UA74592C2 - 4-halogenated 17-methylenesteroids , a method for producing thereof and a pharmaceutical composition containing these compounds - Google Patents
4-halogenated 17-methylenesteroids , a method for producing thereof and a pharmaceutical composition containing these compounds Download PDFInfo
- Publication number
- UA74592C2 UA74592C2 UA2003042852A UA2003042852A UA74592C2 UA 74592 C2 UA74592 C2 UA 74592C2 UA 2003042852 A UA2003042852 A UA 2003042852A UA 2003042852 A UA2003042852 A UA 2003042852A UA 74592 C2 UA74592 C2 UA 74592C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- chloroestr
- pseudohalogen
- general formula
- group
- methylene
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 51
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- -1 azido- Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 5
- CYDMYWHMDASKOT-QRXQDIEBSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17e)-4-chloro-17-(chloromethylidene)-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(/CC4)=C/Cl)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1Cl CYDMYWHMDASKOT-QRXQDIEBSA-N 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 claims description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- NEDCCQPWOSRTHL-NMUAUPANSA-N (2e)-2-[(8r,9s,10r,13s,14s)-4-chloro-13-methyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]acetonitrile Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(/CC4)=C/C#N)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1Cl NEDCCQPWOSRTHL-NMUAUPANSA-N 0.000 claims description 2
- JCBFSZAXCWTSSI-QRXQDIEBSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17e)-17-(bromomethylidene)-4-chloro-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(/CC4)=C/Br)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1Cl JCBFSZAXCWTSSI-QRXQDIEBSA-N 0.000 claims description 2
- GWDCVGJWTTYHRW-BUNPSNNLSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17e)-17-(chloromethylidene)-10,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-4-carbonitrile Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(/CC4)=C/Cl)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1C#N GWDCVGJWTTYHRW-BUNPSNNLSA-N 0.000 claims description 2
- YMGACAXXGFIDDN-XDFMKLRHSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17e)-4-chloro-17-(chloromethylidene)-10,13-dimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(/CC4)=C/Cl)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1Cl YMGACAXXGFIDDN-XDFMKLRHSA-N 0.000 claims description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims 2
- MPOZXKYQQJUQEO-SICWGFIWSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17e)-4-chloro-17-ethylidene-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=C(Cl)C(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC\C(=C/C)[C@@]1(C)CC2 MPOZXKYQQJUQEO-SICWGFIWSA-N 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 239000003098 androgen Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 abstract description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 abstract description 5
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 abstract description 5
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 abstract description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 9
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 5
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 5
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Natural products CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- KOUGPPSNDWPJPG-GWMKOSNLSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17e)-17-(bromomethylidene)-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(/CC4)=C/Br)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 KOUGPPSNDWPJPG-GWMKOSNLSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- CPNOAXQKSRSFCC-GWMKOSNLSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17e)-17-(chloromethylidene)-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(/CC4)=C/Cl)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CPNOAXQKSRSFCC-GWMKOSNLSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 108091007187 Reductases Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N [(8r,9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001359 estradiol 3-benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-WKUFJEKOSA-N oestradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-WKUFJEKOSA-N 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Даний винахід відноситься до 17-метиленстероїдів, до способу їх одержання та до фармацевтичних 2 композицій, які містять ці сполуки.The present invention relates to 17-methylene steroids, to the method of their preparation and to pharmaceutical 2 compositions containing these compounds.
Запропоновані у винаході сполуки мають профіль дії змішаного характеру, який виявляється в тому, що, з одного боку, вони діють як інгібітори 5 х-редуктази, а з іншого боку, як гестагени. Тому вони придатні для лікування захворювань певних органів і тканин у чоловіків та жінок, які обумовлені підвищеним рівнем андрогенів. У поєднанні з іншими гормональними речовинами, такими як естроген, тестостерон, відповідно 70 високоактивний андроген, сполуки згідно із винаходом, можуть застосовуватися як протизаплідні засоби, як для жінок, так і для чоловіків.The compounds proposed in the invention have a mixed action profile, which is manifested in the fact that, on the one hand, they act as 5x-reductase inhibitors, and on the other hand, as progestogens. Therefore, they are suitable for the treatment of diseases of certain organs and tissues in men and women, which are caused by an increased level of androgens. In combination with other hormonal substances, such as estrogen, testosterone, respectively 70 highly active androgen, the compounds according to the invention can be used as contraceptives, both for women and for men.
У жінок підвищений рівень 5о-дигідропрогестерону може сприяти виникненню серйозних розладів здоров'я при передменструальному синдромі. На такі розлади можна також позитивно впливати за рахунок пригнічення 5уа-редуктази. Одночасна наявність гестагенної дії дозволяє пригнічувати у представників обох то статей функції гонад. Даний ефект є бажаним у тих випадках, коли метою лікування є антирепродуктивна дія або ж пригнічення гормональної секреції гонад. Оскільки у вагітних жінок, які виношують плід чоловічої статі, пригнічення 5 о0-редуктази може привести до необоротних порушень розвитку та формування статевих ознак плоду, збереження фертильності при одночасній антиандрогенній терапії є метою, до якої варто прагнути.In women, the increased level of 5o-dihydroprogesterone can contribute to the emergence of serious health disorders in premenstrual syndrome. Such disorders can also be positively influenced by inhibiting 5ua-reductase. The simultaneous presence of a progestogenic effect allows suppressing the functions of the gonads in representatives of both sexes. This effect is desirable in cases where the goal of treatment is antireproductive action or inhibition of hormonal secretion of the gonads. Since in pregnant women carrying a male fetus, suppression of 5 o0-reductase can lead to irreversible disturbances in the development and formation of sexual characteristics of the fetus, preservation of fertility with simultaneous antiandrogen therapy is a goal worth striving for.
Можливими показаннями для застосування можуть бути захворювання передміхурової залози, алопеція чоловічого типу, вугри та гірсутизм. Відповідно у схильних до цього жінок вдається поліпшити стан при передменструальному синдромі.Prostate disease, male-type alopecia, acne and hirsutism may be indications for use. Accordingly, women prone to this manage to improve their condition with premenstrual syndrome.
Виходячи з вищевикладеного, в основу даного винаходу була покладена задача одержати сполуки, які мають одночасно дію інгібіторів бо-редуктази та дію гестагенів. счBased on the above, the basis of this invention was the task of obtaining compounds that simultaneously have the effect of bo-reductase inhibitors and the effect of progestogens. high school
Зазначена задача вирішується завдяки 17-метиленстероїдам загальної формули | о » 20 154 / сThis task is solved thanks to 17-methylene steroids of the general formula | o » 20 154 / p
ФоFo
Іо ійIo ii
Кк « і -Kk « and -
І « о є но, с 4And "oh yes no, p. 4
І» 4 у якій -і В" являє собою атом водню, атом галогену або псевдогалоген, їз ВО являє собою атом водню або С1-Слалкільну групу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, 220 | воба кожен незалежно один від одного являє собою атом водню, С 1-Слалкільну або о гідрокси-С.-С,алкільну групу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, або (Те) 20 один з радикалів К29 і ба позначає атом водню, Сі-Слалкільну або гідрокси-Сі-Слалкільну групу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, а інший радикал позначає атом галогену або псевдогалоген. їз В" крім атома водню може позначати атом галогену, такий як атом фтору, хлору, брому або йоду, або псевдогалоген, такий як ціанатна, роданідна, ціано- або азидогрупа, кращими при цьому є атом брому чи ціаногрупа, та особливо переважним є атом хлору. 25 ВО може являти собою атом водню або С1-Су;алкільну групу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, (Ф) як приклади С.-С;алкильньїх груп з прямим ланцюгом та розгалужених відповідно, можна назвати при цьому ка метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил та трет-бутил. Кращими значеннями БК 9 є атом водню або метильна група. во 220 і оба можуть по-перше, кожен незалежно один від одного являти собою атом водню, С 4-С; алкільну або гідрокси-С.-С,.алкільну групу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом. Переважно в цьому випадку К20 | 202 позначають кожен незалежно один від одного атом водню, метильну групу або групу -«СНЬОН.I" 4 in which - and B" represents a hydrogen atom, a halogen atom or a pseudohalogen, and БО represents a hydrogen atom or a С1-Сlalalkyl group with an unbranched or branched chain, 220 | voba each independently of each other represents a hydrogen atom, С 1-Slalkyl or o hydroxy-C.-C, alkyl group with an unbranched or branched chain, or (Te) 20 one of the radicals K29 and ba denotes a hydrogen atom, C-Slalkyl or hydroxy-C-Slalkyl group with an unbranched or branched chain , and the other radical denotes a halogen atom or a pseudohalogen. In addition to a hydrogen atom, "B" can denote a halogen atom, such as a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom, or a pseudohalogen, such as a cyanate, rhodanide, cyano, or azido group, the best ones are a bromine atom or a cyano group, and a chlorine atom is especially preferred. 25 BO can be a hydrogen atom or a C1-Su alkyl group with an unbranched or branched chain, (F) as examples of C.-C alkyl groups with a straight chain and branched, respectively, it can be called methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and tert-butyl. The best values of BC 9 are a hydrogen atom or a methyl group. in 220 and both can, firstly, each independently of each other represent a hydrogen atom, C 4-C; an alkyl or hydroxy-C.-C. alkyl group with an unbranched or branched chain. Preferably in this case K20 | 202 denote each independently a hydrogen atom, a methyl group or a group -"SNYON".
