por ejemplo, incorporar los principios activos en un parche para la aplicación percutánea. Para la producción de sistemas intravaginales (por ejemplo, diafragmas vaginales) o intrauterinos (por ejemplo, pesarios, espirales, IUSs, Mirena®) cargados con compuestos activos de la fórmula general I para la administración local son adecuados diversos polímeros como, por ejemplo, polímeros de silicona, acetato de etilenovinilo, polietileno o polipropileno. Para obtener una mejor biodisponibilidad del principio activo los compuestos también se pueden formular como clatratos de ciclodextrina . Para este propósito los compuestos se hacen reaccionar con -, ß- ó ?-ciclodextrina ó derivados de estas (PCT/EP95/02656) . De conformidad con la invención también es posible encapsular los compuestos de la fórmula general I con liposomas. Es posible aplicar los compuestos para las indicaciones siguientes, tanto después de la administración oral como también de la parenteral. Los compuestos de conformidad con la invención tienen un perfil de actividad de carácter híbrido. Son inhibidores de la 5a-reductasa y además también actúan como gestágenos. Por consiguiente son adecuados para el tratamiento de enfermedades que en el hombre y la mujer son en determinados órganos y tejidos la consecuencia de un incremento del nivel de andrógeno como, por ejemplo, [confrontar los ejemplos] . En el caso de la mujer los incrementos del nivel de la 5<x-dihidroprogesterona pueden contribuir a graves trastornos del bienestar durante el síndrome premenstrual. En esto se puede influir positivamente mediante la inhibición de la 5a-reductasa . La simultánea existencia de una actividad gestágena en los compuestos de conformidad con la invención conduce a una inhibición de la función de la gónadas en el sexo masculino y femenino. Este efecto se desea en los casos en que con el tratamiento también se quiere obtener una actividad antifértil o también una inhibición de la secreción hormonal de la gónada. Esto es frecuentemente el caso en las enfermedades de la próstata (hiperplasia benigna de la próstata) . Además de las enfermedades de la próstata son indicaciones posibles la anticoncepción en ambos sexos, la alopecia de tipo masculino, el acné y el hirsutismo. En combinación con otras sustancias hormonales como un estrógeno, testosterona o bien un andrógeno potente los compuestos de conformidad con la invención son adecuados como anticonceptivos para la mujer -y para el hombre. En este último caso se atenúa el efecto de la testosterona en la próstata mediante la inhibición de la 5a-reductasa, en tanto que la actividad gestágena incrementa el efecto en la gónada masculina, es decir, la inhibición de la espermatogénesis. Si los compuestos de conformidad con la invención se aplica para la anticoncepción femenina es posible usarlos solos en combinación con un estrógeno. Como estrogenos son adecuados f ndamentalmente todos los compuestos con actividad de estrógeno: los estrogenos que se pueden usar son, por ejemplo, etinilestradiol , 17ß-estradiol asi como su éster, como 3-benzoato de estradiol, 17-valeriato de estradiol, cipionato, undecilato, enantato y/o otros ésteres de estradiol (US-A-2, 611, 773, US-A-2,990,414, US-A-2, 054, 271, US-A-2 , 225 , 19 y US-A-2 , 156, 599 ) y estrogenos conjugados. Asimismo es posible utilizar de conformidad con la invención 3-sulfamatos de estradiol, etinilestradiol y estrona, por ejemplo, N, N-dimetilsulfamato de estrona, N,N-dietilsulfamato de estrona, 3-N, N-dimetilsulfamato de etinilestradiol, 3-N, -dietilsulfamato de etinilestradiol, 3-N, -tetrametilensulfamato de etinilestradiol, sulfamato de estrona, 3-sulfamato de estradiol, 3~N,N-dimetilsulfamato de estradiol, 3-N, -dietilsulfamato de estradiol, 3-sulfamato de etinilestradiol, los cuales todos constituyen prodrogas de los correspondientes compuestos 3-hidroxi (W. Elger et al., en J. Steroid Bichem. Molec. Biol., vol. 55, No. 3/4, 395-403, 1995; DE 44 29 398 Al y DE 44 29 397 Al) . Si los compuestos de conformidad con la invención se aplican para la anticoncepción masculina es posible utilizarlos solos o en combinación con testosterona o bien un andrógeno potente, siendo que los ejemplos para un andrógeno potente son los compuestos siguientes: [confrontar los ejemplos] . En las siguientes tablas 1 y 2 se enumeran los datos con respecto a la actividad tipo 2 de la 5 -reductasa en homogeneizados de piel genital y datos in vivo con respecto a la actividad gestágena. Tabla 1: Actividad tipo 2 de la 5a-reductasa en homogeneizados de piel genital bajo condiciones optimizadas a pH 5.5 (CI50(nM) ) Enlace de receptor de progesterona a citosol del útero, conejos, cebado Rastreador: 3H-0RG 2058/condiciones de incubación 0-4°C; 18 h Sustancia de referencia: progesterona = 100%
