PL189436B1 - Trwała, zagęszczona kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Trwała, zagęszczona kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL189436B1 PL189436B1 PL98338787A PL33878798A PL189436B1 PL 189436 B1 PL189436 B1 PL 189436B1 PL 98338787 A PL98338787 A PL 98338787A PL 33878798 A PL33878798 A PL 33878798A PL 189436 B1 PL189436 B1 PL 189436B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- weight
- parts
- prostaglandin
- pge
- composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 92
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims abstract description 28
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 11
- QPILHXCDZYWYLQ-UHFFFAOYSA-N 2-nonyl-1,3-dioxolane Chemical group CCCCCCCCCC1OCCO1 QPILHXCDZYWYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 231100000223 dermal penetration Toxicity 0.000 claims description 7
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 3
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 abstract description 13
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 abstract description 10
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 37
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 35
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 35
- -1 pyridylguanidine compound Chemical class 0.000 description 24
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 21
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 18
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 13
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 12
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 12
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 12
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 11
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 11
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 11
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 10
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 8
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 7
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 7
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 7
- 150000000093 1,3-dioxanes Chemical class 0.000 description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 6
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 6
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 4
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 4
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 3
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 3
- 206010034310 Penile pain Diseases 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 3
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOWYFYXTIWQBEP-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-diethoxyphenyl)methyl]-6,7-diethoxyisoquinoline Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OCC)=C(OCC)C=C12 ZOWYFYXTIWQBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000007926 intracavernous injection Substances 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004706 scrotum Anatomy 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- VXPGKSAYOBZMSX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane;1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1.C1COCOC1 VXPGKSAYOBZMSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNHGVULTSGNVIX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyethoxy)ethanol Chemical compound CCOCCOC(C)O BNHGVULTSGNVIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOTMYNBWXDUBNX-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dimethoxyisoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 UOTMYNBWXDUBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010061979 Genital pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical class O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010034319 Penile swelling Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000005225 erectile tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960005269 ethaverine Drugs 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 1
- 229940107131 ginseng root Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 229960002006 linsidomine Drugs 0.000 description 1
- FKDHHVKWGRFRTG-UHFFFAOYSA-N linsidomine Chemical compound [N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 FKDHHVKWGRFRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960003207 papaverine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002640 perineum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical group O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036332 sexual response Effects 0.000 description 1
- 231100000274 skin absorption Toxicity 0.000 description 1
- 230000037384 skin absorption Effects 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Beans For Foods Or Fodder (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Trwala, zageszczona kompozycja farmaceutyczna do miejscowego podawania prosta- glandyny E1 do penisa wymagajacej tego osoby, zawierajaca prostaglandyne E1 , znamien- na tym, ze zawiera: a) 0,01-5 czesci wagowych prostaglandyny E1 ; b) 2-15 czesci wagowych zwiazku wzmacniajacego penetracje przez skóre, wybrane- go sposród 1,3-dioksanu, 1,3-dioksolanu i acetalu podstawionych grupa C6-C1 2-weglowo- dorowa, oraz c) farmaceutycznie skuteczny nosnik stanowiacy wodna mieszanine alkoholu etylo- wego i/lub alkoholu izopropylowego, przy czym stosunek wagowy alkoholu do wody wy- nosi od 90:10 do 30:70. PL PL PL PL
Description
Przedmiotowy wynalazek dotyczy trwałej, zagęszczonej kompozycji farmaceutycznej zawierającej prostaglandynę Ei, przeznaczonej do leczenia zaburzeń erekcji prącia, takich jak impotencja polegająca na braku erekcji.
Impotencja charakteryzuje się zasadniczo niemożnością osiągnięcia lub utrzymania erekcji wystarczającej do zakończenia stosunku płciowego. Wielu mężczyzn dotkniętych jest pewnym stopniem impotencji wynikającej z przyczyn psychologicznych i fizjologicznych. Przyczyny impotencji są różne. Obejmują one stan zwiotczeń mięśni oraz braku napięcia na skutek porażenia nerwów ruchowych (nervi erigentes) bez żadnych oznak uszkodzenia centralnego układu nerwowego. Impotencja może być również paretyczna w wyniku uszkodzenia centralnego układu nerwowego, zwłaszcza rdzenia kręgowego. Alternatywnie impotencja może być psychiczna i zależna od kompleksu umysłowego lub niestabilności. Przyczyna może być również symptomatyczna, spowodowana jakimś innym schorzeniem, takim jak uszkodzenie nerwów w obszarze krocza, na skutek czego zablokowana jest czuciowa część ich odruchu erekcyjnego (patrz np. patent USA nr 4.801.587.).
Specyficzne schorzenia fizjologiczne, które mogą być przyczyną zaburzenia erekcji prącia lub impotencji u mężczyzn i wobec których niniejszy wynalazek może być stosowany, obejmują, oprócz przyczyn psychologicznych, przykładowo schorzenia naczyń krwionośnych
189 436 miednicy, cukrzycę, schorzenia neurodegeneracyjne, efekty uboczne leczenia, chirurgię miednicy, urazy itp.
Szeroko stosowane rozwiązanie przy leczeniu impotencji obejmuje implanty, które w zasadzie są wewnętrznymi protezami. Jednakże implanty, które często wymagają zabiegu chirurgicznego, są kosztowne i nie zawsze skuteczne.
Innym ważnym rozwiązaniem przy leczeniu impotencji u mężczyzn jest stosowanie leków. Ponieważ erekcja wymaga rozszerzenia tętnic prącia, patofizjologiczną przyczynę impotencji często można leczyć środkami powodującymi rozszerzenie naczyń. Prowadzone były i nadal są prowadzone kliniczne i doświadczalne badania mające na celu opracowanie nowych i lepszych leków oraz sposobów podawania takich leków. Badania takie stały się tematem kilku artykułów w literaturze i wydanych patentów, obejmujących przykładowo następujące patenty USA: 4.801.587 - Voss i inni; 5.256.652 - El-Rashidy; 5.336.678 - Cavallini; 5.583.144 - Kral; 5.475.535 - Place i inni; 5.482.039 - Place; 5.451.609 - Bellamy i inni; 5.242.391 - Place i inni; 5.145.852 - Virag; 5.399.581 - Laragh; 5.270.323 - Milne i inni; 5.236.904 - Gerstenberg i inni; 4.127.118 - Latorre; 5.565.466 - Gioco i inni; 5.492.911 - Stief; 5.594.032 - Gonzalez-Cadavid i inni; 5.488.059 - Buhl; 5.439.938 - Snyder i inni.
Wskazane jest, aby zainteresowana osoba zapoznała się bezpośrednio z powyższymi patentami i z patentami oraz literaturą, które są omówione lub cytowane w tych patentach, jak również z literaturą omówioną poniżej, dlatego zamieszczamy dalej krótkie omówienie.
Patent USA nr 5.583.144 oparty jest na stosowaniu piperoksanu do leczenia impotencji erekcyjnej i zawiera opis lokalnego podawania. Opisano połączenie piperoksanu z prostaglandyną, zwłaszcza PGE-2. Kompozycje do lokalnego podawania obejmują żele (łącznie z hydrożelami), maści, kremy itd., ale bez żadnych szczegółów.
Zwykle jednak literatura patentowa wykazuje, że stosowanie lokalne lub przezskóme środka leczniczego nie jest możliwe lub korzystne: 5.451.609 (wstrzykiwanie w kanały ciał jamistych); 5.242.391 (wkładka cewkowa); 5.145.582 (PGE-l z papaweryną), 5.399.581 (dojelitowo); 5.270.323; 5.236.904 (wstrzykiwanie w ciała jamiste); oraz 4.127.118 (wstrzykiwanie).
Patenty, które opisują miejscowe (przezskóme) formulacje, obejmują patenty USA nr 5.256.652 ('652) oraz 5.336.678 ('678). Patent '678 dotyczy miejscowego stosowania 0,1-10% minoksydylu. Zgłaszający dzielą leki na impotencję erekcyjną na trzy klasy:
1) doustne np. johimbina;
2) do wstrzykiwania w ciała jamiste, np. PGE-l;
3) miejscowe, np. nitrogliceryna.
Patent '652 opisuje kompozycję miejscową, która zawiera środek wzmacniający wchłanianie i ewentualnie środek zwężający naczynia krwionośne oraz bloker receptorów alfa. Środkiem wzmacniającym wchłanianie jest cyklodekstryna, zwłaszcza betacyklodekstryna hydroksypropylowa (HPBCD).
Patent '652 nawiązuje do patentu USA nr 4.311.707 ('707) jako opisującego miejscowe stosowanie prostaglandyn, łącznie z domniemanym stosowaniem do leczenia impotencji. Patent USA nr 4.801.857 ('857) jest również omawiany w patencie '652. Patent ten opisuje stosowaną miejscowo maść do leczenia impotencji.
Inne pozycje literatury, które mogą być interesujące, obejmują: patent USA nr 5.587.167 (miejscowa kompozycja z wyciągiem z korzenia żeń-szeń do profilaktyki i leczenia przedwczesnej ejakulacji); 5.565.466 (modulowanie reakcji seksualnej u ludzi przez podawanie doustne, śluzówkowe, przez nos lub doodbytnicze środka rozszerzającego naczynia); 5.492.911 (linsydomina, sama lub w połączeniu z prostaglandynami, do iniekcji); 5.447.920 (kompozycja kosmetyczna, produkt zawierający HPBCD); 5.594.032 (czynniki wytwarzające indukcyjną syntazę tlenku azotu (NOS); sposoby nielokalne); 5.488.059 (związek pirydyloguanidynowy wprowadzany przez iniekcję w corpus cavernosum lub przez skórę); oraz 5.439.938 (inhibitory NOS, stosowanie miejscowe).
