HRP20030256A2 - 4-halogenated 17-methylene steroids, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds - Google Patents
4-halogenated 17-methylene steroids, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20030256A2 HRP20030256A2 HR20030256A HRP20030256A HRP20030256A2 HR P20030256 A2 HRP20030256 A2 HR P20030256A2 HR 20030256 A HR20030256 A HR 20030256A HR P20030256 A HRP20030256 A HR P20030256A HR P20030256 A2 HRP20030256 A2 HR P20030256A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- chloro
- general formula
- estr
- alkyl group
- pseudohalogen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 claims abstract description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- JCBFSZAXCWTSSI-QRXQDIEBSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17e)-17-(bromomethylidene)-4-chloro-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(/CC4)=C/Br)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1Cl JCBFSZAXCWTSSI-QRXQDIEBSA-N 0.000 claims description 4
- CYDMYWHMDASKOT-QRXQDIEBSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17e)-4-chloro-17-(chloromethylidene)-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(/CC4)=C/Cl)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1Cl CYDMYWHMDASKOT-QRXQDIEBSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 3
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- NEDCCQPWOSRTHL-NMUAUPANSA-N (2e)-2-[(8r,9s,10r,13s,14s)-4-chloro-13-methyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]acetonitrile Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(/CC4)=C/C#N)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1Cl NEDCCQPWOSRTHL-NMUAUPANSA-N 0.000 claims description 2
- NEDCCQPWOSRTHL-CMQYSOMSSA-N (2z)-2-[(8r,9s,10r,13s,14s)-4-chloro-13-methyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]acetonitrile Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(/CC4)=C\C#N)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1Cl NEDCCQPWOSRTHL-CMQYSOMSSA-N 0.000 claims description 2
- GWDCVGJWTTYHRW-BUNPSNNLSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17e)-17-(chloromethylidene)-10,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-4-carbonitrile Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(/CC4)=C/Cl)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1C#N GWDCVGJWTTYHRW-BUNPSNNLSA-N 0.000 claims description 2
- YMGACAXXGFIDDN-XDFMKLRHSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17e)-4-chloro-17-(chloromethylidene)-10,13-dimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(/CC4)=C/Cl)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1Cl YMGACAXXGFIDDN-XDFMKLRHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims 2
- MPOZXKYQQJUQEO-SICWGFIWSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17e)-4-chloro-17-ethylidene-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=C(Cl)C(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC\C(=C/C)[C@@]1(C)CC2 MPOZXKYQQJUQEO-SICWGFIWSA-N 0.000 claims 1
- SHMKHOZQOMRFRD-CMQYSOMSSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17z)-4-chloro-17-(2-chloroethylidene)-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(/CC4)=C\CCl)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1Cl SHMKHOZQOMRFRD-CMQYSOMSSA-N 0.000 claims 1
- MPOZXKYQQJUQEO-FUJXVJAHSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17z)-4-chloro-17-ethylidene-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=C(Cl)C(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC/C(=C/C)[C@@]1(C)CC2 MPOZXKYQQJUQEO-FUJXVJAHSA-N 0.000 claims 1
- JCBFSZAXCWTSSI-DYPAMSTGSA-N C[C@]1\2CC[C@H]3[C@H]([C@@H]1CC/C2=C/Br)CCC4=C(C(=O)CC[C@H]34)Cl Chemical compound C[C@]1\2CC[C@H]3[C@H]([C@@H]1CC/C2=C/Br)CCC4=C(C(=O)CC[C@H]34)Cl JCBFSZAXCWTSSI-DYPAMSTGSA-N 0.000 claims 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 abstract description 10
- 239000003098 androgen Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 abstract description 8
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 abstract description 6
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 abstract description 5
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 abstract description 5
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 abstract description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 11
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 102220079670 rs759826252 Human genes 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMRPGKVKISIQBV-UHFFFAOYSA-N (+-)-5- Pregnane-3,20-dione Natural products C1CC2CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 XMRPGKVKISIQBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOUGPPSNDWPJPG-GWMKOSNLSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17e)-17-(bromomethylidene)-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(/CC4)=C/Br)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 KOUGPPSNDWPJPG-GWMKOSNLSA-N 0.000 description 2
- CPNOAXQKSRSFCC-GWMKOSNLSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17e)-17-(chloromethylidene)-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(/CC4)=C/Cl)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CPNOAXQKSRSFCC-GWMKOSNLSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- XMRPGKVKISIQBV-BJMCWZGWSA-N 5alpha-pregnane-3,20-dione Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 XMRPGKVKISIQBV-BJMCWZGWSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 2
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical compound OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- YLOVYOQKFPEOLM-UHFFFAOYSA-N phosphooxychloride Chemical compound ClOP(=O)=O YLOVYOQKFPEOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005195 poor health Effects 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000027877 Disorders of Sex Development Diseases 0.000 description 1
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 1
- RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N [(8r,9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- SYKNUAWMBRIEKB-UHFFFAOYSA-N [Cl].[Br] Chemical compound [Cl].[Br] SYKNUAWMBRIEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001359 estradiol 3-benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N falecalcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940110234 mirena Drugs 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-WKUFJEKOSA-N oestradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-WKUFJEKOSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Izum koji se predlaže odnosi se na spoj 17-metilensteroid, proces njegove proizvodnje i svojstva sadržana u ovome spoju.
Spojevi koji se odnose na izum koji se predlaže su spojevi koji imaju djelovanje hibridnog tipa u smislu da mogu djelovati kao inhibitori 5α-reduktaze i istovremeno mogu djelovati kao gestageni (hormoni). Stoga su ovi spojevi pogodni za liječenje bolesti koje se javljaju kao rezultat povišene razine androgena u određenim organima muškaraca i žena. Zajedno sa ostalim hormonalnim supstancama, kao što su estrogen, testosteron ili snažni androgen, spojevi koji se predlažu izumom pogodni su kao kontracepcijska sredstva za muškarce i žene.