Tabla 2: Datos in vivo con respecto a la actividad gestágena Ensayo de conservación del embarazo en el ratón tras la aplicación subcutánea
Los datos numerados en la tabla 1 y 2 comprueban el perfil de actividad con carácter híbrido de los compuestos de conformidad con la invención que actúan como inhibidores de la 5 -reductasa y como gestágenos (el experto está familiarizado con los ensayos enumerados) . Los compuestos de conformidad con la invención constituyen además productos intermedios para la síntesis de otros productos esferoides de alta efectividad farmacológica . (Los materiales de partida son conocidos) Los 17-metilenesteroides de conformidad con la invención de fórmula general I son accesibles a partir de los compuestos de la fórmula general II y de la fórmula general V.
Se obtienen haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general II en un disolvente aprótico, preferiblemente en piridina o trietilamina con un cloruro de ácido, preferiblemente cloruro de tionil u oxicloruro de fósforo, para obtener un compuesto de fórmula general
sometiendo a estas de manera conocida a una epoxidación con H202/ aOH en un alcohol, preferiblemente metanol o etanol, disociando el 4,5-epoxido resultante con nucleófilos como halogenuro (ácido halógeno [confrontar otros ejemplos] ) o seudohalogenuro ([confrontar otros ejemplos]), en un disolvente dipolar aprótico, preferiblemente DMSO o DMPU, dioxano o acetona para obtener hidrinas de halógeno o respectivamente seudohalógeno, y deshidrogenando estas con intervención catalítica mediante ácido mineral, ácido carbónico o ácido sulfónico como ácido clorhídrico, ácido oxálico o ácido p-toluensulfónico, en un disolvente prótico o aprótico como metanol o acetona para obtener un compuesto de la fórmula general IV
en la que R4 representa un átomo de halógeno o un seudohalógeno, siendo que R10 tiene el significado precedentemente indicado y R20 significa un grupo alquilo-C1- ó hidroxialquilo-Ci-4 , un átomo de halógeno o un seudohalógeno . Se obtienen además 17-metilenesteroides de la fórmula general I haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general V en un disolvente aprótico, preferiblemente en piridina o trietilamina con un cloruro de ácido, preferiblemente cloruro de tionilo u oxicloruro de fósforo, para obtener un compuesto de la fórmula general VI
sometiendo a estas de manera conocida a una epoxidación con H202/NaOH en un alcohol, preferiblemente metanol o etanol, disociando el 4,5-epoxido resultante con un nucleófilo como un halogenuro (ácido halógeno [confrontar otros ejemplos]) o seudohalogenuro [confrontar otros ejemplos], en un disolvente dipolar aprótico, preferiblemente DMSO o DMPU, dioxano o acetona para obtener una hidrina de halógeno o respectivamente seudohalógeno, y deshidrogenando esta con intervención catalítica mediante ácido mineral, ácido carbónico o ácido sulfónico como ácido clorhídrico, ácido oxálico o ácido p-toluensulfónico, en un disolvente prótico o aprótico, metanol o acetona, para obtener un compuesto de la fórmula general VII
Finalmente es posible obtener otros 17- metilenesteroides de la fórmula general I haciendo reaccionar de manera en si conocida (M. Haase-Held, M. Mattis y J. Mann, J. Chem. Soc. Perkin Trans . 1, 2999, 1992) compuestos de las fórmulas generales III y VI
con NalO^/ MnO^ en alcoholes, preferiblemente en t-BuOH para obtener los cetácidos 3,5-seco, convirtiendo estos con Ac20/AcCl a las lactonas insaturadas y haciendo reaccionar estas con n-BuLi/CH3CN en un disolvente dipolar aprotico como THF para obtener compuestos de las fórmulas generales VIII y IX.