Przezskóme stosowanie prostaglandyn było przedmiotem badań naukowych. W raporcie zatytułowanym “Aspects of the transdermal delivery of prostaglandins”. A.C. Watkinson, i inni, International J. of Pharmaceutics, 74:229-236, 1991, autorzy zbadali in vitro przenikanie przez skórę ludzką prostaglandyn Ei (PGE-l), E2 (PGE-2), Fia i F2a oraz wpływ na prędkość wchłaniania przez zastosowanie środków wzmacniających wchłanianie Azone®
189 436 i Transcutol (2-etoksy-etoksyetanol). Stwierdzono, że uprzednie nałożenie środka wzmacniającego przenikanie na skórę ułatwia wchłanianie leku. Jednakże wzmocnienie wchłaniania w przypadku PGE-l nie było tak znaczne jak dla PGE-2. Największe wzmocnienie stwierdzono po wstępnym potraktowaniu mieszaniną Azone i Transcutol, w przybliżeniu 10% po 48 h.
Badano również, miejscowe stosowanie nitrogliceryny, minoksydilu, papaweryny i prostaglandyny Ei (PGE-l), przy czym ich skuteczność jest niepełna, jak to dokumentuje literatura naukowa. Andersen i inni, „Topical Nitrate Treatment of Impotence”, Ann. Pharmacotherapy, 27:1203-1205, 1993, przedstawiają przegląd wcześniejszej literatury, a ich wniosek stwierdza, że nie ma wystarczającego dowodu, że stosowanie lokalne jest skuteczne. Kim i McVary, „Topical Prostaglandin-El for the Treatment of Erectile Dysfunction”, J. Urol 158:1828-1830, 1995a, podają, że tylko 20% (2 z 10) pacjentów leczonych miejscowo żelem zawierającym 0,4% PGE-l miało erekcję o średniej sztywności. Nie opisano nośnika żelu do stosowania lokalnego. Autorzy stwierdzili, że żel PGE-l powodował znaczne zwiększenie średnicy tętnicy ciała jamistego i szczytowej skurczowej prędkości przepływu i był dobrze tolerowany po nałożeniu na genitalia i przedramię. Jednakże wyniki miejscowego wchłaniania nie były ostateczne. Ponadto stwierdzono, że „Żel z prostaglandyną Ei może być obiecujący przy większych stężeniach, przy innych środkach wzmacniających wnikanie w skórę lub w połączeniu z innymi środkami do stosowania miejscowego”. Dalsze badania uważano za zapewnione.
Przy innych badaniach znaczne zwiększenie reakcji erekcyjnej zaobserwowano po miejscowym zastosowaniu 0,5% PGE-l i 67% pacjentów osiągnęło sztywność zgodną z wniknięciem. Jednaikże erekcje nie utrzymywały się po zakończeniu stymulacji (Montorsi i inni, Drugs 50 (3):465-479, 1995a; Intern. J. Impotence Res. 7:10, 1995b). W żadnym z tych raportów nie zauważono żadnych zdarzeń szkodliwych, które należałoby przypisać zastosowaniu PGE-l. Sugerowano, że dla uzyskania lepszej reakcji może być potrzebne zwiększone przenikanie środka aktywnego przez skórę i/lub w tkanki odpowiadające za erekcję.
W przypadku papaweryny badano stosowanie miejscowe na prącie 133-500 mg wodnego żelu zawierającego wodorochlorek papaweryny w stężeniach 7, 15 albo 20% (Kim i inni, J. Uroi. 158:361-365, 1995b). Formulację 15% i 20% zwiększały średnicę tętnic ciał jamistych (o około 36%) i szczytowy skurczowy przepływ krwi (o około 26%) u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego. Chociaż trzech z siedemnastu leczonych pacjentów miało nabrzmienie i erekcję, to reagowali oni też podobnie jak po podaniu żelu placebo. Niemniej erekcje po żelu z papaweryną trwały dłużej, chociaż wynik ten nie był statystycznie znaczący.
Gomaa i inni (British Med. Journal 312:1512-5, 1995) podają, że formuła miejscowa (krem) zawierająca trzy środki aktywne (3% aminofiliny, 0,25% dwuazotanu izosorbidowego i 0,05% mezylanu kodergokrynowego) jest skuteczna w leczeniu zaburzeń erekcji.
Becher i inni w streszczeniu („A Double Blinded Placebo Controlled Trial of Topical Prostaglandin El for Erectile Dysfunction”) przedstawionym na Sympozjum Zaburzeń Erekcji w San Francisco, Kalifornia, w lutym 1997, podali, że w trzech pilotowych badaniach ze stosowaniem trzech różnych formulacji na 51 pacjentach cierpiących na impotencję 33% (5 z 15) reagowało na formulację zawierającą 2 mg PGE-l w porównaniu z 13% reagującymi na placebo; 61% (11 z 18) reagowało na formulację zawierającą 4 mg PGE-l w porównaniu z 39% reagującymi na placebo; oraz 66% (12 z 18) reagowało na formulację zawierającą 4 mg PGE-l i nitrogliceryny w porównaniu z 39% reagującymi na placebo. W badaniach tych jeden pacjent miał wysypkę na skórze, a jeden miał przypadek niedociśnienia. Nie opisano kompozycji użytych w tych próbach.
Linet i inni, The New England J. of Medicine, 334(14):873-877 (4 kwietnia 1996) opisują badanie skuteczności i bezpieczeństwa alprostadilu podawanego przez wstrzykiwanie w ciała jamiste przy leczeniu zaburzenia erekcji u mężczyzn. Wśród innych efektów ubocznych 54 z 235 mężczyzn (23%) odczuwało ból prącia. Alprostadil jest syntetyczną prostaglandyną Ej. W towarzyszącym artykule wstępnym (L. Lipshultz, s. 913-14) badania Lineta opisano jako najbardziej obiecujące wieloinstytucjonalne badania podjęte dotychczas nad iniekcją pojedynczego leku (przypis pominięto.) Autorzy stwierdzili wcale nie w sposób nieoczekiwany, że alprostadil powodował znacznie lepsze erekcje niż placebo oraz że reakcja była zależna od dawki. Artykuł wstępny dalej wyjaśnia, że przebadano 577 mężczyzn, 69% zakończyło
189 436 badania sześciomiesięczne; 87% podało, że iniekcje spowodowały zadowalającą aktywność seksualną. U 31% pacjentów, którzy nie zakończyli badań, szczególną dolegliwością był brak skuteczności. 683 mężczyzn informowało o efektach ubocznych, a 50% o bólu prącia. W innym badaniu ze stosowaniem alprostadilu 17% przerwało leczenie z powodu silnego bólu, a dodatkowe 22% miało ból od słabego do umiarkowanego. Dr Lipshultz stwierdza, że iniekcje w ciała jamiste są dobrze akceptowanym i skutecznym leczeniem zaburzeń erekcji, natomiast „inne sposoby podawania alprostadilu, takie jak przez leczony układ moczowy (przypis pominięto) oraz w żelu10 do stosowania miejscowego, nie dały jeszcze podobnych rezultatów”. Przypis 10 dotyczył powyższego artykułu Kim i McVary (1995a).
W jeszcze nowszym badaniu leczenia zaburzeń erekcji aprostadilem Padma-Nathan i inni, The New England J. of Medicine, 336(1): 1-7, 2 stycznia 1997, zastosowano mechanizm podawania przez cewkę moczową. Prawie 88% z 996 mężczyzn objętych badaniem zakończyło cały trzymiesięczny okres leczenia. Stwierdzono, że podawanie alprostadilu przez cewkę moczową jest skuteczne w 69% mężczyzn w grupie alprostadilu. Jednakże ból prącia (oznaczany jako słaby) podawany był przez prawie 36% mężczyzn podczas testów klinicznych, podczas gdy ponad 2% przerwało badanie ze względu na ból. W fazie leczenia domowego ból był wymieniany po zastosowaniu 10,8% alprostadilu i przez prawie 33% mężczyzn. Autorzy ci na stronie 6 nawiązują do alternatywnych sposobów podawania, obejmujących krem wprowadzany do wnętrza cewki moczowej, zawierający prostaglandynę E2, podawaną do ujścia cewki moczowej. Z 20 mężczyzn objętych tym badaniem pełne nabrzmienie prącia wystąpiło u 30% pacjentów. Autorzy nawiązują również do pilotowego badania Kim i McVary nad przezskórnym podawaniem PGE-1. Metoda ta nie powodowała sztywnych erekcji, wyraźnie na skutek niewystarczającego przenikania leku przez skórę.
Z patentu USA nr 4.861.764, Carlos M. Samour oraz Stefanous Daskalakis (scedowanym wraz z niniejszym zgłoszeniem) wiadomo, że 1,3-dioksolany i 1,3-dioksany, obejmujące na przykład 2-n-pentylo-, 2-n-heptylo-, 2-n-nonylo-, 2-n-undecylo-, pentyleno-1,5-bis-1,3-dioksolany; 2-n-nonylo-, 2-n-undecylo-, 2-(2',6'-dimetylo-2l-heptadienylo)-1,3-dioksany, są użyteczne jako środki wzmacniające wchłanianie przez skórę w celu zwiększania przenikania środków terapeutycznych przez skórę.