U žena povišena razina 5α-dihidroprogesterona može doprinijeti ozbiljnom osjećaju pogoršanog zdravlja za vrijeme faze koja se označava predmenstrualnim sindromom. Ove se smetnje također mogu javljati i zbog inhibicije 5α-reduktaze. Istovremena prisutnost gestagenog djelovanja vodi do inhibicije funkcije gonada u žena i muškaraca. Ovaj efekt je pogodan ako se tretmanom želi postići antifertilno djelovanje ili inhibicija hormonalne sekrecije gonada. Kako inhibicija 5α-reduktaze može ireverzibilno dovesti do poremećaja seksualnog razvoja fetusa u slučaju kada žena nosi muško dijete, eliminacija fertiliteta praćena antiandrogenom terapijom vrlo je poželjna. Moguće indikacije su bolesti prostate, alopekija muškog tipa, akne i hirzutizam. Simptomi koji se javljaju tijekom premenstrualnog sindroma mogu biti ublaženi.
Stoga je zadaća izuma koji se predlaže pripravak spojeva koji istovremeno djeluju i kao 5α-reduktaze i kao gestageni.
Ovu je zadaću moguće riješiti pomoću 17-metilensteroida opće formule I
[image]
gdje se sljedeći parametri definiraju kako slijedi:
R4 predstavlja vodik, atom halogena ili pseudohalogen
R10 predstavlja vodik, linearnu ili razgranjenu C1-4 -alkilnu skupinu
R20 i R20anezavisno jedan o drugome predstavljaju vodik, linearnu ili razgranjenu C1-4-alkilnu skupinu ili hidroksi-C1-4 -alkilnu skupinu ili neki ostaci R20i R20apredstavljaju vodik, linearnu ili razgranjenu C1-4-alkilnu skupinu ili hidroksi-C1-4 -alkilnu skupinu, a drugi ostaci predstavljaju atom halogena ili pseudohalogen.
R4 može osim vodika predstavljati i atom halogena, kao što je fluor-, klor-, brom-, ili atom joda; ili pseudohalogen, kao što je cijanat-, rodanid-, cijan- ili azidna skupina, pri čemu se preferira brom ili cijanoskupina, a naročito klor.
R10 može također predstavljati vodik ili linearnu ili razgranjenu C1-4-alkilnu skupinu, gdje su primjeri za linearnu odnosno razgranjenu C1-4-alkilnu skupinu metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil i tert-butil. Preferira se da R10 predstavlja vodik ili metilnu skupinu.
R20 i R20a mogu nezavisno jedan o drugome predstavljati vodik, linearnu ili razgranjenu C1-4-alkilnu skupinu ili hidroksi-C1-4 -alkilnu skupinu. Preferira se da R20 i R20a predstavljaju u ovom slučaju nezavisno jedan o drugome, vodik, metilnu skupinu ili –CH2OH skupinu.
Nadalje, dio ostataka R20 i R20a mogu predstavljati vodik, linearnu ili razgranjenu C1-4-alkilnu skupinu ili hidroksi-C1-4 -alkilnu skupinu, a drugi ostaci mogu predstavljati atom halogena ili pseudohalogen kao što je fluor-, klor-, brom-, ili atom joda; ili pseudohalogen, kao što je cijanat-, rodanid-, cijan- ili azidna skupina. Primjeri za linearnu odnosno razgranjenu C1-4-alkilnu skupinu su spojevi spomenuti u R10 . Linearna odnosno razgranjena hidroksi-C1-4-alkilna skupina izvodi se iz gore navedenih linearnih odnosno razgranjenih C1-4-alkilnih skupina, gdje su jedan ili više atoma vodika zamijenjeni sa hidroksilnim skupinama.
U ovom slučaju preferira se da neki ostaci R20 i R20a predstavljaju vodik ili metilnu skupinu, a drugi atom halogena, naročito fluor-, te klor- i brom-, ili pseudohalogen, preferira se azidna- ili rodano-skupina, a naročito cijano skupina.
U slučaju R20 i R20a primjeri za linearnu odnosno razgranjenu C1-4-alkilnu skupinu su spojevi spomenuti u R10 . Linearna odnosno razgranjena hidroksi-C1-4-alkilna skupina izvodi se iz C1-4-alkilnih skupina, gdje su jedan ili više atoma vodika zamijenjeni sa hidroksilnim skupinama, kao što je skupina –(CH2)n-OH sa n= 1 do 4.
Osobito se preferiraju sljedeći spojevi:
E-17-klormetilen-4-klor-estr-4-en-3-on,
E-17-cijanometilen-4-klor-estr-4-en-3-on,
Z-17-cijanometilen-4-klor-estr-4-en-3-on,
Z-20-cijano-4-klor-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-on,
Z-4-klor-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-on,
E-4-klor-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-on,
E-17-brommetilen-4-klor-estr-4-en-3-on,
Z-20-klor-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-on,
Z-4,20-diklor-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-on,
Z-20-brom-4-klor-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-on,
E-17-klormetilen-4-cijano-androst-4-en-3-on,
E-17-klormetilen-4-klor-androst-4-en-3-on,
E-21-hidroksi-4-klor-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-on, i
Z-21-hidroksi-4-klor-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-on.
Predmet izuma koji se predlaže su farmaceutski pripravci koji kao aktivni sastojak sadrže barem jedan 17-metilensteroid opće formule I, u čijem sastavu također postoje pomoćne tvari i prijenosne tvari, kao i primjena ovih spojeva u proizvodnji lijekova, naročito za indikacije koje slijede.
Potrebna količina spoja opće formule I mijenja se unutar širokog područja i može biti svaka djelotvorna količina. U ovisnošću sa stanjem koje se tretira vrsta i način primjene određuju količinu, ona iznosi 0,01 µg/kg-10 mg/kg tjelesne težine, a u u prvome redu 0,04 µg/kg-1 mg/kg tjelesne težine po danu. Kod ljudi ova doza iznosi od 0,8 µg do 800 mg, u prvom redu 3,2 µg do 80 mg, dnevno. [Jesu li količine doza u redu ili ih treba izbaciti?]
Sadržaj doze prema izumu koji se predlaže sadrži 1,6 µg do 200 mg jednog ili više spojeva opće formule I.
Spojevi koji se koriste u izumu koji se predlaže su pogodni za proizvodnju i pripremu farmaceutskih pripravaka. Farmaceutski pripravci ili farmaceutski agensi sadrže kao aktivni sastojak jedan ili više spojeva koji se koriste u izumu, a koji su u optimalnom slučaju pomiješani sa ostalim farmaceutski aktivnim supstancama. Proizvodnja lijekova odvija se na poznat način gdje se primjenjuju poznate i uobičajene farmaceutske pomoćne tvari kao i uobičajene prijenosne tvari, te sredstva za razrjeđivanje.
