KR20060127394A - 경피 백신 전달 시스템 및 방법 - Google Patents
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Abstract
백신을 환자에게 경피전달하는 시스템 및 방법은, 도너 전극, 대향 전극 및 이들 전극에 이온영동 에너지를 공급하는 전기회로를 구비한 이온영동 전달 장치, 그리고 복수의 각질층 피어싱용 미세돌출부가 뻗어 있는 비전기활성 미세돌출부재를 포함한다. 상기 백신은 상기 도너 전극에 인접하게 배치된 제제 저장소의 하이드로겔 제제 속에, 상기 미세돌출부상에 배치된 생체적합성 코팅 속에, 또는 이들 양쪽 모두 속에 함유될 수 있다.
Description
관련 출원에 의한 교차 참고문헌
본 출원은 2003년 10월 31일자로 출원된 미국 특허 가출원 제60/516,184호를 우선권 주장하여 출원하는 것이다.
발명의 기술분야
본 발명은 일반적으로 경피 전달 시스템 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 경피 및 세포내 백신 전달 시스템 및 방법에 관한 것이다.
활성제(또는 약물)는 가장 통상적으로 경구 투여되거나 또는 주사에 의해 투여된다. 불행하게도, 많은 활성제는 경구 투여될 경우 흡수되지 않거나 또는 혈류에 도달하기 전에 부작용을 나타내므로, 목적으로 하는 활성을 지니지 못하게 되어, 완전히 무효로 되거나 급격히 효능이 감소되어 버린다. 한편, 상기 활성제를 투여하는 동안 해당 활성제의 어떠한 변성도 없는 것을 확인하면서 혈류에 해당 활성제를 직접 주사하는 것은, 난해한 동시에 불편하고 또한 불쾌감을 주는 방법인 바, 때때로 환자의 순응도가 나빠지게 된다.
본 명세서에서 사용되는 "경피"란, 피부층을 통한 활성제의 통과를 의미하는 일반 용어이다. 상기 "경피"란, 수술용 칼에 의한 절개나 피하주사바늘에 의한 피부의 피어싱(piercing)과 같이 피부의 실질적인 절개나 침투 없이 국소 조직이나 전신 순환계통에 피부를 통해 약제(예를 들면, 약물 등의 기타 치료제 혹은 백신 등의 면역학적 활성제)를 전달하는 것을 의미한다. 경피적 약물 전달은 수동적 확산뿐만 아니라, 전기(예를 들면, 이온영동(iontophoresis) 및 전기천공(elecroporation)) 및 초음파(예를 들면, 음성 영동) 등의 외부 에너지원에 의거한 전달도 포함한다.
각질층 및 표피 모두를 통해 활성제가 확산되는 동안, 각질층을 통한 확산 속도는 제한 단계로 되는 경우가 있다. 다수의 화합물들은 유효 투여량을 얻기 위해, 단순한 수동적 경피 확산에 의해 얻어질 수 있는 것 이상의 더욱 빠른 전달 속도를 필요로 한다.
그러므로, 원리상, 경피 전달은, 해당 경피 전달이 아니라면 피하주사 또는 정맥내주사를 통해서 전달될 필요가 있는 약물을 투여하는 방법에 제공된다. 경피 약물 전달은 이들 피하 주사 또는 정맥내 주사의 두 분야에 있어서 개선점을 제공한다. 경피 전달은 경구 전달에 비해서 소화관의 가혹한 환경을 피하고, 위장관의 약물 대사를 우회하여, 1차-통과 작용을 감소시키는 동시에, 소화 효소 및 간 효소에 의해 일어날 수 있는 불활성화를 막는다. 마찬가지로, 소화관은, 아스피린과 같은 많은 약물이 소화관에 대해서 부작용을 가지므로, 경피 투여되는 동안 활성제의 영향을 받지 않는다.
경피 전달은 더욱 침투성 피하 혹은 정맥내 약제 전달 선택사양에 대해 이점을 제공한다. 구체적으로는, 수술용 칼에 의한 절개나 피하주사바늘에 의한 피부의 피어싱과 같이 피부의 상당한 절개나 침투를 필요로 하지 않는다. 이것은 감염 및 통증의 위험을 최소화시킨다.
경피 전달은 부가적으로 면역기관으로서 피부의 기능을 부여하는 예방접종에 대해 상당한 이점을 제공한다. 피부에 들어오는 병원체는 각종 기전을 통해 미생물을 제거할 수 있는 특정 세포의 고도로 조직화되고 다양한 모집단에 대응한다. 표피 랑게르한스 세포는 강력한 항원을 제공하는 세포이다. 림프구 및 진피 대식세포는 피부를 통해 침입한다. 각질세포 및 랑게르한스 세포는 면역학적 활성 화합물의 다양한 배열을 발현하거나 생성하도록 유기될 수 있다. 총체적으로, 이들 세포는 궁극적으로 선천 및 특정 면역 반응의 양쪽을 조절하는 복잡한 일련의 사건을 연출한다.
또한, 비복제 항원(예를 들면 사멸 바이러스, 세균, 서브 유닛 백신)이 항원제공 세포의 엔도솜 경로에 들어가는 것으로 여겨진다. 항원은 처리되어 제 II류 MHC 분자와 관련되어 세포 표면상에 발현되어 CD4+ T 세포의 활성화를 일으킨다. 실험적인 증거는, 항원의 도입이 제 I류 MHC와 관련된 세포 표면 항원 발현을 적게 혹은 없게 외적으로 유도하여, CD8+ T 활성화의 무효화를 초래하는 것을 나타내고 있다. 한편, 복제 백신(예를 들면, 소아마비 및 천연두 백신 등의 살아있는 독성약화 바이러스)은 호르몬 및 세포 면역반응을 유효하게 하여 백신 중 "최적 기준" 으로 간주되고 있다. 유사한 광범위한 면역반응이 DNA 백신에 의해 얻어질 수 있다.
이에 대해서, 서브유닛 백신으로서의 단백질계 백신, 그리고 사멸 바이러스 및 세균 백신은, 제 II류 MHC 경로를 통해 원래의 항원 제공이 일어남에 따라, 우세하게 호르몬 반응을 유발시킨다. 이들 백신의 제 I류 MHC 경로를 통한 제공을 가능하게 하는 방법은 큰 가치가 있고, 이에 따라 면역반응범위가 넓어지게 될 것이다.
몇몇 보고에서는, 가용성 단백질 항원은 계면활성제와 배합되어 제 1류 경로를 통한 항원제공을 초래하고, 또한 항원 특이적인 제 1류 제한 CTL을 유도할 수 있는 것이 제안되어 있다(Raychaudhuri 등, 1992). 피노솜의 삼투분해에 의한 단백질 항원의 도입도 조직적합 제 1항원 처리경로로 인도되는 것으로 입증되어 있다(Moore 등). 전기천공 기술은 전형적으로 시험관내 및 생체내 세포로 거대분자, 특히 DNA계 치료 요법을 도입하는 데 이용되어왔다. 혈장 DNA 부포화 표적항원에 대한 연구는 전기 천공이 이용될 경우 전달 효율이 상당히 증가될 수 있는 것으로 명백히 입증되어 있다. 항체와 같은 단백질은 전기 천공을 이용해서 세포 속으로 전달되어, 세포내 표적 효소의 기능 억제를 입증하고 있다(Chakrabarti 등).
전기 천공은 경피를 포함한 각종 투여 경로를 통해 생체내 및 생체내에 세포내로 생물제제를 전달하는 데 이용되어 왔다. DNA 백신은 이 기술을 이용해서 전달 및 발현될 수 있다. 불행하게도, 전기천공법은 침투성 전극와 관련된 통증 및 근육 반응과 강한 전기 펄스가 포함되므로 의식있는 환자에게 실용화되지 못하는 것도 알려져 있다.
역으로, 점막 및 경피 투여를 통해 약리학적 제제를 전달하는 데 이용되고 있는 이온영동법은 비교적 덜 침투성이어서 매우 관용적이므로, 의식 있는 환자나 외래 환자에의 이용에 대해 개발중에 있다.
따라서, 백신의 경피 및 세포내 전달에 이온영동법을 이용하는 것이 유리하다. 불행하게도, 이온영동식 전달은 고분자량 화합물을 경피 전달하는 능력에 제한이 있다.
경피 약물 전달 전에 피부를 기계적으로 천공함으로써 경피 유동량을 향상시키려는 많은 시도가 행해져 왔다. 이 점에 대해서는, 예를 들면, 미국특허 제5,279,544호 공보, 제5,250,023호 및 제3,964,482호 공보를 참조하면 된다. 또한, 미국특허출원 제 2002/0016562호 공보에는 미세돌출부 어레이와 조합해서 이온영동을 이용하는 것이 교시되어 있다.
그러나, 제 II류 MHC/HLA 제공 분자에 부가해서 제 I류 MHC/HLA 제공 분자 상에의 단백질 에피토프(epitope)의 세포 장전을 가져오는 피부 APC(antigen-presenting cells)에 단백질계 백신 분자의 생체내 세포내 이온영동 전달에 대해서 간행된 문헌은 없다. 특히, 주지의 전달을 달성하기 위해 이온영동법과 함께 피복된(혹은 코팅된) 미세돌출부 어레이를 이용하는 것에 대한 언급도 없다.
또, 세포내 DNA 백신의 생체내 전달, 이어서 DNA 백신에 의해 부호화된 백신 항원의 세포발현을 얻기 위해 이온영동과 함께 코팅된 미세돌출부 어레이를 사용하 고, 또한, 제 II류 MHC/HLA 제공 분자에 부가해서 제 I류 MHC/HLA 제공 분자 상에 단백질 에피토프를 장전하는 것에 대해서도 간행된 문헌은 없다.
따라서, 본 발명의 목적은 종래의 약제 전달 시스템과 관련된 상기 결점 및 단점들을 실질적으로 감소시키거나 제거한 경피 약제 전달 시스템 및 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 피부 APC 속으로 백신을 경피 전달하는 시스템 및 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 백신 유동량(flux)을 피부 속으로 그리고 면역학적으로 관련된 피부 세포 속으로 증대시키는 이온영동 프로세스를 이용하는 백신의 경피 전달 시스템 및 방법을 제공하는 데 있다.
발명의 개요
상기 목적과 더불어, 후술하는 설명으로부터 더욱 명백해질 목적과 관련하여, 본 발명에 의한 백신을 경피 전달하는 시스템 및 방법은 도너(donor) 전극, 대향 전극, 이들 전극에 이온영동 에너지를 공급하는 전기회로, 백신을 함유하는 경피전달에 적합한 제제, 그리고 복수의 각질층 피어싱용 미세돌출부를 지닌 비전기활성 미세돌출부재가 뻗어 있는 비전기활성 미세돌출부재를 구비한 이온영동장치를 포함한다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 미세돌출부재의 미세돌출부 밀도는 적어도 대략 10 미세돌출부 개수/㎠(1 ㎠당 미세돌출부 개수가 10개라는 의미임), 더욱 바람직하게는 적어도 대략 200 내지 2000 미세돌출부 개수/㎠의 범위이다.
일실시형태에 있어서, 상기 미세돌출부재는 스테인레스 스틸, 티탄, 니켈 티탄 합금 및 유사한 생체적합성 재료로 구성된다.
가장 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 미세돌출부재는 폴리머 등의 비도전성 재료로 구성된다. 또는, 미세돌출부재는 Parylene® 등의 비전도성 재료로 피복될 수 있다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 상기 미세돌출부재는 별개의 요소이다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 미세돌출부재는 이온영동 장치의 도너 전극에 인접하게 배치되어 있다.
백신은 바이러스, 세균, 단백질계 백신, 다당류계 백신 및 핵산계 백신을 포함할 수 있다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 백신은 단백질계 백신이다. 이러한 실시형태에 있어서, 상기 전극들로의 상기 이온영동 에너지의 인가는 바람직하게는 상기 단백질계 백신의 생체내 세포내 전달을 제공하고, 이에 따라 상기 단백질계 백신 에피토프의 피부제공세포로의 상기 전달은 대상에 있어서 제 II류 MHC/HLA 제공 분자에 부가해서 제 I류 MHC/HLA 제공 분자 상에의 상기 단백질계 백신 에피토프의 세포 장전을 가져온다.