Крім отого, один з радикалів БК29 і ба може позначати атом водню, С.-Слалкільну або гідрокси-С.-С,алкільну групу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, а інший радикал може позначати бо атом галогену, такий як атом фтору, хлору, брому або йоду, або псевдогалоген, такий як ціанатна, роданідна,In addition, one of the radicals BK29 and ba can denote a hydrogen atom, a C.-Alalkyl or hydroxy-C.-C.alkyl group with an unbranched or branched chain, and the other radical can denote a halogen atom, such as an atom of fluorine, chlorine, bromine or iodine, or a pseudohalogen such as cyanate, rhodanide,
ціано- або азидогрупа. Як приклади Сі-Слалкільних груп з прямим або розгалуженим ланцюгом відповідно, можна назвати групи, зазначені для В 79, Нерозгалужені, відповідно розгалужені гідрокси-С--Сулалкільні групи являють собою похідні вищезгаданих нерозгалужених, відповідно розгалужених С 1-Слалкільних груп, де один або кілька атомів водню замінені на гідроксильні групи.cyano or azido group. As examples of straight- or branched-chain C 1 -C 1 alkyl groups, respectively, the groups specified for B 79, Unbranched, correspondingly branched hydroxy-C 1 -Sulalkyl groups are derivatives of the above-mentioned unbranched, correspondingly branched C 1 -C 1 -C 1 -C 1 -C 1 -C 1 -C 1 -C alkyl groups, where one or several hydrogen atoms are replaced by hydroxyl groups.
Переважно в цьому випадку один з радикалів 29 і 5202 позначає атом водню або метильну групу, а інший радикал позначає атом галогену, переважно атом фтору, особливо переважно атом хлору або брому, або псевдогалоген, переважно азидо- або роданогрупу, особливо переважно ціаногрупу.Preferably, in this case, one of the radicals 29 and 5202 represents a hydrogen atom or a methyl group, and the other radical represents a halogen atom, preferably a fluorine atom, especially preferably a chlorine or bromine atom, or a pseudohalogen, preferably an azido or rhodano group, especially preferably a cyano group.
Як приклади нерозгалужених, відповідно розгалужених С.-Слалкільних груп, які є значеннями В 29 і т2ба, 70 можна назвати такі, котрі зазначені для В 10, Нерозгалужені, відповідно розгалужені гідрокси-С.4-С;алкільні групи являють собою похідні цих Со 4-Слалкільних груп, де один або кілька атомів водню замінені на гідроксильні групи, насамперед на групу -««СНо)0-ОН, де п дорівнює 1-4.As examples of unbranched, correspondingly branched C.-Slalkyl groups, which are the values of B 29 and T2ba, 70, we can name those specified for B 10. Unbranched, correspondingly branched hydroxy-C.4-C;alkyl groups are derivatives of these Co 4-Slalkyl groups, where one or more hydrogen atoms are replaced by hydroxyl groups, primarily by the group -""СНо)0-ОН, where n is 1-4.
До найбільш підходящих відносяться наступні сполуки: 1) Е-17-хлорметилен-4-хлорестр-4-ен-3-он, 23 Е-17-ціанометилен-4-хлорестр-4-ен-3-он, 3) 2-17-ціанометилен-4-хлорестр-4-ен-3-он, 4) 27-20-ціано-4-хлор-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он, 5) 2-4-хлор-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он, 6) Е-4-хлор-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он, 7) Е-17-бромметилен-4-хлорестр-4-ен-3-он, 8). 27-20-хлор-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он, 9) 27-4,20-дихлоР-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он, 10). 27-20-бром-4-хлор-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он, 11) Е-17-хлорметилен-4-ціаноандрост-4-ен-3-он, с 123. Е-17-хлорметилен-4-хлорандрост-4-ен-3-он, о 13) Е-21-гідрокси-4-хлор-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он та 14) 27-21 -гідрокси-4-хлор-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он.The most suitable compounds include the following: 1) E-17-chloromethylene-4-chloroestr-4-en-3-one, 23 E-17-cyanomethylene-4-chloroestr-4-en-3-one, 3) 2- 17-cyanomethylene-4-chloroestr-4-en-3-one, 4) 27-20-cyano-4-chloro-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-one, 5) 2-4 -chloro-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-one, 6) E-4-chloro-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-one, 7) E-17 -bromethylene-4-chloroestr-4-en-3-one, 8). 27-20-chloro-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-one, 9) 27-4,20-dichloro-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-one, 10). 27-20-bromo-4-chloro-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-one, 11) E-17-chloromethylene-4-cyanoandrost-4-en-3-one, p. 123. E-17-chloromethylene-4-chloroandrost-4-en-3-one, about 13) E-21-hydroxy-4-chloro-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-one and 14) 27-21 -hydroxy-4-chloro-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-one.
Далі об'єктом даного винаходу є фармацевтичні композиції, які містять як активні речовини щонайменше один 17-метиленстероїд загальної формули І при цьому до складу названих композицій включені при с необхідності відповідні допоміжні речовини та носії, а також застосування запропонованих сполук для одержання Ге! лікарських засобів, насамперед при зазначених нижче показаннях.Further, the object of this invention is pharmaceutical compositions that contain as active substances at least one 17-methylene steroid of the general formula And at the same time, the composition of the said compositions includes, if necessary, appropriate auxiliary substances and carriers, as well as the use of the proposed compounds for obtaining He! medicines, primarily for the indications indicated below.
Кількість сполуки загальної формули І, яка вводиться, може варіюватися в широких межах, за умови, що така о активна кількість забезпечує досягнення необхідного ефекту. Залежно від стану, для якого призначається «Е відповідне лікування, та від методики введення добова доза сполуки, яка вводиться, може складати відThe amount of the compound of general formula I that is introduced can vary widely, provided that such an active amount ensures the achievement of the required effect. Depending on the condition for which the appropriate treatment is prescribed and the method of administration, the daily dose of the administered compound may range from
Зо 0, б1мкг/кг до 1Омг/кг маси тіла, переважно від 0,04мкг/кг до мг/кг маси тіла. Для людини це відповідає в. добовій дозі від О,бмкг до 80Омг, переважно від 3,2мкг до 8Омг. Уніфікована доза містить відповідно до винаходу від 1,бмкг до 200Омг одної або кількох сполук загальної формули І.From 0, b1mcg/kg to 1Omg/kg of body weight, preferably from 0.04mcg/kg to mg/kg of body weight. For a person, it corresponds to daily dose from 0.bmcg to 80mg, mostly from 3.2mcg to 8mg. The unified dose contains, according to the invention, from 1.bmcg to 200Omg of one or more compounds of the general formula I.