Kao pomoćne i prijenosne tvari, dolaze u obzir tvari koje su preporučene iz sljedeće literature kao pomoćne tvari u farmaciji, kozmetici i srodnim područjima: Ullmans Encyklopädie der technischen Chemie (Ulmanova enciklopedija tehničke kemije), svezak 4 (1953), stranica 1 do 39; Journal of Pharmaceutical Science (Časopis farmaceutske znanosti), svezak 52 (1963), stranica 918 ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstofe für Pharmazie und angrenzende Gebiete (Pomoćne tvari u farmaciji i srodnim područjima); Pharm. Ind., bilježnica 2, 1961, stranica 72 u. ff.: Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstofe für Pharmazie, Kozmetik und angrenzende Gebiete (Leksikon pomoćnih tvari u farmaciji, kozmetici i srodnim područjima), Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
Spojevi se mogu uzimati oralno ili parenteralno, primjerice intraperitonalno, intramuskularno, subkutano ili perkutano. Spojeve je moguće također i implantirati u tkivo.
Za oralnu primjenu pogodne su kapsule, pilule, tablete, dražeje itd. Sadržaj doze osim aktivne tvari može sadržavati i farmaceutski kompatibilnu prijenosnu tvar kao što je na primjer škrob, šećer, sorbit, želatina, tvar za omekšavanje, silika kiselina, talk itd.
Za parenteralnu primjenu aktivna tvar može biti otopljena ili suspenzirana u fiziološki kompatibilnom sredstvu za razrjeđivanje. Kao sredstva za razrjeđivanje često se koriste ulja bez ili sa dodatkom sredstva za otapanje, površinski aktivnih sredstava, suspenzija ili emulzija. Primjeri ulja koji se primjenjuju su maslinovo ulje, ulje kikirikija, ulje sjemenki pamuka, sojino ulje, ricinusovo i sezamovo ulje.
Spojevi također mogu biti primjenjivani i u obliku injekcija ili preparata za implantaciju, koji su tako napravljeni da omogućuju zakašnjelo otpuštanje aktivnog sastojka.
Implantanti mogu sadržavati inertne materijale kao što su na primjer biorazgradivi polimeri ili sintetski silikoni kao što je na primjer silikonski kaučuk. Aktivnu tvar je također moguće dodati u flaster za perkutanu aplikaciju.
Za proizvodnju sredstava za lokalnu primjenu u intravaginalnom sustavu (npr. vaginalni prsteni) ili intrauterinom sustavu (npr. spirale, IUSs, Mirena®) pogodni su različiti polimeri kao što su na primjer silikonski polimeri, etilenvinilacetat, polietilen ilipolipropilen.
Za postizanje bolje biološke raspoloživosti aktivnih tvari, spojevi se također mogu formulirati i kao ciklodekstrinklatrat. U ovoj vezi spojevi reagiraju sa α-, β- ili γ-ciklodekstrinom ili njihovim derivatima. (PCT/EP95/02656).
U skladu sa izumom spojevi opće formule I mogu također biti enkapsulirani sa liposomima.
Spojevi koji se odnose na izum koji se predlaže su spojevi koji imaju djelovanje hibridnog tipa u smislu da mogu djelovati kao inhibitori 5α-reduktaze i istovremeno mogu djelovati kao gestageni (hormoni). Stoga su ovi spojevi pogodni za liječenje bolesti koje se javljaju kao rezultat povišene razine androgena u određenim organima muškaraca i žena, kao primjerice… [Primjeri]. U žena povišena razina 5α-dihidroprogesterona može doprinijeti ozbiljnom osjećaju pogoršanog zdravlja za vrijeme faze koja se označava predmenstrualnim sindromom. Ove se smetnje također mogu javljati i zbog inhibicije 5α-reduktaze. Istovremena prisutnost gestagenog djelovanja vodi do inhibicije funkcije gonada u žena i muškaraca. Ovaj efekt je pogodan ako se tretmanom želi postići antifertilno djelovanje ili inhibicija hormonalne sekrecije gonada. Ovo je čest slučaj pri oboljenjima prostate (benigna hiperplazija prostate). Daljnje moguće indikacije, uz oboljenja prostate, su kontracepcija u oba spola, alopekija muškog tipa, akne i hirzutizam. Zajedno sa ostalim hormonalnim supstancama, kao što su estrogen, testosteron ili snažni androgen, spojevi koji se predlažu izumom pogodni su kao kontracepcijska sredstva za muškarce i za žene. U posljednjem slučaju djelovanje testosterona u prostati pomoću inhibicije 5α-reduktaze slabi, dok se pojačava gestageni aktivitet djelovanja u muškim gonadama, što znači sprečavanje spermatogeneze.
Spojevi koji se koriste sukladno izumu, a upotrebljavaju se za žensku kontracepciju mogu uzimati ili samostalno ili zajedno sa estrogenom. Kao estrogen koji se uzima gotovo da su pogodni svi estrogen-aktivne supstance: estrogeni koji se mogu koristiti su primjerice: etinilestradiol, 17ß-estradiol kao i njegovi esteri, kao što su na primjer estradiol-3-benzoat, estradiol-17-valerat, -cipionat,-undecilat, -enantat i/ili ostali estradiolesteri (US-A-2,611,773, US-A-2,990,414, US-A-2,054,271, US-A-2,225,419 I US-A-2,156,599), te konjugirani estrogeni. Estradiol-, etinilestradiol- i estron-3-sulfamat, primjerice estron-N,N-dimetilsulfamat, estron-N,N-dietilsulfamat, etinilestradiol-3-N,N-dimetilsulfamat, etinilestradiol-3-N,N-dietilsulfamat, etinilestradiol-3-N,N-tetrametilensulfamat, estronsulfamat, estradiol-3-sulfamat, estradiol-3-N,N- dimetilsulfamat, estradiol-3-N,N- dietilsulfamat, etinilestradiol-3-sulfamat, sve preteče lijekova (prodrugs) rečenog 3-hidroksi spojeva (W: Elger et. al., u J.Steroid Biochem. Molec. Biol., svezak 55, Br. 3⁄4, 395-403, 1995; DE 44 29 398 A1 i DE 44 29 397 A1), koje se koriste sukladno izumu mogu se upotrebljavati.