또 다른 측면에 있어서는, 상기 대상에 세포 및 호르몬 반응을 일으킨다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 백신은 DNA 백신이다. 이러한 실시형태에 있어서, 상기 전극들로의 상기 이온영동 에너지의 인가는 바람직하게는 상기 DNA 백신의 생체내 세포내 전달을 제공하고, 이어서 상기 DNA 백신에 의해 부호화된 백신 항원의 세포발현과, 대상에 있어서 제 II류 MHC/HLA 제공 분자에 부가해서 제 I류 MHC/HLA 제공 분자 상에의 상기 단백질 에피토프의 장전을 가져온다.
부가의 측면에 있어서는, 상기 대상에 세포 및 호르몬 반응을 일으킨다. 또는, 세포 반응만을 일으킨다.
적절한 항원 제제는, 단백질, 다당류 컨쥬게이트, 올리고당 및 지질단백의 형태의 항원을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 이들 서브유닛 백신은, 백일해 균(Bordetella pertussis)(재결합 PT 백신-무세포), 파상풍균(Clostridium tetani)(정제, 재결합), 디프테리아균(Corynebacterium diphteriae)(정제, 재결합), 거대세포 바이러스(당단백질 서브유닛), A군 연쇄상 구균(Group A streptococcus)(당단백질 서브유닛, 파상풍 톡소이드를 지닌 글리코컨쥬게이트 A군 다당류, 독성 서브유닛 캐리어(carrier)에 연결된 M 단백질/펩타이드, M 단백질, 다가형-특이 에피토프, 시스테인 프로테아제, C5a 펩티다제), B형 간염 바이러스(재결합 Pre S1, Pre-S2, S, 재결합 핵심 단백질), C형 간염 바이러스(재결합-발현 표면 단백질 및 에피토프), 인간 유두종 바이러스(캡시드 단백질, TA-GN 재결합 단백질 L2 및 E7[HPV-6으로부터], HPV-11로부터 MEDI-501 재결합 VLP L1, 4가 재결합 BLP L1[HPV-6으로부터], HPV-11, HPV-16 및 HPV-18, LAMP-E7[HPV-16으로부터], 폐렴 레지오넬라(Legionella pneumophila)(정제 세균 표면 단백질), 수막염균(Neisseria menigitides)(파상풍 톡소이드에 의한 글리코컨쥬게이트), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)(합성 펩타이드), 풍진 바이러스(Rubella virus)(합성 펩타이드), 폐렴 연쇄구균(Streptococcus pneumoniae)(수마구균 B OMP에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트[1,4,5,6B,9N,14,18C,19V,23F], CRM197에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트[4,6B,9V,14,18C,19F,23F], CRM1970에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트[1,4,5,6B,9V,14,18C,19F,23F]), 매독균(Treponema pallidum)(표면 지질단백), 수두 대상포진 바이러스(Varicella - zoster virus)(서브 유닛, 당단백), 콜레라균(Vibrio cholerae)(컨쥬게이트 지질다당류)를 포함한다.
전체 바이러스 또는 세균은, 거대세포 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 풍진 바이러스 및 수두 대상포진 바이러스 등의 약화 또는 사멸 바이러스; 보르데텔라 백일해(Bordetella pertussis), 파상풍균(Clostridium tetani), 디프테리아균(Corynebacterium diphtheriae), A군의 연쇄상 구균, 폐렴 레지오넬라(Legionella pneumophilla), 수막염균(Neisseria meningitides), 녹농균(Pseudomonas aeroginosa), 폐렴 연쇄구균(Streptococcus pneumoniae), 매독균(Treponema pallidum), 콜레라균(Vibrio cholerae) 및 이들의 혼합물 등의 약화 또는 사멸 세균을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
항원 제제를 함유하는 추가의 시판중인 백신은, 플루 백신(flu vaccines), 라임질환 백신(Lyme disease vaccines), 광견병 백신(rabies vaccine), 풍진 백신, 볼거리 백신, 수두 백신, 천연두 백신, 간염 백신, 백일해 백신 및 디프테리아 백신을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
핵산을 포함하는 백신은 예를 들면 수퍼코일 혈장 DNA 등의 단일쇄 핵산 및 이중쇄 핵산; 선상 혈장 DNA; 코스미드; 세균성 인공 염색체(BAC: Bacterial atrificial chromosomes); 효모 인공 염색체(YAC: Yeast atrificial chromosomes); 포유동물 인공 염색체; 및 예를 들면 mRNA 등의 RNA 분자를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 핵산의 크기는 수천 킬로베이스(kilobase)까지 일 수 있다. 또, 본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, 핵산은 단백질 제제와 결합할 수 있거나, 또는, 예를 들면, 포스포로티오에이트 부분 등의 화학적 변성부분을 하나 이상 포함할 수 있다. 핵산의 부호화 서열은 면역 반응이 요구되는 항원 서열을 포함한다. 또한, DNA의 경우, 프로모터 및 폴리아데닐화 서열도 백신 구조에 편입된다. 부호화될 수 있는 항원은 암 항원뿐만 아니라 감염성 질환, 병원체의 모든 항원 성분을 포함한다. 이와 같이 해서, 핵산은 예를 들면, 감염성 질환, 암, 알레르기, 자가면역질환 및 염증성 질환의 분야에 있어서 용도를 발견하였다.
백신 항원과 함께 백신을 구성할 수 있는 적절한 면역반응 촉진보강제는 인산 알루미늄 겔; 수산화 알루미늄; 알파 글루칸; β-글루칸; 콜레라독성 B 서브유닛; CRL1005: x=8 및 y=205의 평균값을 지닌 ABA 블록폴리머; 감마이눌린; 선상 (미분기) β-D(2->1)폴리프럭토푸라녹실-α-D-글루코스; 게르부 애쥬번트(Gerbu adjuvant); N-아세틸글루코사민-(β 1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타민(GMDP), 디메틸 디옥타데실암모늄 클로라이드(DDA), L-프롤린아연염 착물(Zn-Pro-8); 이미퀴모드(1-(2-메틸프로필)-1H-아미다졸[4,5-c]퀴놀린-4-아민; ImmTherTM: N-아세틸글루코아미닐-N-아세틸무라밀-L-Ala-D-isoGlu-L-Ala-글리세롤 디팔미테이트; MTP-PE 리포솜: C59H108N6O19PNa-3H2O(MTP); 무라메타이드; Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3; 플레우란: β-글루칸; QS-21; S-28463: 4-아미노-a,a-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올; 스클라보 펩타이드; VQGEESNDK·HCl(IL-1β 163-171 펩타이드); 및 트레오닐-MDP(TermurtideTM): N-아세틸 무라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민을 포함하고, 애쥬번트인 인터루킨 18(IL-18), IL-2, IL-12, IL-15는 예를 들면 CpG 함유 올리고뉴클레오타이드 등의 DNA 올리고뉴클레오타이드도 포함한다. 또한, IL-18, IL-2, IL-12, IL-15, IL-4, IL-10, 감마 인터페론 및 NF 카파 B 조절신호 단백질 등의 면역 조절 림포킨류를 부호화하는 핵산 서열이 이용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 제제는 미세돌출부재상에 배치된 생체적합성 코팅을 포함한다.
상기 미세돌출부재에 도포되어 고형 코팅을 형성하는 코팅 제제는 적어도 하나의 백신을 지닌 수성 및 비수성 제제를 포함하고, 이들 제제는 생체적합성 캐리어내에 용해될 수 있거나 또는 해당 캐리어 내에 현탁될 수 있다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 상기 코팅 제제는 양성이온성(zwitterionic), 양성, 양이온성, 음이온성 또는 비이온성일 수 있는 적어도 1종의 계면활성제를 포함하고, 그 예로서는 라우로앰포아세트산 나트륨, 도데실황산 나트륨(SDS), 염화 세틸피리디늄(CPC), 도데실트리메틸 암모늄 클로라이드(TMAC), 염화 벤잘코늄, 트윈 20 및 트윈 80과 같은 폴리소르베이트류, 라우르산 소르비탄 등의 기타 소르비탄 유도체, 및 라우렛-4 등의 알콕시화 알코올을 들 수 있다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 계면활성제의 농도는 코팅용액 제제의 대략 0.001 내지 2 중량%의 범위 내이다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 코팅 제제는 양친매 성질을 지닌 폴리머 재료 또는 폴리머를 적어도 1종 포함하며, 그 예로서는 플루로닉스뿐만 아니라 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 메틸셀룰로오스(MC), 하이드록시에틸메틸셀룰로오스(HEMC) 또는 에틸하이드록시에틸셀룰로오스(EHEC)를 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 양친매성질을 발현하는 폴리머의 농도는 바람직하게는 상기 코팅의 대략 0.01 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 대략 0.03 내지 10 중량%의 범위 내이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 코팅 제제는 폴리(비닐알코올), 폴리(에틸렌옥사이드), 폴리(2-하이드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(n-비닐 피롤리돈), 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물, 그리고 유사 폴리머로부터 선택된 친수성 폴리머를 포함한다.
바람직한 실시형태에 있어서, 코팅 제제 중의 친수성 폴리머의 농도는 상기 코팅 제제의 대략 0.01 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 대략 0.03 내지 10 중량%의 범위 내이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 코팅 제제는 생체적합성 캐리어를 포함하며, 상기 생체적합성 폴리머로서는 인간 알부민, 생체공학적 인간 알부민, 폴리글루탐산, 폴리아스파르트산, 폴리히스티딘, 펜토산 폴리설페이트, 폴리아미노산, 슈크로오스, 트레할로스, 멜레지토스, 라피노스 및 스타키오스를 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 코팅 제제중의 생체적합성 캐리어의 농도는 상기 코팅 제제의 대략 2 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 대략 5 내지 50 중량%의 범위 내이다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 코팅 제제는 비환원당, 다당류, 환원당 또는 DNA 분해효소 억제제를 포함할 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 코팅 제제는 혈관수축제를 포함하며, 이러한 혈관수축제의 예로서는, 아마이드프린, 카파미놀, 사이클로펜타민, 데옥시에피네프린, 에피네프린, 펠리프레신, 인단아졸린, 메티졸린, 미도드린, 나파졸린, 노르데프린, 옥토드린, 오르니프레신, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 페닐에탄올아민, 페닐프로판올아민, 프로필헥세드린, 슈도에페드린, 테트라하이드로졸린, 트라마졸린, 투아미노헵탄(tuaminoheptane), 티마졸린, 바소프레신, 크실로메타졸린 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 가장 바람직한 혈관수축제는 에피네프린, 나파졸린, 테트라하이드로졸린, 인단아졸린, 메티졸린, 트라마졸린, 티마졸린, 옥시메타졸린 및 크실로메타졸린을 들 수 있다.
상기 혈관수축제는, 이용할 경우, 그 농도는 바람직하게는 대략 상기 코팅의 0.1 중량% 내지 10 중량%의 범위 내이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 코팅 제제는 "경로개통조정제"(pathway patency modulator)를 포함하고, 상기 경로개통조정제로서는 삼투압 제제(osmotic agent)(예를 들면, 염화나트륨), 양성이온성 화합물(zwitterionic compounds)(예를 들면, 아미노산류), 그리고, 베타메타손 21-인산 이나트륨염, 트리암시놀론 아세토나이드 21-인산 이나트륨, 하이드로코르타메이트 염산염, 하이드로코르티손 21-인산 이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-인산 이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-숙신산 나트륨염, 파라메타손 인산 이나트륨, 프레드니솔론 21-숙신산 나트륨염 등의 항염증제, 구연산, 구연산염(예를 들면, 구연산 나트륨), 덱스트린 황산 나트륨, 아스피린 및 EDTA 등의 항응고제를 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 상기 코팅 제제의 점도는 대략 500 cP(centipoise) 이하 3 cP 이상이다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 상기 코팅의 두께는 미세돌출부 표면으로부터 측정한 경우 대략 25 ㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 10 ㎛ 이하이다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 제제는 겔 팩 내에 편입될 수 있는 하이드로겔을 포함한다. 바람직하게는, 상기 시스템은 상기 하이드로겔 제제를 수용하도록 구성된, 상기 도너 전극에 인접하게 배치된 약제 저장소를 더 포함한다.