Jak opisano niedawno w częściowo wspólnie scedowanym patencie USA nr 5.527.797, Eisenberg i Samour, powyższe 1,3-dioksany, 1,3-dioksolany i inne podstawione alkilem lub alkenylem związki o ogólnym wzorze R-X (gdzie R oznacza alkil lub alkenyl C5-C28; X oznacza 1,3-dioksan; 1,3-dioksolan; laktam 5-, 6-, 7- lub 8-członowy, -COOH, -OH, węglan cykloalkylenowy; -COOR' (R' jest niższym alkilem lub nienasyconym niższym alkilem); -(OCH2CH2)n-OH (gdzie n oznacza liczbę całkowitą 1-20); -0C(O)R'; R'OC(O)-; -C(0)N(R')2; acetale; oraz hemiacetale; mogą być stosowane jako nierozpuszczalne w wodzie lub częściowo nierozpuszczalne w wodzie modyfikatory lipidowe warstwy zrogowaciałej do zwiększania przenikania naładowanych cząsteczek przez skórę na zasadzie jonoforezy.
Ostatni wydany patent USA nr 5.620.980, C. Samour, również scedowany wspólnie z niniejszym zgłoszeniem, opisuje stosowanie 1,3-dioksolanów i 1,3-dioksanów w miejscowej formulacji zawierającej minoksydyl do leczenia łysienia.
W stanie techniki, jak opisano powyżej, nie ma żadnej sugestii, która by doprowadziła praktyka do zrozumienia lub uwierzenia, że 1,3-dioksolany i 1,3-dioksany albo acetale są skuteczne w zwiększaniu przenikania prostaglandyn, zwłaszcza prostaglandyny Ei (PGE-1), albo innego środka rozszerzającego naczynia krwionośne, lub innego leku skutecznego w leczeniu zaburzeń erekcji. W rzeczywistości stosowanie tych związków wzmacniających przenikanie przez skórę w połączeniu z PGE-1, fentolaminą. prazosynem itd. można traktować za sprzeczne ze wskazaniami stanu techniki.
Przykładowo, chociaż dioksany i dioksalany są znane jako środki wzmacniające przenikanie, nie należało oczekiwać doprowadzania zwiększonych poziomów leku drogą nienaczyniową bezpośrednio do docelowych miejsc głęboko pod skórą. Od dobrze unaczynionej skóry właściwej należałoby oczekiwać szybkiego usuwania leku zanim będzie on mógł przeniknąć do głębszych tkanek docelowych, w tym przypadku do ciał jamistych i gąbczastych. Ponadto ciała jamiste są pokryte grubą tkanką, tunica albuginea, której właściwości barierowe bardzo różnią się od właściwości skóry.
189 436
Po drugie, główna cecha barierowa skóry, jaką jest warstwa zrogowaciała, nie istnieje faktycznie na żołędzi prącia. Warstwa ta jest miejscem najbardziej prawdopodobnego maksymalnego wchłaniania ze względu na jej połączenie z wymienionymi wyżej ciałami. Ponieważ
1,3-dioksany, 1,3-dioksalany i acetale są dobrze znane jako środki wzmacniające przenikanie przez skórę, których mechanizm działania polega na tymczasowym przerwaniu warstwy zrogowaciałej, zwiększania przenikania terapeutycznie aktywnych ilości leku przez tę niezrogowaciałą strukturę organu nie należało oczekiwać.
Chociaż wymieniony wyżej stan techniki, dotyczący miejscowych formulacji do leczenia zaburzeń erekcji, nie zajmował się tym, że PgE-1 jest zasadniczo nierozpuszczalna w wodzie. Próby zwiększenia rozpuszczalności przez zwiększenie wartości współczynnika pH systemu mają ograniczoną użyteczność, ponieważ stabilność PGE-l maleje przy poziomach pH powyżej pKa wolnego kwasu. Celem wynalazku jest zatem opracowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej prostaglandynę Ei skutecznej przy podawaniu miejscowym w leczeniu zaburzeń erekcji prącia.
Ponadto celem wynalazku jest opracowanie miejscowej formulacji do podawania przez skórę, która jest skuteczniejsza niż znane formulacje i łatwiejsza do stosowania niż formulację podawane przez iniekcje lub implanty.
Jeszcze innym celem wynalazku jest opracowanie miejscowej kompozycji do podawania przez skórę aktywnego składnika w celu leczenia zaburzeń erekcji prącia, gdzie kompozycja ta może być nakładana tylko na żołądź prącia.
Trwała, zagęszczona kompozycja farmaceutyczna do miejscowego podawania prostaglandyny Ei do penisa wymagającej tego osoby, zawierająca prostaglandynę Ei według wynalazku, charakteryzuje się tym, że zawiera:
a) 0,01-5 części wagowych prostaglandyny Ei;
b) 2-15 części wagowych związku wzmacniającego penetrację przez skórę, wybranego spośród 1,3-dioksanu, 1,3-dioksolanu i acetalu podstawionych grupą Có-C 12-węglowOdorową, oraz
c) farmaceutycznie skuteczny nośnik stanowiący wodną mieszaninę alkoholu etylowego i/lub alkoholu izopropylowego, przy czym stosunek wagowy alkoholu do wody wynosi od 90:10 do 30:70.
Korzystnie, kompozycja jest w postaci żelu i zawiera ponadto do 5 części wagowych środka zagęszczającego.
Korzystnie, kompozycja zawiera:
(a) 0,05-0,5 części wagowych prostaglandyny Ei;
(b) 3-12 części wagowych związku wzmacniającego penetrację przez skórę;
(c) 70-97 części wagowych farmaceutycznie skutecznego nośnika; oraz (d) 0,2-2 części wagowych środka zagęszczającego.
Korzystnie, związek wzmacniający penetrację przez skórę stanowi 1,3-dioksolan podstawiony C7-Ci2-alkilem.
Korzystnie, zawartość prostaglandyny Ei wynosi 0,1-1 części wagowej, a związek wzmacniający penetrację przez skórę stanowi 2-n-nonylo-l,3-dioksolan w ilości 3-12 części wagowych.
Korzystnie, zawartość prostaglandyny Ei wynosi 0,5-1 części wagowej, a zawartość
2-n-nonylo-1,3-dioksolanu wynosi 5 części wagowych.
Korzystnie, wartość pH kompozycji wynosi 5-6.
Kompozycja farmaceutyczna, według wynalazku, służy do leczenia zaburzeń erekcji prącia u pacjenta potrzebującego tego, przez jej miejscowe podawanie na genitalia pacjenta. Kompozycję, według wynalazku, można nakładać lokalnie tylko na żołądź prącia.
Kompozycja, według niniejszego wynalazku, może być stosowana do leczenia wszystkich przyczyn zaburzeń erekcji prącia lub impotencji męskiej, łącznie ze schorzeniem naczyń miednicy, cukrzycą, zaburzeniami neurodegeneracyjnymi, chirurgią miednicy, efektami ubocznymi innego leczenia, urazami i problemami psychologicznymi.
Kompozycja, według wynalazku, jest przeznaczona do miejscowego nieinwazyjnego podawania na obszary genitalne, zwłaszcza na prącie, jego całość lub, korzystnie, tylko na żołądź prącia. Ponadto kompozycja ta może być podawana do moszny i/lub krocza. Szczegół189 436 ną zaletą wynalazku jest to, że kompozycja ta jest skuteczna nawet, gdy jest podawana tylko na żołądź prącia. Inną zaletą jest zmniejszenie efektów ubocznych, takich jak odczucie pieczenia lub ból.
Określenie „nieinwazyjne” oznacza, że leczenie nie wymaga przebijania skóry, chirurgicznego usuwania tkanki ani żadnego rodzaju interwencji chirurgicznej, łącznie z podawaniem przez cewkę moczową.
Składnikiem aktywnym w formulacjach według wynalazku jest prostaglandyna Ej (PGE-1) [kwas 11,15-dwuhydroksy-9-oksoprost-13-en-1-owy; kwas 3-hydroksy-2-(3-hydroksy-l-oktenylo)-5-okso-cyklopentanoheptanowy], znana jako środek rozszerzający naczynia. Jednakże mogą być również stosowane inne prostaglandyny, takie jak prostaglandyna E2 (PGE-2), albo środki podobne do prostaglandyny, albo inne leki użyteczne w leczeniu zaburzeń erekcji prącia, takie jak na przykład papaweryna (1-[3,4-dwumetoksyfenylo)metylo]-6,7-dwumetoksyizochinolina), dwueksylina, etaweryna (1-[(3,4-dwuetoksyfenylo)me^lo]-6,7-dwuetoksyizochinolina), fentolamina (3-[4,5-dwuhydno-1H-imidazol-2-ilo)metyloj(4-metylofenylo)amino]fenol)prazosyn (l-ty-amhKo^J-dwnnnetoksy-d-chinazolinykftH-ty-furanydokarbonylojpiperazyna), minoksydyl, nitrogliceryna, blokery alfa, donory tlenku azotowego, peptydy (np. VIP). W szczególności korzystne są mieszaniny PGE-1 z fentolaminą lub prazosynem, przykładowo przy stosunkach PGE-1 do fentolaminy lub prazosynu od 1:200 do 1:1, korzystnie 1:100 do 1:5, ajeszcze korzystniej 1:50 do 1:10.
