NO329563B1

NO329563B1 - 9-alpha-substituted ostratrienes as selectively active oestrogens, pharmaceutical compositions containing the compounds, and their use in the preparation of pharmaceutical agents

Info

Publication number: NO329563B1
Application number: NO20050127A
Authority: NO
Inventors: Karl-Heinrich Fritzemeier; Peter Muhn; Gerd Mueller; Dirk Kosemund; Alexander Hillisch
Original assignee: Bayer Ip Gmbh
Priority date: 2002-06-11
Filing date: 2005-01-10
Publication date: 2010-11-15
Also published as: KR101006612B1; CR10289A; TWI286140B; ATE303397T1; RS107004A; DE10226326A1; HRP20050009B1; HRP20050009A2; ECSP055530A; TW200407331A; CU23414B7; AU2003242683A1; PL209910B1; JP4615998B2; HK1081203A1; EP1517914A2; IL165321A; NO20050127L; ZA200500217B; NO20050127D0

Abstract

Oppfinnelsen vedrorer nye 9a-substituerte østratriener med generell formel (I) hvor R3, R7, R7', R13, R17 og R17' har de betegnelsene som er angitt i beskrivelsen, og R9 er et rettkjedet eller forgrenet, eventuelt delvis eller flillstendig halogenert alkenylradikal som omfatter mellom 2 og 6 karbonatomer, eller et etynylradikal eller et prop-1-ynylradikal, som farmasøytisk aktive bestanddeler som in vitro har en høyere affinitet til østrogenreseptorpreparater i rotteprostataen enn østrogenreseptorpreparater i rottelivmoren, og in vivo fortrinnsvis en foretrukket virkning på eggstokken sammenlignet med livmoren. Oppfinnelsen vedrører også fremstillingen av østratrienene, den terapeutiske applikasjon derav og farmasøytiske fonner for administrering som inneholder de nye forbindelsene. Oppfinnelsen vedrører videre anvendelsen av forbindelsene til behandling av sykdommer og tilstander relatert til ostrogenmangel.The invention relates to novel 9a-substituted estratrienes of general formula (I) wherein R3, R7, R7 ', R13, R17 and R17' have the designations given in the description, and R9 is a straight-chain or branched, optionally partially or branched halogenated alkenyl radical. comprising between 2 and 6 carbon atoms, or an ethynyl radical or a prop-1-ynyl radical, as pharmaceutically active ingredients which in vitro have a higher affinity for estrogen receptor preparations in the rat prostate than estrogen receptor preparations in the rat uterus, and in vivo preferably a preferred effect on oocytes the uterus. The invention also relates to the preparation of the estratrienes, the therapeutic application thereof and pharmaceutical forms for administration containing the novel compounds. The invention further relates to the use of the compounds for the treatment of diseases and conditions related to estrogen deficiency.

Description

Oppfinnelsens område Field of the invention

Denne oppfinnelsen vedrører nye forbindelser som farmasøytisk aktive bestanddeler, som in vitro har en høyere affinitet til østrogenreseptorpreparater fra rotteprostata enn østrogenreseptorpreparater fra rottelivmor, og som in vivo har en foretrukket virkning i eggstokkene sammenlignet med livmoren, deres anvendelse til fremstilling av farma-søytiske midler, samt farmasøytiske preparater som inneholder de nye forbindelsene. This invention relates to new compounds as pharmaceutically active ingredients, which in vitro have a higher affinity for estrogen receptor preparations from the rat prostate than for estrogen receptor preparations from the rat uterus, and which in vivo have a preferential effect in the ovaries compared to the uterus, their use for the production of pharmaceutical agents, as well as pharmaceutical preparations containing the new compounds.

De kjemiske forbindelsene er nye, steroidale vevsselektive østrogener. The chemical compounds are new, steroidal tissue-selective estrogens.

Oppfinnelsens bakgrunn The background of the invention

Effektiviteten av østrogener ved behandlingen av hormonmangelinduserte symptomer, slik som hetetokter, atrofi i østrogenmålorganer og inkontinens, samt den vellykkede bruken av østrogenterapier for profylakse av benmassetap hos peri- og postmenopausale kvinner, er godt dokumentert og generelt akseptert (Grådy et al. 1992, Ann Intern Med 117: 1016-1037). Det er også godt dokumentert at østrogenerstatningsterapi hos postmenopausale kvinner eller hos kvinner med ovariedysfunksjon som er forårsaket på en annen måte, reduserer risikoen for kardiovaskulære sykdommer sammenlignet med kvinner som ikke behandles med østrogen (Grådy et al., loc.cit.) The effectiveness of estrogens in the treatment of hormone deficiency-induced symptoms, such as hot flashes, atrophy of estrogen target organs and incontinence, as well as the successful use of estrogen therapies for the prophylaxis of bone loss in peri- and postmenopausal women, is well documented and generally accepted (Grådy et al. 1992, Ann Intern Med 117: 1016-1037). It is also well documented that estrogen replacement therapy in postmenopausal women or in women with ovarian dysfunction caused in another way reduces the risk of cardiovascular diseases compared to women not treated with estrogen (Grådy et al., loc.cit.)

Ved vanlig østrogen- eller hormonerstatningsterapi (= HRT) anvendes naturlige østrogener, slik som østradiol, og konjugerte østrogener som består av hesteurin, enten som sådanne eller i kombinasjon med et gestagen. I stedet for de naturlige østrogenene kan det også anvendes derivater som fås ved forestring, slik som f. eks. 17P-østradiol-valerat. In normal estrogen or hormone replacement therapy (= HRT), natural oestrogens, such as estradiol, and conjugated oestrogens consisting of horse urine are used, either as such or in combination with a progestogen. Instead of the natural estrogens, derivatives obtained by esterification can also be used, such as e.g. 17P-estradiol valerate.

På grunn av den stimulerende virkning på livmorslimhinnen av østrogenene som anvendes, noe som resulterer i en økning i risikoen for endometrialkarsinom (S. Harlap, 1992, AmJObstet Gynecol 166: 1986-1992), anvendes fortrinnsvis kombinasjonsprepa-rater av østrogen og gestagen ved hormonerstatningsterapi. Gestagenkomponenten i kombinasjonen av østrogen og gestagen gjør at hypertrofi i livmorslimhinnen unngås, men forekomsten av uønsket intrasyklisk menstruasjonsblødning er også forbundet med den gestagenholdige kombinasjon. Because of the stimulating effect on the endometrium of the estrogens used, which results in an increase in the risk of endometrial carcinoma (S. Harlap, 1992, AmJObstet Gynecol 166: 1986-1992), combination preparations of estrogen and progestin are preferably used in hormone replacement therapy . The progestin component in the combination of estrogen and progestin prevents hypertrophy of the endometrium, but the occurrence of unwanted intracyclic menstrual bleeding is also associated with the progestin-containing combination.

Selektive østrogener utgjør et nyere alternativ til kombinasjonspreparatene av østrogen og gestagen. Hittil har selektive østrogener vært definert som de forbindelsene som har en østrogenlignende effekt på hjernen, knoklene og det vaskulære system, på grunn av deres antiuterotrofiske (dvs. antiøstrogeniske) delvirkning, men de har ikke en proliferativ effekt på livmorslimhinnen. Selective estrogens are a newer alternative to the combination preparations of estrogen and progestin. Until now, selective oestrogens have been defined as those compounds which have an oestrogen-like effect on the brain, bones and vascular system, due to their anti-uterotrophic (ie anti-estrogenic) partial action, but they do not have a proliferative effect on the endometrium.

En klasse av stoffer som delvis imøtekommer den ønskede profil til et selektivt østrogen, er de såkalte "selektive østrogenreseptormodulatorer" (SERM) (R. F. Kauffman, H. U. Bryant 1995, DNAP 8 (9): 531:539). I dette tilfellet er disse partielle agonister av østrogenreseptorundertype "ERa". Denne stofftypen er imidlertid inneffektiv når det gjelder behandlingen av akutte postmenopausale symptomer, slik som f. eks. hetetokter. Som et eksempel på en SERM, kan det nevnes raloxifenet som nylig ble introdusert for osteoporoseindikasjonen. A class of substances that partially meet the desired profile of a selective estrogen are the so-called "selective estrogen receptor modulators" (SERMs) (R. F. Kauffman, H. U. Bryant 1995, DNAP 8 (9): 531:539). In this case, these are partial agonists of the estrogen receptor subtype "ERa". However, this type of drug is ineffective when it comes to the treatment of acute postmenopausal symptoms, such as e.g. hot flashes. As an example of a SERM, we can mention raloxifene which was recently introduced for the osteoporosis indication.

DE-A-19906159 beskriver nye forbindelser som farmasøytisk aktive bestanddeler som in vitro har en høy affinitet til østrogenreseptorpreparater fra rotteprostataer enn til østrogenreseptorpreparatene fra rottelivmor, og som in vivo har en foretrukket virkning på knokler sammenlignet med livmoren, deres fremstilling, deres terapeutiske anvendelse og farmasøytiske dispenseringsformer som inneholder de nye forbindelsene. Forbindelsene er 16a- og 16P-hydroksy-østra-l,3,5(10)-østratriener som bærer ytterligere substituenter i steroidskjelettet, og som kan utvise én eller flere ytterligere dobbeltbindinger i B-, C-og/eller D-ringen. DE-A-19906159 describes new compounds as pharmaceutically active ingredients which in vitro have a high affinity to estrogen receptor preparations from rat prostate than to the estrogen receptor preparations from rat uterus, and which in vivo have a preferential effect on bones compared to the uterus, their preparation, their therapeutic use and pharmaceutical dosage forms containing the new compounds. The compounds are 16a- and 16P-hydroxy-estra-1,3,5(10)-estratrienes which carry additional substituents in the steroid skeleton, and which may exhibit one or more additional double bonds in the B-, C- and/or D-ring.

For behandlingen av fertilitetsforstyrrelser hos kvinner, ofte forårsaket av liv-morsdysfunksjon som er forårsaket av kirurgi, medisinering, etc, er det også åpnet nye mulige terapier ved bruken av nye selektive østrogener. Fertilitetsbehandlingen in vitro er en fremgangsmåte som har vært etablert i mer enn 20 år. Et stort antall metoder for behandling av ovarieindusert infertilitet med eksogeniske gonadotropiner er kjent. Ved administrering av gonadotropiner, slik som FSH (FSH = follikkelstimulerende hormon), skal det fremkalles en stimulering av eggstokkene for å muliggjøre en sunn eggfollikkel-modning. For the treatment of fertility disorders in women, often caused by uterine dysfunction caused by surgery, medication, etc., new possible therapies have also been opened up by the use of new selective estrogens. Fertility treatment in vitro is a procedure that has been established for more than 20 years. A large number of methods for the treatment of ovarian-induced infertility with exogenous gonadotropins are known. When administering gonadotropins, such as FSH (FSH = follicle-stimulating hormone), a stimulation of the ovaries should be induced to enable healthy egg follicle maturation.

Follikkelen er den funksjonelle enhet i eggstokken og har to formål: den tilpasser oocyttene og tilveiebringer muligheten for vekst og modning for disse. Follikkelogenese omfatter utviklingen av en eggstokkfollikkel fra et opprinnelig stadium til en kontinuerlig økende antralfollikkel som utgjør det siste stadium før eggløsning. Bare en optimalt utviklet antralfollikkel kan frigjøre en moden ovocytt ved eggløsning. The follicle is the functional unit of the ovary and has two purposes: it accommodates the oocytes and provides the opportunity for their growth and maturation. Folliculogenesis comprises the development of an ovarian follicle from a primordial stage to a continuously growing antral follicle which constitutes the last stage before ovulation. Only an optimally developed antral follicle can release a mature oocyte at ovulation.

Pasienter med eggstokkindusert infertilitet (PCOS = syndrom med polycystiske eggstokker) lider av en avbrutt follikkelmodning som er forbundet med både hormonelle og ovulatoriske forstyrrelser, og med inadekvat modnede ovocytter. Antallet av primære og sekundære follikler er omtrent to ganger så stort her som i den normale eggstokk (Hughesden et al., Obstet. Gynecol. Survey 37, 1982, sidene 59-77). Patients with ovarian-induced infertility (PCOS = polycystic ovary syndrome) suffer from an interrupted follicle maturation associated with both hormonal and ovulatory disturbances, and with inadequately matured oocytes. The number of primary and secondary follicles is about twice as great here as in the normal ovary (Hughesden et al., Obstet. Gynecol. Survey 37, 1982, pages 59-77).

Det finnes indikasjoner på at de tidlige utviklingsstadiene til follikelogenese (som vedrører utviklingen av primordialfollikler til antralfollikler) er gonadotropinuavhengige. Det er ikke klart forklart hvor stor påvirkningen av kjente parakrin- og autokrinfaktorer er på tidlig follikelogenese (Elvin et al., Mol. Cell Endocrinol. 13, 1999, sidene 1035-1048; McNatty et al. J. Reprod. Fertil. Suppl. 54, 1999, sidene 3-16). There are indications that the early developmental stages of folliculogenesis (relating to the development of primordial follicles into antral follicles) are gonadotropin independent. It is not clearly explained how great the influence of known paracrine and autocrine factors is on early folliculogenesis (Elvin et al., Mol. Cell Endocrinol. 13, 1999, pages 1035-1048; McNatty et al. J. Reprod. Fertil. Suppl. 54, 1999, pages 3-16).

Gonadotropiner, slik som FSH, er hovedsakelig involvert i de siste utviklingsstadiene i follikkelogenese med follikkelmodning, dvs. i utviklingen av den tidlige antralfollikkel til en moden follikkel som kan gjennomgå eggløsning. Gonadotropins, such as FSH, are mainly involved in the final developmental stages of folliculogenesis with follicle maturation, i.e. in the development of the early antral follicle into a mature follicle that can undergo ovulation.

Infertiliteten in vivo og in vitro behandles fortrinnsvis med gonadotropiner(FSH og antiøstrogener) (White et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 81, 1996, sidene 3832-3824). Med fertilitetsbehandling in vitro fjernes ovocytter fra preovulatoriske antralfollikler for å bli i stand til å modnes in vitro til ovocytt som kan befruktes. Etter fertilisering og pre-embryonalutvikling implanteres ett til tre embryoer i livmoren til kvinnen. Infertility in vivo and in vitro is preferably treated with gonadotropins (FSH and antiestrogens) (White et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 81, 1996, pages 3832-3824). With in vitro fertility treatment, oocytes are removed from preovulatory antral follicles to become able to mature in vitro into oocytes that can be fertilized. After fertilization and pre-embryonic development, one to three embryos are implanted in the woman's uterus.

I mange henseender ledsages behandlingen med eksogeniske gonadotropiner av et stort antall risikoer og bivirkninger. Den største risiko består i en overstimulering av eggstokkene som i alvorlige tilfeller kan utgjøre en alvorlig livsfare (OHSS = eggstokk-hyperstimuleringssyndrom). Andre ulemper er de høye kostnadene ved fertilitetsbehandlingen in vitro som må betales av parene. Negative bivirkninger, slik som vekt-økning, oppsvulmethet, kvalme, oppkast og en hittil ukjent, langvarig risiko for utvikling av kreft tilskrives gonadotropinbehandlingen. Én metode for å unngå de ovenfor nevnte ulempene og risikoene er å sikre modningen og stimuleringen in vivo av follikkelvekst i tilfellet med eggstokkindusert infertilitet med en egnet aktiv bestanddel før behandling med eksogeniske gonadotropiner begynner. In many respects, the treatment with exogenous gonadotropins is accompanied by a large number of risks and side effects. The biggest risk consists of overstimulation of the ovaries, which in severe cases can pose a serious threat to life (OHSS = ovarian hyperstimulation syndrome). Other disadvantages are the high costs of the in vitro fertility treatment which must be paid by the couples. Negative side effects, such as weight gain, bloating, nausea, vomiting and a hitherto unknown, long-term risk of developing cancer are attributed to the gonadotropin treatment. One method to avoid the above-mentioned disadvantages and risks is to ensure the maturation and in vivo stimulation of follicle growth in the case of ovarian-induced infertility with a suitable active ingredient before treatment with exogenous gonadotropins begins.

Østrogenreseptor beta (ERP) Estrogen receptor beta (ERP)

For flere år siden ble østrogenreseptor p (ERP) oppdaget som en andre undertype av østrogenreseptoren (Kuiper et al. (1996), Proe. Nati. Acad. Sei. 93: 5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49-53; Tremblay et al. (1997), Molecular Endocrinology 11: 353-365). Ekspresjonsmønsteret til ERP atskiller seg fra det til ERa (Kuiper et al. (1996) Endocrinology 138: 863-870). ERP dominerer således over ERa i rotteprostata, mens ERa dominerer over ERp i rottelivmoren. De høyeste konsentrasjon-ene av ERP og mRNA ble funnet i eggstokkene (Couse et al. Endocrinology 138, 1997, sidene 4612-4613). Several years ago, estrogen receptor β (ERP) was discovered as a second subtype of the estrogen receptor (Kuiper et al. (1996), Proe. Nati. Acad. Sei. 93: 5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49-53; Tremblay et al (1997), Molecular Endocrinology 11: 353-365). The expression pattern of ERP differs from that of ERα (Kuiper et al. (1996) Endocrinology 138: 863-870). ERP thus dominates over ERa in the rat prostate, while ERa dominates over ERp in the rat uterus. The highest concentrations of ERP and mRNA were found in the ovaries (Couse et al. Endocrinology 138, 1997, pages 4612-4613).