Запропоновані у винаході сполуки придатні для одержання фармацевтичних композицій і сполук. «The compounds proposed in the invention are suitable for the preparation of pharmaceutical compositions and compounds. "
Фармацевтичні композиції, відповідно лікарські засоби, містять як активну речовину одну або кілька сполук згідно із винаходом, при необхідності в суміші з іншими фармакологічно, відповідно фармацевтично активними о) с речовинами. Лікарські засоби виготовляють за звичайною технологією, при цьому можуть використовуватися "» відомі та загальноприйняті в таких випадках фармацевтичні допоміжні речовини, а також інші звичайні носії та " розріджувачі. Як такі носії та допоміжні речовини можуть розглядатися такі, які рекомендуються для використання як допоміжні речовини у фармацевтиці, косметиці та інших суміжних галузях або вказуються в наступних публікаціях: (ОПМапз ЕпсукіІорадіе дег їесппізспеп Спетіє, т.4 (1953), стор.1-39; Цошгпа! ої - Рпагтасеціїса! Зсіепсез, том 52 (1963), стор.918 та далі; Н. М. Слеївсп-І іпдепж/аід, Нійзвіобе Тиг Рпагта?ліє їх па апдгеплепде Себіе(е; РІагт. Іпда., випуск 2 (1961), стор.72 та далі; Ог. Н. Р. Ріедіег, Гехікоп дегPharmaceutical compositions, respectively medicinal products, contain as an active substance one or more compounds according to the invention, if necessary, in a mixture with other pharmacologically, respectively pharmaceutically active o) c substances. Medicinal products are manufactured according to the usual technology, while "" known and generally accepted in such cases pharmaceutical excipients, as well as other usual carriers and " diluents" can be used. As such carriers and excipients can be considered those that are recommended for use as excipients in pharmaceuticals, cosmetics and other related fields or are indicated in the following publications: (OPMapz EpsukiIoradie deg iesppizzspep Spetiye, vol.4 (1953), pp.1-39 ; Tsoshgpa! oi - Rpagtaseciisa! Zsiepsez, volume 52 (1963), p. 918 et seq.; N. M. Sleivsp-I ipdepzh/aid, Niizviobe Tig Rpagta?liye ih pa apdgeplepde Sebie(e; RIagt. Ipda., issue 2 (1961), pp. 72 et seq., Og. N. R. Riedieg, Gehikop deg
Ніївзвіоге Тиг Рпапта?ліє, КозтейікК па апдгепгепаде Себієїе, вид-во Сапіог КО, Ашепаогп іп УУиЩетрбегао (1971). о Сполуки можуть застосовуватися для перорального або парентерального введення, наприкладNiivzvioge Tig Rpapta?lie, KozteikK pa apdgepgepade Sebieie, vid-vo Sapiog KO, Ashepaogp ip UUySchetrbegao (1971). o The compounds can be used for oral or parenteral administration, e.g
Ге) 20 інтраперитонеального, внутрішньом'язового, підшкірного або черезшкірного введення. Сполуки можна також імплантувати у тканину. г» Для перорального введення можуть призначатися капсули, пігулки, таблетки, драже і т.д. Уніфіковані дози можуть при цьому поряд з активною речовиною містити також фармацевтично прийнятний носій, такий, наприклад, як крохмаль, цукор, сорбіт, желатин, антиадгезиви, кремнієву кислоту, тальк і т.п.Ge) 20 intraperitoneal, intramuscular, subcutaneous or transdermal administration. The compounds can also be implanted into tissue. d" Capsules, pills, tablets, dragees, etc. can be prescribed for oral administration. In addition to the active substance, the unified doses may also contain a pharmaceutically acceptable carrier, such as, for example, starch, sugar, sorbitol, gelatin, anti-adhesives, silicic acid, talc, etc.
Для парентерального введення активні речовини можна розчиняти або суспендувати у фізіологічноFor parenteral administration, active substances can be dissolved or suspended in physiologically
ГФ) прийнятному розріджувачі. Як розріджувачі доцільно використовувати в більшості випадків олії з додаванням або без додавання засобу, який сприяє розчинності, поверхнево-активної речовини, суспендувального або о емульгувального агента. Як приклади олій, які використовують, можна назвати маслинову олію, арахісову олію, бавовняну олію, соєву олію, рицинову олію та кунжутну олію. 6о Сполуки можуть застосовуватися також у вигляді ін'єкції у формі депо або імплантованого препарату, які підготовляють таким чином, щоб забезпечити вивільнення активної речовини поступово, з уповільненням, тобто з доданням пролонгованої дії.HF) to an acceptable diluent. In most cases, it is advisable to use oils with or without the addition of a solubilizing agent, surfactant, suspending or emulsifying agent as diluents. Examples of oils used include olive oil, peanut oil, cottonseed oil, soybean oil, castor oil, and sesame oil. 6o The compounds can also be used in the form of an injection in the form of a depot or an implanted drug, which are prepared in such a way as to ensure the release of the active substance gradually, with a delay, that is, with the addition of a prolonged action.
Імплантати можуть містити як інертні матеріали, наприклад, полімери, які біологічно розкладаються, або синтетичні силікони, такі, наприклад, як силіконовий каучук. Активні речовини можна, крім того, при бо черезшкірному застосуванні наносити на пластир.Implants can contain both inert materials, for example, biodegradable polymers, or synthetic silicones, such as, for example, silicone rubber. The active substances can, in addition, be applied to the patch during transdermal use.
Для виготовлення внутрішньопіхвових систем, які містять активні сполуки загальної формули І (наприклад піхвових кілець) або внутрішньоматкових систем (наприклад песаріїв, спіралей, ВМС, МігепаФ), призначених, як очевидно, для місцевого застосування, придатні різні полімери, такі, наприклад, як кремнійорганічні (силіконові) полімери, етиленвінілацетат, поліетилен або поліпропілен.For the manufacture of intravaginal systems that contain active compounds of the general formula I (for example, vaginal rings) or intrauterine systems (for example, pessaries, spirals, IUDs, MigepaF), which are obviously intended for local use, various polymers are suitable, such as, for example, organosilicon (silicone) polymers, ethylene vinyl acetate, polyethylene or polypropylene.
Для забезпечення кращої біодоступності активної речовини запропоновані сполуки можна використовувати також для одержання циклодекстринклатратів. З цією метою сполуки піддають взаємодії з о, Д- або у-циклодекстрином або з його похідними |див. заявку РСТ/ЕРОБ/026561.To ensure better bioavailability of the active substance, the proposed compounds can also be used to produce cyclodextrin clathrates. For this purpose, compounds are subjected to interaction with o, D- or y-cyclodextrin or with its derivatives | see application PCT/EROB/026561.
Відповідно до винаходу сполуки загальної формули | можна також інкапсулювати з ліпосомами. 70 Сполуки можуть застосовуватися як для перорального, так і для парентерального введення при наступних показаннях.According to the invention, compounds of the general formula | can also be encapsulated with liposomes. 70 The compounds can be used for both oral and parenteral administration in the following indications.
Як вказувалося вище, запропоновані у винаході сполуки мають "гібридний" (змішаний) профіль дії. Вони являють собою інгібітори 5о-редуктази і разом з тим діють як гестагени. Завдяки цьому їх можна застосовувати для лікування захворювань певних органів та тканин у чоловіків і жінок, які обумовлені підвищеним рівнем 75 андрогенів. У жінок підвищений рівень 5о-дигідропрогестерону може привести до серйозних порушень їхнього здоров'я при передменструальному синдромі. Ефективно перешкоджати цьому можна за рахунок пригніченняAs indicated above, the compounds proposed in the invention have a "hybrid" (mixed) profile of action. They are 5o-reductase inhibitors and at the same time act as progestogens. Thanks to this, they can be used for the treatment of diseases of certain organs and tissues in men and women, which are caused by an increased level of 75 androgens. In women, an elevated level of 5o-dihydroprogesterone can lead to serious health problems with premenstrual syndrome. This can be effectively prevented by suppression
Бо-редуктази. Одночасна наявність у запропонованих у винаході сполук гестагенної дії дозволяє пригнічувати у представників обох статей функції гонад. Даний ефект є бажаним у тих випадках, коли метою лікування є антирепродуктивна дія або ж пригнічення гормональної секреції гонад. Такий підхід часто реалізується при 20 захворюваннях передміхурової залози (доброякісна гіперплазія простати). Можливими показаннями для застосування поряд із захворюваннями передміхурової залози є контрацепція в обох статей, алопеція чоловічого типу, вугри та гірсутизм. У поєднанні з іншими гормональними речовинами, такими як естроген, тестостерон, відповідно високоактивний андроген, сполуки згідно із винаходом можуть застосовуватися як протизаплідні засоби як для жінок, так і для чоловіків. В останньому випадку дію тестостерону у простаті с 25 вдається послабити за рахунок пригнічення 5 о-редуктази, тоді як завдяки гестагенній активності, дію в о чоловічій гонаді, тобто пригнічення сперматогенезу, вдається підвищити.Bo reductases. The simultaneous presence of the progestogenic compounds proposed in the invention allows suppression of gonad functions in representatives of both sexes. This effect is desirable in cases where the goal of treatment is antireproductive action or inhibition of hormonal secretion of the gonads. This approach is often implemented in 20 diseases of the prostate gland (benign prostatic hyperplasia). Possible indications for use along with prostate diseases are contraception in both sexes, male pattern alopecia, acne and hirsutism. In combination with other hormonal substances, such as estrogen, testosterone, respectively a highly active androgen, the compounds according to the invention can be used as contraceptives for both women and men. In the latter case, the effect of testosterone in the prostate with 25 can be weakened due to the inhibition of 5 o-reductase, while due to progestogenic activity, the effect in the o male gonad, i.e. inhibition of spermatogenesis, can be increased.