이에 대응해서, 본 발명의 임의의 실시형태에 있어서, 하이드로겔 제제는 적어도 1종의 백신 또는 면역학적 활성제를 함유한다. 바람직하게는, 상기 활성제는, 예를 들면 바이러스, 세균, 단백질계 백신, 다당류계 백신 및 핵산계 백신을 포함하는 전술한 백신 중의 하나를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
도너 저장소에 함유되는 하이드로겔 제제(들)는 거대분자 폴리머 망(macromolecular polymeric networks)을 지닌 수계 하이드로겔을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 폴리머 망으로서는 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 메틸셀룰로오스(MC), 하이드록시에틸메틸셀룰로오스(HEMC), 에틸하이드록시에틸셀룰로오스(EHEC), 카복시메틸 셀룰로오스(CMC), 폴리(비닐 알코올), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(2-하이드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(n-비닐 피롤리돈) 및 플루로닉스를 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
하이드로겔 제제는 바람직하게는 양성이온성, 양성, 양이온성, 음이온성 또는 비이온성일 수 있는 적어도 1종의 계면활성제를 포함한다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 상기 계면활성제로서는 라우로앰포아세트산 나트륨, 도데실황산 나트륨(SDS), 염화 세틸피리디늄(CPC), 도데실트리메틸 암모늄 클로라이드(TMAC), 염화 벤잘코늄, 트윈 20 및 트윈 80과 같은 폴리소르베이트류, 라우르산 소르비탄 등의 기타 소르비탄 유도체, 및 라우렛-4 등의 알콕시화 알코올을 들 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 하이드로겔 제제는 양친매 성질을 지닌 폴리머 재료 또는 폴리머를 포함하며, 그 예로서는 플루로닉스뿐만 아니라 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 메틸셀룰로오스(MC), 하이드록시에틸메틸셀룰로오스(HEMC) 또는 에틸하이드록시에틸셀룰로오스(EHEC)를 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 하이드로겔 제제는 경로개통조정제를 적어도 1종 포함하고, 상기 경로개통조정제로서는 삼투압 제제(예를 들면, 염화나트륨), 양성이온성 화합물(예를 들면, 아미노산류), 그리고, 베타메타손 21-인산 이나트륨염, 트리암시놀론 아세토나이드 21-인산 이나트륨, 하이드로코르타메이트 염산염, 하이드로코르티손 21-인산 이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-인산 이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-숙신산 나트륨염, 파라메타손 인산 이나트륨, 프레드니솔론 21-숙신산 나트륨염 등의 항염증제, 구연산, 구연산염(예를 들면, 구연산 나트륨), 덱스트린 황산 나트륨, 아스피린 및 EDTA 등의 항응고제를 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 하이드로겔 제제는 혈관수축제를 적어도 1종 포함하며, 이러한 혈관수축제의 예로서는, 에피네프린, 나파졸린, 테트라하이드로졸린, 인단아졸린, 메티졸린, 트라마졸린, 티마졸린, 옥시메타졸린, 크실로메타졸린, 아마이드프린, 카파미놀, 사이클로펜타민, 데옥시에피네프린, 에피네프린, 펠리프레신, 인단아졸린, 메티졸린, 미도드린, 나파졸린, 노르데프린, 옥토드린, 오르니프레신, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 페닐에탄올아민, 페닐프로판올아민, 프로필헥세드린, 슈도에페드린, 테트라하이드로졸린, 트라마졸린, 투아미노헵탄, 티마졸린, 바소프레신 및 크실로메타졸린, 그리고 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 의하면, 전달될 백신은 겔 팩 저장소 내에 배치된 하이드로겔 제제 속에 함유될 수 있거나, 미세돌출부재 상에 배치된 생체적합성 코팅 속에 함유될 수 있거나, 또는 상기 하이드로겔 제제 및 미세돌출부재의 양쪽 모두 속에 함유될 수도 있다. 또한, 코팅 속에 백신을 포함하는 실시형태는 하이드로겔 저장소를 이용해서 해당 코팅을 수화 및 용해시키는 것도 가능하다.
본 발명의 방법의 일실시형태에 의하면, 백신(류)(약제 저장소에 배치된 하이드로겔 제제 속에 포함되거나, 미세돌출부재상의 생체적합성 코팅 속에 함유되거나 혹은 이들 모두 속에 함유됨)는 이하와 같은 이온영동장치를 통해서 환자에게 전달된다. 즉, 전술한 시스템을 환자의 피부에 밀착시켜 놓아, 상기 미세돌출부재가 각질층을 피어싱하도록 하고, 전극들에 전류를 인가하여 백신을 전달한다.
일실시형태에 있어서, 미세돌출부재는 전극과 일체이므로, 미세돌출부재를 제거하기 전에 전류를 인가한다.
또 다른 실시형태에 의하면, 코팅된 미세돌출부재는 먼저 바람직하게는 임팩트 어플리케이터를 통해서 환자의 피부에 적용하고, 이어서, 그 피부상에 이온영동장치를 적용하고, 이에 따라, 상기 전극 조립체가 상기 적용된 미세돌출부재와 접촉하게 된다. 바람직하게는, 어플리케이터는 상기 미세돌출부재가 해당 미세돌출부재의 ㎠당 적어도 0.05주울의 힘으로 10밀리초 이하로 환자의 각질층에 가해지도록 상기 미세돌출부를 적용시키는 것이 가능하다.
다른 실시형태에 있어서, 코팅된 미세돌출부재의 적용 및 제거 후, 이어서, 이온영동 장치를 상기 전처리된 영역에 근접한 환자의 피부에 올려 놓는다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 상기 이온영동 장치를 환자의 피부에 올려놓은 후, 대략 10초 내지 1일의 기간에 걸쳐 대략 50 ㎂ 내지 20 ㎃의 범위의 전류를 인가한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 이온영동 장치를 환자의 피부에 올려놓은 후, 대략 10초 내지 1일의 기간에 걸쳐 대략 0.5 V 내지 20 V의 범위의 전압을 인가한다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 이온영동 장치를 환자의 피부에 올려놓은 후, 인가된 전기 조건을 서서히 경사지게 높임으로써 목표 암페어 또는 전압이 얻어지게 된다.
다른 실시형태에 있어서는, 목표 암페어 또는 전압에서 시작해서, 전기 조건은 시간에 따라 경사지게 내린다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 전기 조건을 이용해서 이온영동의 전체 기간 동안 1초 내지 12시간 지속되는 연속적인 펄스를 인가한다.
백신이 단백질계 백신인 본 발명의 방법에 있어서, 전극에의 이온영동 에너지의 인가는 바람직하게는 단백질계 백신의 생체내 세포내 전달을 제공하고, 이에 따라, 상기 단백질계 백신의 피부제공 세포 속으로의 전달은, 대상에 있어서 제 II류 MHC/HLA 제공 분자에 부가해서 제 I류 MHC/HLA 제공 분자 상에의 상기 백신 에피토프의 세포 장전을 일으킨다. 바람직하게는, 상기 대상에는 세포 및 호르몬 반응이 일어난다.
백신이 DNA 백신인 본 발명의 방법에 있어서, 전극에의 이온영동 에너지의 인가는 바람직하게는 DNA계 백신의 생체내 세포내 전달을 제공하고, 이에 따라, 상기 DNA계 백신의 피부제공 세포 속으로의 전달은, 대상에 있어서 제 II류 MHC/HLA 제공 분자에 부가해서 제 I류 MHC/HLA 제공 분자 상에의 상기 백신 에피토프의 장전을 일으킨다. 또 바람직하게는, 상기 대상에는 세포 및 호르몬 반응이 일어난다. 또는 세포 반응만이 일어난다.
발명의 상세한 설명
본 발명을 상세히 설명하기 전에, 본 발명은 특히 예시된 재료, 방법 또는 구조로 한정되지 않고, 이들은 물론 변경가능한 것임을 이해할 필요가 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 것과 유사 혹은 등가의 다수의 재료 및 방법을 본 발명의 실시에 이용할 수 있지만, 본 명세서에서는 바람직한 재료 및 방법에 대해 설명하기로 한다.
또, 본 명세서에서 이용되는 용어는 본 발명의 특정 실시형태를 설명하기 위한 것일 뿐, 이것으로 제한하고자 하는 것이 아님을 이해할 필요가 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 이용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자(이하, "당업자"라 약칭함)가 일반적으로 이해하고 있는 것과 마찬가지의 의미를 지닌다.
또, 앞에서 혹은 이하의 설명에 있어서 본 명세서에 인용된 특허공개 공보, 특허등록 공보 및 특허출원 명세서에 개시된 내용은 모두 전체로서 본 명세서에 참조로 병합된다.
마지막으로, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 이용되고 있는 바와 같이, 단수 형태는 그 내용이 달리 명백히 기술되지 않은 한 복수의 형태도 포함하는 것이다. 따라서, 예를 들면 단수 형태로 기재된 "활성제"는 이러한 활성제를 2종 이상 포함하는 것을 의미하고, 단수 형태로 기재된 "미세돌출부"는 이러한 미세돌출부를 2개 이상 포함하는 것도 의미한다.
정의
본 명세서에서 이용되는 용어 "경피"란, 피부 속으로 및/또는 피부를 통해 약제를 전달하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 용어 "경피 유동량"(transdermal flux)이란, 경피전달(혹은 경피 투여)의 속도를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 용어 "백신"이란, 면역학적 유효량으로 투여된 경우 유리한 면역 반응을 개시시킬 수 있는 항원 등의 면역학적 활성제 또는 약제를 함유하는 물질 혹은 혼합물의 조성물을 의미한다. 이러한 약제의 예로서는, 바이러스, 세균, 단백질계 백신, 다당류계 백신 및 핵산계 백신을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
특히 단백질계 백신 및 DNA 백신에 관해서는, 이온영동이 바람직하게는 백신의 생체내 세포내 전달을 제공한다. 단백질계 백신의 경우, 피부제공세포 속으로의 이러한 전달은 대상에 있어서 제 II류 MHC/HLA 제공 분자에 부가해서 제 I류 MHC/HLA 제공 분자 상에의 상기 단백질계 백신 에피토프의 세포 장전을 일으킨다. 바람직하게는, 세포 및 호르몬 반응이 일어난다.
DNA 백신에 관해서는, 피부제공세포 속으로의 DNA계 백신의 이러한 전달은 DNA 백신에 의해 부호화된 백신 항원의 세포 발현을 일으켜, 대상에 있어서 제 II류 MHC/HLA 제공 분자에 부가해서 제 I류 MHC/HLA 제공 분자 상에의 백신 에피토프의 장전을 일으킨다. 또 바람직하게는, 상기 대상에는 세포 및 호르몬 반응이 일어난다. 또는 세포 반응만 일어난다.
본 발명에 이용가능한 적절한 항원 제제는 단백질, 다당류 컨쥬게이트, 올리고당 및 지질단백의 형태의 항원을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 이들 서브유닛 백신은, 백일해 균(Bordetella pertussis)(재결합 PT 백신-무세포), 파상풍균(Clostridium tetani)(정제, 재결합), 디프테리아균(Corynebacterium diphteriae)(정제, 재결합), 거대세포 바이러스(당단백질 서브유닛), A군 연쇄상 구균(Group A streptococcus)(당단백질 서브유닛, 파상풍 톡소이드를 지닌 글리코컨쥬게이트 A군 다당류, 독성 서브유닛 캐리어에 연결된 M 단백질/펩타이드, M 단백질, 다가형-특이 에피토프, 시스테인 프로테아제, C5a 펩티다제), B형 간염 바이러스(재결합 Pre S1, Pre-S2, S, 재결합 핵심 단백질), C형 간염 바이러스(재결합-발현 표면 단백질 및 에피토프), 인간 유두종 바이러스(캡시드 단백질, TA-GN 재결합 단백질 L2 및 E7[HPV-6으로부터], HPV-11로부터 MEDI-501 재결합 VLP L1, 4가 재결합 BLP L1[HPV-6으로부터], HPV-11, HPV-16 및 HPV-18, LAMP-E7[HPV-16으로부터], 폐렴 레지오넬라(Legionella pneumophila)(정제 세균 표면 단백질), 수막염균(Neisseria menigitides)(파상풍 톡소이드에 의한 글리코컨쥬게이트), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)(합성 펩타이드), 풍진 바이러스(Rubella virus)(합성 펩타이드), 폐렴 연쇄구균(Streptococcus pneumoniae)(수마구균 B OMP에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트[1,4,5,6B,9N,14,18C,19V,23F], CRM197에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트[4,6B,9V,14,18C,19F,23F], CRM1970에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트[1,4,5,6B,9V,14,18C,19F,23F]), 매독균(Treponema pallidum)(표면 지질단백), 수두 대상포진 바이러스(Varicella - zoster virus)(서브 유닛, 당단백), 콜레라균(Vibrio cholerae)(컨쥬게이트 지질다당류)를 포함한다.