Andre organsystemer med sammenlignbart høyere ERp-ekspresjon omfatter knoklene (Y. Onoe et al., 1997, Endocrinology 138:4509-4512), det vaskulære system (T. C. Register, M. R. Adams, 1998, J. Steroid Molec Biol 64: 187-191), urinveiene og kjønnsdelene (G. J. M Kuiper et al., 1997, Endocrinology 138: 863-870), mage- og tarmkanalen (Campbell-Thopson 1997, BBRC 240: 478-483), samt testiklene (S. Mosselmann et al., 1996, FEBS Lett. 392, 49-53) inkludert spermatidene (Shugrue et al., 1998, Steroids 63: 498-504). Vevsfordelingen tyder på at østrogener regulerer organfunk-sjoner via ERp. Det faktum at ERP er funksjonell i dette henseende, følger også av studier hos ERa- (ERKO) eller ERP-(PERKO)-"knockout"-mus: ovariektomi gir benmassetap hos ERKO-mus, og som kan elimineres ved hjelp av østrogensubstitusjon (Kimbro et al. 1998, Abstract OR7- 4, Endocrine Socisety Meeting, New Orleans). Østradiol i blodkarene til hunn-ERKO-mus hemmer også vaskulærmedium- og glattmuskelcelleproliferasjon (M. D. Iafrati et al., 1997, Nature Medicine 3: 545-548). Disse beskyttelsesvirkningene av østradiol utføres hos ERKO-musen sannsynligvis via ERp. Other organ systems with comparably higher ERp expression include the bones (Y. Onoe et al., 1997, Endocrinology 138:4509-4512), the vascular system (T. C. Register, M. R. Adams, 1998, J. Steroid Molec Biol 64: 187-191 ), the urinary tract and the genitals (G. J. M Kuiper et al., 1997, Endocrinology 138: 863-870), the gastrointestinal tract (Campbell-Thopson 1997, BBRC 240: 478-483), as well as the testicles (S. Mosselmann et al. , 1996, FEBS Lett. 392, 49-53) including the spermatids (Shugrue et al., 1998, Steroids 63: 498-504). The tissue distribution suggests that estrogens regulate organ functions via ERp. The fact that ERP is functional in this regard also follows from studies in ERα (ERKO) or ERP-(PERKO) "knockout" mice: ovariectomy causes bone loss in ERKO mice, which can be eliminated by estrogen replacement ( Kimbro et al 1998, Abstract OR7- 4, Endocrine Society Meeting, New Orleans). Estradiol in the blood vessels of female ERKO mice also inhibits vascular medium and smooth muscle cell proliferation (M. D. Iafrati et al., 1997, Nature Medicine 3: 545-548). These protective effects of estradiol are carried out in the ERKO mouse probably via ERp.

Det faktum at ERa og ERP har en funksjonelt annen virkning ble bekreftet etter vellykket produksjon av aERKO- og pERKO-mus. ERa spiller konsekvent en viktig rolle i den fullt utviklede livmor, i brystkjertel vev, ved den negative regulering av gonado-tropinaktiviteten, mens ERP hovedsakelig bindes i eggstokkfysiologiprosessene, spesielt den med follikkelogenese og eggløsning (Couse et al., Endocrine Reviews 20, 1999, sidene 358-417). The fact that ERa and ERP have a functionally different effect was confirmed after the successful production of aERKO and pERKO mice. ERa consistently plays an important role in the fully developed uterus, in mammary gland tissue, by the negative regulation of gonadotropin activity, while ERP is mainly bound in ovarian physiology processes, especially that of folliculogenesis and ovulation (Couse et al., Endocrine Reviews 20, 1999, pages 358-417).

Observasjoner av PERKO-mus gir en indikasjon på en funksjon til ERP i prostata og urinblæren: i tilfellet med eldre hannmus opptrer symptomer på prostata- og urinblære-hyperplasi (J. H. Krege et al., 1998, Proe Nati Acad Sei 95: 15677-15682). I tillegg har hunn-ERKO-mus (D. B. Lubahn et al., 1993, Proe Nati Acad Sei 90: 11162-11166) og hann-ERKO-mus (R. A. Hess et al., 1977, Nature 390: 509-512) samt hunn-PERKO-mus (H. J. Krege, 1998, Proe Nati Acad Sei 95: 15677-15682) fertilitetsforstyrrelser. Den viktige funksjonen til østrogener når det gjelder å opprettholde testikkel- og eggstokk-funksjoner samt fertilitet, bekreftes følgelig. Observations of PERKO mice suggest a function for ERPs in the prostate and bladder: in the case of older male mice, symptoms of prostate and bladder hyperplasia appear (J.H. Krege et al., 1998, Proe Nati Acad Sei 95: 15677-15682 ). In addition, female ERKO mice (D. B. Lubahn et al., 1993, Proe Nati Acad Sei 90: 11162-11166) and male ERKO mice (R. A. Hess et al., 1977, Nature 390: 509-512) as well as female PERKO mice (H.J. Krege, 1998, Proe Nati Acad Sei 95: 15677-15682) fertility disorders. The important function of estrogens in maintaining testicular and ovarian functions as well as fertility is therefore confirmed.

Det var mulig å oppnå en selektiv østrogenisk virkning på bestemte målorganer ved hjelp av undertypespesifikke ligander basert på den forskjellige vevs- eller organ-fordeling til de to undertypene av ER-ene. Stoffer med en preferanse for ERp sammenlignet med ERa i reseptorbindingstesten in vitro ble beskrevet av Kuiper et al. (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870). En selektiv virkning av undertypespesifikke ligander til østrogenreseptoren på østrogensensitive parametere in vivo har ikke blitt vist tidligere. It was possible to achieve a selective estrogenic action on specific target organs by means of subtype-specific ligands based on the different tissue or organ distribution of the two subtypes of the ERs. Substances with a preference for ERβ compared to ERα in the in vitro receptor binding assay were described by Kuiper et al. (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870). A selective effect of subtype-specific ligands of the estrogen receptor on estrogen-sensitive parameters in vivo has not been shown previously.

Formålet ved denne oppfinnelsen er derfor å fremstille forbindelser som har en dissosiasjon in vitro når det gjelder bindingen til østrogenreseptorpreparater fra rotteprostataer og rottelivmor. Forbindelsene skal oppvise en høyere affinitet in vitro til østrogenreseptorpreparater fra rotteprostataer enn til østrogenreseptorpreparater fra rottelivmor. The purpose of this invention is therefore to produce compounds which have a dissociation in vitro when it comes to binding to estrogen receptor preparations from rat prostates and rat uterus. The compounds must show a higher affinity in vitro to estrogen receptor preparations from rat prostates than to estrogen receptor preparations from rat uteri.

De ERP-spesifikke forbindelsene skal in vivo gi en profertilitetsvirkning i eggstokken. Samtidig skal forbindelsene oppvise dissosiasjon når det gjelder eggstokksvirkning sammenlignet med livmorsvirkning. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen skal ha en bestemt beskyttende virkning mot hormonmangelindusert benmassetap sammenlignet med livmorstimulerende virkning. The ERP-specific compounds should in vivo produce a pro-fertility effect in the ovary. At the same time, the compounds must show dissociation when it comes to ovarian action compared to uterine action. The compounds according to the invention must have a specific protective effect against hormone deficiency-induced bone mass loss compared to a uterine stimulating effect.

Mer generelt gjøres det tilgjengelig en struktur-virknings-sammenheng som gir adgang til forbindelser som har den ovenfor formulerte farmakologiske profil, ved hjelp av denne oppfinnelsen. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen skal gi forbedret fertilitet i eggstokken, mens de samtidig påvirker livmoren svært lite i tilfeller med livmorsassosiert infertilitet. More generally, a structure-effect relationship is made available that gives access to compounds that have the above-formulated pharmacological profile, with the help of this invention. The compounds according to the invention should provide improved fertility in the ovary, while at the same time affecting the uterus very little in cases of uterus-associated infertility.

Ifølge oppfinnelsen oppnås det ovenfor nevnte formål ved hjelp av tilveiebring-elsen av 9a-substituerte østra-l,3,5(10)-trienderivater med generell formel I According to the invention, the above-mentioned purpose is achieved by means of the provision of 9a-substituted estral-1,3,5(10)-triene derivatives of general formula I

-.17 -.17

R13? R17' R13? R17'

R30-^^V>R7 R30-^^V>R7

R R

(I) (IN)

hvor radikalene R<3>, R<7>, R7 , R9, R<13>, R<16> samt R<17> og R<17> , uavhengig av hverandre, har den følgende betydning: where the radicals R<3>, R<7>, R7, R9, R<13>, R<16> as well as R<17> and R<17>, independently of each other, have the following meaning:

R<3> betyr et hydrogenatom eller en gruppe R<18>, hvor R<3> means a hydrogen atom or a group R<18>, where

R<18> betyr et rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet hydrokarbonradikal med opp til 6 karbonatomer, en trifluormetylgruppe, et aryl-, heteroaryl-eller aralkylradikal, et substituert aryl-, heteroarylradikal med en metyl-, etyl-, trifluormetyl-, pentafluoretyl-, trifluormetyltio-, metoksy-, etoksy-, nitro-, cyan-, halogen-(fluor-, klor-, brom-, jod-), hydroksy-, amino-, mono(C|_8-alkyl)- eller di(Ci.8-alkyl)amino-, idet begge alkylgruppene er like eller forskjellige, di(aralkyl)amino-, idet begge aralkylgruppene er like eller forskjellige, karboksyl-, karboksyalkoksy-, C|-C2o-acyl- eller Ci-C2o-acyloksygruppe som substituenter, et acylradikal COR<19>, hvor R<19> er et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal med opp til 10 karbonatomer som er mettet eller umettet på opp til tre steder, og delvis eller fullstendig R<18> means a straight-chain or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon radical with up to 6 carbon atoms, a trifluoromethyl group, an aryl, heteroaryl or aralkyl radical, a substituted aryl, heteroaryl radical with a methyl, ethyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl -, trifluoromethylthio-, methoxy-, ethoxy-, nitro-, cyano-, halogen-(fluoro-, chloro-, bromo-, iodo-), hydroxy-, amino-, mono(C1_8-alkyl)- or di (Ci-8-alkyl)amino-, in which both alkyl groups are the same or different, di(aralkyl)amino-, in which both aralkyl groups are the same or different, carboxyl-, carboxyalkyl-, C1-C20-acyl- or C1-C20 -acyloxy group as substituents, an acyl radical COR<19>, where R<19> is a straight-chain or branched hydrocarbon radical with up to 10 carbon atoms which is saturated or unsaturated in up to three places, and partially or completely

halogenert, eller halogenated, or

R<18> betyr en gruppe R20SO2, hvor R<18> means a group R20SO2, where

R<20> er en R<2l>R<22>N-gruppe, idet R<2>1 og R2<2>, uavhengig av hverandre, betyr et hydrogenatom, et C|-C5-alkylradikal, en gruppe C(0)R , hvor R er et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal med opp til 10 karbonatomer som er mettet eller umettet opp til tre steder, og delvis eller fullstendig halogenert, en syklopropyl-, syklobutyl-, syklopentyl-, sykloheksyl- eller sykloheptylgruppe, et C4-C|5-sykloalkylalkylradikal med 3 til 7 karbonatomer i sykloalkyldelen, og med en alkyldel på opp til 8 karbonatomer eller et aryl-, heteroaryl- eller aralkylradikal, eller et substituert aryl- eller heteroarylradikal, med en metyl-, etyl-, trifluormetyl-, pentafluoretyl-, trifluormetyltio-, metoksy-, etoksy-, nitro-, cyan-, halogen (fluor-, klor-, brom-, jod-), hydroksy-, amino-, mono(C|.8-alkyl)- eller di(C|.8-alkyl)amino-, idet begge alkylgruppene er like eller forskjellige, di(aralkyl)amino-, idet begge aralkylgruppene er like eller forskjellige, karboksyl-, karboksylalkoksy-, R<20> is an R<21>R<22>N group, wherein R<2>1 and R2<2>, independently of each other, mean a hydrogen atom, a C1-C5 alkyl radical, a group C( 0)R , where R is a straight-chain or branched hydrocarbon radical with up to 10 carbon atoms which is saturated or unsaturated in up to three places, and partially or fully halogenated, a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl group, a C4 -C|5 cycloalkylalkyl radical with 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part, and with an alkyl part of up to 8 carbon atoms or an aryl, heteroaryl or aralkyl radical, or a substituted aryl or heteroaryl radical, with a methyl, ethyl, trifluoromethyl -, pentafluoroethyl-, trifluoromethylthio-, methoxy-, ethoxy-, nitro-, cyano-, halogen (fluoro-, chloro-, bromo-, iodo-), hydroxy-, amino-, mono(C|.8-alkyl) - or di(C1.8-alkyl)amino-, in which both alkyl groups are the same or different, di(aralkyl)amino-, in which both aralkyl groups are the same or different, carboxyl-, carboxyalkyloxy-,

C|-C2o-acyl- eller Ci-C2o-acyloksygruppe som substituenter, eller sammen med N-atomet, et polymetyleniminoradikal med 4 til 6 C-atomer eller et C1-C20-acyl or C1-C20-acyloxy group as substituents, or together with the N atom, a polymethyleneimino radical with 4 to 6 C atoms or a

morfolinoradikal, morpholino radical,

R<7> og R<7> er, i hvert tilfelle uavhengig av hverandre, et hydrogenatom eller et R<7> and R<7> are, in each case independently of each other, a hydrogen atom or a

halogenatom, halogen atom,

R<9> er et rettkjedet eller forgrenet alkenyl- eller alkynylradikal med 2-6 R<9> is a straight-chain or branched alkenyl or alkynyl radical with 2-6

karbonatomer, som kan være delvis eller fullstendig fluorert, eller et etynyl-eller prop-1 -ynylradikal, carbon atoms, which may be partially or fully fluorinated, or an ethynyl or prop-1-ynyl radical,

R13 er en metylgruppe eller en etylgruppe, R13 is a methyl group or an ethyl group,

R16 er en hydroksygruppe eller en gruppe R,<8>0-, R<20>SO2- eller OC(0)R<23> med R16 is a hydroxy group or a group R,<8>0-, R<20>SO2- or OC(0)R<23> with

R , R og R i hvert tilfelle i betydningen som er angitt under R , R , R and R in each case have the meanings given under R ,

R17 og R<17> i hvert tilfelle uavhengig av hverandre, er et hydrogenatom eller et halogenatom. R17 and R<17> in each case, independently of each other, are a hydrogen atom or a halogen atom.

R<16> kan i hvert tilfelle være i a- eller [3-stilling. R<16> can in each case be in the a or [3 position.

Ifølge en variant av oppfinnelsen er gonatrienderivater foretrukket, hvor R7 og R7 er et hydrogenatom, R<9> er en vinyl-, etynyl- eller prop-l-ynyl-gruppe, R16 er en hydroksygruppe og R<17> og R17 er i hvert tilfelle et hydrogenatom. According to a variant of the invention, gonatriene derivatives are preferred, where R7 and R7 are a hydrogen atom, R<9> is a vinyl, ethynyl or prop-l-ynyl group, R16 is a hydroxy group and R<17> and R17 are in each case a hydrogen atom.

I tillegg er de følgende kombinasjoner av halogensubstitusjon, fortrinnsvis fluor, i C-atomene 7 og 17 foretrukket: 7-mono eller 7-di og R<17> samt R<17>, i hvert tilfelle et hydrogen, 17-mono eller 17-di og R<7> samt R7 , i hvert tilfelle et hydrogen samt 7-mono/17-mono, 7-mono/17-di, 7-di/17-mono, 7-di/17-di. 7a-stillingen eller 7B-stillingen er foretrukket i monofluorforbindelsene. In addition, the following combinations of halogen substitution, preferably fluorine, in the C atoms 7 and 17 are preferred: 7-mono or 7-di and R<17> as well as R<17>, in each case a hydrogen, 17-mono or 17 -di and R<7> as well as R7 , in each case a hydrogen as well as 7-mono/17-mono, 7-mono/17-di, 7-di/17-mono, 7-di/17-di. The 7a position or the 7B position is preferred in the monofluoro compounds.

En annen variant av oppfinnelsen påberoper seg særlig forbindelser hvor R16 står for en gruppe R<18>0- eller R<20>SO2-O- med R<1>8 og R2<0> i hvert tilfelle i betydningen som er angitt under R<3>. Another variant of the invention refers in particular to compounds where R16 stands for a group R<18>0- or R<20>SO2-O- with R<1>8 and R2<0> in each case in the meaning indicated under R<3>.