Ogólnie stosowana ilość aktywnego składnika będzie zależeć od takich czynników, jak leczone zaburzenie, ciężkość zaburzenia, wiek pacjenta, ilość i rodzaj środka wzmacniającego penetrację przez skórę. Zwykle ilości w zakresie od 25 pg do 4 mg PGE-1 na jedno podanie, korzystniej od 50 [ijg do 2,5 mg PGE-1 na jedno podanie, jeszcze korzystniej od 125 pg do 1,5 mg na jedno podanie, zapewnią możliwe do przyjęcia wyniki dla większości osób. PGE-1 będzie zatem zwykle zawarta w kompozycjach do miejscowego podawania w ilościach w zakresie 0,001-5,0 części wagowych, korzystnie 0,05-1,5 części wagowych, ajeszcze korzystniej 0,051,0 części wagowych całej kompozycji. Tam, gdzie PGE-1 stosuje się w połączeniu z innym składnikiem aktywnym, takim jak fentolamina lub prazosyn, całkowita ilość aktywnych składników może mieścić się w tych ilościach. Podobnie, jeżeli fentolaminę lub prazosyn stosuje się zamiast PGE-1, ilość składnika aktywnego może być w powyższych ilościach.
Przenikanie składnika przez skórę jest zwiększane do poziomu możliwego do zaakceptowania przez zastosowanie w kompozycji skutecznej ilości związku zwiększającego przenikanie przez skórę, którym jest 2-podstawiony 1,3-dwuoksolan o wzorze I:
Ri R ,0
R-ć—Ro 1 VO-c (I) albo 1,3-dwuoksan o wzorze II:
/\ Rs R.
189 436 albo acetal (łącznie z hemiacetalem) o wzorze III:
-R',
R—C—H \o-r>2 OH) gdzie R oznacza grupę alifatyczną C6-C20.
R1,R2, R3, R», R5, R oznaczają niezależnie od siebie wodór lub grupę alifatyczną C1-C4.
R’i i R’2 oznaczają niezależnie od siebie grupę alifatyczną C1-C3.
Korzystnie R oznacza grupę alifatyczną C6-C12, zwłaszcza grupę alifatyczną C7-C10. Grupą alifatyczną może być grupa alkilowa lub alkenylowa z łańcuchem prostym lub rozgałęzionym, taka jak na przykład n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-heksadecyl, n-oktadecyl, 2-metylooktyl, 4-etylodecyl, 8-metylodecyl, n-oktenyl, n-stearyl itp. Szczególnie korzystne są grupy alkilowe o łańcuchu prostym, takie jak n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl i n-decyl.
Grupą alifatyczną C1-C4 może być na przykład metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, tert-butyl, etenyl itp. Korzystnymi grupami alifatycznymi dla R1-R i dla R'1 i R'2 są grupy alkilowe, zwłaszcza alkil o 1 lub 2 atomach węgla, w szczególności etyl, R1-R6 mogą korzystnie oznaczać również wodór.
Ilość związku zwiększającego przenikanie będzie wybrana tak, aby zapewnić żądaną prędkość podawania aktywnego związku, ale z uwzględnieniem takich dodatkowych czynników, jak stabilność produktu, efekty uboczne, system nośnika itp. Zwykle, stabilne i skuteczne kompozycje zapewniane są przy ilościach w zakresie 0,5-25 części wagowych, korzystniej 2-15 części wagowych, zwłaszcza 3-10 części wagowych.
Kompozycje, według wynalazku, są zwykle formułowane w żelach, zwłaszcza żelach wodno-alkoholowych. Można także stosować inne postacie, takie jak np. płyny, kremy, pianki, aerozole, maści, smarowidła itd., pod warunkiem, że po nałożeniu na genitalia formulacja pozostanie na miejscu, to znaczy nie będzie ściekać, przez czas wystarczający do rozprowadzenia kompozycji na całym prąciu, korzystnie tylko na żołędzi prącia.
W zakresie wynalazku jest jednak również najpierw nakładanie środka wzmacniającego penetrację przez skórę na genitalia (np. na żołądź prącia lub na trzon prącia, albo na cały obszar genitalny łącznie z moszną), a następnie, zwykle w ciągu 30 minut, korzystnie w ciągu 15 minut, nałożenie PGE-1 (wraz z ewentualnym innym składnikiem leku) i reszty kompozycji.
Oprócz różnych postaci kompozycji mogą być one również przewidziane do podawania przez dowolne znane postaci podawania, łącznie na przykład z postaciami dawek jednostkowych i wielodawkowymi postaciami (np. wiele dawek jednostkowych w pojedynczym opakowaniu lub pojemniku) oraz postaciami masowymi. Jako przykłady postaci dawek jednostkowych można wspomnieć na przykład strzykawki, kołpaki z żelem, opakowania pęcherzykowe itp. Postaci masowe mogą być przechowywane na przykład w tubach, butelkach, słoikach, pompkach, pojemnikach aerozolowych itp., wykonanych ze szkła, w powlekanych pojemnikach metalowych lub z tworzyw sztucznych. Wskazane powyżej postaci formulacji oraz sposoby ich pakowania są znane fachowcom.
W pewnych przypadkach w celu zwiększenia stabilności (np. występowania kompozycji, takiego jak rozdzielanie faz; stabilności chemicznej składników) możliwe jest tworzenie kompozycji w dwóch lub więcej, zwykle w dwóch, częściach, ze związkiem wzmacniającym penetrację przez skórę umieszczonym w oddzielnym pojemniku lub w oddzielnej części tego samego pojemnika, co PGE-1. Kompozycja dwuskładnikowa do mieszania tuż przed użyciem jest szczególnie wygodna, kiedy środkiem wzmacniającym penetrację przez skórę jest acetal o wzorze (III), ale również dla 1,3-diooksolanów i 1,3-dioksanów. W związku z tym przy określonym kwasowym współczynniku pH kompozycji, np. od 5 do 6, acetal, a w mniejszym stopniu dioksolany i dioksany, są obiektem hydrolizy. W związku z tym trzymanie środka wzmacniającego penetrację przez skórę z dala od innych
189 436 składników, aż do chwili tuż przed zastosowaniem, pozwoli na uniknięcie w znacznym stopniu wystąpienia hydrolizy związku wzmacniającego penetrację przez skórę, jeżeli hydroliza w ogóle wystąpi. Przy dostarczaniu kompozycji w dwóch częściach ze środkiem wzmacniającym penetrację przez skórę utrzymywanym oddzielnie od PgE-1, korzystne jest mieszanie środka wzmacniającego penetrację przez skórę z PGE-l i z innymi składnikami tuż przed nałożeniem na genitalia.
Chociaż więc zwykle najwygodniejsze jest przechowywanie koniecznych składników formulacji w postaci jednej kompozycji, w takim przypadku często istnieje praktyczne ograniczenie przechowywania. Optymalna wartość współczynnika pH dla stabilności PGE-l jest stosunkowo niska, wynosi około 5, natomiast dioksan, dioksolan, a zwłaszcza acetal jako środki wzmacniające penetrację przez skórę są najbardziej stabilne przy wyższej wartości współczynnika pH, zwykle 6 lub więcej. Pojedyncza formulacja będzie zatem normalnie kompromisem stabilności jednego lub obu tych składników w większym lub mniejszym stopniu należnej od określonej wartości współczynnika pH kompozycji. Może być jednak bardziej pożądane umieszczenie PGE-l i środków wzmacniających penetrację przez skórę w oddzielnych kompozycjach lub komorach tego samego pojemnika, w każdym przypadku z optymalizacją współczynnika pH dla odpowiedniej stabilności, do zmieszania bezpośrednio przed użyciem. Podobnie, kiedy składnik aktywny zawiera prazosyn, kompozycja powinna być bezwodna, to znaczy alkoholowa (etanol i/lub izopropanol) i na glikolu propylenowym, albo też prazosyn powinien być przechowywany oddzielnie od czynników wodnych, aż do chwili tuż przed użyciem.
Ponadto na stabilność PGE-l może mieć wpływ fizyczna postać PGE-l, przy czym zwykle stwierdza się, że stabilność PGE-l jest większa przy występowaniu w postaci stałej niż w roztworze. Kompozycja dwuczęściowa może zatem korzystnie ze względu na trwałość przechowywania zawierać w jednej części PGE-l w postaci stałej, to znaczy krystalicznej, do rozpuszczenia po zmieszaniu ze składnikami płynnymi w drugiej części, aby utworzyć pojedynczą kompozycję gotową do natychmiastowego użycia. W związku z tym PGE-l w postaci krystah^znej można utrzymywać w stanie stabilnym po zamrożeniu przez nawet 2 lata.
Ponadto, co zostanie zauważone przez fachowców, farmaceutycznie akceptowany nośnik może występować w całości lub w części ze środkiem wzmacniającym penetrację przez skórę i/lub PGE-l przy uwzględnieniu takich czynników jak rozpuszczalność, stabilność produktu, łatwość nakładania itd.
PGE-l jest trudno rozpuszczalna w wodzie, ale dość dobrze rozpuszcza się w etanolu. Ponadto na tę rozpuszczalność praktycznie nie ma wpływu postać użytego według wynalazku związku wzmacniającego penetrację przez skórę nierozpuszczalnego w wodzie.