전체 바이러스 또는 세균은, 거대세포 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 풍진 바이러스 및 수두 대상포진 바이러스 등의 약화 또는 사멸 바이러스; 보르데텔라 백일해(Bordetella pertussis), 파상풍균(Clostridium tetani), 디프테리아균(Corynebacterium diphtheriae), A군의 연쇄상 구균, 폐렴 레지오넬라(Legionella pneumophilla), 수막염균(Neisseria meningitides), 녹농균(Pseudomonas aeroginosa), 폐렴 연쇄구균(Streptococcus pneumoniae), 매독균(Treponema pallidum), 콜레라균(Vibrio cholerae) 및 이들의 혼합물 등의 약화 또는 사멸 세균을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
항원 제제를 함유하는 다수의 시판중인 백신은, 본 발명에 의한 유용성을 지니며, 그 예로서는, 플루 백신(flu vaccines), 라임질환 백신(Lyme disease vaccines), 광견병 백신(rabies vaccine), 풍진 백신, 볼거리 백신, 수두 백신, 천연두 백신, 간염 백신, 백일해 백신 및 디프테리아 백신을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법에 따라 전달될 수 있는 핵산을 포함하는 백신은 예를 들면 수퍼코일 혈장 DNA 등의 단일쇄 핵산 및 이중쇄 핵산; 선상 혈장 DNA; 코스미드; 세균성 인공 염색체(BAC); 효모 인공 염색체(YAC); 포유동물 인공 염색체; 및 예를 들면 mRNA 등의 RNA 분자를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 핵산의 크기는 수천 킬로베이스(kilobase)까지 일 수 있다. 또, 본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, 핵산은 단백질 제제와 결합할 수 있거나, 또는, 예를 들면, 포스포로티오에이트 부분 등의 화학적 변성부분을 하나 이상 포함할 수 있다. 핵산의 부호화 서열은 면역 반응이 요구되는 항원 서열을 포함한다. 또한, DNA의 경우, 프로모터 및 폴리아데닐화 서열도 백신 구조에 편입된다. 부호화될 수 있는 항원은 암 항원뿐만 아니라 감염성 질환, 병원체의 모든 항원 성분을 포함한다. 이와 같이 해서, 핵산은 예를 들면, 감염성 질환, 암, 알레르기, 자가면역질환 및 염증성 질환의 분야에 있어서 용도를 발견하였다.
백신 항원과 함께 백신을 구성할 수 있는 적절한 면역반응 촉진보강제는 인산 알루미늄 겔; 수산화 알루미늄; 알파 글루칸; β-글루칸; 콜레라독성 B 서브유닛; CRL1005: x=8 및 y=205의 평균값을 지닌 ABA 블록폴리머; 감마이눌린; 선상 (미분기) β-D(2->1)폴리프럭토푸라녹실-α-D-글루코스; 게르부 애쥬번트; N-아세틸글루코사민-(β 1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타민(GMDP), 디메틸 디옥타데실암모늄 클로라이드(DDA), L-프롤린아연염 착물(Zn-Pro-8); 이미퀴모드(1-(2-메틸프로필)-1H-아미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민; ImmTherTM: N-아세틸글루코아미닐-N-아세틸무라밀-L-Ala-D-isoGlu-L-Ala-글리세롤 디팔미테이트; MTP-PE 리포솜: C59H108N6O19PNa-3H2O(MTP); 무라메타이드; Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3; 플레우란: β-글루칸; QS-21; S-28463: 4-아미노-a,a-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올; 스클라보 펩타이드; VQGEESNDK·HCl(IL-1β 163-171 펩타이드); 및 트레오닐-MDP(TermurtideTM): N-아세틸 무라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민을 포함하고, 애쥬번트인 인터루킨 18, IL-2, IL-12, IL-15는 예를 들면 CpG 함유 올리고뉴클레오타이드 등의 DNA 올리고뉴클레오타이드도 포함한다. 또한, IL-18, IL-2, IL-12, IL-15, IL-4, IL-10, 감마 인터페론 및 NF 카파 B 조절신호 단백질 등의 면역 조절 림포킨류를 부호화하는 핵산 서열이 이용될 수 있다.
상기 백신은 유리(free) 염기, 산, 하전을 띤 혹은 하전을 띠지 않은 분자, 분자착물의 성분 또는 약리학적으로 허용가능한 염 등의 각종 형태일 수 있다. 또, 신체 pH, 효소 등에서 용이하게 가수분해되는 활성제(에테르, 에스테르, 아마이드 등)의 간단한 유도체를 이용할 수도 있다.
당업자라면 이해할 수 있는 바와 같이, 다소의 예외와 함께, 백반 보조성 백신 제제는 전형적으로 동결 건조시 효능을 상실한다. 본 발명의 백반 흡수성 백신 제제의 효능 및/또는 면역원성을 보존하기 위해, 주지의 제제는, 예를 들면 담당 변리사 서류번호 제 ALZ 5156 PSP1에 상당하는 2004년 9월 28일자로 가출원된 미국 특허 출원에 개시된 바와 같이 더욱 처리될 수 있으며, 이 특허문헌에 개시된 내용은 전체로서 본 명세서에 참조로 병합된다.
본 발명의 약제원, 저장소 및/또는 코팅에는 1종 보다 많은 백신이 배합되어 있어도 되고, "활성제"란 용어의 사용이 이러한 활성제 또는 약물의 2종 이상의 사용을 배제하는 것은 결코 아님을 이해할 필요가 있다.
용어 "생물학적 유효량" 또는 "생물학적 유효율"은 백신이 면역학적 활성제인 경우에 이용될 수 있고, 또한, 원하는 면역, 때론 유익한 결과를 자극 혹은 개시하는 데 필요한 면역학적 활성제의 양 또는 비율을 의미한다. 본 발명의 하이드로겔 제제 및 코팅에 이용되는 면역학적 활성제의 양은 소망의 면역 결과를 얻는 데 필요한 활성제의 양을 전달하는 데 필요한 양일 것이다. 사실상, 이것은 전달중인 특정 면역학적 활성제, 전달 부위 및 활성제를 피부조직 속으로 전달하기 위한 용해 및 방출속도론에 의존해서 광범위하게 다양할 것이다.
본 명세서에서 이용되는 용어 "미세돌출부"란, 살아있는 동물, 특히 포유동물, 더욱 구체적으로는 인간의 피부의 아래쪽에 있는 상피층, 또는 상피층과 진피층 내로 각질층을 관통하거나 해당 각질층을 통해 절개되도록 채용된 피어싱 요소를 의미한다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 상기 피어싱 요소의 돌출부의 길이는 1000㎛ 미만이다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 피어싱 요소의 돌출부의 길이는 500㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 250㎛ 미만이다. 미세돌출부의 폭과 두께는 전형적으로는 약 5 내지 50㎛이다. 미세돌출부는 바늘, 속이 빈 바늘, 날, 핀, 펀치 및 이들의 조합과 같은 각종 형태로 형성될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 용어 "미세돌출부재"란 각질층을 피어싱하기 위한 어레이에 배열된 복수의 미세돌출부를 포함하는 미세돌출부재를 의미한다. 미세돌출부재는 도 3에 표시된 바와 같이 얇은 시트로부터 복수의 미세돌출부를 에칭하거나 펀칭하고, 이들 미세돌출부를 해당 시트의 평면으로부터 접거나 구부려서 소정 형상을 형성함으로써 형성될 수 있다. 미세돌출부재는 또한, 예를 들면 미국 특허 제6,050,988호 공보에 개시된 바와 같은 스트립(들)(strip(s))의 각각의 가장자리를 따라 미세돌출부를 지닌 1개 이상의 스트립을 형성하는 방법과 같이, 기타 공지의 방법으로 형성되어 있어도 되며, 상기 미국특허 공보의 내용은 전체로서 본 명세서에 참조로 병합된다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 용어 "이온영동"이란 일반적으로 체표면(피부, 점막, 손톱 등)을 통한 치료제(예를 들면 하전을 띠거나, 하전을 띠지 않거나, 혹은 이들이 혼합된 상태)의 전달을 의미하며, 여기서, 전달은 전위의 인가에 의해 적어도 부분적으로 유도 또는 원조된다. 당업계에 공지된 바와 같이, 이온 영동, 전기 수송은 하전을 띤 이온의 전기적으로 유도된 전송을 포함한다.
하전을 띠지 않거나 또는 자연적으로 대전된 분자의 경피 수송(예를 들면, 글루코스의 경피 표본추출)에 포함되는 전기 수송법의 다른 형태인 전기삼투법은 전계의 영향하에 약제를 지닌 용매의 막을 통한 이동을 포함한다.
많은 예에 있어서, 주지의 과정들 중 한가지 이상이 동시에 상이한 정도로 일어날 수도 있다. 따라서, 용어 "이온영동"이란 본 명세서에서 가능한 가장 넓은 의미의 해석으로 부여될 경우, 약제가 실제적으로 수송되고 있는 특정 메커니즘(들)에 관계없이, 적어도 1종의 하전을 띤 또는 하전을 띠지 않은 약제 또는 그 혼합물의 전기적으로 유도된 또는 향상된 수송을 포함하는 것이다.
전형적인 경피 이온영동 시스템에 있어서는, 수 분에서 수일에 걸친 연장된 기간 동안 마이크로암페어 내지 수밀리암페어에 이르는 일정한 저전류가 인가된다. 또는, 수 분에서 수일에 걸친 연장된 기간 동안 밀리볼트 내지 수 볼트에 이르는 일정한 저전압이 인가된다. 목표 암페어 혹은 전압은 인가된 전기 조건을 서서히 경사지게 높임으로써 얻어질 수도 있다. 또는 목표 암페어 또는 전압에서 시작해서, 전기 조건은 시간에 따라 경사지게 내린다. 또는, 이온영동 처리의 총 기간 동안 상기 전기 조건을 이용하는 연속적인 펄스가 인가된다. 일괄적으로, 상기 전기 조건은 본 명세서에 있어서 "이온영동 에너지"라 칭한다. 상기 조건은 전기천공 분야에 있어서 적용되는 바와 같은 전기 조건과는 다르며, 세포막을 통해 측정가능한 기공이 형성되지 않는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "전기천공"이란 용어는, 일반적으로 단기간 동안 강한 전계에 세포를 노출시키는 것이 세포막을 일시적으로 불안정하게 할 수 있는 것으로 인식되고 있다. 이 효과는 유도된 막전위에 의한 유전파괴로서 설명되고, "전기침투성"(electropermeabilization)이라고도 칭한다. 바람직하게는, 세포막의 침투된 상태는 과도상태이다. 전형적으로, 세포는 전기처리가 중지된 후 수분 동안 불안정 상태로 남게 된다. 천공용의 전계는 매우 짧은 시간(마이크로초 내지 밀리초) 동안의 펄스와 50 V/㎝보다 큰 전계강도를 이용하는 용량 방전전력 유닛에 의해 통상 발생된다. 정사각형 파 및 무선주파수 펄스도 세포전기천공에 이용되어왔다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명은 환자에게 백신을 경피 전달하는 시스템 및 방법을 포함한다. 이 시스템은 일반적으로 도너 전극, 대향 전극 및 이들 전극에 이온영동 에너지를 공급하는 전기회로를 구비한 이온영동장치, 그리고 복수의 각질층 피어싱용 미세돌출부가 뻗어 있는 비전기활성 미세돌출부재를 포함한다.
이제, 도 1 및 도 2를 참조하면, 본 발명에 이용될 수 있는 이온영동장치의 일례의 개략도가 도시되어 있다. 먼저, 도 1을 참조하면, 이온영동장치(10a)는 일반적으로 도너 전극 조립체(12) 및 대향전극 조립체(14)를 포함한다. 이들 전극조립체(12), (14)의 명칭은 결정적인 것은 아니고, 임의의 특정 장치에 있어서 혹은 도시된 장치(10)의 작동시 반대로 될 수도 있다.
전극 조립체는 도 1에 표시한 바와 같이 개별의 유닛 또는 전기절연체를 사이에 지닌 일체형 유닛이어도 된다.
이온영동장치(10a)는 전극조립체(12), (14) 및 배터리 등의 적절한 전원(22)과 연통하는 전기회로(20)를 더 포함한다.