Foretrukket ifølge denne oppfinnelsen er de følgende forbindelser: 9a-vinyl-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, Preferred according to this invention are the following compounds: 9a-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol,

9a-allyl-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 9α-allyl-estra-1,3,5(10)-triene-3,16α-diol,

18a-homo-9a-vinyl-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 18α-homo-9α-vinyl-estra-1,3,5(10)-triene-3,16α-diol,

18a-homo-9a-allyl-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 18α-homo-9α-allyl-estra-1,3,5(10)-triene-3,16α-diol,

3-metoksy-9a-vinyl-østra-1,3,5(10)-trien-16a-ol, 3-methoxy-9a-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-16a-ol,

9a-allyl-3-metoksy-østra-1,3,5( 10)-trien-16a-ol, 9a-allyl-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16a-ol,

18a-homo-3-metoksy-9a-vinyl-østra-1,3,5(10)-trien-16a-ol, 18a-homo-3-methoxy-9a-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-16a-ol,

18a-homo-9a-allyl-3-metoksy-østra-1,3,5( 10)-trien-16a-ol, 18a-homo-9a-allyl-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16a-ol,

9a-(2<*>,2'-difluorvinyl)-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 9a-(2<*>,2'-difluorovinyl)-estra-1,3,5(10)-triene-3,16a-diol,

9a-(2',2'-difluorvinyl)-3-metoksy-østra-l,3,5(10)-trien-16a-ol, 9a-(2',2'-difluorovinyl)-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16a-ol,

16a-hydroksy-9a-vinyl-østra-l,3,5(10)-trien-3yl-sulfamat, 16α-hydroxy-9α-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3yl-sulfamate,

9a-allyl-16a-hydroksy-østra-l,3,5(10)-trien-3yl-sulfamat, 9α-allyl-16α-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3yl-sulfamate,

18a-homo-16a-hydroksy-9a-vinyl-østra-1,3,5(10)-trien-3y 1-sulfamat, 18α-homo-16α-hydroxy-9α-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3y 1-sulfamate,

18a-homo-9a-ally 1-16a-hydroksy-østra-1,3,5(10)-trien-3y 1-sulfamat, 9a-vinyl-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diylsulfamat, 18a-homo-9a-ally 1-16a-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3y 1-sulfamate, 9a-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3, 16a-diylsulfamate,

9a-allyl-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diylsulfamat, 9a-allyl-estra-1,3,5(10)-triene-3,16a-diylsulfamate,

18a-homo-9a-vinyl-østra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diyl-disulfamat, 18α-homo-9α-vinyl-estra-1,3,5(10)-triene-3,16α-diyl-disulfamate,

18a-homo-9a-allyl-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diyl-disulfamat, 18α-homo-9α-allyl-estra-1,3,5(10)-triene-3,16α-diyl-disulfamate,

16a-hydroksy-9a-vinyl-østra-1,3,5(10)-trien-3y l-(N-acety l)-sulfamat, 9a-allyl-16a-hydroksy-østra-l,3,5(10)-trien-3yl-(N-acetyl)-sulfamat, 18a-homo-16a-hydroksy-9a-vinyl-østra-1,3,5(10)-trien-3yl-(N-acetyl)-sulfamat, 18a-homo-9a-allyl-16a-hydroksy-østra-1,3,5(10)-trien-3yl-(N-acetyl)-sulfamat, 9a-(prop-(Z)-enyl)-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 16α-hydroxy-9α-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3yl-(N-acetyl)-sulfamate, 9α-allyl-16α-hydroxy-estra-1,3,5(10 )-trien-3yl-(N-acetyl)-sulfamate, 18a-homo-16a-hydroxy-9a-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3yl-(N-acetyl)-sulfamate, 18a -homo-9a-allyl-16a-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3yl-(N-acetyl)-sulfamate, 9a-(prop-(Z)-enyl)-estra-1, 3,5(10)-triene-3,16a-diol,

9a-(n-propyl)-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 9a-(n-propyl)-estra-1,3,5(10)-triene-3,16a-diol,

9a-etynyl-østra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 9a-ethynyl-estra-1,3,5(10)-triene-3,16a-diol,

9a-viny 1-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol-diacetat, 9a-viny 1-estra-1,3,5(10)-triene-3,16a-diol diacetate,

18a-homo-9a-vinyl-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol-diacetat, 18α-homo-9α-vinyl-estra-1,3,5(10)-triene-3,16α-diol-diacetate,

16a-valeroyloksy-9a-viny 1-østra-1,3,5(10)-trien-3-ol, 16a-valeroyloxy-9a-viny 1-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol,

16a-acetoksy-9a-vinyl-østra-l,3,5(10)-trien-3-ol, 16α-acetoxy-9α-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol,

18a-homo-16a-acetoksy-9a-vinyl-østra-1,3,5(10)-trien-3-ol, 18α-homo-16α-acetoxy-9α-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol,

7a-fluor-9a-viny 1-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-fluoro-9a-viny 1-estra-1,3,5(10)-triene-3,16a-diol,

7a-fluor-9a-ally 1-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-Fluoro-9a-ally 1-estra-1,3,5(10)-triene-3,16a-diol,

17p-fluor-9a-vinyl-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 17β-fluoro-9α-vinyl-estra-1,3,5(10)-triene-3,16α-diol,

17P-fluor-9a-ally 1-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 17P-fluoro-9a-ally 1-estra-1,3,5(10)-triene-3,16a-diol,

18a-homo-7a-fluor-9a-vinyl-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 18α-homo-7α-fluoro-9α-vinyl-estra-1,3,5(10)-triene-3,16α-diol,

18a-homo-7a-fluor-9a-allyl-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 18α-homo-7α-fluoro-9α-allyl-estra-1,3,5(10)-triene-3,16α-diol,

18a-homo-17P-fluor-9a-vinyl-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol og 18a-homol7P-fluor-9a-allyl-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol. 18a-homo-17P-fluoro-9a-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol and 18a-homol7P-fluoro-9a-allyl-estra-1,3,5(10 )-triene-3,16a-diol.

Andre mulige konfigurasjoner av denne oppfinnelsen vil fremgå av underkravene. Other possible configurations of this invention will appear from the subclaims.

Hydrokarbonradikal R<18> er for eksempel et metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert.-butyl-, pentyl-, isopentyl-, neopentyl- eller heksylradikal. Hydrocarbon radical R<18> is, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl or hexyl radical.

Alkoksygrupper OR<18> i forbindelsene med generell formel I kan i hvert tilfelle inneholde 1-6 karbonatomer, idet metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy- og t-butyl-oksygrupper er foretrukket. Alkoxy groups OR<18> in the compounds of general formula I can in each case contain 1-6 carbon atoms, with methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and t-butyloxy groups being preferred.

Representanter for C|-C5-alkylradikalene R<21> og R2<2> er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl og neopentyl. Representatives of the C1-C5 alkyl radicals R<21> and R2<2> are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl and neopentyl.

Som representanter for rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonradikaler R23 med 1 til maksimalt 10 karbonatomer, kan for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, heksyl og dekyl nevnes; metyl, etyl, propyl og isopropyl er foretrukket. As representatives of straight-chain or branched hydrocarbon radicals R23 with 1 to a maximum of 10 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl and decyl can be mentioned; methyl, ethyl, propyl and isopropyl are preferred.

Som en C3-C7-sykloalkylgruppe kan det nevnes en syklopropyl-, syklobutyl-, syklopentyl-, sykloheksyl- eller sykloheptylgruppe. As a C3-C7 cycloalkyl group, there may be mentioned a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl group.

Et C4-Ci5-sykloalkylalkylradikal har 3-7 karbonatomer i sykloalkyldelen; typiske representanter er sykloalkylgruppene som er nevnt direkte ovenfor. Alkyldelen har opp til 8 karbonatomer. A C4-C15 cycloalkylalkyl radical has 3-7 carbon atoms in the cycloalkyl part; typical representatives are the cycloalkyl groups mentioned directly above. The alkyl part has up to 8 carbon atoms.

Som eksempler på et C4-Ci5-sykloalkylalkylradikal, kan det nevnes syklopropyl-metyl-, syklopropyletyl-, syklopentylpropylgruppene, etc. As examples of a C4-C15 cycloalkylalkyl radical, there may be mentioned the cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclopentylpropyl groups, etc.

Når det gjelder denne oppfinnelsen, er et arylradikal et fenyl-, 1- eller 2-naftylradikal; fenylradikalet er foretrukket. In the context of this invention, an aryl radical is a phenyl, 1- or 2-naphthyl radical; the phenyl radical is preferred.

Aryl omfatter også alltid et heteroarylradikal. Eksempler på et heteroarylradikal er 2-, 3- eller 4-pyridinyl-, 2- eller 3-furyl-, 2- eller 3-tienyl-, 2- eller 3-pyrrolyl-, 2-, 4-eller 5-imidazolyl-, pyrazinyl, 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl, eller 3- eller 4-pyridazinyl-radikalet. Aryl also always includes a heteroaryl radical. Examples of a heteroaryl radical are 2-, 3- or 4-pyridinyl-, 2- or 3-furyl-, 2- or 3-thienyl-, 2- or 3-pyrrolyl-, 2-, 4- or 5-imidazolyl- , pyrazinyl, 2-, 4-, or 5-pyrimidinyl, or the 3- or 4-pyridazinyl radical.

Som substituenter som kan være til stede på et aryl- eller heteroarylradikal, kan det for eksempel nevnes metyl-, etyl-, trifluormetyl-, pentafluoretyl-, trifluormetyltio-, metoksy-, etoksy-, nitro-, cyan-, halogen-, (fluor-, klor-, brom-, jod-), hydroksy-, amino-, mono(C|_8alkyl)- eller di(Ci.8alkyl)amino-, idet begge alkylgruppene er like eller forskjellige, di(aralkyl)amino-, idet begge aralkylgruppene er like eller forskjellige, karboksyl-, karboksyalkoksy-, Ci-C2o-acyl- eller C|-C20-acyloksygrupper. As substituents which may be present on an aryl or heteroaryl radical, mention may be made, for example, of methyl-, ethyl-, trifluoromethyl-, pentafluoroethyl-, trifluoromethylthio-, methoxy-, ethoxy-, nitro-, cyano-, halogen-, ( fluorine-, chlorine-, bromine-, iodine-), hydroxy-, amino-, mono(C|_8alkyl)- or di(Ci.8alkyl)amino-, both alkyl groups being the same or different, di(aralkyl)amino- , with both aralkyl groups being the same or different, carboxyl, carboxyalkyloxy, C1-C20-acyl or C1-C20-acyloxy groups.

Et aralkylradikal er et radikal som i ringen inneholder opp til 14, fortrinnsvis 6-10, C-atomer, og i alkylkjeden 1-8, fortrinnsvis 1-4, C-atomer. Som aralkylradikaler er således for eksempel benzyl, fenyletyl, naftylmetyl, naftyletyl, furylmetyl, tienyletyl og pyridylpropyl egnet. An aralkyl radical is a radical which in the ring contains up to 14, preferably 6-10, C atoms, and in the alkyl chain 1-8, preferably 1-4, C atoms. Suitable aralkyl radicals are, for example, benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, furylmethyl, thienylethyl and pyridylpropyl.

Alkylgruppene eller hydrokarbonradikalene kan være delvis eller fullstendig substituert med 1-5 halogenatomer, hydroksygrupper eller C|-C4-alkoksygrupper. The alkyl groups or the hydrocarbon radicals may be partially or completely substituted with 1-5 halogen atoms, hydroxy groups or C1-C4 alkoxy groups.

Et vinyl- eller allylradikal er hovedsakelig definert med et C2-C6-alkenylradikal. A vinyl or allyl radical is mainly defined by a C2-C6 alkenyl radical.

Et C2-C6-alkynylradikal er fortrinnsvis definert som et etynylradikal eller et prop-1-ynylradikal. A C2-C6 alkynyl radical is preferably defined as an ethynyl radical or a prop-1-ynyl radical.

Ci-io-acylradikaler betyr for eksempel acetyl, propionyl, butyryl, valeroyl, iso-valeroyl, pivaloyl, heksanoyl, oktyl, nonyl eller decanoyl. C 1-10 acyl radicals mean, for example, acetyl, propionyl, butyryl, valeroyl, iso-valeroyl, pivaloyl, hexanoyl, octyl, nonyl or decanoyl.

Én eller to hydroksylgrupper ved C-atomene 3 og 16 kan være forestret med en alifatisk, rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet Ci-Ci4-mono- eller polykarboksylsyre, eller en aromatisk karboksylsyre. One or two hydroxyl groups at C-atoms 3 and 16 can be esterified with an aliphatic, straight-chain or branched, saturated or unsaturated C1-C14 mono- or polycarboxylic acid, or an aromatic carboxylic acid.

Egnet som slike karboksylsyrer for forestring er for eksempel: monokarboksylsyrer: maursyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, valeriansyre, isovaleriansyre, pivalinsyre, laurinsyre, myristinsyre, akrylsyre, propionsyre, metakrylsyre, krotonsyre, isokrotonsyre, oljesyre og elaidinsyre. Suitable as such carboxylic acids for esterification are, for example: monocarboxylic acids: formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, pivalic acid, lauric acid, myristic acid, acrylic acid, propionic acid, methacrylic acid, crotonic acid, isocrotonic acid, oleic acid and elaidic acid.

Forestring med eddiksyre, valeriansyre eller pivalinsyre er foretrukket. Esterification with acetic acid, valeric acid or pivalic acid is preferred.

Dikarboksylsyrer: oksalsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, adipinsyre, pimelinsyre, suberinsyre, azelainsyre, sebasinsyre, maleinsyre, fumarsyre, muconsyre, citraconsyre og mesaconsyre. Dicarboxylic acids: oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, adipic acid, pimelic acid, suberic acid, azelaic acid, sebacic acid, maleic acid, fumaric acid, muconic acid, citraconic acid and mesaconic acid.

Aromatiske karboksylsyrer: benzosyrer, ftalsyre, isoftalsyre, tereftalsyre, naften-syre, o-, m- og p-toluensyre, hydratropinsyre, atropinsyre, kanelsyre, nikotinsyre og iso-nikotinsyre. Aromatic carboxylic acids: benzoic acids, phthalic acid, isophthalic acid, terephthalic acid, naphthenic acid, o-, m- and p-toluene acid, hydratropic acid, atropic acid, cinnamic acid, nicotinic acid and iso-nicotinic acid.

Forestring med benzosyre er foretrukket. Esterification with benzoic acid is preferred.

Som prolegemidler har esterne av de nye 9o>substituerte østratriener ifølge oppfinnelsen fordeler sammenlignet med de uforestrede, aktive bestanddelene når det gjelder deres administreringsmetoder, deres virkningstype, styrke og virkningsvarighet. As prodrugs, the esters of the new 9o>substituted estratrienes according to the invention have advantages compared to the unesterified active ingredients in terms of their methods of administration, their mode of action, strength and duration of action.

Spesielt har sulfamatene av 9a-substituerte østratriener ifølge oppfinnelsen farmakokinetiske og farmakodynamiske fordeler. Beslektede effekter var allerede beskrevet for andre steroid-sulfamater ( J. Steroid Biochem. Molec. Biol, 55, 395-403 In particular, the sulfamates of 9a-substituted estratrienes according to the invention have pharmacokinetic and pharmacodynamic advantages. Related effects were already described for other steroid sulfamates ( J. Steroid Biochem. Molec. Biol, 55, 395-403

(1995); Exp. Opinion Invest. Drugs 7, 575-589 (1998)). (1995); Exp. Opinion Invest. Drugs 7, 575-589 (1998)).

I denne patentsøknaden er det beskrevet steroider som det 9a-substituerte østra-l,3,5(10)-trien-skjelett er basert på, for behandling av østrogenreseptor-P-medierte forstyrrelser og tilstander som selektive østrogener som har in vzYro-dissosiasjon når det gjelder deres binding til østrogenreseptorpreparater fra rotteprostataer og rottelivmor, og som in vivo fortrinnsvis har en dissosiasjon når det gjelder eggstokkvirkning sammenlignet med livmorvirkning. I tillegg har forbindelsene en bestemt beskyttende virkning mot hormonmangelindusert benmassetap. In this patent application, steroids based on the 9α-substituted estra-1,3,5(10)-triene skeleton are described for the treatment of estrogen receptor P-mediated disorders and conditions as selective estrogens having in vzYro dissociation in terms of their binding to estrogen receptor preparations from rat prostates and rat uterus, and which in vivo preferentially have a dissociation in terms of ovarian action compared to uterine action. In addition, the compounds have a specific protective effect against hormone deficiency-induced bone mass loss.

Det ble funnet at de 9cc-substituerte østra-l,3,5(10)-trienene ifølge den generelle formel I er egnet som selektive østrogener for behandlingen av forskjellige tilstander og forstyrrelser som er kjennetegnet ved et høyere innhold av østrogenreseptor p enn østrogenreseptor a i det tilsvarende målvev eller målorgan. It was found that the 9cc-substituted estra-1,3,5(10)-trienes of the general formula I are suitable as selective estrogens for the treatment of various conditions and disorders characterized by a higher content of estrogen receptor p than estrogen receptor a i the corresponding target tissue or target organ.

Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske preparater som inneholder minst én forbindelse med generell formel I (eller fysiologisk kompatible addisjonssalter med organiske og uorganiske syrer derav) og anvendelsen av forbindelsene med generell formel I til fremstillingen av farmasøytiske midler, spesielt for de indikasjonene som er nevnt nedenunder. The invention also relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of general formula I (or physiologically compatible addition salts with organic and inorganic acids thereof) and the use of the compounds of general formula I for the preparation of pharmaceutical agents, especially for the indications mentioned below.

De nye selektive østrogenene som er beskrevet her kan anvendes som individuelle komponenter i farmasøytiske preparater eller i kombinasjon, spesielt med gestagener. Særlig foretrukket er kombinasjonen av selektive østrogener med ERa-selektive antiøstrogener som er perifer-selektivt aktive, dvs. at det ikke passerer gjennom blod-hjerne-barrierene, samt med selektive østrogenreseptorer med modulatorer (SERM). De ERp-selektive forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes særlig til fremstillingen av farmasøytiske midler for behandling av fertilitetsforstyrrelser, for profylakse og terapi av prostatahyperplasi, for profylakse og behandling av hormonmangelinduserte humør-svingninger hos kvinner og menn, og til anvendelse i hormonerstatningsterapi (HRT) hos menn og kvinner. Et terapeutisk produkt som inneholder et østrogen og et rent anti-østrogen for samtidig, sekvensvis eller separat bruk for den selektive østrogenterapi av perimenopausale eller postmenopausale tilstander, er allerede beskrevet i EP-A 0 346 014. The new selective estrogens described here can be used as individual components in pharmaceutical preparations or in combination, especially with progestogens. Particularly preferred is the combination of selective estrogens with ERα-selective antiestrogens that are peripherally-selectively active, i.e. that it does not pass through the blood-brain barriers, as well as with selective estrogen receptors with modulators (SERMs). The ERp-selective compounds according to the invention can be used in particular for the production of pharmaceuticals for the treatment of fertility disorders, for the prophylaxis and therapy of prostatic hyperplasia, for the prophylaxis and treatment of hormone deficiency-induced mood swings in women and men, and for use in hormone replacement therapy (HRT) in men and women. A therapeutic product containing an estrogen and a pure anti-estrogen for simultaneous, sequential or separate use for the selective estrogen therapy of perimenopausal or postmenopausal conditions is already described in EP-A 0 346 014.

På grunn av deres virkningsdissosiasjon i eggstokken sammenlignet med virkningen i livmoren, er stoffene og de farmasøytiske midlene som inneholder dem, spesielt egnet for behandlingen i tilfellet med eggstokkdysfunksjon som er forårsaket av kirurgi, medisinering, etc., slik som kvinnelig infertilitet, til stimulering av follikelogenese for behandling alene når det gjelder økt fertilitet, for understøttelse av in vitro fertilitetsbehandling (IVF) i forbindelse med en in v/vø-behandling, og for behandling av eggstokkinduserte forstyrrelser ved høyere alder ("senfertilitet") samt for behandling av hormonmangelinduserte symptomer. Due to their dissociation of action in the ovary compared to the action in the uterus, the drugs and the pharmaceutical agents containing them are particularly suitable for the treatment in the case of ovarian dysfunction caused by surgery, medication, etc., such as female infertility, for the stimulation of folliculogenesis for treatment alone when it comes to increased fertility, for supporting in vitro fertility treatment (IVF) in connection with an in vitro fertilization treatment, and for the treatment of ovarian-induced disorders at an older age ("late fertility") as well as for the treatment of hormone deficiency-induced symptoms .