Korzystnym systemem nośnikowym dla PGE-l i środka wzmacniającego penetrację przez skórę jest nośnik wodny lub bezwodny nośnik alkoholowy zawierający alkohol, zwłaszcza etanol i/lub izopropanol, w ilości wystarczającej do Rozpuszczenia zasadniczo nierozpuszczalnej w wodzie PGE-l, aby umożliwić zmieszanie ze środkiem wzmacniającym penetrację przez skórę. Zwykle jednak zależnie od ilości środka wzmacniającego penetrację przez skórę i PGE--1 w formulacjach wodny nośnik alkoholowy może zawierać 10-90 części wagowych alkoholu etylowego lub alkoholu izopropylowego, korzystnie 60-80 części wagowych etanolu lub 45-55 części wagowych izopropanolu. Mogą być również używane mieszaniny etanolu i izopropanolu w proporcjach zapewniających żądaną rozpuszczalność PGE-l i kompatybilność ze środkiem wzmacniającym penetrację przez skórę.
Znów całkowita ilość wodnego lub bezwodnego, alkoholowego nośnika będzie zależeć od ilości PGE-l, innego składnika aktywnego, ilości i rodzaju środka wzmacniającego penetrację przez skórę oraz postaci kompozycji, np. żel, krem, maść, itd. Zwykle mogą być stosowane ilości nośnika wodnego lub bezwodnego nośnika alkoholowego w zakresie 70-97 części wagowych.
W korzystnych kompozycjach, które są w postaci żelu, jako środek żelujący będzie zawarty czynnik zagęszczający, taki jak celuloza hydroksypropylowa. Można jednak stosować każdy inny farmaceutycznie akceptowany czynnik zagęszczający/żelujący. Przykładowo można wspomnieć o innych eterach celulozowych, polimerowych czynnikach zagęszczających, np. polimerach kwasu akrylowego, środkach zagęszczających Carbopol® itd., żywicy ksanta10
189 436 nowej, żywicy guarowej itp., jak również o nieorganicznych czynnikach zagęszczających/żelujących. Ilość czynnika zagęszczającego nie jest szczególnie krytyczna i można ją wybrać tak, aby zapewnić żądaną konsystencję lub lepkość produktu, by możliwe było łatwe nakładanie na genitalia, tak jednak, aby produkt nie był zbyt wodnisty lub luźny, tak aby pozostawał na miejscu po nałożeniu. W związku z tym często może być korzystne nakładanie kompozycji na genitalia, gdy człowiek stoi. Zwykle, zależnie od składu cząsteczkowego żądany skutek uzyskuje się przy ilościach czynnika zagęszczającego do około 5 części wagowych, np. 0,1-2 części wagowych kompozycji.
Chociaż kompozycje według wynalazku zwykle mają niewielkie efekty uboczne lub wcale nie mają efektów ubocznych, zwłaszcza jeśli chodzi o ból genitaliów, to pewien procent osób ogólnej populacji może doznawać pewnych niewielkich niedogodności, takich jak odczucie pieczenia, zwłaszcza przy nałożeniu na trzon prącia. Przy nakładaniu na żołądź prącia tendencja do odczucia pieczenia jest jeszcze bardziej zmniejszona. Inną zaletą przedmiotowego wynalazku jest mianowicie to, że kompozycje te są skuteczniejsze przy nakładaniu tylko na żołądź prącia. Jak zauważono powyżej, skuteczność kompozycji przy nakładaniu tylko na żołądź (tkanka niezrogowaciała) była całkowicie nieoczekiwana z punktu widzenia wyraźnego działania środków wzmacniających penetrację przez skórę takich jak dioksolanowe, dioksanowe i acetalowe środki wzmacniające penetrację przez skórę.
W każdym przypadku, zwłaszcza jeśli kompozycja ma być nakładana na całe prącie i/lub obszar genitalny, w zakresie wynalazku jest również, by kompozycje zawierały w niewielkiej ilości, np. do 5 części wagowych, zwłaszcza do 3 części wagowych, przykładowo od około 0,1 do 1 lub 2 części wagowych, łagodny lokalnie działający środek przeciwbólowy lub przeciw pieczeniu, albo przeciw swędzeniu.
Chociaż znanych jest wiele takich środków, zadowalające wyniki uzyskano stosując mentol. Można również stosować inne łagodne lokalne anastetyki, takie jak np. chlorobutanol, kamforę, alkohol benzylowy itd.
Do leczenia zaburzeń erekcji i przy korzystnym nakładaniu na żołądź prącia ilość formulacji, którą należy nałożyć, wynosi korzystnie w zakresie od około 0,1 do około 1 ml, korzystniej od około 0,1 do 0,5 ml, a jeszcze korzystniej od około 0,2 do 0,3 ml. Przy takich korzystnych ilościach nakładanych zawartość aktywnego składnika w formulacji będzie w ilościach opisanych powyżej, mianowicie od około 0,001 do 5,0 części wagowych, korzystnie 0,05-1,5 części wagowych, jeszcze korzystniej 0,05-1,0 części wagowych.
W przypadku typowej, reprezentatywnej formulacji żelowej według wynalazku, zawierającej 0,5 części wagowych PGE-l i 5 części wagowych 2-n-nonylo-l,3-dioksolanu, odpowiednie dawki, w zależności od zamierzonego zastosowania i obszaru nakładania, mogą być od około 0,1 do około 0,5 ml, korzystnie od około 0,2 do 0,3 ml, np. 0,25 ml.
Reprezentatywne formulację żelowe na alkoholu (bez wody) i formulację żelowe na wodnym roztworze alkoholu według wynalazku przedstawiono poniżej, przy czym ilości dla zakresów: szerokiego, pośredniego i korzystnego podano w częściach wagowych.
Żel na etanolu lub izopropanolu
| szeroko | pośrednio | korzystnie | |
| PGE-l | 0,001-5,0 | 0,05-1,5 | 0,05-0,5 |
| środek wzmacniający | 0,5-25 | 2-15 | 3-12 |
| penetrację przez skórę | |||
| nośnik: | 50-98 | 70-97 | 80-94 |
| etanol/woda | 45/55-90/10 | 50-50-90/10 | 55/45-90/10 |
| albo | |||
| izopropanol/woda | 30/70-90/10 | 35/65-90/10 | 40/60-90/10 |
| środek żelujący | 0,1-5,0 | 0,2-2,0 | 0,4-1,2 |
189 436
Żel na etanolu lub izopropanolu z mentolem
| szeroko | pośrednio | korzystnie | |
| PGE-l | 0,001-5,0 | 0,05-1,5 | 0,05-0,5 |
| środek wzmacniający | 0,5-25 | 2-15 | 3-12 |
| penetrację przez skórę | |||
| nośnik: | 50-98 | 70-97 | 80-94 |
| etanol/woda | 45/55-90/10 | 50-50-90/10 | 55/45-90/10 |
| albo | |||
| izopropanol/woda | 30/70-90/10 | 35/65-90/10 | 40/60-90/10 |
| środek żelujący | 0,1-5,0 | 0,2-2,0 | 0,4-1,2 |
| mentol | 0,1-5,0 | 0,2-3,0 | 0,2 -1,0 |
Żel na glikolu propylenowym/alkoholu
| szeroko | pośrednio | korzystnie | |
| PGE-l | 0,05-5,0 | 0,05-1,5 | 0,05-0,5 |
| środek wzmacniający | 0,5-25 | 2-15 | 3-12 |
| penetrację przez skórę | |||
| nośnik: | 50-98 | 70-97 | 80-94 |
| alkanom C2/C4 | 10-90 | 20-70 | 40-50 |
| glikol propylenowy | 2-80 | 5-60 | 10-50 |
| woda | 0-45 | 0-40 | 0-40 |
| środek żelujący | 0,1-5,0 | 0,2-2,0 | 0,4-1,2 |
| mentol | 0-5,0 | 0-3,0 | 0-1,0 |
Chociaż trudno jest zmierzyć współczynnik pH tych kompozycji, istnieje w tych kompozycjach tendencja do niewielkiej kwasowości ze względu na kwaśną naturę PGE-1. Zwykle w kompozycjach według wynalazku nie jest korzystne stosowanie czynnika modyfikujące współczynnik pH (np. kwasy lub zasady).
Szczególną zaletą korzystnych kompozycji według wynalazku jest to, że pozostają one odporne na rozdzielanie faz i rozkład produktu w szerokim zakresie warunków składowania. Przykładowo formulację żelowe wodne lub alkoholowe bez wody, opisane powyżej, pozostają stabilne w zakresie temperatury co najmniej od około -18°C do około 10°C w czasie od kilku miesięcy do kilku lat, zależnie od temperatury składowania. Im niższa jest temperatura, tym większa jest stabilność. W tym zakresie temperatury stężenie PGE-l jest powyżej 80 części wagowych pierwotnego stężenia. Przy niższych temperaturach, które mogą w pewnych przypadkach powodować rozdzielanie faz PGE-1, kompozycja może być przechowywana w swym pierwotnym stanie po rozmrożeniu. Często korzystne jest, by kompozycje były chłodzone, aż do chwili tuż przed użyciem. Inna szczególna zaleta przedmiotowego wynalazku polega na tym, że dzięki wzmacnianiu skuteczności PGE-l możliwe jest stosowanie mniejszej ilości aktywnego składnika, przez co zmniejsza się prawdopodobieństwo podrażnienia lub innych efektów ubocznych. Chociaż kompozycje według wynalazku są skuteczne bez żadnego dodatkowego wspomagania, lepszą erekcję, to znaczy odpowiedniejszą do przeprowadzenia stosunku płciowego, zwłaszcza kiedy kompozycja jest nakładana bezpośrednio i tylko na żołądz, można czasami osiągnąć przez łączenie lokalnego podawania przezskórnego aktywnego składnika, jak opisano powyżej, dzięki zastosowaniu mechanicznego środka zwężającego naczynia krwionośne, takiego jak gumowa opaska lub inne urządzenie zwężające. Urządzenia
189 436 takie są znane. W kontekście przedmiotowego wynalazku uwaaa się, że wspomaganie za pomocą mechanicznego urządzenia zwężającego, korzystsin stosswanngg na ύώ -w pobliżu nasady trzonu prącia, może zwiększyć skuteczność aktywnego składnika przez sprawniejsze kierowanie aktywnego składnika do wejścia w ciało jamiste.