Spojevi koji se koriste sukladno izumu, a upotrebljavaju se za mušku kontracepciju mogu uzimati ili samostalno ili zajedno sa testosteronom, odnosno sa jakim androgenom, gdje se kao primjeri jakog androgena navode sljedeći spojevi: [Primjeri].
U tabelama 1 i 2 koje slijede prikazani su podaci aktiviteta 5α-reduktaze-tipa 2 u genitalno dermalnim homogenatima i in vivo podaci aktivnosti gestagena.
Tablica 1: Aktivitet 5α-reduktaze-tipa 2 u genitalno dermalnim homogenatima unutar optimiziranih uvjeta, pri pH 5,5 (IC50(nM))
Progesteron-receptor vezivanje na uterus-citosol, kunić
Radioaktivni izotop: 3H-ORG 2058/uvjeti inkubacije 0-4°C; 18h
Referentna supstanca: progesteron 100%
Spoj IC50(nM) PR
Progesteron=100%
250 60
[image]
Tablica 2: In vivo podaci gestagene aktivnosti
Test dokazivanja trudnoće u miša nakon s.c. aplikacije
Spoj doziranje omjer
mg/životinja/dan s.c.
dobivene trudnoće
[image]
Navedeni podaci u tablicama 1 i 2 potvrđuju aktivni profil sa hibridnim karakterom spojeva koji se koriste sukladno izumu, a mogu djelovati i kao inhibitori 5α-reduktaze i kao gestageni. [Jesu li navedeni testovi poznati stručnjaku?].
Spojevi koji se koriste sukladno izumu predstavljaju daljnje međuprodukte za sintezu farmakološki visoko djelotvornih steroidnih produkata.
[Jesu li poznati početni materijali?].
17-metilensteroidi opće formule I sukladno izumu koji se predlaže dostupni su iz spojeva opće formule II i opće formule V.
[image] [image]
Spojevi opće formule I dobivaju se iz spojeva opće formule II reakcijom u bezvodnom otapalu koje ne sadrži ionizirane protone u svojim molekulama, u prvome redu u piridinu ili u trietilaminu, sa kloridnom kiselinom, u prvome redu tionil-kloridom ili fosfooksikloridom i pretvaraju se u spojeve opće formule III,
[image]
koji kasnije bivaju izloženi (podvrgnuti) epoksidaciji sa H2O2/NaOH u alkoholu, u prvom redu u metanolu ili etanolu, rezultirajući 4,5-epoksid biva razbijen sa nukleofilima, kao što je pseudohalogenid ([daljnji primjeri]), u dipolarnom bezvodnom otapalu koje ne sadrži ionizirane protone u svojim molekulama, u prvom redu u DMSO ili DMPU, dioksanu ili acetonu, do halogen- ili pseudohalogen hidrina; kasnije bivaju dehidrirani sa katalitičkim posredovanjem mineralne kiseline, karbonske kiseline ili sulfonske kiseline, kao što je klorovodična kiselina, oksalna kiselina ili p-toluolsulfonska kiselina, u bilo u otapalu koje sadrži koje ne sadrži ionizirane protone u svojim molekulama, kao što je metanol ili aceton do dehidratizacije spoja opće formule IV
[image]
gdje se sljedeći parametri definiraju kako slijedi:
R4 predstavlja atom halogena ili pseudohalogen, R10 ima gore navedeno značenje, a C1-4 -alkilnu skupinu
R20 predstavlja C1-4-alkilnu skupinu ili hidroksi-C1-4 -alkilnu skupinu, atom halogena ili pseudohalogen.
Nadalje, 17-metilensteroidi opće formule I dobiveni su iz spojeva opće formule V u reakciji sa bezvodnim otapalom koje ne sadrži ionizirane protone u svojim molekulama, u prvom redu sa piridinom ili trietilaminom, sa kloridnom kiselinom, u prvom redu sa tionilkloridom ili fosfooksikloridom, i pretvaraju se do spojeva opće formule VI
[image]
koji kasnije bivaju izloženi (podvrgnuti) epoksidaciji sa H2O2/NaOH u alkoholu, u prvom redu u metanolu ili etanolu, rezultirajući 4,5-epoksid biva razbijen sa nukleofilima, kao što je hlogenid (halogenovodik [daljnji primjeri] ili pseudohalogenid ([daljnji primjeri]), u dipolarnom bezvodnom otapalu koje ne sadrži ionizirane protone u svojim molekulama, u prvom redu u DMSO ili DMPU, dioksanu ili acetonu, do halogen- ili pseudohalogen hidrina; kasnije bivaju dehidrirani sa katalitičkim posredovanjem mineralne kiseline, karbonske kiseline ili sulfonske kiseline, kao što je klorovodična kiselina, oksalna kiselina ili p-toluolsulfonska kiselina, u otapalu koje sadrži ili koje ne sadrži ionizirane protone u svojim molekulama, kao što je metanol ili aceton do dehidratizacije spoja opće formule VII.
[image]
Konačno, ostali 17-metilen steroidi opće formule I mogu se dobiti iz spojeva opće formule III i VI
[image] [image]
koji reagiraju na poznat način (M. Haase-Held, M. Mattis u. J. Mann, J.Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2999, 1992) sa NalO4/KmnO4 u alkoholima, naročito u t.-BuOH do 3,5-seco-keto kiselina, kasnije bivaju pretvoreni sa Ac2O/AcCl u nezasićene laktone, te poslije reagiraju sa n-BuLi/CH3CN u dipolarnom bezvodnom otapalu koje ne sadrži ionizirane protone u svojim molekulama kao što je THF u spojeve opće formule VIII i IX.
[image] [image]
Spojeve općih formula III i IV moguće je dobiti i karbonizacijom sukladno prema WITTIG, HORNER, PETERSON.
[općenito; mjesto literature; zadaća spojeva, koji nastaju ovim postupkom]
Izum koji se predlaže rastumačiti će se na sljedećim primjerima.