Stoffene er også egnet for terapi av eggstokksykdommer, slik som polycystisk eggstokksyndrom, POF (prematur eggstokksvikt)-syndrom og eggløsningsforstyrrelser. The substances are also suitable for the therapy of ovarian diseases, such as polycystic ovary syndrome, POF (premature ovarian failure) syndrome and ovulation disorders.

Endelig kan forbindelsene med generell formel I anvendes i forbindelse med selektive østrogenreseptormodulatorer (SERM) eller raloxifen, spesielt særlig for anvendelse i hormonerstatningsterapi (HRT) og for behandling av gynekologiske forstyrrelser. Finally, the compounds of general formula I can be used in conjunction with selective estrogen receptor modulators (SERMs) or raloxifene, particularly for use in hormone replacement therapy (HRT) and for the treatment of gynecological disorders.

Stoffene er også egnet som individuelle komponenter for behandlingen av perimenopausale og postmenopausale symptomer, særlig hetetokter, søvnforstyrrelser, irritabilitet, humørsvingninger, inkontinens, vaginal atrofi og hormonmangelinduserte mentale forstyrrelser. Stoffene er også egnet for honnonsubstitusjon og for behandlingen av hormonmangelinduserte symptomer ved eggstokkdysfunksjon som er forårsaket av kirurgi, medisinering, etc. The substances are also suitable as individual components for the treatment of perimenopausal and postmenopausal symptoms, particularly hot flushes, sleep disturbances, irritability, mood swings, incontinence, vaginal atrophy and hormone deficiency-induced mental disturbances. The substances are also suitable for hormone replacement and for the treatment of hormone deficiency-induced symptoms in ovarian dysfunction caused by surgery, medication, etc.

I tillegg kan stoffene også anvendes til å forhindre hormonmangelindusert benmassetap og osteoporose, til å forhindre sykdommer i det kardiovaskulære system, særlig vaskulære sykdommer, slik som arteriosklerose, høyt blodtrykk, og til å forhindre hormonmangelinduserte nevrodegenerative sykdommer, slik som Alzheimers sykdom, samt hormonmangelindusert forstyrrelse av hukommelse og lærekapasitet. In addition, the substances can also be used to prevent hormone deficiency-induced bone mass loss and osteoporosis, to prevent diseases of the cardiovascular system, especially vascular diseases, such as arteriosclerosis, high blood pressure, and to prevent hormone deficiency-induced neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's disease, as well as hormone deficiency-induced disorder of memory and learning capacity.

I tillegg kan stoffene anvendes som aktive bestanddeler i preparater for behandling av betennelsessykdommer og sykdommer i immunsystemet, særlig autoimmunsykdommer, slik som for eksempel revmatoid artritt, multippel sklerose, lupus, Crohns sykdom og andre inflainmatoriske tarmsykdommer, inflammatoriske sykdommer i huden, slik som psoriasis, samt til behandling av endometriose. In addition, the substances can be used as active ingredients in preparations for the treatment of inflammatory diseases and diseases of the immune system, particularly autoimmune diseases, such as, for example, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, lupus, Crohn's disease and other inflammatory bowel diseases, inflammatory diseases of the skin, such as psoriasis, as well as for the treatment of endometriosis.

I tillegg er stoffene effektive mot betennelsessykdommer i åndedrettssystemet, lungene og bronkiene, slik som for eksempel astma. In addition, the substances are effective against inflammatory diseases of the respiratory system, lungs and bronchi, such as asthma.

Medisineringen er egnet for terapi og profylakse av østrogenmangelinduserte sykdommer både hos kvinner og hos menn. The medication is suitable for the therapy and prophylaxis of estrogen deficiency-induced diseases in both women and men.

Hos menn er forbindelsene spesielt egnede for terapi av hormonmangelindusert benmassetap og osteoporose, til forhindring av kardiovaskulære sykdommer, særlig vaskulære sykdommer slik som arteriosklerose, høyt blodtrykk og til forhindring av hormonmangelinduserte nevrodegenerative sykdommer, slik som Alzheimers sykdom, samt hormonmangelindusert forstyrrelse av hukommelse og lærekapasitet, og er egnet for profylakse og terapi av prostatahyperplasi. In men, the compounds are particularly suitable for the therapy of hormone deficiency-induced bone mass loss and osteoporosis, for the prevention of cardiovascular diseases, in particular vascular diseases such as arteriosclerosis, high blood pressure and for the prevention of hormone deficiency-induced neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's disease, as well as hormone deficiency-induced disruption of memory and learning capacity, and is suitable for prophylaxis and therapy of prostatic hyperplasia.

Stoffene kan anvendes til profylakse og terapi av aldersrelatert dysfunksjoner eller sykdommer hos menn. Særlig kan de anvendes til profylakse og behandling av et aldersrelatert fall i androgener, slik som testosteron og DHEA, samt av veksthormonet. The substances can be used for prophylaxis and therapy of age-related dysfunctions or diseases in men. In particular, they can be used for prophylaxis and treatment of an age-related drop in androgens, such as testosterone and DHEA, as well as growth hormone.

I tillegg kan medisineringen brukes til behandlingen av inflammatoriske sykdommer og sykdommer i immunsystemet, særlig autoimmunsykdommer hos menn, slik som for eksempel revmatoid artritt, MS (multippel sklerose) og Crohns sykdom, og andre inflammatoriske tarmsykdommer, samt inflammatoriske sykdommer i åndedrettssystemet, lungene og bronkiene. Mengden av en forbindelse med generell formel I som skal administreres, varierer innenfor et bredt område og kan dekke hvilken som helst effektiv mengde. På grunnlag av tilstanden som skal behandles og administreringstypen, kan mengden av forbindelsen som administreres være 0,01 ug/kg - 100 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,04 ug/kg - 1 mg/kg kroppsvekt, pr. dag. In addition, the medication can be used for the treatment of inflammatory diseases and diseases of the immune system, particularly autoimmune diseases in men, such as rheumatoid arthritis, MS (multiple sclerosis) and Crohn's disease, and other inflammatory bowel diseases, as well as inflammatory diseases of the respiratory system, lungs and bronchi . The amount of a compound of general formula I to be administered varies within a wide range and may cover any effective amount. Based on the condition to be treated and the type of administration, the amount of compound administered may be 0.01 ug/kg - 100 mg/kg body weight, preferably 0.04 ug/kg - 1 mg/kg body weight, per day.

Hos mennesker tilsvarer dette en dose på 0,8 jig til 8 g, fortrinnsvis 3,2 fig til In humans, this corresponds to a dose of 0.8 µg to 8 g, preferably 3.2 µg to

80 mg daglig. 80 mg daily.

Ifølge oppfinnelsen inneholder en doseringsenhet 1,6 ug til 2000 mg av én eller flere forbindelser med generell formel I. According to the invention, a dosage unit contains 1.6 ug to 2000 mg of one or more compounds of general formula I.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og syreaddisjonssaltene er egnet til fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger og preparater. De farmasøytiske sammen-setningene eller farmasøytiske midlene inneholder som aktive bestanddeler én eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller deres syreaddisjonssalter, eventuelt blandet med andre farmakologiske eller farmasøytisk aktive stoffer. Fremstillingen av de farma-søytiske midlene utføres på en kjent måte, hvorved de kjente eller vanlig brukte farma-søytiske adjuvanser samt andre vanlig brukte bærere og fortynnere kan anvendes. The compounds according to the invention and the acid addition salts are suitable for the production of pharmaceutical compositions and preparations. The pharmaceutical compositions or pharmaceutical agents contain as active ingredients one or more of the compounds according to the invention or their acid addition salts, optionally mixed with other pharmacological or pharmaceutically active substances. The production of the pharmaceutical agents is carried out in a known manner, whereby the known or commonly used pharmaceutical adjuvants as well as other commonly used carriers and diluents can be used.

Som slike bærere og adjuvanser er for eksempel de egnet som er anbefalt eller indikert i de følgende bibliografiske henvisninger som adjuvanser for farmasøytika, kosmetika og beslektede områder: Ullmans Encyklopådie der technischen Chemie, bind 4 Suitable as such carriers and adjuvants are, for example, those recommended or indicated in the following bibliographic references as adjuvants for pharmaceuticals, cosmetics and related areas: Ullman's Encyklopådie der technischen Chemie, volume 4

(1953), sidene 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, bind 52 (1963), side 918 og etterfølgende sider, utgitt av Czetsch-Lidenwald; Hilfstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm Ind., 2. utg., 1961, side 72 og etterfølgende sider; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilsfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf i Wurttemberg 1971. (1953), pp. 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 52 (1963), page 918 et seq., published by Czetsch-Lidenwald; Hilfstoffe fur Pharmazie und adjacent Gebiete; Pharm Ind., 2nd ed., 1961, page 72 et seq.; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf in Wurttemberg 1971.

Forbindelsene kan administreres oralt eller parenteralt, for eksempel intraperitonealt, intramuskulært, subkutant eller perkutant. Forbindelsene kan også implanteres i vevet. The compounds can be administered orally or parenterally, for example intraperitoneally, intramuscularly, subcutaneously or percutaneously. The compounds can also be implanted into the tissue.

For oral administrering er kapsler, piller, tabletter, belagte tabletter, etc. egnet. I tillegg til den aktive bestanddel kan doseringsenhetene inneholde en farmasøytisk kompatibel bærer, slik. som for eksempel stivelse, sukker, sorbitol, gelatin, smøremiddel, kiselsyre, talkum, etc. For oral administration, capsules, pills, tablets, coated tablets, etc. are suitable. In addition to the active ingredient, the dosage units may contain a pharmaceutically compatible carrier, such as. such as starch, sugar, sorbitol, gelatin, lubricant, silicic acid, talc, etc.

For parenteral administrering kan de aktive bestanddelene være oppløst eller oppslemmet i en fysiologisk kompatibel fortynner. Som fortynnere anvendes svært ofte oljer med eller uten tilsetningen av et oppløseliggjøringsmiddel, et overflateaktivt middel, et oppslemningsmiddel eller et emulgeringsmiddel. Eksempler på oljer som anvendes, er olivenolje, peanøttolje, bomullsfrøolje, soyabønneolje, ricinusolje og sesamolje. For parenteral administration, the active ingredients may be dissolved or suspended in a physiologically compatible diluent. Oils are very often used as diluents with or without the addition of a solubilizing agent, a surface-active agent, a suspending agent or an emulsifying agent. Examples of oils used are olive oil, peanut oil, cottonseed oil, soybean oil, castor oil and sesame oil.

Forbindelsene kan også anvendes i form av en depotinjeksjon eller et implantat-preparat som kan formuleres slik at en forsinket frigjørelse av aktiv bestanddel mulig-gjøres. The compounds can also be used in the form of a depot injection or an implant preparation which can be formulated so that a delayed release of the active ingredient is made possible.

Som inerte materialer kan implantater for eksempel inneholde bionedbrytbare polymerer eller slike syntetiske silikoner som for eksempel silikongummi. I tillegg kan de aktive bestanddelene tilsettes for eksempel til et plaster for perkutan administrering. For fremstillingen av intravaginale systemer (f. eks. vaginalringer) eller intrauterine systemer (f. eks. pessarer, spiraler, IUD-er, "Mirena") som er laget med aktive forbindelser med generell formel I for lokal administrering, er forskjellige polymerer egnet, slik som for eksempel silikonpolymerer, etylenvinylacetat, polyetylen eller polypropylen. As inert materials, implants can for example contain biodegradable polymers or synthetic silicones such as silicone rubber. In addition, the active ingredients can be added, for example, to a patch for percutaneous administration. For the manufacture of intravaginal systems (e.g. vaginal rings) or intrauterine systems (e.g. pessaries, coils, IUDs, "Mirena") made with active compounds of general formula I for local administration, various polymers are suitable , such as, for example, silicone polymers, ethylene vinyl acetate, polyethylene or polypropylene.

For å oppnå bedre biotilgjengelighet for den aktive bestanddel, kan forbindelsene også formuleres som syklodekstrinklatrater. For dette formål omsettes forbindelsene med a-, (3- eller y-syklodekstrin eller derivater av det sistnevnte (PCT/EP95/02656). In order to achieve better bioavailability for the active ingredient, the compounds can also be formulated as cyclodextrin clathrates. For this purpose, the compounds are reacted with α-, (3- or γ-cyclodextrin or derivatives of the latter (PCT/EP95/02656).

Ifølge oppfinnelsen kan forbindelsene med generell formel I også innkapsles med liposomer. According to the invention, the compounds of general formula I can also be encapsulated with liposomes.

Metoder Methods

Østrogenreseptorbindingsstudier: Estrogen receptor binding studies:

Bindingsaffiniteten til de nye selektive østrogenene ble testet i kompetitive forsøk med bruk av H-østradiol som en ligand til østrogenreseptorpreparater fra rotteprostataer og rottelivmor. Fremstillingen av prostatacytosol og østrogenreseptortesten med prostatacytosol ble utført som beskrevet av Testas et al., (1981) (J. Testas et al., 1981, Endocrinology 109: 1287-1289). The binding affinity of the new selective estrogens was tested in competitive experiments using H-estradiol as a ligand to estrogen receptor preparations from rat prostates and rat uterus. The preparation of prostate cytosol and the estrogen receptor assay with prostate cytosol were performed as described by Testas et al., (1981) (J. Testas et al., 1981, Endocrinology 109: 1287-1289).

Fremstillingen av rottelivmorcytosol samt reseptortesten med den ER-holdige cytosol ble grunnleggende utført som beskrevet av Stack og Gorski, (1985) (Stack, Gorski 1985, Endocrinology 117, 2024-2032) med noen modifikasjoner som beskrevet i Fuhrmann et al. (1995) (U. Fuhrmann 1995, Contraception 51: 45-52). The preparation of rat uterine cytosol as well as the receptor test with the ER-containing cytosol was basically performed as described by Stack and Gorski, (1985) (Stack, Gorski 1985, Endocrinology 117, 2024-2032) with some modifications as described in Fuhrmann et al. (1995) (U. Fuhrmann 1995, Contraception 51: 45-52).

Stoffene som er beskrevet her, har høyere bindingsaffinitet til østrogenreseptoren i rotteprostataer enn til østrogenreseptorer i rottelivmor. I dette tilfellet antas det at ERP i rotteprostataen dominerer over ERa og at ERa i rottelivmor dominerer over ERp. Tabell 1 viser at forholdet mellom bindingen til prostata- og livmorreseptor kvalitativt sett stemmer overens med kvotienten for relativ bindingsaffinitet (RBA) til human ERp og ERa fra rotter (ifølge Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870) (tabell 1). The substances described here have a higher binding affinity to the estrogen receptor in rat prostates than to estrogen receptors in the rat uterus. In this case, it is assumed that ERP in the rat prostate dominates over ERa and that ERa in the rat uterus dominates over ERp. Table 1 shows that the relationship between the binding to prostate and uterine receptors qualitatively agrees with the quotient for relative binding affinity (RBA) to human ERp and ERa from rats (according to Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870) (table 1).

Tabell 2 viser resultatene for 4 av 9a-vinyl-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol-derivatene (forbindelsene 1,2,4 og 5) ifølge oppfinnelsen. Table 2 shows the results for 4 of the 9a-vinyl-estra-1,3,5(10)-triene-3,16a-diol derivatives (compounds 1,2,4 and 5) according to the invention.

Forbindelsene 1,2, 4 og 5 ifølge oppfinnelsen oppviser en høyere bindingsaffinitet til østrogenreseptoren i rotteprostataer enn til østrogenreseptoren i rottelivmor. The compounds 1, 2, 4 and 5 according to the invention show a higher binding affinity to the estrogen receptor in rat prostates than to the estrogen receptor in rat uteri.

I tillegg ble forutsigbarheten til prostata-ER- versus livmor-ER-testsystemet bekreftet når det gjelder vevsselektiv virkning ved studier in vivo. Stoffer med en preferanse for prostata-ER dissosieres in vivo fortrinnsvis når det gjelder eggstokks- og livmorsvirkning samt hypofysekjertelvirkning fremfor virkning på eggstokk. In addition, the predictability of the prostate ER versus uterine ER test system was confirmed in terms of tissue-selective action in in vivo studies. Substances with a preference for the prostate ER are preferentially dissociated in vivo when it comes to ovarian and uterine action as well as pituitary gland action rather than action on the ovary.

Studier for virkningsdissosiasjon i eggstokk/livmor og hypofysekjertel Studies for effect dissociation in ovary/uterus and pituitary gland

Studiene når det gjelder virkningen på livmorvekst og eggløsning (indirekte effekt ved å påvirke utvidelsen av hypofysekjertelhormoner) utføres på voksne hunnrotter (kroppsvekt på 220-250 g). Stoffene administreres subkutant fire ganger på fire på hverandre følgende dager. Den første administrering utføres i metøstrus. Én dag etter den siste administreringen utføres autopsi. Antallet ovocytter i røret (effekt på eggløsningen) samt livmorsvekten bestemmes. The studies concerning the effect on uterine growth and ovulation (indirect effect by influencing the expansion of pituitary gland hormones) are carried out on adult female rats (body weight of 220-250 g). The substances are administered subcutaneously four times on four consecutive days. The first administration is carried out in metoestrus. One day after the last administration, an autopsy is performed. The number of oocytes in the tube (effect on ovulation) and the uterine weight are determined.

Mens østradiol gir en doseavhengig eggløsningsinhibering og en økning i liv-morvekt med en ED50 på 0,004 mg/kg kroppsvekt, utøver forbindelse 1 ifølge oppfinnelsen opp til en dose på 0,4 mg/kg kroppsvekt ikke noen effekt på eggløsning og livmorsvekt. While estradiol produces a dose-dependent inhibition of ovulation and an increase in uterine weight with an ED50 of 0.004 mg/kg body weight, compound 1 according to the invention up to a dose of 0.4 mg/kg body weight exerts no effect on ovulation and uterine weight.