Przy kład po ró wnawczy 1
Przygotowano następujący żel na wodnym roztworze alkoholowym według wynalazku:
Ilość (części wagowe) prostaglandyna E, 0,1
2-n-nonylo-l,3-dioksolan 5,0 hydroksypropyloceluloza (HPC) 1,0 rozpuszczalnik (etanol/woda : 70/30) q.v. 100
2-y-yryylo-l g-dioksolan dodano do rozpuszczalnika etanol/woda mieszając, aby utworzyć przezroczysty roztwór. Dodano PGE-1 w postaci stałej (krystaliczna) (dostępna w handlu z wielu różnych źródeł) mieszając i pozostawiono do rozpuszczenia. HPC (proszek) dodano następnie ciągle mieszając aż zaobserwowano równomierne żelowanie.
Mieszanie przeprowadzano w temperaturze otoczenia, ale można je przeprowadzać w razie potrzeby w niższej temperaturze. Mieszayis można również w razie potrzeby przeprowadzać za pomocą młyna walcowego do mieszania składników przy obniżonych warunkach ścinania.
Przykład porównawczy 2
Przygotowano następujący żel na wodnym roztworze alkoholowym według wynalazku:
Ilość (części wagowe) prostaglandyna E, 0,5
2-n-nonylo-l,3-dioksolan 5,0 hydroksypropyloceluloza (HPC) 1,0 rozpuszczalnik (etanol/woda : 70/30) q.v. 100
Przykład porównawczy 3
Przygotowano następujący żel na wodnym roztworze alkoholowym według wynalazku:
Ilość (części wagowe) prostaglandyna E| 0,5
2-n-nonylo-l,3-dioksolan 5,0 hydroksypropyloceluloza (HPC) 1,0 mentol 0,5 rozpuszczalnik (etanol/woda : 70/30) q.v. 100
Przykład porównawczy 4
Przygotowano następujący żel na wodnym roztworze alkoholowym według wynalazku:
Ilość (części wagowe) prostaglandyna E, 0,1
2-n-nonylo-l,3-dioksolan 5,0 hydroksypropyloceluloza (HPC) 1,0 mentol 0,5 rozpuszczalnik (etanol/woda : 50/50) q.v. 100
189 436
Przykład porównawczy 5
Przygotowano następujący żel na wodnym roztworze alkoholowym według wynalazku:
Ilość (części wagowe) prostaglandyna E)
2-n-nonylo-l,3-dioksolan hydroksypropyloceluloza (HPC) mentol rozpuszczalnik (etanol/woda: 50/50)
0,5
5.0
1.0
0,5
q.v. 100
Przykład 1
a) Pacjent w wieku 57 lat nałożył na żołądź prącia 0,25 ml żelu opisanego w przykładzie porównawczym 4. Nabrzmienie wystąpiło w ciągu 30 minut.
b) Przy innej okazji ten sam pacjent nałożył na żołądź prącia 0,25 ml żelu opisanego w przykładzie porównawczym 2. Nabrzmienie nastąpiło w ciągu 20 minut. Pełna, niestymulowana erekcja nastąpiła w ciągu 30 minut i trwała przez około 1 godzinę.
c) Przy innej okazji pacjent ten nałożył na żołądź prącia 0,25 ml żelu opisanego w przykładzie porównawczym 3. Nabrzmienie nastąpiło w ciągu 30 minut. Po pobudzeniu wzrokowym 45 minut po nałożeniu wystąpiła pełna erekcja.
d) Przy dwóch innych okazjach pacjent ten nałożył na żołądź prącia 0,25 ml żelu placebo, to znaczy pozbawionego prostaglandyny E|. Nie wystąpiło żadne nabrzmienie ani erekcja, nawet po pobudzeniu wzrokowym.
Przykład 2
Mężczyzna 44-letni nałożył na żołądź prącia 0,25 ml żelu opisanego w przykładzie porównawczym 2. Odczuł, że napływ krwi lub powiększenie prącia było większe niż normalnie doznawane podczas stosunku płciowego.
Przykład 3
a) 47-letni mężczyzna nałożył na żołądź prącia 0,5 ml żelu opisanego w przykładzie porównawczym 4. Pacjent powiadomił o przyjemnym odczuciu doznawania zawsze częściowej erekcji godziny po nałożeniu, nawet po zmyciu żelu z powierzchni skóry.
b) Przy innej okazji pacjent ten nałożył na żołądź prącia 0,25 ml żelu opisanego w przykładzie porównawczym 5, z podobnymi pozytywnymi wynikami.
Przykład 4
Formułę według przykładów porównawczych 1 przebadano w badaniach klinicznych kontrolowanych przez stosowanie placebo, obejmujących 34 pacjentów cierpiących na impotencję. Jako placebo stosowano formulację opisaną w przykładach porównawczych 1 i 2, ale pozbawioną prostaglandyny Ej. Formulację tę badano przez stosowanie ilości, które zawierały 0,5 mg (dawka A) lub 1,0 mg (dawka B) PGE-1 na prącie. Erekcję obserwowano u 8-12 (67%) mężczyzn potraktowanych dawką A i u 7 z 10 (70%) mężczyzn potraktowanych dawką B, natomiast tylko 2 z 12 mężczyzn doznało erekcji przy potraktowaniu żelem placebo.
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Trwała, zagęszczona kompozycja farmaceutyczna do miejscowego podawania prostaglandyny Ei do penisa wymagającej tego osoby, zawierająca prostaglandynę Ej, znamienna tym, że zawiera:a) 0,01-5 części wagowych prostaglandyny Ei;b) 2-15 części wagowych związku wzmacniającego penetrację przez skórę, wybranego spośród 1,3-dioksanu, 1,3-dioksolanu i acetalu podstawionych grupą Có-C 12-węglowodorową, orazc) farmaceutycznie skuteczny nośnik stanowiący wodną mieszaninę alkoholu etylowego i/lub alkoholu izopropylowego, przy czym stosunek wagowy alkoholu do wody wynosi od 90:10 do 30:70.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest w postaci żelu i zawiera ponadto do 5 części wagowych środka zagęszczającego (d).
- 3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera:a) 0,05-0,5 części wagowych prostaglandyny Ei;b) 3-12 części wagowych związku wzmacniającego penetrację przez skórę;c) 70-97 części wagowych farmaceutycznie skutecznego nośnika; orazd) 0,2-2 części wagowych środka zagęszczającego.
- 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że związek wzmacniający penetrację przez skórę stanowi 1,3-dioksolan podstawiony C-yC^-alkilem.
- 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że wartość jej pH wynosi 5-6.
- 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawartość prostaglandyny Ei wynosi 0,1-1 części wagowej, a związek wzmacniający penetrację przez skórę stanowi 2-n-nonylo-1,3-dioksolan w ilości 3-12 części wagowych.
- 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że wartość jej pH wynosi 5-6.
- 8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawartość prostaglandyny Ei wynosi 0,5-1 części wagowej, a zawartość 2-n-nonylo-1,3-dioksolanu wynosi 5 części wagowych.