Primjer 1
Z-4,20-diklor-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-on
A) Z-20-klor-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-on
9,74 mmol (3,28 g) (20)R-klor-19-norpregn-4-en-3-on-17-ol otopi se u 34 ml piridina. Zatim se miješa uz lagano zagrijavanje, te se dokapa 12,66 mmol (0,92 ml) tionilklorida. Pod zaštitnim plinom (argon) miješa se otprilike 1 sat, te se reakcijska otopina ledenoj vodi čiji se pH namjesti na 3-4 pomoću solne kiseline. Ljepljivi talog se ekstrahira pomoću metilenklorida, a očišćeni se i isprani ekstrakt suši i otfiltrira (koncentrira) preko natrijevog sulfata. Dobiveni se čvrsti produkt čisti metodom trenutne kromatografije na silikagelu (eluent: toluen/octeni ester=95/5) i još se produkt eventualno čisti metodom prekristalizacije na metanolu. Dobije se 0,6 g čvrstog produkta.
Fp. 138-141°C; [α]D20= +104°(CHCl3)
B) Z-20-klor-4ξ,5ξ-epoksi-19-norpregn-4,17(20)-en-3-on
2,80 mmol (894 mg) Z-20-klor-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-on otopi se u smjesi koja se sastoji od 9 ml metanola i 7,3 ml metilenklorida, te se ohladi na 0°C. Ohlađenoj se otopini zatim uz miješanje i pod zaštitnim plinom (argon) dokapa 6,31 mmol (0,63 ml) vodikovog peroksida (30%-tnog) i 1,26 mmol (0,3 ml) natrijeve lužine (c=4 mol/l). Po završetku dokapavanja temperatura se lagano podiže na sobnu temperaturu. Nakon otprilike 1,5 sat reakcijskog vremena smjesa se dodaje ledenoj vodi, a zatim se ekstrahira sa metilenkloridom. Očišćeni se ekstrakt suši i koncentrira preko natrijevog sulfata. Dobije se 926 mg svijetlo žutog čvrstog materijala.
C) Z-4,20-diklor-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-on
2,71 mmol (896 mg) Z-20-klor-4ξ,5ξ-epoksi-19-norpregn-17(20)-en-3-on otopi se u 25 ml 1,3-dimetiltetrahidro-2(1H)-pirimidinonu (DMPU), te se lagano dokapava 26,54 mmol (2,2 ml)
solne kiseline (37%-tne). Nakon 1 sata miješanja pod zaštitnim plinom (argon) reakcijskoj se smjesi dodaje ledena, vodena otopina natrij-hidrogen karbonata, talog se otfiltrira i nakon toga se suši u eksikatoru sa kalijevim hidroksidom. Nakon trenutne kromatografije na silikagelu (eluent: toluen/octeni ester= 99/1), te sljedeće prekristalizacije sa metanol/acetonom dobije se 353 mg čvrstog produkta.
Fp. 182-185°C; [α]D20= +137°(CHCl3)
Primjer 2
Z-20-brom-4-klor-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-on
A) Z-20-brom-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-on
9,7 mmol (3,7 g) (20)R-brom-19-norpregn-4-en-3-on-17-ol otopi se u 39 ml piridina. Zatim se miješa uz lagano zagrijavanje, te se dokapa 12,61 mmol (0,91 ml) tionilklorida. Pod zaštitnim plinom (argon) miješa se otprilike 1 sat, te se reakcijska otopina ledenoj vodi čiji se pH namjesti na 3-4 pomoću solne kiseline. Ljepljivi talog se ekstrahira pomoću metilenklorida, a očišćeni se i isprani ekstrakt suši i otfiltrira (koncentrira) preko natrijevog sulfata. Dobivena se pjena čisti metodom trenutne kromatografije na silikagelu (eluent: n-heksan/octeni ester=95/5) i još se produkt eventualno čisti metodom prekristalizacije na metanolu/acetonu. Dobije se 536 mg svijetlo žutog čvrstog produkta.
Fp. 153-158°C; [α]D20= +109°(CHCl3)
B) Z-20-brom-4ξ,5ξ-epoksi-19-norpregn-17(20)-en-3-on
2,09 mmol (760 mg) Z-20-brom-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-on otopi se u smjesi koja se sastoji od 7,8 ml metanola i 6,3 ml metilenklorida, te se ohladi na 0°C. Ohlađenoj se otopini zatim uz miješanje i pod zaštitnim plinom (argon) dokapa 4,7 mmol (0,48 ml) vodikovog peroksida (30%-tnog) i 0,94 mmol (0,24 ml) natrijeve lužine (c=4 mol/l). Po završetku dokapavanja temperatura se lagano podiže na sobnu temperaturu. Nakon otprilike 1,5 sat reakcijskog vremena smjesi se dodaje 50 ml ledene vode. Nastaje sistem od dvijefeze, koji se ekstrahira pomoću metilenklorida. Očišćeni se i isprani ekstrakt suši i koncentrira preko natrijevog sulfata. Dobije se 926 mg svijetlo žutog čvrstog materijala. Dobiveni se čvrsti produkt čisti metodom trenutne kromatografije na silikagelu (eluent: n-heksan/octeni ester=95/5). Dobije se 680 mg bijelog čvrstog produkta.
C) Z-20-brom-4-klor-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-on
2,57 mmol (975 mg) Z-20-brom-4ξ,5ξ-epoksi-19-norpregn-17(20)-en-3-on otopi se u 25 ml DMPU, te se lagano dokapava 25,2 mmol (2,09 ml) solne kiseline (37%-tne). Nakon 1 sata miješanja pod zaštitnim plinom (argon) reakcijskoj se smjesi dodaje ledena, vodena otopina natrij-hidrogen karbonata, talog se otfiltrira i nakon toga se suši u eksikatoru sa kalijevim hidroksidom. Nakon trenutne kromatografije na silikagelu (eluent: toluen), te sljedeće prekristalizacije sa metanol/acetonom dobije se 600 mg bijelog kristala.
Fp. 164-173°C; [α]D20= +138°(CHCl3)
Primjer 3
E-17-klormetilen-4-klor-estr-4-en-3-on
A) E-17-klormetilen-estr-4-en-3-on
18,27 mmol (5,9 g) 17α-klormetil-17-hidroksi-estr-4-en-3-on otopi se u 60 ml piridina. Zatim se miješa uz lagano zagrijavanje, te se dokapa 21,9 mmol (1,56 ml) tionilklorida. Pod zaštitnim plinom (argon) miješa se otprilike 1 sat, te se reakcijska otopina ledenoj vodi čiji se pH namjesti na 3-4 pomoću solne kiseline. Ljepljivi talog se ekstrahira pomoću metilenklorida, a očišćeni se i isprani ekstrakt suši i otfiltrira (koncentrira) preko natrijevog sulfata. Dobivena se pjena čisti metodom trenutne kromatografije na silikagelu (eluent: n-heksan/octeni ester=85/15). Nakon metode prekristalizacije na acetonu dobije se 1,6 g produkta.