Los compuestos de las fórmulas III y IV también se pueden obtener mediante olefinación con carbonilo según WITTIG, HORNER, PETERSO . [muy generalizada; sitios de literatura; especificación de los compuestos que se obtienen con este método] La invención se explica con mas detalle mediante los ejemplos siguientes. Ejemplo 1 Z-4, 20-clor-19-norpregna~4, 17 (20 ) -dien-3-ona A) Z-20-clor-19-norpregna-4, 17 (20) -dien-3-ona 9.74 mmol (3.28 g) de (20) R-clor-19-norpregn-4-en-3-on-17-ol se disuelven en 34 mi de piridina. Con leve enfriamiento se adicionan gota a gota bajo agitación 12.66 mmol (0.92 mi) de cloruro de tionilo. Se agita durante aproximadamente 1 hora bajo atmósfera de gas protector (argón) y la mezcla de la reacción se vierte a continuación en agua enfriada con hielo ajustada a pH = 3-4 con ácido clorhídrico. El producto pegajoso que se precipita se extrae con cloruro de metileno, los extractos reunidos lavados a neutralidad se secan con sulfato de sodio y se concentra. El producto sólido que se obtiene se purifica mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: tolueno/acetato de etilo = 95/5) y opcional recristalización con metanol. Se obtienen 0.6 g de un producto sólido Punto de fusión = 138-141°C; [a]D20 = + 104° (CHC13) B) Z-20-clor-4f,5¾-epoxi-19-norpregn-17 (20 ) -en-3-ona 2.80 mmol (894 mg) de ?-20-clor-19-norpregna-. 4, 17 (20) -dien-3-ona se disuelven en una mezcla de 9 mi de metanol y 7.3 mi de cloruro de metileno, y se enfrían a 0°C. A la solución enfriada se adicionan sucesivamente gota a gota con agitación y al amparo de gas protector (argón) 6.31 mmol (0.63 mi) de peróxido de hidrógeno (al 30%) y 1.26 mmol (0.3 mi) de hidróxido sódico (c = 4 mol/1). Después de terminada la adición por goteo la temperatura se incrementa lentamente a la temperatura ambiente. Tras 1.5 horas de tiempo de reacción la mezcla se vierten sobre agua helada y después se extrae con cloruro de metileno. Los extractos reunidos se secan con sulfato de sodio y se concentran. Se obtienen 926 mg de un producto sólido amarillo claro. C) Z-4, 20-diclor-19~norpregna-4, 17 (20) -dien-3-ona 2.71 mmol (896 mg) de ?-20-s1? -4?5?-?????-19-norpregn-17 (20) -en-3-ona se disuelven en 25 mi de 1,3-dimetiltetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (DMPÜ) y lentamente se adicionan gota a gota 26.54 mmol (2.2 mi) de ácido clorhídrico (al 37%). Después de agitar durante 1 hora bajo atmósfera de gas protector (argón) la solución de la reacción se vierte sobre una solución acuosa de bicarbonato de sodio enfriada con hielo, el precipitado se separa por succión y finalmente se seca con hidróxido de potasio en el desecador. Mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: tolueno/acetato de etilo = 99/1-) y subsiguiente recristalización con metanol/acetona se obtienen 353 mg de producto sólido. Punto de fusión = 182-185°C; [ct]D20 = + 137° (CHC13) Ejemplo 2 Z-20-bromo-4-clor-19-norpregna-4 , 17 (20) -dien-3-ona A) Z-20-bromo-19-norpregna-4, 17 (20) -dien-3-ona 9.7 mmol (3.7 g) de (20 ) R-bromo-19-norpregn-4-en-3-on-17-ol se disuelven en 39 mi de piridina. Con leve enfriamiento se adicionan gota a gota bajo agitación 12.61 mmol (0.91 mi) de cloruro de tionilo. Se agita durante aproximadamente 1 hora bajo atmósfera de gas protector (argón) y la mezcla de la reacción se vierte a continuación en agua enfriada con hielo ajustada a pH = 3-4 con ácido clorhídrico. El producto pegajoso que se precipita se extrae con cloruro de metileno, los extractos reunidos lavados a neutralidad se secan con sulfato de sodio y se concentran. La espuma amarilla que se obtiene se purifica mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice
(eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 95/5) y opcional recristalización con metanol/acetona . Se obtienen 536 mg de un producto sólido amarillo claro Punto de fusión = 153-158°C; [a]D20 = + 109° (CHC13) B) Z-20~bromo- ?5?-epo i-19-no pregn-17 (20) -en-3-ona 2.09 mmol (760 mg) de Z-20-bromo-19-norpregna-4, 17 (20) -dien-3-ona se disuelven en una mezcla de 7.8 mi de metanol y 6.3 mi de cloruro de metileno, y se enfrían a 0°C. A la solución enfriada se adicionan sucesivamente gota a gota con agitación y al amparo de gas protector (argón) 4.7 mmol (0.48 mi) de peróxido de hidrógeno (al 30%) y 0.94 mmol (0.24 mi) de hidróxido sódico (c = 4 mol/1) . Después de terminada la adición por goteo la temperatura se incrementa lentamente a la temperatura ambiente. Tras aproximadamente 1 hora de tiempo de reacción se adicionan 50 mi de agua a la mezcla. Se produce un sistema de dos fases que se extrae con cloruro de metileno. Los extractos reunidos lavados a neutralidad se secan con sulfato de sodio y se concentran. El producto sólido amarillo resultante se purifica mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 95/5). Se obtienen 680 mg de un producto sólido blanco. C) Z-20-bromo-4-clor-19-norpregna-4 , 17 (20 ) -dien-3-ona
2.57 mmol (975 mg) de ?-20-5G?p??-4?5?-?????-19-norpregn-17 (20) -en-3-ona se disuelven en 25 mi de DMPU y lentamente se adicionan gota a gota 25.2 mmol (2.09 mi) de ácido clorhídrico (al 37%). Después de agitar' durante 1 hora bajo atmósfera de gas protector (argón) la solución de la reacción se vierte sobre una solución acuosa de bicarbonato de sodio enfriada con hielo, el precipitado se separa por succión y finalmente se seca con hidróxido de potasio en el desecador. Mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: tolueno) y subsiguiente recristalización con metanol/acetona se obtienen 600 mg de cristales blancos. Punto de fusión = 164-173°C; [a]D20 = + 138° (CHC13) Ejemplo 3 E-17-clormetilen-4-clor-estr-4-en-3-ona A) E-17-clormetilen-estr-4-en-3-ona 18.27 mmol (5.9 g) de 17a-clormetil-17-hidroxi-estr-4-en-3-ona se disuelven en 60 mi de piridina. Con leve enfriamiento se adicionan gota a gota bajo agitación 21.9 mmol (1.56 mi) de cloruro de tionilo. Se agita durante aproximadamente 1 hora bajo atmósfera de gas protector (argón) y la mezcla de la reacción se vierte a continuación en agua enfriada con hielo ajustada a pH = 3-4 con ácido clorhídrico. El producto pegajoso que se precipita se extrae con cloruro de metileno, los extractos reunidos lavados a neutralidad se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El- producto sólido que se obtiene se purifica mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 85/15)'. Tras la recristalización con acetona se obtienen 1.6 g de producto. Punto de fusión = 143-146°C; [a]D20 = + 20° (CHC13) B) ?-17-?1?p????1??-4?5?-?????-65?^?