Якщо сполуки згідно із винаходом призначені для жіночої контрацепції то їх можна застосовувати індивідуально або ж у поєднанні з відповідним естрогеном. Як естрогенив прийнятні в принципі всі сполуки, які мають естрогенну дію. До таких естрогенів відносяться серед інших етинілестрадіол, 17 Д-естрадіол та його с 30 ефіри, такі як естрадіол-З-бензоат, естрадіол-17-валерат, -ципіонат, -ундецилат, -енантат та/або інші Ге»! естрадіолові ефіри див. ОБ 2611773, 05 2990414, 05 2054271, 05 2225419 та О5 2156599) та кон'юговані естрогени. оIf the compounds according to the invention are intended for female contraception, they can be used individually or in combination with a suitable estrogen. In principle, all compounds that have an estrogenic effect are acceptable as estrogens. Such estrogens include, among others, ethinyl estradiol, 17 D-estradiol and its c 30 esters, such as estradiol-3-benzoate, estradiol-17-valerate, -cypionate, -undecylate, -enanthate and/or other He»! estradiol esters see OB 2611773, 05 2990414, 05 2054271, 05 2225419 and O5 2156599) and conjugated estrogens. at
Відповідно до винаходу можуть бути застосовані також естрадіол-, етинілестрадіол- та естрон-3-сульфамати, «І наприклад естрон-М,М-диметилсульфамат, естрон-М,М-діетилсульфамат, 325 етинілестрадіол-3-М,М-диметилсульфамат, етинілестрадіол-3-М,М-діетилсульфамат, - етиніл-естрадіол-3-М,М-тетраметиленсульфамат, естронсульфамат, естрадіол-3-сульфамат, естрадіол-3-М,М-диметилсульфамат, естрадіол-3-М,М-діетилсульфамат, етинілестрадіол-З-сульфамат, всі залишки, які представляють собою пролікарські, відповідних З-гідроксисполук див. МУ. ЕІдег та ін., у доит. « еегоїд Віоспет. Моїес. Віої., том 55, Мо3/4 (1995), стор.395-403; ОЕ 4429398 А1 та ОЕ 4429397 АТ). - 50 Якщо сполуки згідно із винаходом призначені для чоловічої контрацепції, то їх можна застосовувати с індивідуально або ж у поєднанні з тестостероном, відповідно з високоактивним андрогеном; прикладами такого з» високоактивного андрогену є зазначені в прикладах сполуки.According to the invention, estradiol-, ethinylestradiol- and estrone-3-sulfamates can also be used, "And for example estrone-M,M-dimethylsulfamate, estrone-M,M-diethylsulfamate, 325 ethinyl estradiol-3-M,M-dimethylsulfamate, ethinylestradiol -3-M,M-diethylsulfamate, - ethinyl estradiol-3-M,M-tetramethylenesulfamate, estronesulfamate, estradiol-3-sulfamate, estradiol-3-M,M-dimethylsulfamate, estradiol-3-M,M-diethylsulfamate, ethinyl estradiol-Z-sulfamate, all residues that are prodrugs, corresponding Z-hydroxy compounds see MU. EIDeg et al., in Doit. « eegoid Viospet. Moyes. Vioi., volume 55, Mo3/4 (1995), pp. 395-403; OE 4429398 A1 and OE 4429397 AT). - 50 If the compounds according to the invention are intended for male contraception, they can be used individually or in combination with testosterone, corresponding to a highly active androgen; examples of such a highly active androgen are the compounds indicated in the examples.
У нижченаведених таблицях 1 і 2 приведені дані відносно активності 5 х-редуктази типу 2, які отримані з використанням гомогенатів шкіри статевих органів, та дані відносно гестагенної активності іп мімо.Tables 1 and 2 below show data on the activity of 5x-reductase type 2, which were obtained using homogenates of the skin of the genital organs, and data on the progestogenic activity of ip mimo.
Таблиця 1: Активність 5о-редуктази типу 2, яка визначена з використанням гомогенатів шкіри статевих їх органів в оптимізованих умовах при рН 5,5 (ІСБоО(НМ)), т. зв'язування прогестеронового рецептора з цитозолем матки, піддослідні тварини - кролики, із затравкою, сл ізотопний індикатор: ЗН-ОКО 2058/умови інкубації 0-42С, 18год., контрольна субстанція: прогестерон - 10095 о 50Table 1: Activity of 5o-reductase type 2, which was determined using homogenates of the skin of their genital organs in optimized conditions at pH 5.5 (ISBoO(NM)), i.e. binding of the progesterone receptor to the cytosol of the uterus, experimental animals - rabbits, with seed, sl isotopic indicator: ЗН-ОКО 2058/incubation conditions 0-42С, 18 hours, control substance: progesterone - 10095 at 50
Ко)Co.)
Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5
Сполука ІС(нм) ПР - 0 прогестерон - 10095Compound IS(nm) PR - 0 progesterone - 10095
Н 250 60 70 / СІ є ( 1) о 7 сіH 250 60 70 / SI is ( 1) at 7 pm
Таблиця 2: Дані, які стосуються гестагенної активності іп мімоTable 2: Data related to the progestogenic activity of ip mimo
Тест на збереження вагітності, піддослідні тварини - миші, після підшкірного введенняPregnancy preservation test, experimental animals - mice, after subcutaneous administration
Сполука Дозування, Показник сч 25 о мг/тварина/ збереження день, вагітності сч 30 , й Ф підшкірноCompound Dosing, Indicator sch 25 mg/animal/ preservation day, pregnancy sch 30, and F subcutaneously
ІС)IS)
Н с 1,0 535 «ч 35 м. / 01 0 з 5 нн « ю А) но с 2» о 45 щ СІ їз Приведені в таблицях 71 та 2 дані підтверджують змішаний характер механізму дії сполук згідно із винаходом, які діють і як інгібітори бо-редуктази, і як гестагени. 1 Запропоновані сполуки являють собою, крім того, проміжні продукти для синтезу інших фармакологічно с 50 високоефективних стероїдних продуктів. 17-метиленстероїди загальної формули | згідно із винаходом можна одержувати зі сполук загальної формули що) ІП ї загальної формули М о о Кк ди Я щі 16 16 волаN s 1.0 535 "h 35 m. / 01 0 z 5 nn " yu A) no s 2" o 45 sh SI iz The data presented in Tables 71 and 2 confirm the mixed nature of the mechanism of action of the compounds according to the invention, which act and as bo-reductase inhibitors, and as progestogens. 1 The proposed compounds are, in addition, intermediate products for the synthesis of other pharmacologically 50 highly effective steroid products. 17-methylene steroids of the general formula | according to the invention, it is possible to obtain from compounds of the general formula that) IP of the general formula
По) Е Кк 60 о оPo) E Kk 60 o o
Їх одержують взаємодією сполуки загальної формули ІІ в апротонному розчиннику, переважно в піридині або бо триетиламіні, із хлорангідридом кислоти, переважно тіонілхлоридом або оксихлоридом фосфору, з утворенням сполуки загальної формули ПІThey are obtained by the interaction of a compound of the general formula II in an aprotic solvent, preferably in pyridine or triethylamine, with an acid chloride, preferably thionyl chloride or phosphorus oxychloride, with the formation of a compound of the general formula PI
Й о В з Пп яку згідно із відомими методом піддають епоксидуванню за допомогою Н».О5/Ммаон у спирті, переважно в метанолі або етанолі, 4,5-епоксид, який утворився розмиканням кільця за допомогою нуклеофілів, таких як галогенід (галогеноводень) або псевдогалогенід, у диполярному апротонному розчиннику, переважно в ДМСО або ДМП, діоксані або ацетоні, перетворюють у галоген-, відповідно псевдогалогенгідрини і потім ці гідрини при каталізі мінеральною кислотою, карбоновою кислотою або сульфоновою кислотою, такою як хлористоводнева кислота, щавлева кислота або п-толуолсульфонова кислота, у протонному або апротонному сч розчиннику, такому як метанол чи ацетон, дегідратують з утворенням в результаті сполуки загальної формули ЇМ / сч (о) " ю « і - - . я 5 рі 10 : 20 у якій К" являє собою атом галогену або псевдогалоген, при цьому К " має зазначені вище значення, а К позначає С.