Fp. 143-146°C; [α]D20= +20°(CHCl3)
B) E-17-klormetilen-4ξ,5ξ-epoksi-estran-3-on
3,93 mmol (1,2 g) E-17-klormetilen-estr-4-en-3-on
otopi se u smjesi koja se sastoji od 12 ml metanola i 10 ml metilenklorida, te se ohladi na 0°C. Ohlađenoj se otopini zatim uz miješanje i pod zaštitnim plinom (argon) dokapa 9,2 mmol (0,94 ml) vodikovog peroksida (30%-tnog) i 1,65 mmol (0,4 ml) natrijeve lužine (c=4 mol/l). Po završetku dokapavanja temperatura se lagano podiže na sobnu temperaturu. Nakon otprilike 1,5 sata reakcijskog vremena smjesi se dodaje ledena voda, te se ekstrahira pomoću metilenklorida. otopina natrij-hidrogenkarbonata. Nastaje sistem od dvijefeze, koji se ekstrahira pomoću metilenklorida. Očišćeni se ekstrakt suši i koncentrira preko natrijevog sulfata. Dobije se 1,1 g bijele, ljepljive pjene.
C) E-17-klormetilen-4-klor-estr-4-en-3-on
3,42 mmol (1,1 g) E-17-klormetilen-4ξ,5ξ-epoksi-estran-3-on otopi se u 26 ml DMPU, te se lagano dokapava 33 mmol (2,74 ml) solne kiseline (37%-tne). Nakon 1 sata reakcijskoj se smjesi dodaje ledena, vodena otopina natrij-hidrogen karbonata, talog se otfiltrira i nakon toga se suši u eksikatoru sa kalijevim hidroksidom. Nakon prekristalizacije sa acetonom dobije se 760 mg bijelog kristala.
Fp. 182-194°C; [α]D20= +63°(CHCl3)
Primjer 4
E-17-brommetilen-4-klor-estr-4-en-3-on
A) E-17-brommetilen-estr-4-en-3-on
28,58 mmol (10,5 g) 17α-brommetil-17-hidroksi-estr-4-en-3-on otopi se u 90 ml piridina. Zatim se miješa uz lagano zagrijavanje, te se dokapa 37,16 mmol (2,7 ml) tionilklorida. Pod zaštitnim plinom (argon) miješa se otprilike 1 sat, te se reakcijska otopina ledenoj vodi čiji se pH namjesti na 3-4 pomoću solne kiseline. Žuti se talog otfiltrira (koncentrira) i čisti metodom trenutne kromatografije na silikagelu (eluent: n-heksan/octeni ester=85/15). Dobije se 4,85 g slabo obojanog žutog čvrstog materijala. Nakon metode prekristalizacije na acetonu dobije se 3,1 g bijelog kristala.
Fp. 153-164°C; [α]D20= +15°(CHCl3)
B) E-17-brommetilen-4ξ,5ξ-epoksi-estran-3-on
2,86 mmol (1 g) E-17-brommetilen-estr-4-en-3-on
otopi se u smjesi koja se sastoji od 10,5 ml metanola i 8,5 ml metilenklorida, te se ohladi na 0°C. Ohlađenoj se otopini zatim uz miješanje i pod zaštitnim plinom (argon) dokapa 6,44 mmol (0,66 ml) vodikovog peroksida (30%-tnog) i 1,26 mmol (0,32 ml) natrijeve lužine (c=4 mol/l). Po završetku dokapavanja temperatura se lagano podiže na sobnu temperaturu. Nakon otprilike 1,5 sata reakcijskog vremena smjesi se dodaje ledena voda. Nastaje sistem od dvije faze, koji se ekstrahira pomoću metilenklorida. Očišćeni se ekstrakt suši i koncentrira preko natrijevog sulfata. Dobije se 891 mg bijele, ljepljive pjene.
C) E-17-brommetilen-4-klor-estr-4-en-3-on
2,38 mmol (otprilike 870 mg) E-17-brommetilen-4ξ,5ξ-epoksi-estran-3-on otopi se u 23 ml DMPU pod zaštitnim plinom (argon), te se lagano dokapava 23,33 mmol (1,93 ml) solne kiseline (37%-tne). Nakon 1 sata reakcijskoj se smjesi dodaje ledena, vodena otopina natrij-hidrogen karbonata, talog se otfiltrira i nakon toga se suši u eksikatoru sa kalijevim hidroksidom. Nakon metode trenutne kromatografije na silikagelu (eluent:toluen/octeni ester= 98/2) prekristalizacije sa acetonom koja slijedi dobije se 552 mg bijelog kristala.
Fp. 169-176°C; [α]D20= +45°(CHCl3)
Claims (10)
1. 17-metilensteroidi opće formule I
[image]
gdje se sljedeći parametri definiraju kako slijedi:
R4 atom halogena ili pseudohalogen
R10 predstavlja vodik, linearnu ili razgranjenu C1-4 -alkilnu skupinu
R20 i R20anezavisno jedan o drugome predstavljaju vodik, linearnu ili razgranjenu C1-4-alkilnu skupinu ili hidroksi-C1-4 -alkilnu skupinu ili neki ostaci R20i R20apredstavljaju vodik, linearnu ili razgranjenu C1-4-alkilnu skupinu ili hidroksi-C1-4 -alkilnu skupinu, a drugi ostaci predstavljaju atom halogena ili pseudohalogen.
2. 17-metilensteroidi u skladu sa patentnim zahtjevom 1, naznačeni time da R4 predstavlja klor, brom ili cijano-skupinu.
3. 17-metilensteroidi u skladu sa patentnim zahtjevima 1 i 2, naznačeni time da neki ostaci R20 i R20a predstavljaju vodik ili metilnu-skupinu dok drugi ostaci predstavljaju fluor-, klor-, brom ili azidnu skupinu, cijano-skupinu ili rodanidnu-skupinu ili hidroksimetil.
4. 17-metilensteroidi u skladu sa patentnim zahtjevima 1, 2 ili 3, naznačeni time da R10 predstavlja vodik ili metilnu skupinu.