-3-??3 3.93 mmol (1.2 g) de E-17-clornetilen-estr-4-en-3-ona se disuelven en - una mezcla de 12 mi de metanol y 10 mi de cloruro de metileno bajo atmósfera de gas protector (argón), y se enfrían a 0°C. A la solución enfriada se adicionan sucesivamente gota a gota con agitación 9.2 mmol (0.94 mi) de peróxido de hidrógeno (al 30%) y- 1.65 mmol (0.4 mi) de hidróxido sódico (c = 4 mol/1). Después de terminada la adición por goteo la temperatura se incrementa lentamente a la temperatura ambiente. Tras aproximadamente 1.5 horas de tiempo de reacción la mezcla se vierten sobre agua helada y después se extrae con cloruro de metileno. Los extractos reunidos se secan con sulfato de sodio y se concentran. Se obtienen 1.1 g de una espuma blanca C) E-17-clormetilen-4-clor-estr-4-en-3-ona 3.42 mmol (1.1 g) de E-17-clormetilen-4¾5¾-epoxi-estran-3-ona se disuelven en 26 mi de DMPU y lentamente se adicionan gota a gota 33 mmol (2.74 mi) de ácido clorhídrico (al 37%) . Después de 1 hora la solución de la reacción se vierte sobre una solución acuosa de bicarbonato de sodio enfriada con hielo, el precipitado se separa por succión y finalmente se seca sobre hidróxido de potasio en el desecador. Tras la recristalización con acetona se obtienen 760 mg de cristales blancos. Punto de fusión = 182-194°C; [ ]D20 = + 63° (CHC13) Ejemplo 4 E-17-bromometilen-4-clor-estr-4-en-3-ona A) E-17-bromometilen-estr-4-en-3-ona 28.58 mmol (10.5 g) de 17a-bromometil-17-hidroxi-estr-4-en-3-ona se disuelven en 90 mi de piridina. Con leve enfriamiento se adicionan gota a gota bajo agitación 37.16 mmol (2.7 mi) de cloruro de tionilo. Se agita durante aproximadamente 1 hora bajo atmósfera de gas protector (argón) y la mezcla de la reacción se vierte a continuación en agua enfriada con hielo ajustada a pH = 3-4 con ácido clorhídrico. El producto amarillo que se precipita se separa por succión y se purifica mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 85/15). Se obtienen 4.85 g de producto sólido con coloración débilmente amarilla. Tras la recristalización con acetona se obtienen 3.1 g de cristales blancos . Punto de fusión = 153-164°C; [a]D20 = + 15° (CHC13) B ) ?-17-brornómetilen-4 5¾-epoxi-estran-3-ona 2.86 mmol (1 g) de E-17-bromometilen-estr-4-en-3-ona se disuelven en una mezcla de 10.5 mi de metanol y 8.5 mi de cloruro de metileno bajo gas protector (argón) , y se enfrian a 0°C. A la solución enfriada se adicionan sucesivamente gota a gota con agitación 6.44 mmol (0.66 mi) de' peróxido de hidrógeno (al 30%) y 1.26 mmol (0.32 mi) de hidróxido sódico (c = 4 mol/1) . Después de terminada la adición por goteo la temperatura se incrementa lentamente a la temperatura ambiente. Tras aproximadamente 1.5 horas de tiempo de reacción la mezcla se vierte sobre agua helada. Se produce un sistema de dos fases, que se extrae con cloruro de metileno. Los extractos reunidos lavados a neutralidad se secan con sulfato de sodio y se concentran. Se obtienen 891 mg de una espuma blanca, pegajosa. C) E-17-bromometilen-4-clor-estr-4-en-3-ona 2.38 mmol (aproximadamente 870 mg) de E-17-bromometilen-4?5?-epo i-est an-3-ona se disuelven en 23 mi de DMPU bajo atmósfera de gas protector (argón) y lentamente se adicionan gota a gota 23.33 mmol (1.93 mi) de ácido clorhídrico (al 37%). Después de 1 hora la solución de la reacción se vierte sobre una solución acuosa de bicarbonato de sodio enfriada con hielo, el precipitado se separa por succión y se seca con hidróxido de potasio en el desecador. Mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: tolueno/acetato de etilo = 98/2) y subsiguiente recristalización con acetona se obtienen 552 mg de cristales blancos. Punto de fusión = 169-176°C; [a]D20 = + 45° (CHC13)