Eggstokkstudier: Ovarian studies:

Forbindelsene ble testet in vivo på hypfysektomiserte unge rotter. Ved en modifikasjon av denne operative metode administreres en GnRH-antagonist til dyrene. Det undersøkes hvorvidt forbindelsen stimulerer follikkelproliferasjon (modning) i eggstokken. Eggstokksvekten er parameteren for målingen. The compounds were tested in vivo in hyphysectomized young rats. In a modification of this operative method, a GnRH antagonist is administered to the animals. It is being investigated whether the compound stimulates follicle proliferation (maturation) in the ovary. The ovary weight is the parameter for the measurement.

I hvert tilfelle plasseres 5 dyr (kroppsvekt 40-50 g) vilkårlig i behandlings-gruppene. Dyrene fores så mye som de ønsker med en standardkost (altromin) i Makrolon-bur i luftkondisjonerte rom med et belysningsprogram (10 timer mørke, 14 timer lys) og gis surgjort ledningsvann å drikke. For den subkutane administrering oppløses teststoffet samt kontrollstoffet (østradiol E2) i benzylbenzoat/lakserolje (1+4 volum/volum). In each case, 5 animals (body weight 40-50 g) are randomly placed in the treatment groups. The animals are fed as much as they want with a standard diet (altromin) in Makrolon cages in air-conditioned rooms with a lighting program (10 hours dark, 14 hours light) and given acidified tap water to drink. For the subcutaneous administration, the test substance and the control substance (estradiol E2) are dissolved in benzyl benzoate/castor oil (1+4 volume/volume).

Unge hunnrotter hypofysektomiseres enten på dag 0 og behandles deretter (administrering 1 x daglig) fra dag 1 til dag 4 med østradiol, forbindelse 1 eller 2 ifølge oppfinnelsen, eller behandles subkutant (administrering 1 x daglig) med en bærer (lakserolje/benzylbenzoat). Ved den modifiserte versjon av metoden administreres 0,5 mg/dyr/dag av cetrorelix til dyrene samtidig med forbindelse 2 eller bæreren og kontrollstofføstradiolen over fire dager med behandling. I begge tilfellene avlives dyrene 24 timer etter den siste administreringen og eggstokksvekten bestemmes. Young female rats are either hypophysectomized on day 0 and then treated (administration 1 x daily) from day 1 to day 4 with estradiol, compound 1 or 2 according to the invention, or treated subcutaneously (administration 1 x daily) with a carrier (castor oil/benzyl benzoate). In the modified version of the method, 0.5 mg/animal/day of cetrorelix is administered to the animals simultaneously with compound 2 or the vehicle and the control substance estradiol over four days of treatment. In both cases, the animals are killed 24 hours after the last administration and the ovary weight is determined.

0,5 mg/dyr/dag av forbindelse 1 som administreres subkutant over 4 dager gir en sammenlignbar økning i eggstokksvekt hos hypofysektomiserte dyr slik som østradiol med en dose på 0,1 mg/dyr/dag. Bæreren gir ikke noen effekt. 0.5 mg/animal/day of compound 1 administered subcutaneously over 4 days produces a comparable increase in ovarian weight in hypophysectomized animals as estradiol at a dose of 0.1 mg/animal/day. The carrier has no effect.

Forbindelse 1 ifølge oppfinnelsen oppviser således en klar virkningsdissosiasjon i eggstokken sammenlignet med livmorsvirkningen og hypofysekj eitel virkningen, og er utmerket egnet for den foretrukne indikasjon, behandlingen av hunn-infertilitet, på grunn av dens follikkelstimulerende virkning. Compound 1 according to the invention thus exhibits a clear dissociation of action in the ovary compared to the uterine action and the pituitary gland action, and is excellently suitable for the preferred indication, the treatment of female infertility, due to its follicle-stimulating action.

Hos de GnRH-antagonistbehandlede dyrene oppviser konsentrasjoner på 0,1 og 0,3 mg/dyr/dag av forbindelse 2 i eggstokkene allerede den samme virkning som dosen på 1 mg/dyr/dag av østradiol som brukes (fig. 1). Selv lavere doseringer (0,01, 0,03 mg/dyr/dag) oppviser en eggstokksvirkning og kan eliminere den antagonistiske effekt av cetrorelix (fig. 2). In the GnRH antagonist-treated animals, concentrations of 0.1 and 0.3 mg/animal/day of compound 2 in the ovaries already show the same effect as the dose of 1 mg/animal/day of estradiol used (Fig. 1). Even lower dosages (0.01, 0.03 mg/animal/day) show an ovarian effect and can eliminate the antagonistic effect of cetrorelix (Fig. 2).

Fig. 1: Endring i eggstokksvekt under påvirkningen av en GnRH-antagonist ved behandlingen med østradiol (forbindelse 3) eller forskjellige doseringer av forbindelse 2. Fig. 1: Change in ovarian weight under the influence of a GnRH antagonist in the treatment with estradiol (compound 3) or different dosages of compound 2.

Fig. 2: Positiv effekt av forbindelse 2 ved lav dosering på eggstokksvekten under en kombinasjonsbehandling med GnRH-antagonisten cetrorelix. Fig. 2: Positive effect of compound 2 at low dosage on ovarian weight during a combination treatment with the GnRH antagonist cetrorelix.

Forbindelse 2 ifølge oppfinnelsen oppviser således også en klart positiv virkning på eggstokken ved å stimulere follikkelmodningen, og er derfor også egnet for behandlingen av hunn-sub- eller infertilitet. Compound 2 according to the invention thus also exhibits a clearly positive effect on the ovary by stimulating follicle maturation, and is therefore also suitable for the treatment of female sub- or infertility.

Fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen Preparation of the compounds according to the invention

For fremstillingen av forbindelsene med generell formel I ifølge oppfinnelsen, brukes det primært to syntesestrategier som kan anvendes generelt. For the preparation of the compounds of general formula I according to the invention, two synthesis strategies are primarily used which can be used in general.

På den ene side kan særlig 3,16-beskyttede derivater av østra-l,3,5(10)-trien-3,16%-dioler, men også eventuelt de frie diolene, anvendes til modifikasjoner av individuelle stillinger i steroidskjelettet. On the one hand, particularly 3,16-protected derivatives of estra-1,3,5(10)-triene-3,16%-diols, but also possibly the free diols, can be used for modifications of individual positions in the steroid skeleton.

På den annen side omfatter tilsvarende modifiserte østron-analoger som kan erholdes i store antall på kjente måter [for en typisk syntesefremgangsmåte, se J. Chem. Soc. Perk. 1, 1973, 2095 for C(9); Steroids 54, 1988, 71 for C(7)], en fleksibel adgang til forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved omflytting av oksygenfunksjonalitet (Z. Chem. 1970, 221) fra C( 17) til C(16). On the other hand, it includes similarly modified estrone analogues which can be obtained in large quantities by known means [for a typical synthetic procedure, see J. Chem. Soc. Perk. 1, 1973, 2095 for C(9); Steroids 54, 1988, 71 for C(7)], a flexible access to the compounds according to the invention by relocation of oxygen functionality (Z. Chem. 1970, 221) from C(17) to C(16).

For tilfellet med 3-metyleteren, utføres dannelsen av C(16)-C(17)-olefinet (Z. For the case of the 3-methyl ether, the formation of the C(16)-C(17)-olefin (Z.

Chem. 1970, 10, 221 etterfølgende; Liebigs Ann. Chem. 1981, 1973 etterfølgende), hvor hypobromid er lagret på en regio-/stereo-kontrollert måte, etter at ketonet er omdannet til et sulfonylhydrazon, i det enkleste tilfelle ved omsetning med fenylsulfonylhydrazid i en nedbrytningsreaksjon. Reduktiv dehalogenering og fjerning av beskyttelsesgruppen på C(3) gir 16P-alkoholen som kan omdannes i henhold til kjente metoder til 16a-epimeren. Chem. 1970, 10, 221 seq.; Liebig's Ann. Chem. 1981, 1973 hereafter), where hypobromide is stored in a regio-/stereo-controlled manner, after the ketone is converted to a sulfonyl hydrazone, in the simplest case by reaction with phenylsulfonyl hydrazide in a decomposition reaction. Reductive dehalogenation and removal of the protecting group at C(3) gives the 16P-alcohol which can be converted according to known methods to the 16a-epimer.

En annen variant for innføringen av hydroksylgruppen på C-atom 16 er ved hydroboreringen av 16(17)-dobbeltbindingen med sterisk-krevende boraner. Det er kjent om denne reaksjonen at den resulterer i 16-oksiderte produkter { Indian J. Chem. 1971, 9, 287-8). Følgelig gir omsetningen av østra-l,3,5(10),16-tetraener med for eksempel 9-borabisyklo[3,3,l]nonan etter oksidasjon med alkalisk hydrogenperoksid 16a-hydroksy-østratriener. I et mindre omfang dannes de epimeriske 16P-hydroksysteroider i denne reaksjonen. Etter spaltingen av 3-metoksygruppen fås østra-1.3,5(10)-3,16a-dioler. Ved inversjon av konfigurasjonen ved C-atom 16, f. eks. ved hjelp av Mitsunobu-reaksjon ( Synthesis 1980, 7), fås 16P-hydroksyøstratrienene. Another variant for the introduction of the hydroxyl group on C-atom 16 is by the hydroboration of the 16(17) double bond with sterically demanding boranes. This reaction is known to result in 16-oxidized products { Indian J. Chem. 1971, 9, 287-8). Consequently, the reaction of estra-1,3,5(10),16-tetraenes with, for example, 9-borabicyclo[3,3,1]nonane after oxidation with alkaline hydrogen peroxide gives 16a-hydroxy-estratrienes. To a lesser extent, the epimeric 16P-hydroxysteroids are formed in this reaction. After the cleavage of the 3-methoxy group, estra-1,3,5(10)-3,16a-diols are obtained. By inversion of the configuration at C-atom 16, e.g. by means of the Mitsunobu reaction (Synthesis 1980, 7), the 16P-hydroxyestratrienes are obtained.

For ytterligere produksjonsmuligheter for det C(16)-C(17)-olefiniske mellomtrinn, se også DE 199 06 159 Al. For further production possibilities for the C(16)-C(17)-olefinic intermediate, see also DE 199 06 159 Al.

Innføringen av fluorsubstituenter utføres via nukleofile substitusjonsreaksjoner av hydroksylgrupper med fluoraminreagenser ( Org. React., 1974,27, 158-173). Dersom hydroksylgruppene omdannes til de tilsvarende tosylater på forhånd, så fås de fluorerte forbindelsene ved omsetning med tetra-n-butylammoniumfluorid ( J. Chem. Res. ( M) 1979, sidene 4728-4755). Fluorforbindelser er også tilgjengelige ved omsetning av tilsvarende alkoholer med dietylaminosvoveltrifluorid (DAST) (US 3 976 691). Geminale difluorforbindelser fremstilles for eksempel ved omsetning av karbonylforbindelser med svoveltetrafluorid (US 3 413 321) eller dietylaminosvoveltrifluorid (DAST) The introduction of fluorine substituents is carried out via nucleophilic substitution reactions of hydroxyl groups with fluoramine reagents (Org. React., 1974, 27, 158-173). If the hydroxyl groups are converted to the corresponding tosylates in advance, then the fluorinated compounds are obtained by reaction with tetra-n-butylammonium fluoride (J. Chem. Res. (M) 1979, pages 4728-4755). Fluorine compounds are also available by reacting the corresponding alcohols with diethylaminosulfur trifluoride (DAST) (US 3,976,691). Geminal difluoro compounds are produced, for example, by reacting carbonyl compounds with sulfur tetrafluoride (US 3,413,321) or diethylaminosulfur trifluoride (DAST)

(US 979 691). (U.S. 979,691).

For syntese av de 9a-substituerte 17P-fluorøstra-l,3,5(10)-trien-3,16-dioler ifølge oppfinnelsen, omdannes 17-okso-østra-l,3,5(10)-triener til 17,17-difluorøstra-l,3,5(10)-trienene (US 3 976 691). De derved tilgjengelige 17,17-difluorøstra-l,3,5(10)-triener omdannes ved behandling med aluminiumoksid til 17-fluorøstra-l,3,5(10),16-tetraen (US 3 413 321). En annen mulighet for fremstillingen av fluorolefiner finnes i omsetningen av de tilsvarende ketoner med dietylaminosvoveltrifluorid (DAST) i nærvær av polare katalysatorer, slik som rykende svovelsyre (US 4 212 815). Omsetningen av 17-fluor-østra-l,3,5(10),16-tetraener med boraner og etterfølgende oksidasjon med alkalisk hydrogenperoksid gir 17p-fluorøstra-l,3,5(10)-trien-16a-olene( Org. React.\ 963, 13, 1-54). For the synthesis of the 9a-substituted 17P-fluoroestra-1,3,5(10)-triene-3,16-diols according to the invention, 17-oxo-estra-1,3,5(10)-trienes are converted to 17, 17-difluoroestra-1,3,5(10)-trienes (US 3,976,691). The thereby available 17,17-difluoroestra-1,3,5(10)-trienes are converted by treatment with aluminum oxide into 17-fluoroestra-1,3,5(10),16-tetraene (US 3,413,321). Another possibility for the production of fluoroolefins is found in the reaction of the corresponding ketones with diethylaminosulfur trifluoride (DAST) in the presence of polar catalysts, such as fuming sulfuric acid (US 4,212,815). The reaction of 17-fluoro-estra-1,3,5(10),16-tetraenes with boranes and subsequent oxidation with alkaline hydrogen peroxide gives 17p-fluoroestra-1,3,5(10)-trien-16a-ols ( Org. React.\ 963, 13, 1-54).

Tilgang til de 9a-alkenyl- eller 9a-alkynylsubstituerte østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-dioler ifølge oppfinnelsen utføres først fra 3,16-dihydroksy-østra-l,3,5(10)-trienene som er beskyttet i 3- og 16-stilling. Ved omsetning med trimetylsilylcyanid i nærvær av litiumperklorat, utføres den regio- og stereoselektive innføring av en ny a-cyangruppe ( Synlett, 1992, 821-2). Etter at beskyttelsesgruppene er avspaltet omdannes 9a-cyanforbindelsen ved reduksjon først til en 9a-formylforbindelse, og så ved hjelp av en Wittig-reaksjon ( Org. React. Vo\. 14, 270) til den 9a-alkenyl- eller 9a-alkynyl-substituerte forbindelse. Access to the 9a-alkenyl- or 9a-alkynyl-substituted estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diols according to the invention is first carried out from 3,16-dihydroxy-estra-1,3,5(10) -trienes which are protected in the 3- and 16-position. By reaction with trimethylsilyl cyanide in the presence of lithium perchlorate, the regio- and stereoselective introduction of a new α-cyano group is carried out (Synlett, 1992, 821-2). After the protective groups have been removed, the 9a-cyano compound is converted by reduction first into a 9a-formyl compound, and then by means of a Wittig reaction ( Org. React. Vo\. 14, 270) into the 9a-alkenyl- or 9a-alkynyl- substituted compound.

Østratriensulfamatene ifølge oppfinnelsen er tilgjengelig på en måte som er kjent på fagområdet, fra de tilsvarende hydroksysteroider ved forestring med sulfamoylklorider i nærvær av en base [Z Chem. 15, 270-272 (1975); Steroids 61, 710-717 (1996)]. The estratriene sulfamates according to the invention are available in a manner known in the art, from the corresponding hydroxysteroids by esterification with sulfamoyl chlorides in the presence of a base [Z Chem. 15, 270-272 (1975); Steroids 61, 710-717 (1996)].

Etterfølgende acylering av sulfamatgruppen resulterer i (N-acyl)-sulfamatene ifølge oppfinnelsen. For (N-acyl)-sulfamatene, var farmakokinetiske fordeler allerede påvist Qf. DE 195 40 233 Al). Subsequent acylation of the sulfamate group results in the (N-acyl)-sulfamates according to the invention. For the (N-acyl)-sulfamates, pharmacokinetic benefits were already demonstrated Qf. DE 195 40 233 Al).

Den regioselektive forestring av polyhydroksylerte steroider med N-substituerte og N-usubstituerte sulfamoylklorider utføres etter partiell beskyttelse av de hydroksylgruppene som skal forbli uforestret. Silyletere har vist seg å være beskyttelsesgrupper med selektiv reaktivitet som er egnet for dette formål, ettersom disse silyleterne er stabile under betingelsene for sulfamatdannelse, og sulfamatgruppen forblir intakt når silyl-eteren(e) på nytt spaltes for generering av den eller de (gjenværende) hydroksylgruppe(r) som fortsatt finnes i molekylet { Steroids 61, 710-717 (1996)). The regioselective esterification of polyhydroxylated steroids with N-substituted and N-unsubstituted sulfamoyl chlorides is carried out after partial protection of the hydroxyl groups which are to remain unesterified. Silyl ethers have been shown to be protective groups of selective reactivity suitable for this purpose, as these silyl ethers are stable under the conditions of sulfamate formation, and the sulfamate group remains intact when the silyl ether(s) are cleaved again to generate the (remaining) hydroxyl group(s) still present in the molecule { Steroids 61, 710-717 (1996)).

Fremstillingen av sulfamatene ifølge oppfinnelsen med en ytterligere hydroksyl-gruppe i molekylet er også mulig ved at utgangsmaterialet er passende hydroksysteroid-ketoner. Avhengig av målet underkastes først én eller flere hydroksylgrupper som er til stede, sulfamoylering. Så kan sulfamatgruppene eventuelt omdannes med et ønsket acylklorid i nærvær av base til de aktuelle (N-acyl)sulfamatene. De nå tilstedeværende oksosulfamater eller okso-(N-acyl)sulfamater omdannes ved reduksjon til de tilsvarende hydroksysulfamater eller hydroksy-(N-acyl)sulfamater ( Steroids 61, 1\ 0- 1\ 1 (1996)). Natriumborhydrid og boran-dimetylsulfid-komplekset anses som egnede reduksjons-midler. The production of the sulfamates according to the invention with an additional hydroxyl group in the molecule is also possible if the starting material is suitable hydroxysteroid ketones. Depending on the target, one or more hydroxyl groups present are first subjected to sulfamoylation. The sulfamate groups can then optionally be converted with a desired acyl chloride in the presence of a base to the appropriate (N-acyl)sulfamates. The currently present oxosulfamates or oxo-(N-acyl)sulfamates are converted by reduction to the corresponding hydroxysulfamates or hydroxy-(N-acyl)sulfamates ( Steroids 61, 1\0-1\1 (1996)). Sodium borohydride and the borane-dimethylsulphide complex are considered suitable reducing agents.