-С;алкільну або гідрокси-Сі-С;алкільну групу, атом галогену або псевдогалоген. - 45 Відповідно до іншого варіанта 17-метиленстероїди загальної формули | одержують взаємодією сполуки загальної формули М в апротонному розчиннику, переважно в піридині або триетиламіні, із хлорангідридом «г» кислоти, переважно тіонілхлоридом або оксихлоридом фосфору, з утворенням сполуки загальної формули МІ о рота (Се) в до) / 10 іме) 60 65 яку згідно із відомим методом піддають епоксидуванню за допомогою Н 205/Ммаон у спирті, переважно в метанолі або етанолі, 4,5-епоксид, який утворився розмиканням кільця за допомогою нуклеофілу, такого як галогенід (галогеноводень) або псевдогалогенід, у диполярному апротонному розчиннику, переважно в ДМСО або ДМП, діоксані або ацетоні, перетворюють у галоген-, відповідно псевдогалогенгідрин та потім цей гідрин при каталізі мінеральною кислотою, карбоновою кислотою або сульфоновою кислотою, такою якО О Б with Пп which, according to the known method, is subjected to epoxidation with the help of Н".О5/Маон in an alcohol, preferably in methanol or ethanol, 4,5-epoxide, which was formed by opening the ring with the help of nucleophiles, such as halide (hydrogen halide) or pseudohalide, in a dipolar aprotic solvent, preferably in DMSO or DMP, dioxane or acetone, are converted into halogen-, respectively, pseudohalohydrins and then these hydrins under catalysis by a mineral acid, carboxylic acid, or sulfonic acid, such as hydrochloric acid, oxalic acid, or p-toluenesulfonic acid acid, in a protic or aprotic solvent, such as methanol or acetone, is dehydrated to form a compound of the general formula ИМ / сч (о) " ю " and - - . я 5 ры 10 : 20 in which K" is a halogen atom or a pseudohalogen, while K" has the above values, and K denotes a C.-C; alkyl or hydroxy-Ci-C; alkyl group, a halogen atom or a pseudohalogen. - 45 According to another version of the 17th tylensteroids of the general formula | are obtained by the interaction of compounds of the general formula M in an aprotic solvent, preferably in pyridine or triethylamine, with acid chloride "g", preferably thionyl chloride or phosphorus oxychloride, with the formation of a compound of the general formula MI o rota (Ce) in do) / 10 ime) 60 65 which according to a known method, the 4,5-epoxide formed by ring opening with a nucleophile, such as a halide (hydrogen halide) or pseudohalide, in a dipolar aprotic solvent, preferably in DMSO or DMP, dioxane, or acetone, is converted into a halo-, respectively, pseudohalohydrin and then this hydrin under catalysis by a mineral acid, carboxylic acid, or sulfonic acid, such as
Хпористоводнева кислота, щавлева кислота або п-толуолсульфонова кислота, у протонному або апротонному розчиннику, такому як метанол чи ацетон, дегідратують з утворенням в результаті сполуки загальної формулиHydrochloric acid, oxalic acid or p-toluenesulfonic acid, in a protic or aprotic solvent such as methanol or acetone, is dehydrated to give the resulting compound of the general formula
МІ ра п сMI ra ps
В оIn o
Згідно із ще одним варіантом 17-метиленстероїди загальної формули | можна одержувати взаємодією сполук загальних формул ЇЇ та МІ форму. ; сч ба н 20 КЕ 20 ме)According to another variant, 17-methylene steroids of the general formula | can be obtained by interaction of compounds of general formulas HER and MI form. ; sch ba n 20 KE 20 me)
Е Кк / / їй « в? в м з о о ші с яку проводять за відомою технологією |див. М. Наазе-Неїд, М. Майів та У. Мапп, доигп. Спет. бос, вид-во :з» Регкіп Тгапе. 1, стор.2999 (1992) з МаІО//КМпО); у спиртах, переважно в трет-ВИОН, з утвореннямE Kk / / her « in? in m z o o shi s which is carried out according to known technology | see M. Naaze-Neid, M. Mayiv and U. Mapp, doigp. Spent boss, vid-vo :z» Regkip Tgape. 1, p. 2999 (1992) with MaIO//KMpO); in alcohols, mainly in tert-VION, with the formation
З,5-секокетокислот, ці останні за допомогою АсоО/Ассі переводять у ненасичені лактони, які потім взаємодією з 15 н-ВииИсСНЗУсСМ у диполярному апротонному розчиннику, такому як ТГФ, перетворюють у сполуки загальних - формул МІ та ЇХ 20а їх Н 20 Е сл Е со / /3,5-secoketoacids, these latter are converted into unsaturated lactones with the help of АсоО/Асси, which are then transformed into compounds of the general formulas - MI and ХХ 20а и Х 20 Е sl E so / /
Ко) 10Ko) 10
ІА КоIA Co
Ф) ю о УШ о ІХ во СМ смF) yu o US o IX in SM see
Сполуки формул ІІ та ІМ можуть бути отримані також шляхом олефінування дією карбонільних сполук за реакцією Віттіга, Хорнера або Петерсона.Compounds of formulas II and IM can also be obtained by olefination by the action of carbonyl compounds according to the reaction of Wittig, Horner or Peterson.
Нижче винахід більш докладно пояснюється на прикладах.Below, the invention is explained in more detail with examples.
Приклад 1 бо 2-4,20-дихлор-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-онExample 1 bo 2-4,20-dichloro-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-one
А) 2-20-хлор-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он 9,74ммоля (3,28г) (20)Кк-хлор-19-норпрегн-4-ен-3-он-17-олу розчиняють у З4мл піридину. При невеликому охолодженні додають по краплях при перемішуванні 12,6бммоля (0,92мл) тіонілхлориду. Потім в атмосфері захисного газу (аргону) перемішують приблизно протягом Тгод., після чого реакційний розчин зливають на охолоджену льодом воду з рН, яку встановлюють соляною кислотою на значення 3-4. Клейкий осад екстрагують метиленхлоридом, об'єднані, промиті до нейтральної реакції екстракти сушать над сульфатом натрію і концентрують. Твердий продукт, який утворився, очищують експрес-хроматографією на силікагелі (елюент: толуєн/етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 95:5) і при необхідності перекристалізацією з метанолу. 7/0 Таким шляхом одержують 0,6бг твердого продукту.A) 2-20-chloro-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-one 9.74 mmol (3.28 g) (20)Kk-chloro-19-norpregna-4-en-3-one -17-ol is dissolved in 34 ml of pyridine. With slight cooling, 12.6 mmol (0.92 ml) of thionyl chloride are added dropwise with stirring. Then, in an atmosphere of a protective gas (argon), it is stirred for about 1 hour, after which the reaction solution is poured into ice-cooled water with a pH that is set to 3-4 with hydrochloric acid. The sticky residue is extracted with methylene chloride, the combined, washed to neutral extracts are dried over sodium sulfate and concentrated. The solid product formed is purified by flash chromatography on silica gel (eluent: toluene/ethyl acetic acid in a ratio of 95:5) and, if necessary, by recrystallization from methanol. 7/0 In this way, 0.6 bg of solid product is obtained.
Іпл--138-1412С; (93529---1049 (СНІ).Ipl--138-1412C; (93529---1049 (SNI).
Б) 2-20-хлор-4є,52-епокси-19-норпрегн-17(20)-ен-3-он 2,80ммоля (894мг) Е-20-хлор-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-ону розчиняють у суміші з Умл метанолу та 7,З3мл метиленхлориду та охолоджують до 02С. Потім до охолодженого розчину послідовно при перемішуванні і в 75 атмосфері захисного газу (аргону) додають по краплях 6б,Зіммоля (0,6Змл) пероксиду водню (30905-вого) та 1,2бммоля (0,Змл) їдкого натру (с-4моля/л). По завершенні процесу додавання температуру повільно підвищують до кімнатної. Після закінчення приблизно 1,5год., протягом яких продовжується реакція, суміш зливають на крижану воду, після чого екстрагують метиленхлоридом. Об'єднані екстракти сушать над сульфатом натрію і концентрують. У результаті одержують 92бмг твердого продукту світло-жовтого кольору.B) 2-20-chloro-4e,52-epoxy-19-norpregna-17(20)-en-3-one 2.80 mmol (894 mg) E-20-chloro-19-norpregna-4,17(20) -dien-3-one is dissolved in a mixture of 1 ml of methanol and 7.3 ml of methylene chloride and cooled to 02С. Then, 6 b.Zimmol (0.6Zml) of hydrogen peroxide (30905-th) and 1.2bmmol (0.Zml) of caustic soda (c-4mol/ l). At the end of the addition process, the temperature is slowly raised to room temperature. After about 1.5 hours, during which the reaction continues, the mixture is poured into ice water, after which it is extracted with methylene chloride. The combined extracts are dried over sodium sulfate and concentrated. As a result, 92 mg of a light yellow solid product is obtained.