도 1을 다시 참조하면, 전극조립체(12)는 바람직하게는 약제 저장소(16)에 인접하게 배치된 도너 전극(13)을 포함한다. 이 약제 저장소(16)는 그 안에 약물 제제(예를 들면, 하이드로겔 제제)를 수용하도록 구성되어 있다. 이온교환막(도시생략)은 필요에 따라 선택적으로 이온경쟁력을 최소화하기 위하여 약제 저장소(16)와 도너 전극(13) 사이에 삽입될 수 있다. 또한, 전해질 하이드로겔(도시 생략)은 필요에 따라 선택적으로 이온교환막과 도너 전극(13)사이에 삽입될 수 있다.
도 1에 예시된 바와 같이, 전극 조립체(14)는 바람직하게는 회수 저장소(return reservoir)(18)에 인접하게 배치된 대향 전극(15)을 포함한다. 회수 저장소(18)는 그 안에 식염수 하이드로겔 등의 적절한 전해질을 수용하도록 구성되어 있다.
도너 전극과 대향전극은 바람직하게는 금속 등의 전도성 물질로 구성되는 것이 바람직하다. 예를 들면 이들 전극은 캘린더링, 막증발 또는 폴리머바인더 기질에 전도성 재료를 혼합함으로써 적절한 이면 상에 퇴적 혹은 도장된 금속상에 금속박, 금속 스크린으로부터 형성될 수 있다. 적절한 전도성 재료의 예로서는, 탄소, 흑연, 은, 아연, 알루미늄, 백금, 스테인레스 스틸, 금 및 티탄을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 예를 들면, 주지된 바와 같이, 양극 전극은 전기화학적으로 산화가능한 은으로 구성할 수 있고, 음극 전극은 탄소 및 전기화학적으로 환원가능한 염화은으로 구성할 수 있다.
은은 포유동물에 대해서 비교적 독성이 낮으므로 다른 금속에 비해서 바람직하다. 염화은은 음극에서 일어나는 전기화학적 환원반응(AgCl+c.sup.-Ag+Cl.sup.-)이 염소이온을 생성하므로 바람직하고, 특히 대부분의 포유동물에 대해서 비독성이므로 보편적으로 이용된다.
도너 전극 및 대향 전극은 전기회로(20)에 직접 접속되어 본 명세서에서는 "전기활성"으로 정의한다.
이온영동 장치(10a)는 바람직한 실시형태에 있어서 전극 조립체(12)에 인접하게 배치된 미세돌출부재(30)를 더 포함한다. 이하에 상세히 설명하는 바와 같이, 미세돌출부재(30)는 환자에게 적용시 각질층을 피어싱하는데 적합하도록 복수개의 미세돌출부(34)(또는 그의 어레이)를 포함한다(도 3 참조).
이제, 도 2를 참조하면, 본 발명의 범위 내에서 이용될 수 있는 또 다른 이온영동장치(10b)가 도시되어 있다. 도 2에 예시된 바와 같이, 상기 장치(10b)는 미세돌출부재(30)가 별도의 구성요소인 점을 제외하고는 도 1에 표시된 소자(10a)와 본질적으로 동일하다.
일반적으로, 전극 조립체(12), (14)의 조합된 피부접촉영역은 약 1 ㎠ 내지 약 200 ㎠의 범위일 수 있으나, 전형적으로는 약 5 ㎠ 내지 약 50 ㎠의 범위일 것이다.
본 발명에 의하면, 이온영동장치(10b)는 임의의 이온전도성 접착층에 의해 피부에 부착될 수 있다. 교호로 또는 결합해서, 미세돌출부(34)는 피부에 상기 장치를 고정시키는 갈고리 형태로서 구성될 수도 있다.
상기 장치(10a) 또는 (10b)는 또한 바람직하게는 피부에 상기 장치를 적용하기 직전에 제거되는 박리가능한 이형성 라이너를 포함한다. 또는 상기 장치(10a) 또는 (10b)는 경피 약물전달기구로서 종래 사용되던 종류의 접착제 오버레이(overlay)에 의해 피부에 부착될 수도 있다.
이제 도 3을 참조하면, 본 발명에 사용되는 미세돌출부재(30)의 일실시형태가 도시되어 있다. 도 3에 예시된 바와 같이, 상기 미세돌출부재(30)는 미세돌출부(34)를 복수개 지닌 미세돌출부 어레이(32)를 포함한다. 상기 미세돌출부(34)는 바람직하게는 주지의 실시형태에 있어서 개구부(38)를 포함하는 시트(36)로부터 실질적으로 90°각도로 뻗어 있다.
본 발명에 의하면, 상기 시트(36)는 해당 시트(36)용의 이면(40)을 포함한 전달용 패치 속에 편입되어 있어도 되고, 또한, 피부에 상기 패치를 붙이기 위한 접착제를 부가적으로 포함하고 있어도 된다(도 5 참조). 본 실시형태에 있어서, 미세돌출부(34)는 얇은 금속제의 시트(36)로부터 복수의 미세돌출부(34)를 에칭하거나 펀칭해서 이들 미세돌출부(34)를 상기 시트(36)의 평면으로부터 구부림으로써 형성된다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 상기 미세돌출부재(30)의 미세돌출부 밀도는 적어도 대략 10 미세돌출부 개수/㎠, 더욱 바람직하게는 적어도 대략 200 내지 2000 미세돌출부 개수/㎠의 범위이다. 바람직하게는, 약제가 통과하는 단위 면적당 개구부의 개수는 적어도 대략 10 개구부 개수/㎠ 이상 약 2000 개구부 개수/㎠이다.
설명한 바와 같이, 미세돌출부(34)의 돌출부의 길이는 바람직하게는 1000㎛ 미만이다. 일실시형태에 있어서, 상기 미세돌출부(34)의 돌출부의 길이는 500㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 250㎛ 미만이다. 상기 미세돌출부(34)의 폭과 두께는 바람직하게는 약 5 내지 50㎛이다.
상기 미세돌출부재(30)는 스테인레스 스틸, 티탄, 니켈 티탄 합금 또는 유사한 생체적합성 재료 등의 각종 금속으로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 미세돌출부재(30)는 티탄으로 제조된다.
본 발명에 의하면, 미세돌출부재(30)는 폴리머 등의 비도전성 재료로 구성할 수도 있다. 또는, 미세돌출부재는 Parylene® 등의 비전도성 재료로 피복될 수 있다.
본 발명에 의하면, 미세돌출부재(30)는 바람직하게는 비전기활성(즉, 전해질에 의해 전극(13)과는 분리되어 있음)이다.
본 발명에서 이용될 수 있는 미세돌출부재는 미국특허 제6,083,196호, 제6,050,988호 및 제6,091,975호 공보에 개시된 부재를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니고, 상기 각 미국특허공보는 전체로서 본 명세서에 참조로 병합된다.
본 발명에 이용될 수 있는 기타 미세돌출부재는, 실리콘 칩 에칭기술을 이용한 실리콘의 에칭에 의해 또는 에칭된 미소 금형을 이용한 플라스틱의 성형에 의해 형성된 부재를 포함하며, 이들 부재는 미국 특허 제5,879,326호 공보에 개시되어 있으며, 이 특허 공보에 개시된 내용은 본 명세서에 참조로 병합된다.
본 발명에 의하면, 전달될 생물학적 활성제(즉, 백신)는 약제 저장소(16)내에 배치된 하이드로겔 제제 속에 함유되거나, 미세돌출부재(30)상에 배치된 생체적합성 코팅 속에 함유되거나, 혹은 하이드로겔 제제 및 생체적합성 코팅의 양쪽에 함유될 수 있다.
이제, 도 4를 참조하면, 생체적합성 코팅(35)을 포함하는 미세돌출부(34)를 지닌 미세돌출부재(30)가 도시되어 있다. 본 발명에 의하면, 상기 코팅(35)은 각 미세돌출부(34)를 부분적으로 혹은 완전히 피복할 수 있다. 예를 들면, 상기 코팅(35)은 상기 미세돌출부(34) 상의 건식 패턴 코팅일 수 있다. 상기 코팅(35)은 또한, 상기 미세돌출부(34)를 형성하기 전이나 혹은 후에 도포될 수 있다.
본 발명에 의하면, 상기 코팅(35)은 다양한 공지된 방법에 의해 미세돌출부(34)에 도포될 수 있다. 바람직하게는, 상기 코팅은 단지 피부를 피어싱하는 미세돌출부재(30) 또는 미세돌출부(34)의 부분(예를 들면, 선단부(39))에만 도포된다.
이러한 코팅 방법의 하나로서 침지 코팅법을 들 수 있다. 침지 코팅은, 미세돌출부(34)를 코팅 용액 속으로 부분적으로 혹은 전체적으로 침지함으로써 미세돌출부를 피복하는 수법으로서 설명될 수 있다. 부분 침지 기술을 이용하면, 미세돌출부(34)의 선단부(39)에만 상기 코팅(35)을 제한하는 것이 가능하다.
또 다른 피복방법으로서는, 마찬가지로 미세돌출부(34)의 선단부(39)에 코팅(35)을 제한하는 롤러코팅기구를 이용하는 롤러피복법을 들 수 있다. 이 롤러피복법은 예를 들면 미국 특허출원 제10/099,604호(미국 특허출원 공보 제2002/0132054호)에 개시되어 있고, 이 특허문헌에 개시된 내용은 전체로서 본 명세서에 참조로 병합된다.
상기 미국 특허 출원에 상세히 설명되어 있는 바와 같이, 개시된 롤러피복법은 피부를 피어싱하는 동안 미세돌출부(34)로부터 용이하게 제거되지 않는 평활한 코팅을 제공한다. 미세돌출부 선단 코팅의 이 평활한 횡단면은 도 4A에 더욱 예시되어 있다.
본 발명에 의하면, 미세돌출부(34)는 개구부(도시 생략), 홈(도시 생략), 표면 요철(도시 생략) 또는 유사한 변형 형태와 같은 코팅(35)의 체적을 수용 및/또는 증대시키는 데 적합한 수단도 포함할 수 있고, 이러한 수단은 다량의 코팅이 퇴적될 수 있는 증대된 표면적을 제공한다.
본 발명의 범위 내에서 이용가능한 또 다른 피복방법으로서 분무 피복법을 들 수 있다. 본 발명에 의하면, 분무 피복법은 코팅 조성물의 에어로졸 현탁액의 형성을 망라할 수 있다. 바람직한 실시형태에 있어서, 약 10 내지 200pℓ의 액적 크기를 지닌 에어로졸 현탁액이 미세돌출부(34)상에 분무되고 나서 건조된다.
패턴 코팅은 미세돌출부(34)를 코팅하는 데 이용될 수도 있다. 패턴 코팅은 미세돌출부 표면상에 퇴적된 액체를 위치결정하기 위한 분배시스템을 이용해서 도포될 수 있다. 상기 퇴적된 액체의 양은 바람직하게는 미세돌출부 1개당 0.1 내지 20nℓ의 범위이다. 적절한 정밀계량 액체 분배기의 예는 예를 들면 미국 특허 제5,916,524호 공보; 미국 특허 제5,743,960호 공보; 미국 특허 제5,741,554호 공보; 및 미국 특허 제5,738,728호 공보에 개시되어 있고, 이들 특허 문헌에 개시된 내용은 본 명세서에 참조로 병합된다.
미세돌출부 코팅 제제 또는 용액은, 공지의 솔레노이드 밸브 분배기, 임의의 유체가동수단 및 일반적으로 전계를 이용해서 제어되는 위치결정수단을 이용하는 잉크 젯 수법에 의해 도포될 수도 있다. 당 기술분야에서 공지된 인쇄산업 혹은 유사한 액체분배수법으로부터 기타의 액체분배수법이 본 발명의 패턴 코팅을 도포하는 데 이용될 수 있다.
설명된 바와 같이, 본 발명의 일실시형태에 의하면, 고체 코팅을 형성하기 위해 미세돌출부재(30)에 가해진 코팅 제제는 적어도 1종의 생물학적 활성제, 더욱 바람직하게는 백신을 지닌 수성 및 비수성 제제를 포함할 수 있다. 본 발명에 의하면, 백신은 생체적합성 캐리어 내에 용해되거나 상기 캐리내에 현탁될 수 있다.