Eksemplene nedenunder brukes til en mer detaljert forklaring av oppfinnelsen. The examples below are used for a more detailed explanation of the invention.

Analogt med nedbrytningen av 9a-vinylgruppen kan andre forbindelser med generell formel I oppnås med bruk av reagenser som er homologe med reagensene som er beskrevet i eksemplene. Analogous to the decomposition of the 9a-vinyl group, other compounds of general formula I can be obtained using reagents homologous to the reagents described in the examples.

Foretring og/eller forestring av frie hydroksygrupper utføres i henhold til metodene som er vanlige for fagfolk på området. Etherification and/or esterification of free hydroxy groups is carried out according to the methods common to those skilled in the art.

Eksempel 1 Example 1

9a-vinyløstra-l,3»5(10)-trien-3,16a-diol 9α-vinyl estra-1,3»5(10)-triene-3,16α-diol

Trinn 1 Step 1

9a- cvan- 3- metoksy- østra- 1. 3. 5( 10)- trien- l 6a- yl- acetat 9a- cvan- 3- methoxy- estra- 1. 3. 5( 10)- trien- l 6a- yl- acetate

En oppløsning av 2,21 g (9,73 mmol) 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-benzokinon i A solution of 2.21 g (9.73 mmol) of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone in

80 ml metylenklorid tilsettes dråpevis mens den omrøres til en suspensjon som består av 2,13 g (6,49 mmol) 3-metoksy-østra-l,3,5(10)-trien-16a-yl-acetat. 2,07 ml (16,54 mmol) trimetylsilylcyanid og 0,14 g litiumperklorat i 100 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen er grønn av farge. Etter 1 times reaksjonstid ved romtemperatur blandes blandingen med natriumbikarbonatoppløsning. Den fraskilte organiske fase vaskes med vann og konsentreres ved inndamping under et vakuum. Produktblandingen kromatograferes på silikagel (sykloheksan/etylacetat, 6/1). 0,44 g (21 %) 9a-cyan-3 metoksy-østra-l,3,5(10)-trien-16a-yl-acetat fås. 80 ml of methylene chloride is added dropwise while stirring to a suspension consisting of 2.13 g (6.49 mmol) of 3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16a-yl-acetate. 2.07 ml (16.54 mmol) of trimethylsilyl cyanide and 0.14 g of lithium perchlorate in 100 ml of methylene chloride. The reaction mixture is green in color. After a reaction time of 1 hour at room temperature, the mixture is mixed with sodium bicarbonate solution. The separated organic phase is washed with water and concentrated by evaporation under a vacuum. The product mixture is chromatographed on silica gel (cyclohexane/ethyl acetate, 6/1). 0.44 g (21%) of 9α-cyano-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16α-yl-acetate is obtained.

Trinn 2 Step 2

9a- cyan- 3- hvdroksv- østra- l, 3, 5( 10)- trien- 16a- yl- acetat 9a- cyano- 3- hydroxy- estral- l, 3, 5( 10)- trien- 16a- yl- acetate

7,51 (50,1 mmol) natriumjodid og 8,87 ml (70,14 mmol) av trimetylklorsilan tilsettes til en oppløsning som består av 0,59 g (1,67 mmol) 9a-cyan-3-metoksy-østra-l,3,5(10)-trien-16a-yl-acetat i 30 ml acetonitril mens den omrøres under en argonatmos-fære. Etter ca. 3 timer ved 60-70 °C er reaksjonen fullstendig. Reaksjonsoppløsningen tilsettes til natriumhydrogensulfitoppløsning og det ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen vaskes flere ganger med vann, tørkes over MgS04 og konsentreres ved fordampning under et vakuum til tørr tilstand. 7.51 (50.1 mmol) of sodium iodide and 8.87 ml (70.14 mmol) of trimethylchlorosilane are added to a solution consisting of 0.59 g (1.67 mmol) of 9a-cyano-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien-16a-yl acetate in 30 ml of acetonitrile while stirring under an argon atmosphere. After approx. 3 hours at 60-70 °C, the reaction is complete. The reaction solution is added to sodium hydrogen sulphite solution and it is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed several times with water, dried over MgSO 4 and concentrated by evaporation under a vacuum to dryness.

Råproduktet kromatograferes på silikagel (sykloheksan/etylacetat, 4/1). 0,43 g (76 %) produkt fås. The crude product is chromatographed on silica gel (cyclohexane/ethyl acetate, 4/1). 0.43 g (76%) product is obtained.

Trinn 3 Step 3

3, 16ct- dihydroksvøstra- 1, 3, 5( 10)- trien- 9- karbonitril 3, 16ct- dihydroxy ester- 1, 3, 5( 10)- trien- 9- carbonitrile

Ved romtemperatur omrøres 0,43 g (1,27 mmol) 9ct-cyan-3-hydroksy-østra-1,3,5(10)-trien-16a-yl-acetat i 2 timer med 1,0 g (7,24 mmol) kaliumkarbonat i 40 ml metanol (1 % vann). Så avdestilleres metanolen under vakuum og den organiske resten oppløses i metylenklorid. Den organiske fasen vaskes med vann og konsentreres ved fordampning. Det fås 3,5 g (93 %) 9a-cyan-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol. At room temperature, 0.43 g (1.27 mmol) of 9ct-cyan-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-16a-yl-acetate is stirred for 2 hours with 1.0 g (7, 24 mmol) of potassium carbonate in 40 ml of methanol (1% water). The methanol is then distilled off under vacuum and the organic residue is dissolved in methylene chloride. The organic phase is washed with water and concentrated by evaporation. 3.5 g (93%) of 9α-cyanostra-1,3,5(10)-triene-3,16α-diol are obtained.

Trinn 4 Step 4

3, 16a- dihvdroksvøstra- 1. 3. 5( 10)- trien- 9- karbaldehyd 3, 16a- dihydroxvöstra- 1. 3. 5( 10)- trien- 9- carbaldehyde

En suspensjon som består av 100 mg (0,34 mmol) 3,16a-dihydroksyøstra-l,3,5(10)-trien-9-karbonitril i 40 ml toluen avkjøles til ca. -20 °C mens den omrøres. Etter at 0,9 ml (1,35 mmol) diisobutylaluminiumhydrid er tilsatt blandes reaksjonsblandingen etter ca. 10 minutter med natriumbikarbonatoppløsning, det filtreres over kiselgur og filtreringshjelpestoffet ekstraheres på nytt med etylacetat. De kombinerte organiske fasene vaskes med vann. Ved konsentrering ved hjelp av inndamping av oppløsningen under et vakuum fås 84,6 mg av et blekgult skum. Produktet som er inneholdt i blandingen, tilsvarer et utbytte på ca. 52 % av det teoretiske og brukes uten ytterligere kromatografisk opparbeidelse i det neste trinn. A suspension consisting of 100 mg (0.34 mmol) of 3,16α-dihydroxyestra-1,3,5(10)-triene-9-carbonitrile in 40 ml of toluene is cooled to approx. -20 °C while stirring. After 0.9 ml (1.35 mmol) of diisobutylaluminum hydride has been added, the reaction mixture is mixed after approx. 10 minutes with sodium bicarbonate solution, it is filtered over diatomaceous earth and the filter aid is re-extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water. By concentration by evaporation of the solution under a vacuum, 84.6 mg of a pale yellow foam is obtained. The product contained in the mixture corresponds to a yield of approx. 52% of the theoretical and is used without further chromatographic work-up in the next step.

Trinn 5 Step 5

9a- viny løstra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3. 16- diol 9a-viny loestra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3. 16- diol

Under inertgassatmosfære bringes 3,1 g (7,9 mmol) trifenylmetylfosfoniumjodid og 0,24 g (8 mmol) natriumhydrid (80 % i parafinolje) i 20 ml DMSO i et ultralydbad til omsetning ved ca. 55 °C. Etter 10 minutter tilsettes 80 mg (0,16 mmol, ca. 60 %) 3,16a-dihydroksyøstra-l,3,5(10)-trien-9-karbaldehyd til oppløsningen og blandingen får reagere i 60 ytterligere minutter ved ca. 55 °C i et ultralydbad. Etter at vann er tilsatt ekstraheres det med etylacetat. De oppsamlede organiske fasene vaskes med vann og den organiske fasen konsentreres ved inndamping under et vakuum. Under an inert gas atmosphere, 3.1 g (7.9 mmol) of triphenylmethylphosphonium iodide and 0.24 g (8 mmol) of sodium hydride (80% in paraffin oil) in 20 ml of DMSO are brought to reaction in an ultrasonic bath at approx. 55 °C. After 10 minutes, 80 mg (0.16 mmol, approx. 60%) of 3,16α-dihydroxyestra-1,3,5(10)-triene-9-carbaldehyde is added to the solution and the mixture is allowed to react for a further 60 minutes at approx. 55 °C in an ultrasonic bath. After water has been added, it is extracted with ethyl acetate. The collected organic phases are washed with water and the organic phase is concentrated by evaporation under a vacuum.

Råproduktet renses ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (syklo-heksan/etylacetat, 2/1) og etterfølgende rekrystallisering fra kloroform. Utbytte: 24 mg (50 %), smeltepunkt 88-95 °C. The crude product is purified using column chromatography on silica gel (cyclohexane/ethyl acetate, 2/1) and subsequent recrystallization from chloroform. Yield: 24 mg (50%), melting point 88-95 °C.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 9,00 (s, 3-OH), 6,98 (d, J=8,6 Hz, H-l), 6,49 (dd, J=8,6/2,7 Hz, H-2), 6,41 (d, J=2,7 Hz, H-4), 6,25 (dd, J=17,2/10,5 Hz, -CH=CH2), 5,00 (dd, 10,5/1,9 Hz, -CH=CH2), 4,47 (d, 4,69 Hz, 16a-OH), 4,45 (dd, 17,2/1,9 Hz, -CH=CH2), 4,24 (m, 16p-H), 2,68 (m, H-6), 0,69 (s, H-l8). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 9.00 (s, 3-OH), 6.98 (d, J=8.6 Hz, H-1), 6.49 (dd, J= 8.6/2.7 Hz, H-2), 6.41 (d, J=2.7 Hz, H-4), 6.25 (dd, J=17.2/10.5 Hz, - CH=CH2), 5.00 (dd, 10.5/1.9 Hz, -CH=CH2), 4.47 (d, 4.69 Hz, 16a-OH), 4.45 (dd, 17, 2/1.9 Hz, -CH=CH 2 ), 4.24 (m, 16p-H), 2.68 (m, H-6), 0.69 (s, H-18).

Eksempel 2 Example 2

9a-vinyl-18a-homo-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 9α-vinyl-18α-homo-estra-1,3,5(10)-triene-3,16α-diol

Trinn 1 Step 1

3. 16a- bisr( perhvdropvran- 2- v0oksv1- 18a- homo- østra- 1. 3. 5( 10)- trien- 9-karbonitril 3. 16a- bisr( perhvdropvran- 2- v0oxv1- 18a- homo- estra- 1. 3. 5( 10)- trien- 9-carbonitrile

1,03 g (2,26 mmol) 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-18a-homo-østra-l,3,5(10)-trien, 48,2 mg (0,45 mmol) litiumperklorat og 0,71 ml (5,66 mmol) trimetylsilylcyanid innføres i 10 ml metylenklorid (molekylsikt) og det avkjøles under inertgass til ca. -70 °C mens det omrøres. Så tilsettes 0,77 g (3,39 mmol) diklor-5,6-dicyan-l,4-benzokinon, oppløst i 65 ml metylenklorid, dråpevis i løpet av 1 time. Etter ca. 1 time (oppvarming til romtemperatur) blandes reaksjonsoppløsningen med natrium-bikarbonatoppløsning og reaksjonsproduktene ekstraheres med metylenklorid. Råproduktet som fås ved konsentrering ved inndamping av de organiske fasene, renses ved hjelp av kromatografi. Etter kromatografi på silikagel (sykloheksan/etylacetat, 4/1), fås 0,74 g (68 % av det teoretiske) produkt. 1.03 g (2.26 mmol) 3,16α-bis[(perhydropyran-2-yl)oxy]-18α-homo-estra-1,3,5(10)-triene, 48.2 mg (0, 45 mmol) lithium perchlorate and 0.71 ml (5.66 mmol) trimethylsilyl cyanide are introduced into 10 ml methylene chloride (molecular sieve) and it is cooled under inert gas to approx. -70 °C while stirring. Then 0.77 g (3.39 mmol) of dichloro-5,6-dicyan-1,4-benzoquinone, dissolved in 65 ml of methylene chloride, is added dropwise over the course of 1 hour. After approx. For 1 hour (warming to room temperature), the reaction solution is mixed with sodium bicarbonate solution and the reaction products are extracted with methylene chloride. The crude product obtained by concentration by evaporation of the organic phases is purified by chromatography. After chromatography on silica gel (cyclohexane/ethyl acetate, 4/1), 0.74 g (68% of theory) of product is obtained.

Trinn 2 Step 2

3, 16a- dihydroksv- 18a- homo- østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 9- karbaldehyd 3, 16a- dihydroxyv- 18a- homo- estra- 1, 3, 5( 10)- trien- 9- carbaldehyde

1,3 g (2,7 mmol) 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-18a-homo-østra-l,3,5(10)-trien-9-karbonitril oppløses i 40 ml toluen og det blandes ved romtemperatur 1.3 g (2.7 mmol) of 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oxy]-18a-homo-estra-1,3,5(10)-triene-9-carbonitrile is dissolved in 40 ml toluene and it is mixed at room temperature

under inertgass med 7,2 ml (10,8 mmol) diisobutylaluminiumhydridoppløsning (1,5 M i toluen). Etter en reaksjonstid på 30 minutter tilsettes en blanding av 30 ml metanol og 5 ml fortynnet saltsyre (1/1) til reaksjonsoppløsningen. Reaksjonsoppløsningen konsentreres ved inndamping under vakuum og resten tas opp i etylacetat. Den organiske fasen som fås, ekstraheres med vann og det vaskes med natriumbikarbonatoppløsning. Etter at oppløsningen er tørket og etter konsentrering ved inndamping under vakuum fås 0,73 g (86 % av det teoretiske) gule krystaller. under inert gas with 7.2 mL (10.8 mmol) of diisobutylaluminum hydride solution (1.5 M in toluene). After a reaction time of 30 minutes, a mixture of 30 ml of methanol and 5 ml of diluted hydrochloric acid (1/1) is added to the reaction solution. The reaction solution is concentrated by evaporation under vacuum and the residue is taken up in ethyl acetate. The organic phase obtained is extracted with water and washed with sodium bicarbonate solution. After the solution has been dried and after concentration by evaporation under vacuum, 0.73 g (86% of theory) of yellow crystals are obtained.

Trinn 3 Step 3

9a- vinvl- 18a- homo- østra- l, 3, 5( 10)- trien- 3, 16a- diol 9a- vinvl- 18a- homo- estral- l, 3, 5( 10)- triene- 3, 16a- diol

Under inertgassatomosfære bringes 13,7 g (34,8 mmol) trifenylmetylfosfoniumjodid og 1,0 g (34,8 mmol) natriumhydrid (ca. 80 % på parafinolje) i 80 ml DMSO til omsetning i et ultralydbad ved ca. 50 °C. Etter 30 minutter tilsettes 0,73 g (2,3 mmol) 3,16a-dihydroksy-18a-homo-østra-l,3,5(10)-trien-9-karbaldehyd, oppløst i 10 ml DMSO, til reaksjonsoppløsningen og blandingen får reagere i et ultralydbad i ytterligere 60 minutter. Etter at vann er tilsatt ekstraheres det med etylacetat, den organiske fasen vaskes med vann, tørkes og konsentreres ved inndamping. Under an inert gas atmosphere, 13.7 g (34.8 mmol) of triphenylmethylphosphonium iodide and 1.0 g (34.8 mmol) of sodium hydride (approx. 80% on paraffin oil) in 80 ml of DMSO are brought to reaction in an ultrasonic bath at approx. 50 °C. After 30 minutes, 0.73 g (2.3 mmol) of 3,16α-dihydroxy-18α-homo-estra-1,3,5(10)-triene-9-carbaldehyde, dissolved in 10 ml of DMSO, is added to the reaction solution and the mixture is allowed to react in an ultrasonic bath for a further 60 minutes. After water has been added, it is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with water, dried and concentrated by evaporation.

Råproduktet renses ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (sykloheksan/etylacetat, 2/1) og krystallisering fra kloroform. The crude product is purified using column chromatography on silica gel (cyclohexane/ethyl acetate, 2/1) and crystallization from chloroform.