5. 17-metilensteroidi u skladu sa patentnim zahtjevom, poimenice
E-17-klormetilen-4-klor-estr-4-en-3-on,
E-17-cijanometilen-4-klor-estr-4-en-3-on,
Z-17-cijanometilen-4-klor-estr-4-en-3-on,
Z-17-(1')-cijanoetiliden-4-klor-estr-4-en-3-on,
Z-17-etiliden-4-klor-estr-4-en-3-on,
E-17-etiliden-4-klor-estr-4-en-3-on,
E-17-brommetilen-4-klor-estr-4-en-3-on,
Z-17-kloretiliden-4-klor-estr-4-en-3-on,
Z-17-brommetilen-4-klor-estr-4-en-3-on,
E-17-klormetilen-4-cijano-androst-4-en-3-on,
E-17-klormetilen-4-klor-androst-4-en-3-on,
E-17-(2')-hidroksietiliden-4-klor- estr-4-en-3-on, i
Z-17-(2')-hidroksietiliden-4-klor-estr-4-en-3-on.
6. Postupak proizvodnje 17-metilensteroida u skladu sa patentnim zahtjevom 1, gdje R20a predstavlja vodik, naznačen time da se spoj opće formule II,
[image]
u otapalu koje je bezvodeno i koje ne sadrži ionizirane protone u svojim molekulama, sa kloridnom kiselinom pretvara u metilensteroid opće formule III,
[image]
generirano sa H2O2/NaOH 4,5-epoksid, može doći do pretvorbe u spoj opće formule IV prilikom hidratizacije sa nukleofilnim reagensom koji se izvodi iz atoma halogena odnosno pseudohalogena, u dipolarnom otapalu koje je bezvodeno i koje ne sadrži ionizirane protone u svojim molekulama do halogena odnosno pseudohaalogenhidrina, te eventualno sa mineralnom kiselinom, karbonskom kiselinom ili sulfonskom kiselinom u otapalu koje je vodeno i koje sadrži ionizirane protone u svojim molekulama ili u otapalu koje je bezvodeno i koje ne sadrži ionizirane protone u svojim molekulama. U spoju opće formule IV,
[image]
R4 predstavlja atom halogena ili pseudohalogen, a R10 značenje ovisi o danom patentnom zahtjevu 1, R20 predstavlja C1-4 -alkilnu skupinu ili hidroksi- C1-4 -alkilnu skupinu, a može predstavljati i atom halogena, te pseudohalogen.
7. Postupak proizvodnje 17-metilensteroida u skladu sa patentnim zahtjevom 1, naznačen time da spoj opće formule V,
[image]
u otapalu koje je bezvodeno i koje ne sadrži ionizirane protone u svojim molekulama, sa kloridnom kiselinom pretvara se u metilensteroid opće formule VI,
[image]
generirano sa H2O2/NaOH 4,5-epoksid, može doći do pretvorbe u spoj opće formule IV prilikom hidratizacije
sa nukleofilnim reagensom koji se izvodi iz atoma halogena odnosno pseudohalogena, u dipolarnom otapalu koje je bezvodeno i koje ne sadrži ionizirane protone u svojim molekulama do halogena odnosno pseudohaalogenhidrina, te eventualno sa mineralnom kiselinom, karbonskom kiselinom ili sulfonskom kiselinom u otapalu koje je vodeno i koje sadrži ionizirane protone u svojim molekulama ili u otapalu koje je bezvodeno i koje ne sadrži ionizirane protone u svojim molekulama. U spoju opće formule VII. U spoju opće formule VII,
[image]
R4 predstavlja atom halogena ili pseudohalogen, a R10 značenje ovisi o danom patentnom zahtjevu 1, R20 predstavlja C1-4 -alkilnu skupinu ili hidroksi- C1-4 -alkilnu skupinu, a R20a predstavlja vodik, atom halogena, ili pseudohalogen.
8. Farmaceutski pripravci koji sadrže najmanje jedan 17-metilensteroid u skladu sa patentnim zahtjevima 1, 2, 3, 4 ili 5, naznačeni time da mogu dolaziti sami ili zajedno sa drugim farmaceutski značajnim pomoćnim tvarima ili tvarima nosačima.
9. 17-metilensteroidi u skladu sa patentnim zahtjevima 1 do 5, naznačeni time da se primjenjuju kao terapeutski aktivne tvari.
10. Primjena spojeva u skladu sa patentnim zahtjevima 1 do 5, naznačenih time da se upotrebljavaju pri obradi (liječenju) oboljenja prostate, alopekiji muškog tipa, aknama i hirsutismus, te za kontracepciju muškaraca i žena i inhibiciju 5α-reduktaze.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10043846A DE10043846A1 (de) | 2000-09-04 | 2000-09-04 | 17-Methylensteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| PCT/EP2001/009943 WO2002019971A1 (de) | 2000-09-04 | 2001-08-29 | 4-halogenierte 17-methylensteroide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20030256A2 true HRP20030256A2 (en) | 2005-10-31 |
Family
ID=7655148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20030256A HRP20030256A2 (en) | 2000-09-04 | 2003-04-04 | 4-halogenated 17-methylene steroids, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1423407B1 (hr) |
| JP (1) | JP2004513084A (hr) |
| KR (1) | KR100530816B1 (hr) |
| CN (1) | CN1262560C (hr) |
| AT (1) | ATE319733T1 (hr) |
| AU (2) | AU2002210470B2 (hr) |
| BG (1) | BG107594A (hr) |
| BR (1) | BR0113618A (hr) |
| CA (1) | CA2421302C (hr) |
| DE (2) | DE10043846A1 (hr) |
| DK (1) | DK1423407T3 (hr) |
| EA (1) | EA006387B1 (hr) |
| EE (1) | EE05186B1 (hr) |
| ES (1) | ES2260294T3 (hr) |
| HK (1) | HK1060135A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20030256A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0300936A3 (hr) |
| IL (2) | IL154666A0 (hr) |
| ME (1) | MEP14408A (hr) |
| MX (1) | MXPA03001912A (hr) |
| NO (1) | NO325012B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ524485A (hr) |
| PL (1) | PL360669A1 (hr) |
| PT (1) | PT1423407E (hr) |
| RS (1) | RS50305B (hr) |
| SK (1) | SK286757B6 (hr) |
| UA (1) | UA74592C2 (hr) |
| WO (1) | WO2002019971A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200301715B (hr) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10141984A1 (de) | 2001-08-28 | 2003-03-20 | Jenapharm Gmbh | Neue 17-Methylen-4-azasteroide |