- 9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że wartość jej pH wynosi 5-6.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1998/012284 WO1999065303A1 (en) | 1998-06-15 | 1998-06-15 | Composition and method for treating penile erectile dysfunction |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL338787A1 PL338787A1 (en) | 2000-11-20 |
| PL189436B1 true PL189436B1 (pl) | 2005-08-31 |
Family
ID=22267309
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98338787A PL189436B1 (pl) | 1998-06-15 | 1998-06-15 | Trwała, zagęszczona kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5942545A (pl) |
| EP (1) | EP1026947B1 (pl) |
| JP (1) | JP3513764B2 (pl) |
| KR (1) | KR20010022296A (pl) |
| CN (1) | CN1206998C (pl) |
| AT (1) | ATE209856T1 (pl) |
| AU (1) | AU764437B2 (pl) |
| BR (1) | BR9811797A (pl) |
| CA (1) | CA2296373C (pl) |
| DE (1) | DE69802838T2 (pl) |
| DK (1) | DK1026947T3 (pl) |
| ES (1) | ES2170503T3 (pl) |
| HK (1) | HK1030133A1 (pl) |
| HU (1) | HU224318B1 (pl) |
| IL (1) | IL134191A0 (pl) |
| NO (1) | NO20000157L (pl) |
| PL (1) | PL189436B1 (pl) |
| WO (1) | WO1999065303A1 (pl) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6251436B1 (en) * | 1995-09-29 | 2001-06-26 | L.A.M. Pharmaceutical Corporation | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
| GR1002847B (el) | 1997-05-06 | 1998-01-27 | Χρηση της μισοπροστολης ή/και της μισοπροστολης οξυ για την παρασκευη φαρμακευτικου προιοντος για τη θεραπευτικη αντιμετωπιση των δυσλειτουργιων της στυσεως | |
| US6414028B1 (en) * | 1997-11-05 | 2002-07-02 | Nexmed Holdings, Inc. | Topical compositions containing prostaglandin E1 |
| GR1003199B (el) | 1998-08-14 | 1999-09-01 | Χρηση της μισοπροστολης ή και της μισοπροστολης οξυ για την παρασκευη φαρμακευτικου προιοντος για τη θεραπευτικη αντιμετωπιση της σεξουαλικης δυσλειτουργιας στις γυναικες | |
| FR2789586A1 (fr) * | 1999-02-16 | 2000-08-18 | Synthelabo | Composition pharmaceutique pour administration transmucosale balanique d'alfuzosine |
| WO2000051978A1 (en) * | 1999-03-01 | 2000-09-08 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated prostaglandins, compositions and metods of use |
| JP4834224B2 (ja) | 1999-03-05 | 2011-12-14 | デューク ユニバーシティ | Ｃ１６不飽和ｆｐ−選択的プロスタグランジン類縁体 |
| WO2001008659A1 (en) * | 1999-07-30 | 2001-02-08 | Lakefield Minerals Ltd. | Pharmaceutical compositions for topical application to treat erectile dysfunction |
| US6730065B1 (en) * | 2000-09-15 | 2004-05-04 | Ocularis Pharma, Inc. | Night vision composition |
| US6582683B2 (en) | 2000-01-04 | 2003-06-24 | Skinvisible Pharmaceuticals, Inc. | Dermal barrier composition |
| US6693135B2 (en) | 2000-01-10 | 2004-02-17 | Nexmed (Holdings) Incorporated | Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction |
| US6323241B1 (en) | 2000-01-10 | 2001-11-27 | Nexmed (Holdings) Inc. | Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction |
| US7105571B2 (en) * | 2000-01-10 | 2006-09-12 | Nexmed Holdings, Inc. | Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction |
| US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
| US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
| KR100402334B1 (ko) * | 2000-06-23 | 2003-10-22 | 환인제약 주식회사 | 알프로스타딜 외용제 |
| WO2002007757A2 (en) * | 2000-07-21 | 2002-01-31 | Lue Tom F | Prevention and treatment of sexual arousal disorders |
| US7223406B2 (en) | 2000-07-21 | 2007-05-29 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for preventing and treating male erectile dysfunction and female sexual arousal disorder |
| KR20030019628A (ko) * | 2000-07-31 | 2003-03-06 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 프로스타글란딘 유도체를 유효 성분으로 하는 발기부전치료제 |
| US6503894B1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| US20030139384A1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-07-24 | Dudley Robert E. | Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men |
| KR100649860B1 (ko) * | 2000-09-01 | 2006-11-24 | 주식회사종근당 | 알프로스타딜 경점막 및 경피흡수제제 |
| KR20020020536A (ko) * | 2000-09-09 | 2002-03-15 | 장우영 | 발기유발제 |
| KR100373540B1 (ko) * | 2000-09-20 | 2003-02-25 | 최한곤 | 프로스타글란딘 ｅ1용 요도좌제 조성물 |
| US20060211753A1 (en) * | 2000-11-03 | 2006-09-21 | Ocularis Pharma, Inc. | Method and composition which reduces stimulation of muscles which dilate the eye |
| CN100581544C (zh) * | 2001-03-05 | 2010-01-20 | 美国医疗产品公司 | 用于勃起机能障碍治疗和逆转的可注射药物组合物 |
| DE60209469T2 (de) * | 2001-03-30 | 2006-09-28 | Futura Medical Developments Ltd., Guildford | Kondom mit einer erektogenen zusammensetzung |
| US20030138494A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-07-24 | L.A.M. Pharmaceutical Corporation | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
| US7244703B2 (en) * | 2001-06-22 | 2007-07-17 | Bentley Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for peptide treatment |
| US6756059B2 (en) * | 2001-08-20 | 2004-06-29 | Skinvisible Pharmaceuticals, Inc. | Topical composition, topical composition precursor, and methods for manufacturing and using |
| US7041305B2 (en) * | 2001-09-07 | 2006-05-09 | Western Holdings, Llc | Stable water in oil aminophylline emulsions |
| KR100446960B1 (ko) * | 2001-12-04 | 2004-09-01 | 김종국 | 프로스타글란딘 ｅ1을 포함하는 온도감응성 에멀젼 외용제조성물 |
| KR100810404B1 (ko) * | 2001-12-18 | 2008-03-04 | 환인제약 주식회사 | 알프로스타딜 알킬 에스테르를 함유하는 외용제 조성물 |
| US6673841B2 (en) | 2001-12-20 | 2004-01-06 | Whan In Pharm. Co., Ltd. | Alprostadil alkyl ester-containing composition for external application |
| KR20040082431A (ko) * | 2002-02-15 | 2004-09-24 | 넥스메드 홀딩스 인코포레이티드 | 발기기능장애를 치료하기 위한 프로스타글란딘 조성물 |
| US6919348B2 (en) * | 2002-05-02 | 2005-07-19 | Edward T. Wei | Therapeutic 1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-2-one compositions and methods therewith |
| US20030219696A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-11-27 | Moreland Gerald W. | Method and apparatus for preventing backflow in dental saliva evacuators |
| GB0222522D0 (en) | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Controlled Therapeutics Sct | Water-swellable polymers |
| US20040126339A1 (en) * | 2002-12-31 | 2004-07-01 | Roszell James A. | Sunscreen composition and methods for manufacturing and using a sunscreen composition |
| US6841574B2 (en) * | 2003-01-03 | 2005-01-11 | Nexmed Holdings, Inc. | Topical stabilized prostaglandin E compound dosage forms |
| US20050181030A1 (en) * | 2003-01-03 | 2005-08-18 | Mo Y. J. | Topical stabilized prostaglandin E compound dosage forms |
| AU2004224459A1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-10-07 | Nexmed (Holdings), Inc. | Angiogenesis promotion by prostaglandin compositions and methods |
| BRPI0408454A (pt) * | 2003-03-21 | 2006-04-04 | Nexmed Holdings Inc | composição tópica, método de tratar a ejaculação precoce, e, uso da composição |
| MXPA05010552A (es) * | 2003-04-02 | 2005-11-23 | Nexmed Holdings Inc | Composiciones de prostaglandina y su uso para el tratamiento de vasoespasmos. |
| US20050049311A1 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Medicinal products comprising prostaglandin compositions and methods of packaging such compositions |
| EP1706128B1 (en) * | 2003-12-08 | 2010-07-21 | CPEX Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for insulin treatment |
| GB0417401D0 (en) | 2004-08-05 | 2004-09-08 | Controlled Therapeutics Sct | Stabilised prostaglandin composition |
| US20060127483A1 (en) * | 2004-12-10 | 2006-06-15 | Alan Drizen | Topical drug delivery system |
| CN101287470B (zh) | 2005-10-12 | 2012-10-17 | 优尼麦德药物股份有限公司 | 改良的睾酮凝胶及使用方法 |
| GB0613333D0 (en) | 2006-07-05 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Hydrophilic polyurethane compositions |
| GB0613638D0 (en) | 2006-07-08 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Polyurethane elastomers |
| US7560489B2 (en) * | 2006-10-11 | 2009-07-14 | Nexmed Holdings, Inc. | Stabilized prostaglandin E composition |
| GB0620685D0 (en) | 2006-10-18 | 2006-11-29 | Controlled Therapeutics Sct | Bioresorbable polymers |
| WO2008066618A2 (en) * | 2006-10-20 | 2008-06-05 | Skinvisible Pharmaceuticals, Inc. | Antifungal composition and methods for using |
| US9005183B2 (en) * | 2007-05-16 | 2015-04-14 | Health Knight, Llc | System and method for treating erectile dysfunction |
| US8128913B1 (en) | 2007-12-06 | 2012-03-06 | Skinvisible Pharmaceuticals, Inc. | Sunscreen composition with enhanced UV-A absorber stability and methods |
| BRPI0800596A2 (pt) | 2008-01-31 | 2009-09-22 | Univ Minas Gerais | método para a potencialização da função erétil através do uso das composições farmacêuticas de toxina tx2-6 da aranha phoneutria nigriventer |
| US8299122B2 (en) * | 2008-04-14 | 2012-10-30 | Skinvisible Pharmaceuticals, Inc. | Method for stabilizing retinoic acid, retinoic acid containing composition, and method of using a retinoic acid containing composition |