В) 2-4,20-дихлор-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он 2,71ммоля (89бмг) 2-20-хлор-4 ,52-епокси-19-норпрегн-17(20)-ен-З-ону розчиняють у /25мМл 1,3-диметилтетрагідро-2(1Н)-піримідинону (ДМП) і повільно додають по краплях 26,54ммоля (2,2мл) соляної кислоти (37905-ної). Після 1-годинного перемішування в атмосфері захисного газу (аргону) реакційний розчин зливають на охолоджений льодом водний розчин гідрокарбонату натрію, осад, який випав, відокремлюють с вакуум-фільтрацією та на завершення сушать у ексикаторі за допомогою гідроксиду калію. В результаті о експрес-хроматографії на силікагелі (елюент: толуєн/етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 99:1) та наступної перекристалізації із суміші метанол/ацетон одержують З53мг твердого продукту.B) 2-4,20-dichloro-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-one 2.71 mmol (89 bmg) 2-20-chloro-4,52-epoxy-19-norpregna-17( 20)-en-Z-one is dissolved in /25 mL of 1,3-dimethyltetrahydro-2(1H)-pyrimidinone (DMP) and 26.54 mmol (2.2 mL) of hydrochloric acid (37905-noi) is slowly added dropwise. After stirring for 1 hour in an atmosphere of protective gas (argon), the reaction solution is poured onto an ice-cooled aqueous solution of sodium bicarbonate, the precipitate that has fallen is separated with vacuum filtration and finally dried in a desiccator with the help of potassium hydroxide. As a result of express chromatography on silica gel (eluent: toluene/ethyl acetic acid in a ratio of 99:1) and subsequent recrystallization from a mixture of methanol/acetone, 353 mg of solid product were obtained.
Іпл--182-1859С; (93529---1372 (СНІ).Ipl--182-1859S; (93529---1372 (SNI).
Приклад 2 сч 27-20-бром-4-хлор-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он Ге»!Example 2 ch 27-20-bromo-4-chloro-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-one He»!
А) 2-20-бром-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он 9,7ммоля (3,7г) (20)К-бром-19-норпрегн-4-ен-3-он-17-олу розчиняють у ЗОмл піридину. При невеликому о охолодженні додають по краплях при перемішуванні 12,6їммоля (0,91мл) тіонілхлориду. Потім в атмосфері «Її захисного газу (аргону) перемішують приблизно протягом 1год., після чого реакційний розчин зливають на охолоджену льодом воду з рН, яку встановлюють соляною кислотою на значення 3-4. Клейкий осад екстрагують - метиленхлоридом, об'єднані, промиті до нейтральної реакції екстракти сушать над сульфатом натрію і концентрують. Пінисту речовину жовтого кольору, яка утворилася, очищують експрес-хроматографією на силікагелі (елюент; н-гексан/етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 95:5) та при необхідності « наступною кристалізацією з метанолу/ацетону. Таким шляхом одержують 53бмг твердого продукту - 70 світло-жовтого кольору. с Іпл153-1582С; |одрО---1099 (СНІ). :з» Б) 2-20-бром-4є,52-епокси-19-норпрегн-17(20)-ен-3-он 2,09ммоля (7бОмг) 2-20-бром-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-ону розчиняють у суміші з 7,8мл метанолу і 6б,3мл Метиленхлориду та охолоджують до 02б. Потім до охолодженого розчину послідовно при перемішуванні та в -І атмосфері захисного газу (аргону) додають по краплях 4,/7ммоля (0,48мл) пероксиду водню (З3О09о-вого) таA) 2-20-bromo-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-one 9.7 mmol (3.7 g) (20)K-bromo-19-norpregna-4-en-3-one -17-ol is dissolved in 3 ml of pyridine. With slight cooling, 12.6 mmol (0.91 ml) of thionyl chloride are added dropwise while stirring. Then, in an atmosphere of protective gas (argon), it is stirred for about 1 hour, after which the reaction solution is poured into ice-cooled water with a pH adjusted to 3-4 with hydrochloric acid. The sticky residue is extracted with methylene chloride, the combined, washed to neutral extracts are dried over sodium sulfate and concentrated. The foamy yellow substance that was formed is purified by express chromatography on silica gel (eluent: n-hexane/ethyl acetic acid in a ratio of 95:5) and, if necessary, by subsequent crystallization from methanol/acetone. In this way, 53 mg of a solid product are obtained - 70 mg of a light yellow color. with Ipl153-1582S; |odrO---1099 (SNI). :z» B) 2-20-bromo-4e,52-epoxy-19-norpregna-17(20)-en-3-one 2.09 mmol (7bOmg) 2-20-bromo-19-norpregna-4,17 (20)-dien-3-one is dissolved in a mixture of 7.8 ml of methanol and 6 b.3 ml of methylene chloride and cooled to 02 b. Then, 4.7 mmol (0.48 ml) of hydrogen peroxide (Z3O09o) and
О,94ммоля (0,24мл) їдкого натру (с-4моля/л). По завершенні процесу додавання температуру повільно ве підвищують до кімнатної. Після закінчення приблизно 1,5год., протягом яких продовжується реакція, до суміші с додають 5О0мл води. При цьому утворюється 2-фазна система, яку екстрагують метиленхлоридом. Об'єднані, промиті до нейтральної реакції екстракти сушать над сульфатом натрію і концентрують. Твердий продукт ік жовтого кольору, який утворився, очищують експрес-хроматографією на силікагелі (елюент; н-гексан/"оетиловий0.94 mmol (0.24 ml) of caustic soda (c-4 mol/l). At the end of the addition process, the temperature is slowly raised to room temperature. After approximately 1.5 hours, during which the reaction continues, 500 ml of water is added to mixture c. At the same time, a 2-phase system is formed, which is extracted with methylene chloride. The combined, washed to neutral extracts are dried over sodium sulfate and concentrated. The resulting yellow solid product is purified by flash chromatography on silica gel (eluent: n-hexane/ethyl
Із ефір оцтової кислоти в співвідношенні 95:5). В результаті одержують 68Омг твердого продукту білого кольору.From acetic acid ester in the ratio 95:5). As a result, 68Omg of a white solid product is obtained.
В). 27-20-бром-4-хлор-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он 2,57ммоля (975мг) 2-20-бром-45,55-епокси-19-норпрегн-17(20)-ен-3-ону розчиняють у 25мл ДМП та повільно додають по краплях 25,2ммоля (2,09мл) соляної кислоти (3790о-ної). Після 1-годинного перемішування в атмосфері захисного газу (аргону) реакційний розчин зливають на охолоджений льодом водний розчин іФ) гідрокарбонату натрію, осад, який випав, відокремлюють вакуум-фільтрацією та на завершення сушать у ко ексикаторі за допомогою гідроксиду калію. В результаті експрес-хроматографії на силікагелі (елюент: толуєн) і наступної перекристалізації із суміші метанол/ацетон одержують бООмг білих кристалів. во Іпл--164-1732С; (94520---1382 (СНСІз).IN). 27-20-bromo-4-chloro-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-one 2.57 mmol (975mg) 2-20-bromo-45,55-epoxy-19-norpregna-17( 20)-en-3-one is dissolved in 25 ml of DMP, and 25.2 mmol (2.09 ml) of hydrochloric acid (3790 g) is slowly added dropwise. After stirring for 1 hour in an atmosphere of a protective gas (argon), the reaction solution is poured onto an ice-cooled aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, the precipitate that has fallen out is separated by vacuum filtration and finally dried in a co-desiccator with the help of potassium hydroxide. As a result of express chromatography on silica gel (eluent: toluene) and subsequent recrystallization from a methanol/acetone mixture, bOOmg of white crystals are obtained. in Ipl--164-1732C; (94520---1382 (SNSIz).
Приклад ЗExample C
Е-17-хлорметилен-4-хлорестр-4-ен-3-онE-17-chloromethylene-4-chloroestr-4-en-3-one
А) Е-17-хлорметиленестр-4-ен-3-он 18,27ммоля (5,9г) 17а-хлорметил-17-гідроксіестр-4-ен-3-ону розчиняють у бОмл піридину. При невеликому 65 охолодженні додають по краплях при перемішуванні 21,9ммоля (1,5бмл) тіонілхлориду. Потім в атмосфері захисного газу (аргону) перемішують приблизно протягом 1год., після чого реакційний розчин зливають на охолоджену льодом воду з рН, яку встановлюють соляною кислотою на значення 3-4. Клейкий осад екстрагують метиленхлоридом, об'єднані, промиті до нейтральної реакції екстракти сушать над сульфатом натрію і концентрують. Твердий продукт, який утворився, очищують експрес-хроматографією на силікагелі (елюент/ н-гексан/"оетиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 85:15). Після перекристалізації з ацетону одержують 1,6г необхідного продукту.A) E-17-chloromethyleneestr-4-en-3-one 18.27 mmol (5.9 g) of 17a-chloromethyl-17-hydroxyestr-4-en-3-one is dissolved in bOml of pyridine. With slight cooling, 21.9 mmol (1.5 bml) of thionyl chloride are added dropwise with stirring. Then, in an atmosphere of protective gas (argon), it is stirred for about 1 hour, after which the reaction solution is poured into ice-cooled water with a pH that is set to 3-4 with hydrochloric acid. The sticky residue is extracted with methylene chloride, the combined, washed to neutral extracts are dried over sodium sulfate and concentrated. The solid product formed is purified by express chromatography on silica gel (eluent/n-hexane/acetic acid ethyl ether in the ratio 85:15). After recrystallization from acetone, 1.6 g of the required product is obtained.