본 발명에 의하면, 코팅 제제는 바람직하게는 적어도 1종의 습윤제를 포함한다. 당업계에 공지된 바와 같이, 습윤제는 일반적으로 양친매성 분자로서 기재될 수 있다. 습윤제를 함유하는 용액이 소수성 기재에 도포되면, 분자의 소수성 기는 소수성 기재에 결합되는 한편, 분자의 소수성 부분이 물과 접촉해서 유지된다. 그 결과, 기재의 소수성 표면이 습윤제의 소수성 기에 의해 피복되지 않게 되어, 용매에 의해 젖기 쉬워진다. 습윤제는 양친매성을 나타내는 폴리머뿐만 아니라 계면활성제도 포함한다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 코팅 제제는 적어도 1종의 계면활성제를 포함한다. 본 발명에 의하면, 계면활성제(들)은 양성이온성, 양친매성, 양이온성 또는 비이온성일 수 있다. 계면활성제의 예로서는, 라우로앰포아세트산 나트륨, 도데실황산 나트륨(SDS), 염화 세틸피리디늄(CPC), 도데실트리메틸 암모늄 클로라이드(TMAC), 염화 벤잘코늄, 트윈 20 및 트윈 80 등의 폴리소르베이트, 라우르산 소르비탄 등의 기타 소르비탄 유도체, 라우렛-4 등의 알콕시화 알코올을 들 수 수 있다. 가장 바람직한 계면활성제로서는 트윈 20, 트윈 80 및 SDS를 들 수 있다.
바람직하게는, 계면활성제의 농도는 대략 코팅 용액 제제의 0.001 내지 2 중량%의 범위이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 코팅 제제는 양친매성을 지닌 적어도 1종의 폴리머 재료 또는 폴리머를 포함한다. 주지의 폴리머의 예로서는, 플루로닉스뿐만 아니라, 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 메틸셀룰로오스(MC), 하이드록시에틸메틸셀룰로오스(HEMC) 또는 에틸하이드록시에틸셀룰로오스(EHEC) 등의 셀룰로오스 유도체를 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 양친매성을 나타내는 폴리머의 농도는 바람직하게는 코팅 제제의 대략 0.01 내지 20중량%, 더욱 바람직하게는 대략 0.03 내지 10중량%의 범위이다. 더욱더 바람직하게는, 습윤제의 농도는 대략 코팅 제제의 0.1 내지 5중량%의 범위이다.
당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 이해하고 있는 바와 같이, 주지의 습윤제를 별도로 혹은 배합해서 사용할 수 있다.
본 발명에 의하면, 코팅 제제는 친수성 폴리머를 더 포함할 수 있다. 바람직하게는 친수성 폴리머는, 이하의 군, 즉, 폴리(비닐알코올), 폴리(에틸렌옥사이드), 폴리(2-하이드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(n-비닐피롤리돈), 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물 및 유사 폴리머로부터 선택된다. 당해 기술분야에서 잘 알려져 있는 바와 같이, 주지의 폴리머는 점성을 증가시킨다.
코팅 제제 중의 친수성 폴리머의 농도는 바람직하게는 코팅 제제의 대략 0.01 내지 20중량%, 더욱 바람직하게는 대략 0.03 내지 10중량%의 범위이다. 더욱더 바람직하게는, 습윤제의 농도는 코팅 제제의 대략 0.1 내지 5중량%의 범위이다.
본 발명에 의하면, 코팅 제제는 공계류 중인 미국특허출원 제10/127,108호에 개시된 바와 같은 생체적합성 캐리어를 더 포함할 수 있으며, 이 특허출원에 개시된 내용은 전체로서 본 명세서에 참조로 병합된다. 생체적합성 캐리어의 예로서는, 인간 알부민, 생체공학적 인간 알부민, 폴리글루탐산, 폴리아스파르트산, 폴리히스티딘, 펜토산 폴리설페이트, 폴리아미노산, 슈크로오스, 트레할로스, 멜레지토스, 라피노스 및 스타키오스를 들 수 있다.
코팅 제제 중의 생체적합성 캐리어의 농도는 바람직하게는 코팅 제제의 대략 2 내지 70중량%, 더욱 바람직하게는 대략 5 내지 50중량%의 범위이다. 더욱더 바람직하게는, 습윤제의 농도는 코팅 제제의 대략 10 내지 40중량%의 범위이다.
본 발명에 의하면, 코팅 제제는 공계류 중인 미국특허출원 제60/514,533호에 개시된 바와 같은 안정화제를 더 포함할 수 있으며, 이 특허출원에 개시된 내용은 전체로서 본 명세서에 참조로 병합된다. 적합한 안정화제의 예로서는, 비환원당, 다당류, 환원당 또는 DNA 분해효소 억제제를 포함할 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 코팅은 공계류 중인 미국특허출원 제10/674,626호 및 제60/514,433호에 개시된 바와 같은 혈관 수축제를 더 포함할 수 있으며, 이 특허출원에 개시된 내용은 전체로서 본 명세서에 참조로 병합된다. 상기 공계류 중인 미국 특허출원에 개시된 바와 같이, 혈관수축제는 미세돌출부재 상에의 적용 동안 및 적용 후의 출혈(bleeding)을 제어하는 데 이용된다. 바람직한 혈관수축제로서는 아마이드프린, 카파미놀, 사이클로펜타민, 데옥시에피네프린, 에피네프린, 펠리프레신, 인단아졸린, 메티졸린, 미도드린, 나파졸린, 노르데프린, 옥토드린, 오르니프레신, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 페닐에탄올아민, 페닐프로판올아민, 프로필헥세드린, 슈도에페드린, 테트라하이드로졸린, 트라마졸린, 투아미노헵탄, 티마졸린, 바소프레신, 크실로메타졸린 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 가장 바람직한 혈관 수축제로서는, 에피네프린, 나파졸린, 테트라하이드로졸린, 인단아졸린, 메티졸린, 트라마졸린, 옥시메타졸린 및 크실로메타졸린을 들 수 있다.
혈관수축제는, 사용할 경우, 그 농도는 바람직하게는 상기 코팅의 대략 0.1 내지 10중량%의 범위이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 코팅 제제는 공계류 중인 미국 특허출원 제09/950,436호에 개시된 것과 같이, 적어도 1종의 "경로개통조정제"를 포함할 수 있고, 이 특허문헌에 개시된 내용은 전체로서 본 명세서에 참조로 병합된다. 상기 공계류중인 특허출원에 개시된 바와 같이, 경로개통조정제는 피부의 자연적인 치유과정을 방지하거나 감소시킴으로써 미세돌출부재 어레이에 의해 각질층 내에 형성된 경로 혹은 미세한 베인 자국의 폐쇄를 방지한다. 이러한 경로개통조정제의 예로서는, 삼투압 제제(예를 들면, 염화나트륨) 및 양성이온성 화합물(예를 들면, 아미노산류)을 들 수 있다.
상기 공계류중인 미국 특허출원 명세서에 정의되어 있는 바와 같이, 용어 "경로개통조정제"는 베타메타손 21-인산 이나트륨염, 트리암시놀론 아세토나이드 21-인산 이나트륨, 하이드로코르타메이트 염산염, 하이드로코르티손 21-인산 이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-인산 이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-숙신산 나트륨염, 파라메타손 인산 이나트륨 및 프레드니솔론 21-숙신산 나트륨염 등의 항염증제, 그리고, 구연산, 구연산염(예를 들면, 구연산 나트륨), 덱스트린 황산 나트륨, 아스피린 및 EDTA 등의 항응고제도 포함할 수 있다.
본 발명에 의하면, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등의 비수계 용매, 염료, 안료, 불활성 충전제, 침투 증진제, 부형제, 및 당해 기술분야에서 공지된 약제학적 제품 또는 경피 기구의 공지된 기타 성분도 포함할 수 있다.
기타 공지된 제제 보조제도 코팅 제제의 필요한 용해도 및 점도 특성과, 건조된 코팅의 물리적 통합성에 부작용을 미치지 않는 한 코팅 제제에 첨가할 수 있다.
바람직하게는, 각 미세돌출부(34)를 효과적으로 코팅하기 위한 코팅 제제의 점도의 범위는 대략 500 cP 이하 3 cP 이상이다. 더욱 바람직하게는, 코팅 제제의 점도범위는 대략 3 내지 200 cP이다.
본 발명에 의하면, 바람직한 코팅 두께는 시트의 단위 면적당의 미세돌출부의 밀도, 코팅조성물의 점도와 농도뿐만 아니라 선택된 코팅방법에 의존한다. 바람직하게는, 상기 코팅 두께는 50㎛ 미만이다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 코팅의 두께는 미세돌출부 표면으로부터 측정해서 25㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 10㎛ 이하의 범위이다. 더욱더 바람직하게는, 코팅 두께는 대략 1 내지 10㎛의 범위이다.
모든 경우에 있어서, 코팅을 도포한 후, 코팅 제제는 각종 수법에 의해 미세돌출부(10)상에서 건조된다. 본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 코팅된 부재(5)는 분위기 실 조건하에 건조된다. 그러나, 미세돌출부상의 코팅 제제를 건조시키는 데는 각종 온도 및 습도 레벨이 사용될 수 있다. 또한, 상기 코팅된 부재(5)는 가열, 동결건조, 냉동 건조 또는 코팅으로부터 수분을 제거하는 데 이용되는 유사한 수법으로 처리할 수 있다.
이제, 도 6 및 도 7을 참조하면, 보존 및 적용을 위해서, 미세돌출부재(10)는 바람직하게는 공계류중인 미국 특허출원 제09/976,762호(공개 제2002/0091357호 공보)에 상세히 설명되어 있는 바와 같이, 접착 탭(31)에 의해 유지장치 고리(50) 내에 현탁되어 있고, 상기 미국 특허출원 문헌에 개시되어 있는 내용은 전체로서 본 명세서에 참조로 병합된다.
유지장치 고리(50) 내에 미세돌출부재(30)의 배치 후, 해당 미세돌출부재(30)는 환자의 피부에 적용된다. 바람직하게는, 상기 미세돌출부재(30)는 공계류 중인 미국 특허출원 제09/976,798호에 개시된 바와 같은 임팩트 어플리케이터를 이용해서 피부에 적용되며, 상기 특허출원에 개시된 내용은 전체로서 본 명세서에 참조로 병합된다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 백신은 하이드로겔 제제 속에 함유되어 있다. 바람직하게는, 도너 저장소(12) 내에 함유된 하이드로겔 제제(들)은 공계류 중인 미국 특허출원 제60/514,433호에 개시된 하이드로겔 제제와 같은 수계 하이드로겔을 포함하며, 상기 특허출원에 개시된 내용은 전체로서 본 명세서에 참조로 병합된다.
당업계에 잘 알려져 있는 바와 같이, 하이드로겔은 물속에서 팽윤되는 거대분자 폴리머 망이다. 적합한 폴리머 망의 예로서는 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 메틸셀룰로오스(MC), 하이드록시에틸메틸셀룰로오스(HEMC), 에틸하이드록시에틸셀룰로오스(EHEC), 카복시메틸 셀룰로오스(CMC), 폴리(비닐 알코올), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(2-하이드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(n-비닐 피롤리돈) 및 플루로닉스를 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 가장 바람직한 폴리머 재료는 셀룰로오스 유도체이다. 이들 폴리머는 상이한 평균분자량을 제공하는 각종 등급에서 얻어질 수 있으므로, 상이한 유동학적 성질을 발현한다.
본 발명에 의하면, 하이드로겔 제제는 적어도 1종의 계면활성제(예를 들면, 습윤제)를 포함한다. 본 발명에 의하면, 계면활성제(들)은 양성이온성, 양성, 양이온성, 음이온성 또는 비이온성일 수 있다. 계면활성제의 예로서는, 라우로앰포아세트산 나트륨, 도데실황산 나트륨(SDS), 염화 세틸피리디늄(CPC), 도데실트리메틸 암모늄 클로라이드(TMAC), 염화 벤잘코늄, 트윈 20 및 트윈 80과 같은 폴리소르베이트류, 라우르산 소르비탄 등의 기타 소르비탄 유도체, 및 라우렛-4 등의 알콕시화 알코올을 들 수 있다. 가장 바람직한 계면활성제는 트윈 20, 트윈 80 및 SDS를 포함한다.