| WO2012139033A1 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Nexmed Holdings, Inc. | Methods and compositions for treating raynaud's disease |
| CA3160206A1 (en) * | 2019-12-09 | 2021-06-17 | Futura Medical Developments Limited | Topical composition and methods of measuring the cooling ability of a topical composition |
| CA3074150A1 (en) | 2020-02-18 | 2021-08-18 | Ovation Science, Inc. | Composition and method for transdermal delivery of cannabidiol (cbd) and delta9-tetrahydrocannabinol (thc) |
| US20220125802A1 (en) * | 2020-10-22 | 2022-04-28 | Standard International Group Holdings, LP | Transdermal treatment for erectile dysfunction |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4127118B1 (en) * | 1977-03-16 | 1995-12-19 | Alvaro Latorre | Method of effecting and enhancing an erection |
| US4311707A (en) * | 1979-02-12 | 1982-01-19 | American Cyanamid Company | Process for topically producing cutaneous vasodilation for the treatment of vasospastic or ischemic conditions |
| US4861764A (en) * | 1986-11-17 | 1989-08-29 | Macro Chem. Corp. | Percutaneous absorption enhancers, compositions containing same and method of use |
| US5219885A (en) * | 1987-02-16 | 1993-06-15 | Froelich Juergen | Prostaglandin E1 derivatives as pharmaceutically active agents, and pharmaceutical compositions containing these compounds, especially for transcutaneous administration |
| US4801587A (en) * | 1987-03-02 | 1989-01-31 | Gene Voss | Impotence ointment |
| US5256652A (en) * | 1987-11-12 | 1993-10-26 | Pharmedic Co. | Topical compositions and methods for treatment of male impotence |
| SE463851B (sv) * | 1988-09-02 | 1991-02-04 | Amsu Ltd | Komposition foer behandling av erektil dysfunktion via uretra |
| AU616571B2 (en) * | 1988-10-28 | 1991-10-31 | Shiseido Company Ltd. | Cosmetic composition containing inclusion product with hydroxyalkylated cyclodextrin |
| US5059603A (en) * | 1989-06-12 | 1991-10-22 | Centuries Laboratories, Inc. | Method and composition for treating impotence |
| FR2649613B1 (fr) * | 1989-07-11 | 1991-09-27 | Virag Ronald | Medicament vaso-actif |
| US5236904A (en) * | 1989-09-18 | 1993-08-17 | Senetek, Plc | Erection-inducing methods and compositions |
| IT1252603B (it) * | 1990-04-19 | 1995-06-19 | Giorgio Cavallini | 2,4-diamino-6 piperidino pirimidina-3 ossido topico sul glande nel trattamento delle impotenze erettili |
| US5242391A (en) * | 1990-04-25 | 1993-09-07 | Alza Corporation | Urethral insert for treatment of erectile dysfunction |
| IT1247678B (it) * | 1990-05-31 | 1994-12-28 | Alberto Reale | Metodo per la cura dell'impotenza erettiva maschile |
| US5270323A (en) * | 1990-05-31 | 1993-12-14 | Pfizer Inc. | Method of treating impotence |
| US5399581A (en) * | 1990-12-26 | 1995-03-21 | Laragh; John H. | Method and compositions for treatment of sexual impotence |
| DE4117249C2 (de) * | 1991-05-27 | 1998-05-14 | Christian Dr Stief | Linsidomin zur Behandlung erektiler Dysfunktionen |
| WO1993012788A1 (en) * | 1991-12-23 | 1993-07-08 | The Upjohn Company | Pyridylguanidine compounds for treatment of erectile dysfunction |
| ES2120477T3 (es) * | 1992-01-21 | 1998-11-01 | Macrochem Corp | Administracion iontoforetica de medicamentos perfeccionada. |
| US5400094A (en) * | 1993-03-31 | 1995-03-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Condensers for overhead projectors |
| US5439938A (en) * | 1993-04-07 | 1995-08-08 | The Johns Hopkins University | Treatments for male sexual dysfunction |
| US5565466A (en) * | 1993-08-13 | 1996-10-15 | Zonagen, Inc. | Methods for modulating the human sexual response |
| US5587167A (en) * | 1993-09-14 | 1996-12-24 | Choi; Hyung K. | Pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of premature ejaculation |
| US5380760A (en) * | 1993-11-19 | 1995-01-10 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transdermal prostaglandin composition |
| US5482039A (en) * | 1994-03-25 | 1996-01-09 | Vivus, Inc. | Process for diagnosing erectile dysfunction, and related methods of treatment |
| US5451609A (en) * | 1994-07-27 | 1995-09-19 | Institut De Recherches Chimiques Et Al | Treatment of impotence |
| US5594032A (en) * | 1994-11-10 | 1997-01-14 | Gonzalez-Cadavid; Nestor F. | Amelioration of human erectile dysfunction by treatment with iNOS, inducers of iNOS or iNOS cDNA |
| US5620980A (en) * | 1995-02-22 | 1997-04-15 | Macrochem Corporation | Method for treating hair loss |
| US5583144A (en) * | 1995-02-24 | 1996-12-10 | Kral; John G. | Methods for treating erectile impotence |
| US5968919A (en) * | 1997-10-16 | 1999-10-19 | Macrochem Corporation | Hormone replacement therapy drug formulations for topical application to the skin |
-
1997
- 1997-05-27 US US08/864,130 patent/US5942545A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-06-15 DK DK98926585T patent/DK1026947T3/da active
- 1998-06-15 EP EP98926585A patent/EP1026947B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 KR KR1020007000875A patent/KR20010022296A/ko active IP Right Grant
- 1998-06-15 HU HU0103346A patent/HU224318B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 CA CA002296373A patent/CA2296373C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-15 IL IL13419198A patent/IL134191A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 ES ES98926585T patent/ES2170503T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 DE DE69802838T patent/DE69802838T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-15 CN CNB988081539A patent/CN1206998C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-15 PL PL98338787A patent/PL189436B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 AU AU78387/98A patent/AU764437B2/en not_active Ceased
- 1998-06-15 AT AT98926585T patent/ATE209856T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 WO PCT/US1998/012284 patent/WO1999065303A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-15 JP JP52620299A patent/JP3513764B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-15 BR BR9811797-1A patent/BR9811797A/pt not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-01-12 NO NO20000157A patent/NO20000157L/no unknown
-
2001
- 2001-02-15 HK HK01101101A patent/HK1030133A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1030133A1 (en) | 2001-04-27 |
| US5942545A (en) | 1999-08-24 |
| CN1267191A (zh) | 2000-09-20 |
| CA2296373A1 (en) | 1999-12-23 |
| WO1999065303A1 (en) | 1999-12-23 |
| ATE209856T1 (de) | 2001-12-15 |
| KR20010022296A (ko) | 2001-03-15 |
| JP3513764B2 (ja) | 2004-03-31 |
| ES2170503T3 (es) | 2002-08-01 |
| HUP0103346A3 (en) | 2004-06-28 |
| DK1026947T3 (da) | 2002-04-02 |
| JP2000511944A (ja) | 2000-09-12 |
| HU224318B1 (hu) | 2005-07-28 |
| AU7838798A (en) | 2000-01-05 |
| EP1026947B1 (en) | 2001-12-05 |
| PL338787A1 (en) | 2000-11-20 |
| NO20000157D0 (no) | 2000-01-12 |
| NO20000157L (no) | 2000-02-09 |
| HUP0103346A2 (hu) | 2002-01-28 |
| EP1026947A4 (en) | 2000-10-25 |
| CA2296373C (en) | 2003-08-12 |
| CN1206998C (zh) | 2005-06-22 |
| EP1026947A1 (en) | 2000-08-16 |
| DE69802838T2 (de) | 2002-06-27 |
| BR9811797A (pt) | 2000-09-26 |
| IL134191A0 (en) | 2001-04-30 |
| DE69802838D1 (de) | 2002-01-17 |
| AU764437B2 (en) | 2003-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL189436B1 (pl) | Trwała, zagęszczona kompozycja farmaceutyczna | |
| US5059603A (en) | Method and composition for treating impotence | |
| EP1737429B1 (en) | Transdermal delivery of beneficial substances effected by a high ionic strength environment | |
| US20030082226A1 (en) | Non-steroidal antiinflammatory drug formulations for topical application to the skin | |
| US9005183B2 (en) | System and method for treating erectile dysfunction | |
| US20040131665A1 (en) | Topical anesthetic formulation | |
| AU4000699A (en) | Compositions comprising organic mono- or dinitrate for treating impotence | |
| KR20040082431A (ko) | 발기기능장애를 치료하기 위한 프로스타글란딘 조성물 | |
| EP3266458A1 (en) | Method and composition and kit for treating erectile dysfunction | |
| RU2198660C2 (ru) | Состав и способ лечения нарушения эректильной дисфункции полового члена | |
| CA2591203A1 (en) | Topical drug delivery system | |
| CN102711751A (zh) | 药物组合物 | |
| MXPA00000564A (en) | Composition and method for treating penile erectile dysfunction | |
| CA2243657C (en) | Compositions for treatment of erectile dysfunction | |
| KR100586420B1 (ko) | 발기부전 치료용 외용제 조성물 | |
| KR20050057245A (ko) | 남성 발기 부전을 치료하는 방법 | |
| KR100586422B1 (ko) | 발기부전 치료용 외용제 조성물 | |
| KR100649860B1 (ko) | 알프로스타딜 경점막 및 경피흡수제제 | |
| TWI324930B (en) | Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction | |
| BR102016015716A2 (pt) | Método, composição e kit para tratamento da disfunção erétil | |
| JP2005220052A (ja) | 性機能障害治療用外用剤 | |
| KR20010016165A (ko) | 성기능 장애 치료를 위한 피부에 적용하는 제제 | |
| EP2630960A1 (en) | Transdermal Delivery of Beneficial Substances Effected by a Hostile Biophysical Environment |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080615 |