Іпл--143-1469С; (9332-2092 (СНІ).Ipl--143-1469S; (9332-2092 (SNI).
Б) Е-17-хлорметилен-45,55-епоксіестран-3-онB) E-17-chloromethylene-45,55-epoxyestran-3-one
З 9Зммоля (1,2г) Е-17-хлорметиленестр-4-ен-З-ону розчиняють у суміші з 12мл метанолу і 1Омл 70 метиленхлориду в атмосфері захисного газу (аргону) і охолоджують до 09С. До охолодженого розчину при перемішуванні послідовно додають по краплях 9,2ммоля (0,94мл) пероксиду водню (30905-вого) та 1,65бммоля (0,4мл) їдкого натру (с-4моля/л). По завершенні процесу додавання температуру повільно підвищують до кімнатної. Після закінчення приблизно 1,5год., протягом яких продовжується реакція, суміш зливають на крижану воду та екстрагують метиленхлоридом. Об'єднані екстракти сушать над сульфатом натрію і концентрують. 75 Таким шляхом одержують 1,1г клейкої пінистої речовини білого кольору.9 mmol (1.2 g) of E-17-chloromethylene-4-ene-3-one are dissolved in a mixture of 12 ml of methanol and 1 ml of 70 methylene chloride in an atmosphere of protective gas (argon) and cooled to 09C. 9.2 mmol (0.94 ml) of hydrogen peroxide (30905-th) and 1.65 mmol (0.4 ml) of caustic soda (c-4 mol/l) are successively added dropwise to the cooled solution while stirring. At the end of the addition process, the temperature is slowly raised to room temperature. After approximately 1.5 hours, during which the reaction continues, the mixture is poured into ice water and extracted with methylene chloride. The combined extracts are dried over sodium sulfate and concentrated. 75 In this way, 1.1 g of sticky foamy substance of white color is obtained.
В) Е-17-хлорметилен-4-хлорестр-4-ен-3-онB) E-17-chloromethylene-4-chloroestr-4-en-3-one
З42ммоля (1,1г) Е-17-хлорметилен-4 5,52-епоксіестран-З3-ону розчиняють у 2бмл ДМП і потім повільно додають по краплях ЗЗммоля (2,74мл) соляної кислоти (37905-ної). Після закінчення 1 год. реакційний розчин зливають на охолоджений льодом водний розчин гідрокарбонату натрію, осад, який випав, відокремлюють вакуум-фільтрацією і сушать у ексикаторі за допомогою гідроксиду калію. Після перекристалізації з ацетону одержують 760 мг білих кристалів.342 mmol (1.1 g) of E-17-chloromethylene-4,5,52-epoxyestran-3-one is dissolved in 2 bml of DMP, and then 3 mmol (2.74 ml) of hydrochloric acid (37905) is slowly added dropwise. After 1 hour the reaction solution is poured into an ice-cooled aqueous solution of sodium bicarbonate, the precipitate that has fallen out is separated by vacuum filtration and dried in a desiccator using potassium hydroxide. After recrystallization from acetone, 760 mg of white crystals are obtained.
Іпл-:182-1942С; (9352О---632 (СНО).Ipl-:182-1942C; (9352О---632 (СНО).
Приклад 4Example 4
Е-17-бромметилен-4-хлорестр-4-ен-3-он сE-17-bromomethylene-4-chloroestr-4-en-3-one p
А) Е-17-бромметиленестр-4-ен-3-он Ге) 28,5в8ммоля (10,5г) 17а-бромметил-17-гідроксіестр-4-ен-3-ону розчиняють у 9Омл піридину. При невеликому охолодженні по краплях додають при перемішуванні 37,1бммоля (2,7мл) тіонілхлориду. Далі приблизно протягом 1год. перемішують в атмосфері захисного газу (аргону), після чого реакційний розчин зливають в охолоджену льодом воду з рН, яку встановлюють соляною кислотою на значення 3-4. Жовтий осад, який випав, с відокремлюють вакуум-фільтрацією та очищують експрес-хроматографією на силікагелі (елюент. Фд) н-гексанлоетиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 85:15). Таким шляхом одержують 4,85г твердої речовини жовтуватого кольору. Після перекристалізації з ацетону одержують 3,1г білих кристалів. оA) E-17-bromomethylenestr-4-en-3-one Ge) 28.5 in 8 mmol (10.5 g) of 17a-bromomethyl-17-hydroxyester-4-en-3-one are dissolved in 9Oml of pyridine. With slight cooling, 37.1 mmol (2.7 ml) of thionyl chloride are added dropwise with stirring. Then for about 1 hour. mixed in an atmosphere of protective gas (argon), after which the reaction solution is poured into ice-cooled water with a pH adjusted to 3-4 with hydrochloric acid. The yellow precipitate that has fallen out is separated by vacuum filtration and purified by flash chromatography on silica gel (eluent: n-hexaneloethyl acetic acid in a ratio of 85:15). In this way, 4.85 g of solid substance of yellowish color is obtained. After recrystallization from acetone, 3.1 g of white crystals are obtained. at
Іпл-153-1642С; |до О-н159 (СНСІз). « з Б) Е-17-бромметилен-45,55-епоксіестран-3З-он М 2,8бммоля (1г) Е-17-бромметиленестр-4-ен-3-ону розчиняють у суміші з 10,бмл метанолу і 8,бмл метиленхлориду в атмосфері захисного газу (аргону) та охолоджують до 02. До охолодженого розчину при перемішуванні послідовно додають по краплях 6б,44ммоля (0,6бмл) пероксиду водню (З309о-вого) та 1,2бммоля (0,32мл) їдкого натру (с-4моля/л). По завершенні процесу додавання температуру повільно доводять до « кімнатної. Після закінчення приблизно 1,5год., протягом яких продовжується реакція, суміш зливають на крижану пу с воду. При цьому утворюється двофазна система, яку екстрагують метиленхлоридом. Об'єднані, промиті до нейтральної реакції екстракти сушать над сульфатом натрію і концентрують. Таким шляхом одержують 891мг :з» клейкої пінистої речовини білого кольору.Ipl-153-1642S; |to O-n159 (SNSIz). « from B) E-17-bromomethylene-45,55-epoxyestran-3Z-one M 2.8 bmmol (1 g) of E-17-bromomethyleneestr-4-en-3-one is dissolved in a mixture of 10.bml of methanol and 8, bml of methylene chloride in an atmosphere of protective gas (argon) and cooled to 02. 6b.44mmol (0.6bml) of hydrogen peroxide (309o) and 1.2bmmol (0.32ml) of caustic soda ( s-4 moles/l). At the end of the addition process, the temperature is slowly brought to room temperature. After approximately 1.5 hours, during which the reaction continues, the mixture is poured into ice-cold water. At the same time, a two-phase system is formed, which is extracted with methylene chloride. The combined, washed to neutral extracts are dried over sodium sulfate and concentrated. In this way, 891 mg of a sticky foamy substance of white color is obtained.
В) Е-17-бромметилен-4-хлорестр-4-ен-3-он 2,38ммоля (приблизно 87Омг) Е-17-бромметилен-4 5,52-епоксіестран-З-ону розчиняють у 2З3мл ДМП в -І атмосфері захисного газу (аргону) і повільно додають по краплях 23,3З3ммоля (1,93мл) соляної кислоти (3790-ної). Після закінчення год. реакційний розчин зливають на охолоджений льодом водний розчин т- гідрокарбонату натрію, осад, який випав, відокремлюють вакуум-фільтрацією і сушать у ексикаторі за допомогою «сл гідроксиду калію. В результаті експрес-хроматографії на силікагелі (елюент: толуєн/етиловий ефір оцтової 5р Кислоти в співвідношенні 98:2) і наступної перекристалізації з ацетону одержують 552мг білих кристалів. о (лле169-1762С; (в|рго--аве (СНІ).B) Е-17-bromomethylene-4-chloroestr-4-en-3-one 2.38 mmol (approximately 87 Ω) protective gas (argon) and slowly add dropwise 23.33 mmol (1.93 ml) of hydrochloric acid (3790). After the end of the reaction solution is poured onto an ice-cooled aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, the precipitate that has fallen out is separated by vacuum filtration and dried in a desiccator with potassium hydroxide. As a result of express chromatography on silica gel (eluent: toluene/ethyl ether of acetic acid in a ratio of 98:2) and subsequent recrystallization from acetone, 552 mg of white crystals were obtained. about (lle 169-1762С; (v|rgo--ave (SNI).