Utbytte: 0,59 g (81 % av det teoretiske) etter kromatografi Yield: 0.59 g (81% of theory) after chromatography

Smeltepunkt: 214-220 °C. Melting point: 214-220 °C.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 9,00 (s, 3-OH), 6,96 (d, J=8,6 Hz, H-l), 6,49 (dd, J=8,6/2,7 Hz, H-2), 6,41 (d, J=2,7 Hz, H-4), 6,29 (dd, J=l 7,2/10,5 Hz, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 9.00 (s, 3-OH), 6.96 (d, J=8.6 Hz, H-1), 6.49 (dd, J= 8.6/2.7 Hz, H-2), 6.41 (d, J=2.7 Hz, H-4), 6.29 (dd, J=l 7.2/10.5 Hz,

-CH=CH2), 5,00 (dd, J=10,5/l,9 Hz, -CH=CH2), 4,48 (d, J=4,7 Hz, 16a-OH), 4,43 (dd, J=17,2/l,9 Hz, -CH=CHA 4,18 (m, 16P-H), 2,68 (m, H-6), 0,72 (t, J=6,8 Hz, H-18a) -CH=CH2), 5.00 (dd, J=10.5/1.9 Hz, -CH=CH2), 4.48 (d, J=4.7 Hz, 16a-OH), 4.43 (dd, J=17.2/l.9 Hz, -CH=CHA 4.18 (m, 16P-H), 2.68 (m, H-6), 0.72 (t, J=6, 8 Hz, H-18a)

Eksempel 3 Example 3

9a-(2,,2,-difluorvinyl)-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 9a-(2,,2,-difluorovinyl)-estra-1,3,5(10)-triene-3,16a-diol

Trinn 1 Step 1

3. 16a- bisr( perhvdropyran- 2- vDoksv1- østra- 1. 3. 5( lOVtrien- 9- karbonitril 3. 16a- bisr( perhydropyran- 2- vDoksv1- estra- 1. 3. 5( lOVtriene- 9- carbonitrile

Omsetning av 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-østra-l,3,5(10)-trien analogt med eksempel 1, trinn 1, gir 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-østra-1,3,5(10)-trien-9-karbonitril. Reaction of 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oxy]-oestra-1,3,5(10)-triene analogously to Example 1, step 1, gives 3,16a-bis[(perhydropyran-2- yl)oxy]-estra-1,3,5(10)-trien-9-carbonitrile.

Utbytte: 58 % av det teoretiske Yield: 58% of the theoretical

Trinn 2 Step 2

3, 16a- dihydro- østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 9- karbaldehyd 3, 16a- dihydro- estra- 1, 3, 5( 10)- trien- 9- carbaldehyde

Omsetning av 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-østra-1,3,5(10)-trien-9-karbonitril analogt med eksempel 1, trinn 2, gir 3,16a-dihydroksy-østra-l,3,5(10)-trien-9-karbaldehyd. Reaction of 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oxy]-estra-1,3,5(10)-triene-9-carbonitrile analogously to Example 1, step 2, gives 3,16a-dihydroxy-estra -1,3,5(10)-triene-9-carbaldehyde.

Utbytte: 83 % av det teoretiske. Yield: 83% of the theoretical.

Trinn 3 Step 3

9a-( 2. 2- difluorvinvlV østra- 1. 3. 5( 10 Vtrien- 3. 16a- diol 9a-( 2. 2- difluorovinvlV estradiol- 1. 3. 5( 10 Vtriene- 3. 16a- diol

1,5 ml dimetoksyetan (molekylsikt), 0,3 ml pentan og 0,13 ml (0,77 mmol) dietyl(difluormetyl)fosfonat innføres i en reaksjonskolbe som ble gjort inert, og det ble avkjølt til ca. -75 °C. Etter at 0,72 ml terr-butyllitium (1,5 M i pentan) er tilsatt og etter 30 minutters reaksjonstid tilsettes 0,14 g (0,31 mmol) 3,16a-dihydroksy-østra-l,3,5(10)-trien-9-karbaldehyd, oppløst i en blanding av 1,5 ml dimetoksyetan/0,3 ml pentan, til reaksjonsoppløsningen. Reaksjonsoppløsningen kokes under tilbakeløpskjøling inntil reaksjonen er fullført. Etter å være blitt tilsatt i avkjølt ammoniumkloridoppløsning ekstraheres det med etylacetat. Den organiske fasen konsentreres ved inndamping under vakuum, resten tas opp i 5 ml metanol og blandes med 0,5 ml fortynnet saltsyre (1/1). Etylacetat tilsettes til reaksjonsoppløsningen, den organiske fasen vaskes med natrium-bikarbonatoppløsning og konsentreres ved inndamping under vakuum. Råproduktet som fås, renses ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (sykloheksan/etylacetat, 2/1). 1.5 ml of dimethoxyethane (molecular sieve), 0.3 ml of pentane and 0.13 ml (0.77 mmol) of diethyl (difluoromethyl)phosphonate are introduced into a reaction flask which was made inert, and it was cooled to approx. -75 °C. After 0.72 ml of tert-butyllithium (1.5 M in pentane) has been added and after a reaction time of 30 minutes, 0.14 g (0.31 mmol) of 3,16a-dihydroxy-estra-1,3,5(10 )-triene-9-carbaldehyde, dissolved in a mixture of 1.5 ml dimethoxyethane/0.3 ml pentane, to the reaction solution. The reaction solution is boiled under reflux until the reaction is complete. After being added to cooled ammonium chloride solution, it is extracted with ethyl acetate. The organic phase is concentrated by evaporation under vacuum, the residue is taken up in 5 ml of methanol and mixed with 0.5 ml of diluted hydrochloric acid (1/1). Ethyl acetate is added to the reaction solution, the organic phase is washed with sodium bicarbonate solution and concentrated by evaporation under vacuum. The crude product obtained is purified by means of column chromatography on silica gel (cyclohexane/ethyl acetate, 2/1).

Utbytte: 22 mg (21 % av det teoretiske) Yield: 22 mg (21% of theoretical)

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 9,08 (s, 3-OH), 7,10 (d, J=8,6 Hz, H-l), 6,51 (dd, J=8,6/2,3 Hz, H-2), 6,41 (d, J=2,3 Hz, H-4), 4,76 (dd, J=25,4/10,9 Hz, -CH=CF2), 4,51 (d, J=4,69 Hz, 16a-OH), 4,25 (m, 16(3-H), 2,68 (m, H-6), 0,68 (s, H-l8). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 9.08 (s, 3-OH), 7.10 (d, J=8.6 Hz, H-1), 6.51 (dd, J= 8.6/2.3 Hz, H-2), 6.41 (d, J=2.3 Hz, H-4), 4.76 (dd, J=25.4/10.9 Hz, - CH=CF2), 4.51 (d, J=4.69 Hz, 16a-OH), 4.25 (m, 16(3-H), 2.68 (m, H-6), 0.68 (pp, H-l8).

Eksempel 4 Example 4

9a-(2,,2,-difluorvinyl)-18a-homo-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 9α-(2,2,-difluorovinyl)-18α-homo-estra-1,3,5(10)-triene-3,16α-diol

Trinn 1 Step 1

3, 16a- bis[( perhydropvran- 2- yl) oksv1- 18a- homo- østra- 1. 3, 5( 10)- trien- 9-karbonitril 3, 16a- bis[(perhydropvran-2- yl) oxv1- 18a- homo- estra- 1. 3, 5( 10)- trien- 9-carbonitrile

Omsetning av 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-18a-homo-østra-l,3,5(10)-trien analogt med eksempel 1, trinn 1, gir 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-18a-homoøstra-1,3,5(10)-trien-9-karbonitril. Reaction of 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oxy]-18a-homo-estra-1,3,5(10)-triene analogously to Example 1, step 1, gives 3,16a-bis[( perhydropyran-2-yl)oxy]-18α-homoestra-1,3,5(10)-trien-9-carbonitrile.

Utbytte: 58 % av det teoretiske. Yield: 58% of the theoretical.

Trinn 2 Step 2

3, 16a- dihvdroksv- 18a- homo- østra- 1. 3. 5( 10)- trien- 9- karbaldehyd 3, 16a- dihydroxv- 18a- homo- estra- 1. 3. 5( 10)- trien- 9- carbaldehyde

Omsetning av 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-l 8a-homo-østra-1,3,5(10)-trien-9-karbonitril analogt med eksempel 1, trinn 2, gir 3,16a-dihydroksy-18a-homo-østra-1,3,5(10)-trien-9-karbaldehyd. Reaction of 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oxy]-18a-homo-estra-1,3,5(10)-triene-9-carbonitrile analogously to example 1, step 2, gives 3, 16α-dihydroxy-18α-homo-estra-1,3,5(10)-triene-9-carbaldehyde.

Utbytte: 87 % av det teoretiske. Yield: 87% of the theoretical.

Trinn 3 Step 3

9a-( 2, 2- difTuorvinyn- 18a- homo- østra- l, 3, 5( 10)- trien- 3, 16a- diol 9a-( 2, 2- diTuorvinyn- 18a- homo- ustral- l, 3, 5( 10)- trien- 3, 16a- diol

Omsetning av 3,16a-dihydroksy-18a-homo-østra-1,3,5(10)-trien-9-karbaldehyd; reaksjonsbetingelser og utførelse av omsetningen samt molare forhold som i det tredje trinn til 9a-(2,2-difluorvinyl)-østra-l,3,5(10)-trien-3,16-diol. Conversion of 3,16α-dihydroxy-18α-homo-estra-1,3,5(10)-triene-9-carbaldehyde; reaction conditions and execution of the reaction as well as molar ratios as in the third step to 9a-(2,2-difluorovinyl)-estra-1,3,5(10)-triene-3,16-diol.

Råproduktet renses ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (sykloheksan/- etylacetat, 2/1) og krystall i sering fra etylacetat. The crude product is purified using column chromatography on silica gel (cyclohexane/ethyl acetate, 2/1) and crystal in serine from ethyl acetate.

Utbytte: 12 % av det teoretiske Yield: 12% of the theoretical

Smeltepunkt: 225-232 °C. Melting point: 225-232 °C.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 9,06 (s, 3-OH), 7,08 (d, J=8,6 Hz, H-l), 6,50 (dd, J=8,6/2,7 Hz, H-2), 6,41 (d, J=2,7 Hz, H-4), 4,78 (dd, J=21,5/14,8 Hz, -CH=CF2), 4,47 (d, J=4,50 Hz, 16a-OH), 4,18 (m, 16(3-H), 2.68 (m, H-6), 0,72 (t, J=6,8 Hz, H-l8a). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 9.06 (s, 3-OH), 7.08 (d, J=8.6 Hz, H-1), 6.50 (dd, J= 8.6/2.7 Hz, H-2), 6.41 (d, J=2.7 Hz, H-4), 4.78 (dd, J=21.5/14.8 Hz, - CH=CF2), 4.47 (d, J=4.50 Hz, 16a-OH), 4.18 (m, 16(3-H), 2.68 (m, H-6), 0.72 (t , J=6.8 Hz, H-18a).

Eksempel 5 Example 5

17P-fluor-9a-vinyl-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 17P-fluoro-9a-vinyl-estra-1,3,5(10)-triene-3,16a-diol

Trinn 1 Step 1

3. 16a- bisr( perhvdropvran- 2- vnoksv1- 17B- fluor- østra- 1. 3. 5( 10)- trien- 9- karbonitril 3. 16a- bisr( perhvdropvran- 2- vnoksv1- 17B- fluoro- estra- 1. 3. 5( 10)- trien- 9- carbonitrile

Omsetning av 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-17p-fluor-østra-1,3,5(10)-trien analogt med eksempel 2, trinn 1, gir 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-17p-fluor-østra-1,3,5(10)-trien-9-karbonitril Reaction of 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oxy]-17p-fluoro-estra-1,3,5(10)-triene analogously to Example 2, step 1, gives 3,16a-bis[( perhydropyran-2-yl)oxy]-17β-fluoro-estra-1,3,5(10)-trien-9-carbonitrile

Utbytte: 45 % av det teoretiske. Yield: 45% of the theoretical.

Trinn 2 Step 2

3. 16a- dihvdroksv- 17 B- fluor- østra- 1. 3. 5( 10)- trien- 9- karbaldehvd 3. 16a- dihvdroksv- 17 B- fluoro- estra- 1. 3. 5( 10)- trien- 9- carbaldehvd

Omsetning av 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-17p-fluor-østra-l,3,5(10)-trien-9-karbonitril analogt med eksempel 2, trinn 2, gir 3,16a-dihydroksy-17p-fluor-østra-1,3,5(10)-trien-9-karbaldehyd. Reaction of 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oxy]-17p-fluoro-estra-1,3,5(10)-triene-9-carbonitrile analogously to Example 2, step 2, gives 3,16a -dihydroxy-17β-fluoro-estra-1,3,5(10)-triene-9-carbaldehyde.

Utbytte: 83 % av det teoretiske. Yield: 83% of the theoretical.

Trinn 3 Step 3

17B- fluor- 9a- vinvl- østra- 1. 3. 5( 10Vtrien- 3. 16ct- diol 17B- fluoro- 9a- vinvl- estradiol- 1. 3. 5( 10Vtriene- 3. 16ct- diol

Omsetning av 3,16a-dihydroksy-17p-fluor-østra-1,3,5(10)-trien-9-karbaldehyd analogt med eksempel 2, trinn 3, gir 17p-fluor-9a-vinyl-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol. Reaction of 3,16α-dihydroxy-17β-fluoro-estra-1,3,5(10)-triene-9-carbaldehyde analogously to Example 2, step 3, gives 17β-fluoro-9α-vinyl-oestra-1,3 ,5(10)-triene-3,16a-diol.

Råproduktet renses ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (sykloheksan/- etylacetat, 2/1) og krystallisering fra kloroform. The crude product is purified by means of column chromatography on silica gel (cyclohexane/ethyl acetate, 2/1) and crystallization from chloroform.

Utbytte: 51 % av det teoretiske. Yield: 51% of the theoretical.

Smeltepunkt: 94-98 °C. Melting point: 94-98 °C.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 9,02 (s, 3-OH), 6,97 (d, J=8,2 Hz, H-l), 6,51 (dd, J=8,2/2,7 Hz, H-2), 6,42 (d, J=2,7 Hz, H-4), 6,22 (dd, J=17,2/10,5 Hz, -CH=CH2), 5,09 (d, J=5,5 Hz, 16a-OH), 5,01 (dd, J=10,5/l,9 Hz, -CH=CH2), 4,45 (dd, J=17,2/l,9 Hz, -CH=CH2), 4,35 (dd, J=55,l/4,7 Hz, H-17a), 4,11 (m, 16(3-H), 2,68 (m, H-6), 0,79 (d, J=l,9Hz, H-l8). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 9.02 (s, 3-OH), 6.97 (d, J=8.2 Hz, H-1), 6.51 (dd, J= 8.2/2.7 Hz, H-2), 6.42 (d, J=2.7 Hz, H-4), 6.22 (dd, J=17.2/10.5 Hz, - CH=CH2), 5.09 (d, J=5.5 Hz, 16a-OH), 5.01 (dd, J=10.5/1.9 Hz, -CH=CH2), 4.45 ( dd, J=17.2/1.9 Hz, -CH=CH2), 4.35 (dd, J=55.1/4.7 Hz, H-17a), 4.11 (m, 16(3 -H), 2.68 (m, H-6), 0.79 (d, J=1.9Hz, H-18).

Eksempel 6 Example 6

17,17-difluor-9a-vinyl-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 17,17-difluoro-9a-vinyl-estra-1,3,5(10)-triene-3,16a-diol

Trinn 1 Step 1

3. 16a- bisr( perhydropvran- 2- vDoksy]- 17. 17- difluor- østra- 1. 3. 5( 10)- trien- 9-karbonitril 3. 16a- bisr( perhydropvran- 2- vDoxy]- 17. 17- difluoro- estra- 1. 3. 5( 10)- trien- 9-carbonitrile

Omsetning av 3,16o>bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-17,17-difluor-østra-l,3,5(10)-trien analogt eksempel 2, trinn 1, gir 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-17,17-difluor-østra-1,3,5(10)-trien-9-karbonitril. Reaction of 3,16o>bis[(perhydropyran-2-yl)oxy]-17,17-difluoro-estra-1,3,5(10)-triene analogous to Example 2, step 1, gives 3,16a-bis[ (perhydropyran-2-yl)oxy]-17,17-difluoro-estra-1,3,5(10)-trien-9-carbonitrile.

Utbytte: 46 % av det teoretiske Yield: 46% of the theoretical

Trinn 2 Step 2

3. 16a- dihvdroksv- 17. 17- difluor- østra- 1. 3. 5( 10)- trien- 9- karbaldehvd 3. 16a- dihvdroksv- 17. 17- difluoro- estra- 1. 3. 5( 10)- trien- 9- carbaldehvd

Omsetning av 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-17,17-difluor-østra-l,3,5(10)-trien-9-karbonitril analogt med eksempel 2, trinn 2, gir 3,16a-dihydroksy-17,17-difluor-østra-1,3,5(10)-trien-9-karbaldehyd. Reaction of 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oxy]-17,17-difluoro-estra-1,3,5(10)-triene-9-carbonitrile analogously to example 2, step 2, gives 3 ,16α-dihydroxy-17,17-difluoro-estra-1,3,5(10)-triene-9-carbaldehyde.

Utbytte: 88 % av det teoretiske. Yield: 88% of the theoretical.

Trinn 3 Step 3

17. 17- difluor- 9a- vinvl- østra- 1. 3. 5( 10Vtrien- 3. 16a- diol 17. 17- difluoro- 9a- vinvl- estradiol- 1. 3. 5( 10Vtriene- 3. 16a- diol

Omsetning av 3,16a-dihydroksy-17,17-difluor-østra-1,3,5(10)-trien-9-karbaldehyd analogt med eksempel 2, trinn 3, gir 17,17-difluor-9oc-vinyl-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol. Reaction of 3,16a-dihydroxy-17,17-difluoro-estra-1,3,5(10)-triene-9-carbaldehyde analogously to Example 2, step 3, gives 17,17-difluoro-9oc-vinyl-estra -1,3,5(10)-triene-3,16a-diol.

Utbytte: 75 % av det teoretiske. Yield: 75% of the theoretical.

'H-NMR (400 MHz, CDC13, TMS): 7,08 (d, J=8,6 Hz, H-l), 6,63 (dd, J=8,6/2,7 Hz, H-2), 6,54 (d, J=2,7 Hz, H-4), 6,23 (dd, J=17,2/10,5 Hz -CH=CH2), 5,08 (dd, J=10,5/l,9 Hz, -CH=CH2), 4,48 (dd, J=17,2/l,9 Hz, -CH=CH2), 4,44 (m, 16P-H), 2,79 (m, H-6), 0,95 (d, J=l,9 Hz, H-l8). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 , TMS): 7.08 (d, J=8.6 Hz, H-1), 6.63 (dd, J=8.6/2.7 Hz, H-2) , 6.54 (d, J=2.7 Hz, H-4), 6.23 (dd, J=17.2/10.5 Hz -CH=CH2), 5.08 (dd, J=10 .5/1.9 Hz, -CH=CH2), 4.48 (dd, J=17.2/1.9 Hz, -CH=CH2), 4.44 (m, 16P-H), 2, 79 (m, H-6), 0.95 (d, J=1.9 Hz, H-18).