바람직하게는, 하이드로겔 제제는 양친매 성질을 지닌 폴리머 재료 또는 폴리머를 더 포함한다. 주지의 폴리머의 예로서는 플루로닉스뿐만 아니라 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 메틸셀룰로오스(MC), 하이드록시에틸메틸셀룰로오스(HEMC) 또는 에틸하이드록시에틸셀룰로오스(EHEC) 등의 셀룰로오스 유도체를 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 계면활성제의 농도는 하이드로겔 제제의 0.001 내지 2 중량%로 포함된다. 양친매성질을 발현하는 폴리머의 농도는 바람직하게는 하이드로겔 제제의 대략 0.5 내지 40 중량%의 범위 내이다.
설명된 바와 같이, 본 발명의 적어도 1개의 추가의 실시형태에 의하면, 하이드로겔 제제는 적어도 1종의 생물학적 활성제, 더욱 바람직하게는 백신을 함유한다. 바람직하게는, 백신은 예를 들면 바이러스, 세균, 단백질계 백신, 다당류계 백신 및 핵산계 백신을 포함하는 전술한 백신 중의 하나를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 하이드로겔 제제는 공계류 중인 미국 특허출원 제09/950,436호에 개시된 것과 같이, 적어도 1종의 경로개통조정제를 포함할 수 있고, 이 특허문헌에 개시된 내용은 전체로서 본 명세서에 참조로 병합된다. 적절한 경로개통조정제의 예로서는, 삼투압 제제(예를 들면, 염화나트륨); 양성이온성 화합물(예를 들면, 아미노산류); 베타메타손 21-인산 이나트륨염, 트리암시놀론 아세토나이드 21-인산 이나트륨, 하이드로코르타메이트 염산염, 하이드로코르티손 21-인산 이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-인산 이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-숙신산 나트륨염, 파라메타손 인산 이나트륨 및 프레드니솔론 21-숙신산 나트륨염 등의 항염증제; 그리고, 구연산, 구연산염(예를 들면, 구연산 나트륨), 덱스트린 황산 나트륨, 아스피린 및 EDTA 등의 항응고제도 포함할 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 의하면, 하이드로겔 제제는 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등의 비수계 용매, 염료, 안료, 불활성 충전제, 침투 증진제, 부형제, 및 당해 기술분야에서 공지된 약제학적 제품 또는 경피 기구의 공지된 기타 성분도 포함할 수 있다.
하이드로겔 제제는 적어도 1종의 혈관수축제를 더 포함할 수 있다. 적절한 혈관수축제의 예로서는, 에피네프린, 나파졸린, 테트라하이드로졸린, 인단아졸린, 메티졸린, 트라마졸린, 티마졸린, 옥시메타졸린, 크실로메타졸린, 아마이드프린, 카파미놀, 사이클로펜타민, 데옥시에피네프린, 에피네프린, 펠리프레신, 인단아졸린, 메티졸린, 미도드린, 나파졸린, 노르데프린, 옥토드린, 오르니프레신, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 페닐에탄올아민, 페닐프로판올아민, 프로필헥세드린, 슈도에페드린, 테트라하이드로졸린, 트라마졸린, 투아미노헵탄, 티마졸린, 바소프레신, 크실로메타졸린 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일실시형태에 의하면, 백신(들)(약제 저장소(16) 속에 배치된 하이드로겔 제제 속에 함유되거나, 미세돌출부재(30)상의 생체적합성 코팅 속에 함유되거나, 또는 이들 양쪽 모두에 함유되어 있음)은 다음과 같이 도 1에 표시된 바와 같은 이온영동장치를 통해 환자에게 전달된다. 즉, 장치(예를 들면, (10a))는 미세돌출부(34)가 각질층을 피어싱하도록 환자의 피부에 밀접하게 놓인다. 인체상의 각종 부위는 의사나 환자의 기호, 약제전달요법 또는 화장 등의 기타 인자에 따라 선택될 수 있다.
더욱 바람직한 실시형태에 의하면, 미세돌출부재(30)는 공계류중인 미국 특허출원 제09/976,798호에 개시된 바와 같은 충격식 어플리케이터 혹은 작동기를 이용해서 처음에 환자의 피부에 적용되며, 상기 특허출원에 개시된 내용은 전체로서 본 명세서에 참조로 병합된다. 공계류중인 미국 특허출원 제60/514,433호에 개시된 바와 같이, 미세돌출부재의 적용 후, 이온영동장치(10a)가 피부에 적용되고, 이에 따라, 전극 조립체(12)는 미세돌출부재(30)와 접촉한다.
또는, 공계류 중인 미국 특허출원 제60/514,433호에 개시된 바와 같이, 미세돌출부재의 적용 및 제거후, 이온영동장치(10b)를 전처리된 영역 근방의 환자의 피부에 올려놓는다.
본 발명에 의하면, 상기 장치(10a 또는 10b)가 환자의 피부에 놓인 후, 10초 내지 1일의 기간에 걸쳐 50 ㎂ 내지 20 ㎃의 범위의 전류가 인가된다.
또는, 상기 장치가 환자의 피부에 놓인 후, 10초 내지 1일의 기간에 걸쳐 대략 0.5 V 내지 20 V의 범위의 전압이 인가된다.
본 발명에 의하면, 상기 장치가 환자의 피부에 놓인 후, 인가된 전기조건을 서서히 경사지게 높임으로써 목표 암페어 또는 전압이 얻어질 수 있다.
또는, 목표 암페어 또는 전압으로부터 시작해서, 전기 조건을 시간의 경과에 따라 경사지게 내릴 수도 있다.
또는, 상기 전기 조건을 이용해서 1초 내지 12시간 지속되는 연속 펄스가 전체 이온영동 기간 동안 인가된다.
본 발명의 기타 특징과 이점은 첨부도면에 예시된 바와 같은 이하의 바람직한 실시예의 더욱 구체적인 설명으로부터 명백해질 것이며, 전체 도면에 있어서 동일한 참조부호는 일반적으로 동일한 부분 혹은 요소를 나타낸다:
도 1은 본 발명에 의한 백신을 경피 전달하기 위한 이온영동 장치의 일실시형태의 개략도;
도 2는 본 발명에 의한 백신을 경피 전달하기 위한 이온영동 장치의 다른 실시형태의 개략도;
도 3은 미세돌출부 어레이의 일례의 부분 사시도;
도 4는 본 발명에 의한 미세돌출부 상에 코팅된 코팅을 지닌 도 3에 표시한 미세돌출부 어레이의 사시도;
도 4A는 본 발명에 의한 도 4에 있어서의 4A-4A선을 따라 취한 하나의 미세돌출부의 횡단면도;
도 5는 접착성 이면을 지닌 미세돌출부 어레이의 측단면도;
도 6은 미세돌출부재가 내부에 배치되어 있는 유지장치(retainer)의 측단면도
도 7은 도 6에 표시된 유지장치의 사시도.
이하의 각종 실시예는 당업자가 본 발명을 더욱 명백히 이해하여 실시할 수 있도록 부여되는 것이다. 이것은 단지 본 발명의 대표적인 실시형태를 예시하는 것이므로, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것으로 간주해서는 안된다.
실시예
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본 실험은 DNA의 전달 방식의 효과 및 전달된 DNA에 의해 부호화된 표지 유전자의 유전자 발현에 대한 이온영동의 효과에 대해 연구하였다. 이온영동 장치와 조합된 미세돌출부재는 DNA의 세포내 전달 및 무모 기니 피그(HGP)에서의 유전자 발현을 증대시키는 데 이용되었다. 종래의 피하 주사바늘을 이용한 표피내 주사에 의해 DNA를 수용하는 하나의 DNA 전달 군 및 하나의 음성 대조군에 부가해서 미세돌출부 어레이 전달을 이용한 6개의 군을 연구하였다. 피부에 삽입된 전기활성 바늘 전극을 통한 전기천공 펄스의 인가가 유전자발현을 증대시키는 것은 공지되어 있어, 양성 대조군으로서 본 실험에 포함되었다.
1군: 어떠한 이온영동 또는 전기 천공 없이 코팅된 미세돌출부 어레이에 의한 DNA 전달.
2군: 양성 대조군으로부터 코팅된 미세돌출부 어레이에 의한 DNA 전달에 이어, 별개의 전기활성인 2×6 바늘 어레이 전극을 통해 적용된 전기천공 실시.
3군: 코팅된 미세돌출부 어레이에 의한 DNA 전달에 이어, 미세돌출부 어레이의 제거후 HEC 겔을 함유하는 도너 전극조립체를 이용한 음극 이온영동 실시.
3A군: 코팅된 미세돌출부 어레이에 의한 DNA 전달에 이어, 미세돌출부 어레이의 제거후 DNA/HEC 겔을 함유하는 도너 전극 조립체를 이용한 음극 이온영동 실 시.
4군: 코팅된 미세돌출부 어레이에 의한 DNA 전달에 이어, 피부에 비전기활성 미세돌출부재가 남아있는 상태에서 HEC 겔을 함유하는 도너 전극 조립체를 이용한 음극 이온영동 실시.
4A군: 미세돌출부 어레이에 의한 DNA 전달에 이어, 피부에 비전기활성 미세돌출부재가 남아 있는 상태에서 DNA/HEC 겔을 함유하는 도너 전극 조립체를 이용한 음극 이온영동 실시.
5군: 진피내 주입에 의한 DNA 전달.
6군: 미처리 피부.
재료 및 방법
2개의 상이한 미세돌출부 어레이를 이용하였다. 2개의 어레이는 모두 시트 평면에 대해 거의 90°의 각도로 구부린 대략 2 ㎠의 면적을 지닌 티탄 미세돌출부를 지녔다. 제 1어레이(1035)의 미세돌출부의 밀도는 657 미세돌출부 개수/㎠였고, 각 미세돌출부의 길이는 225㎛였다. 제 2어레이(1066)의 미세돌출부의 밀도는 140 미세돌출부 개수/㎠였고, 각 미세돌출부의 길이는 600㎛였다.
상기 두 어레이는 어레이(1066)에 대해서는 어레이당 40 ㎍의 DNA, 어레이(1035)에 대해서는 어레이당 60 ㎍의 DNA를 지닌 녹색형광체 단백질(GFP) 발현 혈장으로 건식 코팅하였다. 2군, 3군 3A군, 4군 및 4A군으로부터의 두 동물군에는 어레이(1035)를 이용하고 1군, 2군, 3군, 3A군, 4군 및 4A군으로부터의 두 동물군에는 어레이(1066)를 이용하였다.
1군 및 2군에 대해서는, 시스템은 중앙에 2 ㎠의 미세돌출부 어레이가 부착되어 있는 접착성 이면(직경 2.6 ㎝)을 구비하였다. 3군 및 3A군에 대해서는, 시스템은 중앙에 2 ㎠의 미세돌출부 어레이가 부착되어 있는 접착성 이면 링(직경 2.6 ㎝)에 부착된 접착성 링을 구비하였다. 4군 및 4A군에 대해서는, 시스템은 중앙에 2 ㎠의 미세돌출부 어레이가 부착되어 있는 접착성 이면 링(직경 2.6 ㎝)을 구비하였다. 3군, 3A군, 4군 및 4A군에 대해서, DNA를 함유하지 않는 양극 및 음극 조립체에 이용되는 이온영동 겔은 2% HEC(네덜란드의 헤르클스 사(HERCULES Int. Lim.) 제품인 NATROSOL® 250HHX PHARM, 결정된 분자량: Mw 1890000, Mn 1050000) 중 0.15M NaCl 수용액 350㎕였다. 겔 내 DNA를 지닌 음극에 대해서는, 도너 전극조립체는 음극에 근접한 2% HEC 수성 겔 중 20 mM NaCl 350 ㎕, 그리고 피부에 근접한 1.5% HEC 수성 겔 중 175 ㎕의 3.6 ㎎/㎖ DNA, 25mM Gly-His, 0.2% 트윈 20으로 구성되었다. 이들 두 겔은 양이온 교환수지(Nafion®)에 의해 분리되었다.
종래의 바늘 전기천공(EP) 전극에 이용되는 조건은 4EP 펄스, 100V/㎝, 40 msec, 2㎐였고, 미세돌출부 어레이 전달 부위에서 피부에 삽입된 2×6 바늘 어레이 전극(6NA, 사이토플러스)에 의해 전달되었다. 양성 바늘열과 음성 바늘열 간의 거리는 6 ㎜였고, 바늘의 길이는 4 ㎜였다. 사용된 펄스 생성기는 BioRad GenePulser XcellTM이었다.