Ко)Co.)
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10043846A DE10043846A1 (en) | 2000-09-04 | 2000-09-04 | 17-methylene steroids, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| PCT/EP2001/009943 WO2002019971A1 (en) | 2000-09-04 | 2001-08-29 | 4-halogenated 17-methylene steroids, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA74592C2 true UA74592C2 (en) | 2006-01-16 |
Family
ID=7655148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003042852A UA74592C2 (en) | 2000-09-04 | 2001-08-29 | 4-halogenated 17-methylenesteroids , a method for producing thereof and a pharmaceutical composition containing these compounds |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1423407B1 (en) |
| JP (1) | JP2004513084A (en) |
| KR (1) | KR100530816B1 (en) |
| CN (1) | CN1262560C (en) |
| AT (1) | ATE319733T1 (en) |
| AU (2) | AU2002210470B2 (en) |
| BG (1) | BG107594A (en) |
| BR (1) | BR0113618A (en) |
| CA (1) | CA2421302C (en) |
| DE (2) | DE10043846A1 (en) |
| DK (1) | DK1423407T3 (en) |
| EA (1) | EA006387B1 (en) |
| EE (1) | EE05186B1 (en) |
| ES (1) | ES2260294T3 (en) |
| HK (1) | HK1060135A1 (en) |
| HR (1) | HRP20030256A2 (en) |
| HU (1) | HUP0300936A3 (en) |
| IL (2) | IL154666A0 (en) |
| ME (1) | MEP14408A (en) |
| MX (1) | MXPA03001912A (en) |
| NO (1) | NO325012B1 (en) |
| NZ (1) | NZ524485A (en) |
| PL (1) | PL360669A1 (en) |
| PT (1) | PT1423407E (en) |
| RS (1) | RS50305B (en) |
| SK (1) | SK286757B6 (en) |
| UA (1) | UA74592C2 (en) |
| WO (1) | WO2002019971A1 (en) |
| ZA (1) | ZA200301715B (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10141984A1 (en) | 2001-08-28 | 2003-03-20 | Jenapharm Gmbh | New 17-methylene-4-azasteroids |
| US7199115B2 (en) | 2004-04-19 | 2007-04-03 | Schering Ag | 17α-fluorosteroids, pharmaceutical compositions containing 17α-fluorosteroids and a method of making them |
| EP2055306A1 (en) * | 2007-11-05 | 2009-05-06 | Bayer Schering Pharma AG | Application of a gestagen in combination with an oestrogen and one or more pharmaceutically acceptable excipients/media for lactose-free oral contraception |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2611773A (en) * | 1951-08-21 | 1952-09-23 | Upjohn Co | Estradiol 17-cyclopenetanepropionate |
| US3146239A (en) * | 1957-09-23 | 1964-08-25 | Syntex Corp | 4-halo-19-nor-progesterone |
| US3232960A (en) * | 1959-10-08 | 1966-02-01 | Upjohn Co | 3-keto-4-fluoro- and 3-keto-4,4-difluorosteroids and process |
| US3661940A (en) * | 1970-04-13 | 1972-05-09 | Sandoz Ag | Derivatives of 21-methyl-19-norpregnanes |
| US4389345A (en) * | 1981-10-09 | 1983-06-21 | G.D. Searle & Co. | 3-Oxoestra-17-acetonitrile and unsaturated analogs |
| US5994334A (en) * | 1997-02-05 | 1999-11-30 | University Of Maryland | Androgen synthesis inhibitors |
| WO2002000681A1 (en) * | 2000-06-27 | 2002-01-03 | Aventis Pharma S.A. | 20-fluoro-17(20)-vinyl steroids as inhibitors of c17-20-lyase and 5-alpha reductase |
-
2000
- 2000-09-04 DE DE10043846A patent/DE10043846A1/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-08-29 CN CNB018151345A patent/CN1262560C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-29 MX MXPA03001912A patent/MXPA03001912A/en active IP Right Grant
- 2001-08-29 IL IL15466601A patent/IL154666A0/en unknown
- 2001-08-29 AT AT01978315T patent/ATE319733T1/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-29 EP EP01978315A patent/EP1423407B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-29 HU HU0300936A patent/HUP0300936A3/en unknown
- 2001-08-29 AU AU2002210470A patent/AU2002210470B2/en not_active Ceased
- 2001-08-29 RS YUP-164/03A patent/RS50305B/en unknown
- 2001-08-29 SK SK244-2003A patent/SK286757B6/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-29 NZ NZ524485A patent/NZ524485A/en unknown
- 2001-08-29 DK DK01978315T patent/DK1423407T3/en active
- 2001-08-29 ME MEP-144/08A patent/MEP14408A/en unknown
- 2001-08-29 DE DE50109175T patent/DE50109175D1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-29 UA UA2003042852A patent/UA74592C2/en unknown
- 2001-08-29 JP JP2002524456A patent/JP2004513084A/en active Pending
- 2001-08-29 ES ES01978315T patent/ES2260294T3/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-29 EA EA200300322A patent/EA006387B1/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-29 PT PT01978315T patent/PT1423407E/en unknown
- 2001-08-29 PL PL36066901A patent/PL360669A1/en unknown
- 2001-08-29 BR BR0113618-6A patent/BR0113618A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-29 CA CA002421302A patent/CA2421302C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-29 WO PCT/EP2001/009943 patent/WO2002019971A1/en active IP Right Grant
- 2001-08-29 AU AU1047002A patent/AU1047002A/en active Pending
- 2001-08-29 KR KR10-2003-7003170A patent/KR100530816B1/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-29 EE EEP200300087A patent/EE05186B1/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-27 IL IL154666A patent/IL154666A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-27 BG BG107594A patent/BG107594A/en unknown
- 2003-02-28 ZA ZA200301715A patent/ZA200301715B/en unknown
- 2003-03-03 NO NO20030989A patent/NO325012B1/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-04 HR HR20030256A patent/HRP20030256A2/en not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-04-27 HK HK04102956A patent/HK1060135A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6855836B2 (en) | 17-Methylene steroids, process for their production and pharmaceutical compositions that contain these compounds | |
| RU2386637C2 (en) | 15β-SUBSTITUTED STEROIDS WITH SELECTIVE OESTROGENIC ACTIVITY | |
| EA002623B1 (en) | 11beta-HALOGEN-7alpha-SUBSTITUTED ESTRATRIENS, METHOD FOR PRODUCING PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAID 11beta-HALOGEN-7alpha-SUBSTITUTED ESTRATRIENS AND USE OF THE SAME FOR PRODUCING MEDICAMENTS | |
| KR0142881B1 (en) | Anti-extrogenic compounds and compositions | |
| KR19990081895A (en) | 19-nor-pregnen derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| NO329563B1 (en) | 9-alpha-substituted ostratrienes as selectively active oestrogens, pharmaceutical compositions containing the compounds, and their use in the preparation of pharmaceutical agents | |
| US7199115B2 (en) | 17α-fluorosteroids, pharmaceutical compositions containing 17α-fluorosteroids and a method of making them | |
| UA74592C2 (en) | 4-halogenated 17-methylenesteroids , a method for producing thereof and a pharmaceutical composition containing these compounds | |
| ES2393942T3 (en) | 16, ALFA-FLUORO-ESTRATIENOS 8-BETA- substituted as selectively active estrogens | |
| IE902726A1 (en) | 14,17ó-etheno- and -ethanoestratrienes, processes for the¹preparation of these compounds, as well as their use for the¹production of medicinal agents | |
| US8026229B2 (en) | Antitumor-active 2-alkoxyestradiol sulfamates | |
| JP2007532688A (en) | 17α-Fluoro-17β-hydroxyiminomethyl steroids, processes for preparing them and pharmaceutical compositions comprising said compounds | |
| US20040142915A1 (en) | 11beta-short chain substituted estradiol analogs and their use in the treatment of menopausal symptoms and estrogen sensitive cancer | |
| AU2006211907A1 (en) | Nandrolone 17beta-carbonates | |
| US7375098B2 (en) | 8β-vinyl-11β-(ω-substituted)alkyl-estra-1,3,5(10)-trienes | |
| CZ20024014A3 (en) | Steroidal derivative | |
| NZ536882A (en) | 9-Alpha-substituted estratrienes as selectively active estrogens | |
| AU3405600A (en) | Sex steroid activity inhibitors | |
| MX2007002815A (en) | 15 ??-substituted steroids having selective estrogenic activity. |