Eksempel 7 Example 7

9a-(heks-l'-enyl)-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 9a-(hex-1'-enyl)-estra-1,3,5(10)-triene-3,16a-diol

Trinn 1 Step 1

3. 16a- bisr( perhvdropvran- 2- vnoksvl- østra- 1. 3. 5( 10Vtrien- 9- karbonitril 3. 16a- bisr( perhvdropvran- 2- vnoxvl- estra- 1. 3. 5( 10Vtriene- 9- carbonitrile

Omsetning av 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-østra-l,3,5(10)-trien analogt med eksempel 2, trinn 1, gir 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-østra-l,3,5(10)-trien-9-karbonitril. Reaction of 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oxy]-oestra-1,3,5(10)-triene analogously to Example 2, step 1, gives 3,16a-bis[(perhydropyran-2- yl)oxy]-estra-1,3,5(10)-trien-9-carbonitrile.

Utbytte: 61 % av det teoretiske. Yield: 61% of the theoretical.

Trinn 2 Step 2

3. 16a- dihvdroksy- østra- l, 3. 5( 10)- trien- 9- karbaldehvd 3. 16a- dihydroxy- ustral, 3. 5( 10)- trien- 9- carbaldehvd

Omsetning av 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-østra-1,3,5( 10)-trien-9-karbonitril analogt med eksempel 2, trinn 2, gir 3,16a-dihydroksy-østra-l,3,5(10)-trien-9-karbaldehyd. Reaction of 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oxy]-estra-1,3,5(10)-triene-9-carbonitrile analogously to Example 2, step 2, gives 3,16a-dihydroxy-estra -1,3,5(10)-triene-9-carbaldehyde.

Utbytte: 87 % av det teoretiske. Yield: 87% of the theoretical.

Trinn 3 Step 3

9a -( heks- 1 - envlVøstra- 1. 3. 50 OVtrien- 3. 16a- diol 9a -( hex- 1 - envlVostra- 1. 3. 50 OVtriene- 3. 16a- diol

8,68 g (20 mmol) pentyltrifenyl-fosfoniumbromid + natriumamid (1 g inneholder 2,3 mmol pentyltrifenyl-fosfoniumbromid), 0,2 g (0,67 mmol) 3,16a-dihydroksy-østra-l,3,5(10)-trien-9-karbaldehyd og 30 ml DMSO innføres i en reaksjonskolbe som var gjort inert. Reaksjonsblandingen behandles i ca. 2 timer i et ultralydbad ved 60 °C. Etter at omsetningen er fullstendig tilsettes vann til reaksjonsoppløsningen. Råproduktet isoleres ved ekstraksjon med etylacetat, vasking av den organiske fasen med vann og konsentrering ved inndamping inntil det nås en tørr tilstand. 8.68 g (20 mmol) pentyltriphenyl-phosphonium bromide + sodium amide (1 g contains 2.3 mmol pentyltriphenyl-phosphonium bromide), 0.2 g (0.67 mmol) 3,16a-dihydroxy-estra-1,3,5( 10)-triene-9-carbaldehyde and 30 ml of DMSO are introduced into a reaction flask which has been rendered inert. The reaction mixture is treated for approx. 2 hours in an ultrasonic bath at 60 °C. After the reaction is complete, water is added to the reaction solution. The crude product is isolated by extraction with ethyl acetate, washing the organic phase with water and concentration by evaporation until a dry state is reached.

Råproduktet som fås, renses ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (sykloheksan/etylacetat, 1/1) og krystallisering fra etylacetat. The crude product obtained is purified by means of column chromatography on silica gel (cyclohexane/ethyl acetate, 1/1) and crystallization from ethyl acetate.

Utbytte: 0,18 g (75 % av det teoretiske) ifølge kromatografi. Yield: 0.18 g (75% of theory) according to chromatography.

Smeltepunkt: 166-168 °C. Melting point: 166-168 °C.

'H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, TMS): 8,97 (s, 3-OH), 7,08 (d, J=8,6 Hz, H-l), 6,49 (dd, J=8,6/2,7 Hz, H-2), 6,41 (d, J=2,7 Hz, H-4), 5,73 (d, J=12,5 Hz, -CH=CH-CH2-), 5,20 (dt, J=12,5/7,4 Hz, -CH=CH-CH2), 4,48 (d, J-4,7 Hz, 16a-OH), 4,24 (m, 16p<->H), 2,66 (m, H-6), 0,68 (t, J=7,0 Hz, CH3-CH2-), 0,66 (s, H-l8). 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, TMS): 8.97 (s, 3-OH), 7.08 (d, J=8.6 Hz, H-1), 6.49 (dd, J= 8.6/2.7 Hz, H-2), 6.41 (d, J=2.7 Hz, H-4), 5.73 (d, J=12.5 Hz, -CH=CH- CH2-), 5.20 (dt, J=12.5/7.4 Hz, -CH=CH-CH2), 4.48 (d, J-4.7 Hz, 16a-OH), 4.24 (m, 16p<->H), 2.66 (m, H-6), 0.68 (t, J=7.0 Hz, CH3-CH2-), 0.66 (s, H-18) .

Eksempel 8 Example 8

9a-(but-l'-enyl)-østra-l,3,5(10)-trien-3,16-diol 9α-(but-1'-enyl)-estra-1,3,5(10)-triene-3,16-diol

Trinn 1 Step 1

3, 16a- bis[( perhydropyran- 2- yl) oksvl- østra- 1. 3, 5( 10)- trien- 9- karbonitril 3, 16a- bis[(perhydropyran-2- yl) oxvl- estra- 1. 3, 5( 10)- trien- 9- carbonitrile

Utbytte: 52 % av det teoretiske. Yield: 52% of the theoretical.

Trinn 2 Step 2

3, 16a- dihydro- østra- 1. 3. 5( 10)- trien- 9- karbaldehvd 3, 16a- dihydro- estra- 1. 3. 5( 10)- trien- 9- carbaldehvd

Omsetning av 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-østra-1,3,5(10)-trien-9-karbonitril analogt med eksempel 2, trinn 2, gir 3,16a-dihydroksy-østra-l,3,5(10)-trien-9-karbaldehyd. Reaction of 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oxy]-estra-1,3,5(10)-triene-9-carbonitrile analogously to Example 2, step 2, gives 3,16a-dihydroxy-estra -1,3,5(10)-triene-9-carbaldehyde.

Utbytte: 87 % av det teoretiske. Yield: 87% of the theoretical.

Trinn 3 Step 3

9a-( but- 1 - env P- østra- 1. 3. 5( 1 OVtrien- 3. 16a- diol 9a-( but- 1 - env P- estradiol- 1. 3. 5( 1 OVtriene- 3. 16a- diol

8,68 g (20 mmol) propyltrifenyl-fosfoniumbromid + natriumamid (lg inneholder 2,3 mmol propyltrifenyl-fosfoniumbromid), 0,2 g (0,67 mmol) 3,16a-dihydroksy-østra-l,3,5(10)-trien-9-karbaldehyd og 30 ml DMSO innføres i en reaksjonskolbe som var gjort inert. Reaksjonsblandingen behandles i ca. 2 timer i et ultralydbad ved 60 °C. Etter at omsetningen er fullført tilsettes vann til reaksjonsoppløsningen. Råproduktet isoleres ved ekstraksjon med etylacetat, vasking av den organiske fasen med vann og konsentrering ved inndamping inntil det nås en tørr tilstand. 8.68 g (20 mmol) propyltriphenyl-phosphonium bromide + sodium amide (lg contains 2.3 mmol propyltriphenyl-phosphonium bromide), 0.2 g (0.67 mmol) 3,16a-dihydroxy-estra-1,3,5(10 )-triene-9-carbaldehyde and 30 ml of DMSO are introduced into a reaction flask which has been rendered inert. The reaction mixture is treated for approx. 2 hours in an ultrasonic bath at 60 °C. After the reaction is complete, water is added to the reaction solution. The crude product is isolated by extraction with ethyl acetate, washing the organic phase with water and concentration by evaporation until a dry state is reached.

Råproduktet som fås, renses ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (sykloheksan/etylacetat, 1/1). The crude product obtained is purified by means of column chromatography on silica gel (cyclohexane/ethyl acetate, 1/1).

Utbytte: 0,16 g (73 % av det teoretiske) etter kromatografi. Yield: 0.16 g (73% of theory) after chromatography.

Smeltepunkt: 140-148 °C. Melting point: 140-148 °C.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 8,98 (s, 3-OH), 7,09 (d, J=8,6 Hz, H-l), 6,49 (dd, J=8,6/2,7 Hz, H-2), 6,41 (d, J=2,7 Hz, H-4), 5,70 (d, J=12,5 Hz, -CH=CH-CH2-), 5,19 (dt, J=l2,5/7,4 Hz, -CH=CH-CH2-), 4,47 (d, J=4,7 Hz, 16a-OH), 4,24 (m, 16(3-H), 2,66 (m, H-6), 0,66 (s, H-l8), 0,57 (t, J=7,2 Hz, CHrCH2-). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 8.98 (s, 3-OH), 7.09 (d, J=8.6 Hz, H-1), 6.49 (dd, J= 8.6/2.7 Hz, H-2), 6.41 (d, J=2.7 Hz, H-4), 5.70 (d, J=12.5 Hz, -CH=CH- CH2-), 5.19 (dt, J=12.5/7.4 Hz, -CH=CH-CH2-), 4.47 (d, J=4.7 Hz, 16a-OH), 4, 24 (m, 16(3-H), 2.66 (m, H-6), 0.66 (s, H-18), 0.57 (t, J=7.2 Hz, CHrCH2-).

Claims

1. 9a-substituted estra-1,3,5(10)-triene derivatives, characterized in that they have the general formula 1 where the radicals R3, R7, R7, R9, R13, R<16> as well as R<1>7 and R1<7,> independently of each other, has the following meaning: R means a hydrogen atom or a group R, where R means a straight chain or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon radical with up to 6 carbon atoms, a trifluoromethyl group, an aryl, heteroaryl or aralkyl radical, a substituted aryl or heteroaryl radical with methyl, ethyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, trifluoromethylthio, methoxy, ethoxy, nitro, cyan -, halogen-(fluoro-, chloro-, bromo-, iodo-), hydroxy-, amino-, mono(C1-8-alkyl)- or di(C1-8-alkyl)amino-, where the two alkyl groups are identical or different, di(aralkyl)amino-, where the two aralkyl groups are identical or different, carboxyl-, carboxyalkyloxy-, C1-C20-acyl- or C1-C20-acyloxy groups as substituents, an acyl radical COR<19>, where R <19> is a straight-chain or branched hydrocarbon radical of up to 10 carbon atoms which is saturated or unsaturated in up to three places, and which is partially or fully halogenated, or R<18> means a group R<20>SO2, where R< 20> is an R<21>R<22>N group, where R<2>1 and R2<2>, independently of each other, mean a hydrogen atom, a Ci-C5 alkyl radical, a group C(0)R , where R is a straight-chain or branched hydrocarbon radical of up to 10 carbon atoms which is saturated or unsaturated in up to three places, and which is partially or fully halogenated, a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl group, a C4-Ci5 cycloalkylalkyl radical with 3-7 carbon atoms in the cycloalkyl part, and with an alkyl part of up to 8 carbon atoms or an aryl, heteroaryl or aralkyl radical, or a substituted aryl or heteroaryl radical, with methyl-, ethyl-, trifluoromethyl-, pentafluoroethyl-, trifluoromethylthio-, methoxy-, ethoxy-, nitro-, cyano-, halogen- (fluorine-, chlorine-, bromine-, iodine-), hydroxy -, amino-, mono(Ci_8-alkyl)- or di(Ci_8-alkyl)amino-, where the two alkyl groups are identical or different, di(aralkyl)amino-, where the two aralkyl groups are identical or different, carboxyl-, carboxyl-, C1-C20-acyl or CrC20-acyloxy groups as substituents, or together with N atom et, a polymethyleneimino radical with 4-6 C atoms or a morpholino radical, R 7 and R 7' are, in each case independently of each other, a hydrogen atom or a halogen atom, R<9> is a straight-chain or branched alkenyl or alkynyl radical with 2-6 carbon atoms, which may be partially or fully fluorinated, or an ethynyl or prop-l-ynyl radical, R 13 is a methyl group or an ethyl group, R 16 is a hydroxy group or a group R<l8>0-, R<20>SO2- or OC(0)R<23> with R<18>, R<20> and R<23> in each case have the meaning given under R<3>, and R 17 and R 17' are in each case independently of each other, a hydrogen atom or a halogen atom.

2. Compounds of general formula I according to claim 1, characterized in that R3 is a hydrogen atom.

3. Compounds of general formula I according to claim 1 or 2, characterized in that R 7 is a hydrogen atom or a fluorine atom in the a position, R 0 is a vinyl, ethynyl or prop-l-ynyl group, R 16 is a hydroxy group and R<17> is a hydrogen atom or a fluorine atom in the a- score.

4. Compounds of general formula I according to claim 1 or 2, characterized in that R16 stands for a group R<18->0- or R<19>S02-0-, with R18 and R in each case having the meaning indicated under R.

5. Estratrienes of general formula I according to claim 1 or 2, characterized in that they are: 9a-viny 1-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 9a-ally 1-estra-1,3,5(10)-trien-3, 16a-diol, 18a-homo-9a-vinyl-estra-1,3,5(10)-triene-3,16a-diol, 18a-homo-9a-ally 1-estra-1,3,5(10) -trien-3,16a-diol, 3-methoxy-9a-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-16a-ol, 9a-ally 1-3 -methoxy-estra-1,3,5 (10)-trien-16a-ol, 18a-homo-3-inethoxy-9a-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-16a-ol, 18a-homo-9a-allyl-3-methoxy -estra-1,3,5(10)-trien-16a-ol, 9a-(2',2'-difluorovinyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 9a -(2',2'-difluorovinyl)-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16a-ol, 16a-hydroxy-9a-viny 1-estra-1,3,5( 10)-trien-3yl-sulfamate, 9a-allyl-16a-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3yl-sulfamate, 18a-homo-16a-hydroxy-9a-vinyl-estra-1, 3,5(10)-trien-3y 1-sulfamate, 18a-homo-9a-ally 1-16a-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3y 1-sulfamate, 9a-vinyl-estra -1,3,5(10)-triene-3,16a-diyl-disulfamate, 9a-allyl-oestra-1,3,5(10)-triene-3,16a-diyl-disulfamate, 18a-homo-9a -vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diyl-disulfamate, 18a-homo-9a-al ly 1-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diy 1-disulfamate, 16a-hydroxy-9a-viny 1-estra-1,3,5(10)-trien-3y l- (N-acetyl)-sulfamate, 9α-allyl-16α-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3yl-(N-acetyl)-sulfamate, 18α-homo-16α-hydroxy-9α- Viny 1-estra-1,3,5(10)-trien-3yl-(N-acetyl)-sulfamate, 18α-homo-9α-allyl-16α-hydroxy-estra-1,3,5(10) -trien-3yl-(N-acetyl l)-sulfamate, 9a-(prop-(Z)-enyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 9a-(n- propyl)-estra-1,3,5(10)-triene-3,16a-diol, 9ct-ethynyl-estra-1 ,3,5(10)-triene-3,16a-diol, 9a-vinyl-estra -1,3,5(10)-triene-3,16a-diol diacetate, 18a-homo-9a-vinyl-oestra-1,3,5(10)-triene-3,16a-diol diacetate, 16a -valeroyloxy-9a-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol, 16a-acetoxy-9a-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol, 18a -homo-16a-acetoxy-9a-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol, 7a-fluoro-9a-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3 ,16α-diol, 7α-fluoro-9α-allyl-estra-1,3,5(10)-triene-3,16α-diol,

17 p-fluoro-9a-vinyl-estra-1,3,5(10)-triene-3,16a-diol, 17P-fluoro-9a-allyl-estra-1,3,5(10)-trien-3 ,16α-diol, 18α-homo-7α-fluoro-9α-vinyl-oestra-1,3,5(10)-triene-3,16α-diol, 18α-homo-7α-fluoro-9α-allyl-oestra- 1,3,5(10)-triene-3,16a-diol, 18a-homo-17p-fluoro-9a-viny 1-estra-1,3,5(10)-triene-3,16a-diol and 18a -homol7β-fluoro-9α-allyl-estra-1,3,5(10)-triene-3,16α-diol.

6. Pharmaceutical preparations, characterized in that they contain at least one compound according to claims 1-5, as well as a pharmaceutically compatible carrier.

7. Use of the compounds of general formula I according to claims 1-5 above for the production of pharmaceutical agents.

8. Use according to claim 7, for the treatment of estrogen deficiency-induced diseases and conditions in women and in men.

9. Use according to claim 7, for the treatment of peri- and postmenopausal symptoms.

10. Application according to claim 7, for the in v/Yrø treatment of female infertility.

11. Application according to claim 7, for the in v/vo treatment of female infertility.

12. Use according to claim 7, for the therapy of hormone deficiency-induced symptoms in ovarian dysfunction caused by surgery, medication, etc.

13. Use according to claim 7, for hormone replacement therapy (HRT).

14. Use according to claim 13, in combination with selective estrogen receptor modulators (SERMs), for example raloxifene.

15. Use according to claim 7, for prophylaxis and therapy of hormone deficiency-related bone loss.

16. Use according to claim 7, for prophylaxis and therapy of osteoporosis.

17. Use according to claim 7, for prophylaxis and therapy of cardiovascular diseases.

18. Use according to claim 7, for the prevention and treatment of prostatic hyperplasia.

19. Use according to claim 18, in combination with anti-estrogens and estrogen receptor modulators (SERMs), for prophylaxis and therapy of prostatic hyperplasia.

20. Use according to claim 7, for the treatment of diseases of the immune system.

21. Use according to claim 20, for the treatment of autoimmune diseases.

22. Use according to claim 21, for the treatment of rheumatoid arthritis.

23. Use according to claim 21, for the treatment of multiple sclerosis.