| US7199115B2 (en) | 2004-04-19 | 2007-04-03 | Schering Ag | 17α-fluorosteroids, pharmaceutical compositions containing 17α-fluorosteroids and a method of making them |
| DE202007019049U1 (de) * | 2007-11-05 | 2010-05-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verwendung eines Gestagens in Kombination mit einem Estrogen zur Prophylaxe der Laktoseintoleranz bei der oralen Kontrazeption |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2611773A (en) * | 1951-08-21 | 1952-09-23 | Upjohn Co | Estradiol 17-cyclopenetanepropionate |
| US3146239A (en) * | 1957-09-23 | 1964-08-25 | Syntex Corp | 4-halo-19-nor-progesterone |
| US3232960A (en) * | 1959-10-08 | 1966-02-01 | Upjohn Co | 3-keto-4-fluoro- and 3-keto-4,4-difluorosteroids and process |
| US3661940A (en) * | 1970-04-13 | 1972-05-09 | Sandoz Ag | Derivatives of 21-methyl-19-norpregnanes |
| US4389345A (en) * | 1981-10-09 | 1983-06-21 | G.D. Searle & Co. | 3-Oxoestra-17-acetonitrile and unsaturated analogs |
| US5994334A (en) * | 1997-02-05 | 1999-11-30 | University Of Maryland | Androgen synthesis inhibitors |
| AU2001268661A1 (en) * | 2000-06-27 | 2002-01-08 | Aventis Pharma S.A. | 20-fluoro-17(20)-vinyl steroids as inhibitors of c17-20-lyase and 5-alpha reductase |
-
2000
- 2000-09-04 DE DE10043846A patent/DE10043846A1/de not_active Ceased
-
2001
- 2001-08-29 PT PT01978315T patent/PT1423407E/pt unknown
- 2001-08-29 AU AU2002210470A patent/AU2002210470B2/en not_active Ceased
- 2001-08-29 DE DE50109175T patent/DE50109175D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-29 JP JP2002524456A patent/JP2004513084A/ja active Pending
- 2001-08-29 MX MXPA03001912A patent/MXPA03001912A/es active IP Right Grant
- 2001-08-29 NZ NZ524485A patent/NZ524485A/en unknown
- 2001-08-29 EA EA200300322A patent/EA006387B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-29 AU AU1047002A patent/AU1047002A/xx active Pending
- 2001-08-29 RS YUP-164/03A patent/RS50305B/sr unknown
- 2001-08-29 KR KR10-2003-7003170A patent/KR100530816B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-08-29 UA UA2003042852A patent/UA74592C2/uk unknown
- 2001-08-29 DK DK01978315T patent/DK1423407T3/da active
- 2001-08-29 SK SK244-2003A patent/SK286757B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-08-29 BR BR0113618-6A patent/BR0113618A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-29 CN CNB018151345A patent/CN1262560C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-29 IL IL15466601A patent/IL154666A0/xx unknown
- 2001-08-29 WO PCT/EP2001/009943 patent/WO2002019971A1/de active IP Right Grant
- 2001-08-29 CA CA002421302A patent/CA2421302C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-29 ME MEP-144/08A patent/MEP14408A/xx unknown
- 2001-08-29 EP EP01978315A patent/EP1423407B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-29 HU HU0300936A patent/HUP0300936A3/hu unknown
- 2001-08-29 AT AT01978315T patent/ATE319733T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-29 ES ES01978315T patent/ES2260294T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-29 PL PL36066901A patent/PL360669A1/xx unknown
- 2001-08-29 EE EEP200300087A patent/EE05186B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-27 BG BG107594A patent/BG107594A/bg unknown
- 2003-02-27 IL IL154666A patent/IL154666A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-28 ZA ZA200301715A patent/ZA200301715B/en unknown
- 2003-03-03 NO NO20030989A patent/NO325012B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-04-04 HR HR20030256A patent/HRP20030256A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-04-27 HK HK04102956A patent/HK1060135A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1272504B1 (de) | 8.beta.-hydrocarbyl-substituierte estratriene als selektiv wirksame estrogene | |
| US6855836B2 (en) | 17-Methylene steroids, process for their production and pharmaceutical compositions that contain these compounds | |
| EP1169336B1 (en) | Ent-steroids as selectively active estrogens | |
| EP1144431B1 (de) | 16-hydroxyestratriene als selektiv wirksame estrogene | |
| EP1226155B1 (de) | 18-nor-steroide als selektiv wirksame estrogene | |
| HRP20030256A2 (en) | 4-halogenated 17-methylene steroids, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| AU2003242683B9 (en) | 9-Alpha-substituted estratrienes as selectively active estrogen | |
| JPS6355488B2 (hr) | ||
| US3574197A (en) | Process of producing 1-hydroxy-7alpha-methyl-estradiol derivatives | |
| DE10019167A1 (de) | Substituierte Estratriene als selektiv wirksame Estrogene | |
| US3840568A (en) | Estratriene derivatives | |
| RU2200165C1 (ru) | 17α-АЦЕТОКСИ-3β-ФЕНИЛПРОПИОНИЛОКСИ-6-МЕТИЛПРЕГНА-4,6-ДИЕН-20-ОН, ОБЛАДАЮЩИЙ ГЕСТАГЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ | |
| JP2007532688A (ja) | １７α−フルオロ−１７β−ヒドロキシイミノメチルステロイド、それらを製造する方法および前記化合物を含んでなる医薬組成物 | |
| US3370071A (en) | 3-keto-13beta-alkyl-17beta-acetyl-gona-4, 9-dienes and process | |
| US3366654A (en) | 17-alkoxyalkyl and hydroxyalkyl ethers of 3-substituted-1, 3, 5(10) estratrienes | |
| MXPA00012805A (en) | Testosterone derivative | |
| AU2004201405A1 (en) | Ent-Steroids as selectively active estrogens | |
| NZ536882A (en) | 9-Alpha-substituted estratrienes as selectively active estrogens | |
| PH26838A (en) | Aromatic steroid 5-alpha reductase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE |
|
| ODBC | Application rejected |