본 실시예에 이용된 이온영동(IO)조건은 총 60 ㎃×분(처치 시간 15분)에 대 해 4 ㎃로 설정되었다. 양극 및 음극 전극 조립체는 해당 전극조립체 저장소 속으로 상기 HEC 겔을 지시된 배합량으로 분산시킴으로써 피부에의 적용 직후 조립되었다. 양극과 음극간의 거리(중심)는 3 ㎝였다. 이온영동 전원은 DOMED phoresor II, 모델번호 PM100을 사용하였다.
HGP의 피부에의 DNA의 전달은 다음과 같이 행하였다. 코팅된 미세돌출부 어레이는 임팩트 어플리케이터를 이용해서 마취시킨 HGP의 옆구리에 적용하였다. 1군 및 2군에 대해서는, 어레이 적용 이후 1분째에, 접착제 이면에 부착된 미세돌출부 어레이를 제거하였다. 2군에 대해서는, 미세돌출부 어레이의 제거 직후, 6NA를 바늘의 전체 길이까지 피부에 삽입하였다. 3군 및 3A군에 대해서는, 어레이 적용후 1분째에, 접착성 이면 링에 부착된 미세돌출부 어레이를 제거하고, 그 접착성 링을 피부와 접촉시켜 두었다. 3군, 3A군, 4군 및 4A군에 대해서는, 미세돌출부 적용후 1분째에, 도너 전극조립체는 접착성 링(3군 및 3A군)에, 또는 미세돌출부 어레이의 접착성 이면 링(4군 및 4A군)에 적용하였다. 전기조건(EP 또는 IO)은 미세돌출부 어레이에 의한 DNA 전달직후 적용하였고, 이때 동물은 모두 마취상태로 유지되었다.
미세돌출부 어레이 시스템 및 그의 구성요소의 상세는 미국특허출원 제2002/0128599호 공보 및 미국 가출원번호 제 60/514,433호 및 제 60/514,387호 공보에 개시되어 있다. 임팩트 어플리케이터는 미국특허출원 제2002/0123675호 공보에 개시되어 있다.
미세돌출부 DNA 전달 후 혈장 DNA의 세포내 흡수율은 역전사효소 중합효소연 쇄반응(rtPCR)에 의해 mRNA 레벨상에 부호화된 GFP 단백질의 유전자발현을 측정함으로써 구하였다. DNA 전달 후 1일째(24시간)에, 동물들을 희생하여, 모든 처치 부위, 내피주사 부위 및 미처리피부 부위의 중심으로부터 8 ㎜ 피부 생검용 조직을 얻었다. 상기 생검용 조직을 칭량하고 잘게 썰어 단초음파에 의해 규질화하였다. RNA는 제조사의 프로토콜에 따라 Stratagen RNA 추출 키트(절대적으로 RNATMRT-PCR Miniprep Kit)(Stratagene 400800)를 이용해서 추출하고, 제 1가닥 cDNA는 ProSTAR First strand RT-PCT 키트(Stratagene Cat# 200420)를 이용해서 생성시켰다. rtPCR 반응은 Invitrogen Kit: PCR Supermix(Invitrogen 10572014)를 이용해서 행하였다.
본 실시예에 대한 PCR 조건은 다음과 같았다. 이용된 프라이머는 Intron RT 5'프라이머-5' CCG GGA ACG GTG CAT TGG AA 3'[서열번호 1] 및 3' p2243 프라이머-5' TGCTTGGACTGGGCCATGGT 3'[서열번호 2]를 포함하였다. 제공된 분절은 958 bp(혈장) 또는 131 bp(메시지)였다. 2 ㎕ 프라이머는 50 ㎕ 반응에 있어서 총 출발 RNA를 5 ㎍ 사용하였다. PCR 반응조건은 95℃ 5분, 92℃ 1분의 3회, 66℃ 30초, 72℃ 1분 및 72℃에서 10분간 연신이었다. 8㎍의 PCR 반응은 131개의 뉴클레오타이드의 GFP mRNA 특이 분절의 존재에 대해 겔 전기영동에 의해 분석하였다. 이 방법은 정량법에 있어서 GFP 발현을 검출한다.
| 군 | N | DNA 전달 방법 | 도너 전극 조립체 | 전기 조건 | 유전자발현 |
| 1 | 2 | 코팅된 어레이 | 없음 | 없음 | 2/2 음성 |
| 2 | 4 | 코팅된 어레이 | 6NA | EP | 4/4 양성 |
| 3 | 4 | 코팅된 어레이 | 음극 겔 | IO | 4/4 양성 |
| 3A | 4 | 코팅된 어레이+겔 | 음극 겔 | IO | 4/4 양성 |
| 4 | 4 | 코팅된 어레이 | 어레이를 지닌 음극 겔 | IO | 4/4 양성 |
| 4A | 4 | 코팅된 어레이+겔 | 어레이를 지닌 음극 겔 | IO | 4/4 양성 |
| 5 | 4 | ID | 없음 | 없음 | 4/4 양성 |
| 6 | 3 | 없음 | 없음 | 없음 | 3/3 음성 |
rtRNA 분석은 mRNA 레벨 상의 유전자 발현을 결정하기 위하여, 민감하지만 비교적 비정량적 방법을 제공한다. 표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 미세돌출부 어레이에 의한 DNA 전달 후의 이온영동은 HGP 피부에 있어서의 유전자 발현을 일으키는 한편, 미세돌출부 단독에 의한 전달은 검출가능한 발현으로 되지 않았다. 본 실시예는 미세돌출부 어레이에 의한 피부에의 전달 후 이온영동법에 의한 DNA의 세포내 전달이 실현가능한 것을 입증한다. 또, 전기천공은 유전자 전달에 필요하지 않게 될 수도 있는 것을 입증한다.
실시예
2
단백질 백신이 세포외 전달될 경우, 제 II류 MHC/HLA 경로를 통해 항원의 제공이 일어남에 따라, 호르몬 반응이 일어난다. 부가의 세포 면역 반응은, 단백질 백신이 사이토졸(cytosol) 속으로 전달될 경우(또는 항원이 복제 백신 또는 DNA 백신처럼 세포내 생성될 경우)에만 얻어진다. 본 실시예에 있어서는, 세포내 전달을 원조하도록 겔 저장소 또는 건식 코팅된 어레이를 이용한 미세돌출부 어레이 기술에 의한 경피 폴리펩타이드 백신 전달과 이온영동법의 조합에 대해 연구하였다. B형 간염 바이러스 표면 항원(HBsAg) 단백질에 대한 면역반응을 모니터하였다. 9개의 처치군에 대해 평가하였다.
1군: 어떠한 이온영동 또는 전기 천공도 없이 HBsAg 단백질-코팅된 미세돌출부 어레이(MA) 전달(적용시간 5분).
2군: HBsAg 단백질-코팅된 미세돌출부 어레이 전달(적용시간 5분)하고 나서 미세돌출부 어레이의 제거 후 15분간 이온영동.
3군: HBsAg 단백질-코팅된 미세돌출부 어레이 전달(적용시간 5분)하고 나서 피부에 비전기활성 미세돌출부재가 남아있는 상태에서 15분간 이온영동.
4군: 미코팅 미세돌출부 어레이의 적용에 이어, 미세돌출부 어레이의 제거 후 겔 저장소의 HBsAg 단백질에 의한 이온영동. 겔 저장소는 15분간의 이온영동 전에 5분 동안 피부 상에 위치.
4A군: 겔 저장소 내의 HBsAg 단백질을 지닌 미코팅 미세돌출부 어레이의 적용에 이어, 미세돌출부 어레이 제거 후 이온영동 실시안함. 겔 저장소는 20분간 피부 상에 위치.
5군: 미코팅 미세돌출부 어레이의 적용에 이어, 비전기활성 미세돌출부재가 피부에 남아있는 채 겔 저장소 내의 HBsAg 단백질에 의한 이온영동. 겔 저장소는 15분간의 이온영동 전에 5분 동안 피부 상에 위치.
5A군: 겔 저장소 내의 HBsAg 단백질을 지닌 미코팅 미세돌출부 어레이를 적용하고, 비전기활성 미세돌출부재가 피부에 남아있지만 이온영동 실시 안함. 겔 저장소는 20분간 피부 상에 위치.
6군: 겔 저장소 내의 HBsAg 단백질을 5분간 피부에 적용하고 나서 15분간 이온영동.
6A군: 겔 저장소 내의 HBsAg 단백질을 20분간 피부에 적용하고 이온영동은 실시안함.
재료 및 방법
미세돌출부 어레이 코팅: HBsAg 단백질 20 ㎎/㎖, 슈크로오스 20 ㎎/㎖, HEC 2 ㎎/㎖ 및 트윈 20 2㎎/㎖를 함유하는 수성 제제를 이용한 롤코터 방식에 의해 얻어진 2㎠당 30 ㎍의 HBsAg 단백질(Aldevron, Fargo, N.D.) (1035) 어레이.
1군에 대해서는, 시스템은 중앙에 2 ㎠의 미세돌출부 어레이가 부착되어 있는 접착성 이면(직경 2.6 ㎝)을 구비하였다. 2군, 4군 및 4A군에 대해서는, 시스템은 중앙에 2 ㎠의 미세돌출부 어레이가 부착되어 있는 접착성 이면 링(직경 2.6 ㎝)에 부착된 접착성 링을 구비하였다. 3군, 5군 및 5A군에 대해서는, 시스템은 중앙에 2 ㎠의 미세돌출부 어레이가 부착되어 있는 접착성 이면 링(직경 2.6 ㎝)을 구비하였다. 2군 및 3군에 대해서는, 양극 조립체에 이용되는 이온영동 겔은 2% HEC(네덜란드의 헤르클스 사(HERCULES Int. Lim.) 제품인 NATROSOL® 250HHX PHARM, 결정된 분자량: Mw 1890000, Mn 1050000) 중 0.15M NaCl 수용액 350㎕였다. 4군, 4A군, 5군, 5A군, 6군 및 6A군에 대해서는, 도너 전극 조립체는 양극에 근접한 2% HEC 수성 겔 중 20 mM NaCl 350 ㎕, 그리고 피부에 근접한 pH 5.2의 1.5% HEC 수성 겔 중 175 ㎕의 20 ㎎/㎖ HBsAg 단백질, 25mM His-Glu, 0.2% 트윈 20으로 구성되었다. 상기 2종의 겔은 음이온 교환막(Sybron)에 의해 분리하였다. 2군, 3군, 4군, 5군 및 6군에 대해서는, 음극 조립체에 이용되는 이온영동 겔은 2% HEC 중 0.15M NaCl 수용액 350 ㎕ 로 구성되었다.
이온영동 조건: 총 60 ㎃×분(처치 시간 15분)에 대해 4 ㎃. 양극 및 음극 전극 조립체는 해당 전극조립체 저장소 속으로 상기 HEC 겔의 지시된 배합량을 분산시킴으로써 피부에의 적용 직후 조립되었다. 양극과 음극간의 거리(중심)는 3 ㎝였다. 이온영동 전원은 DOMED phoresor II, 모델번호 PM100을 사용하였다.
무모 기니 피크(HPG)의 피부에의 HGsAg 단백질의 전달: 코팅된 미세돌출부 어레이는 임팩트 어플리케이터를 이용해서 마취시킨 HGP의 옆구리에 적용하였다. 1군에 대해서 어레이 적용 이후 5분에, 접착제 이면에 부착된 미세돌출부 어레이를 제거하였다. 2군, 4군 및 4A군에 대해서는, 미세돌출부 어레이의 제거 후 5분째에, 접착성 이면 링에 부착된 미세돌출부 어레이를 제거하고, 피부에 접착성 링을 접촉시킨 채 도너 전극 조립체를 상기 접착성 링에 적용하였다.
3군, 5군 및 5A군에 대해서는, 적용 후 5분째에, 도너 전극 조립체를 미세돌출부 어레이의 접착성 이면 링에 적용하였다. 6군 및 6A군에 대해서는, 전극 조립체는 전기 조건의 적용 전 5분 동안 손상되지 않은 원래의 피부 상에 적용하였다. 전기 조건(미처리 또는 IO)은, 미세돌출부 어레이 또는 겔에 의한 HBsAg 단백질 전달 직후 적용하였고, 이때 동물은 모두 마취상태로 유지되었다.
4주에 동일한 처치 조건을 이용해서 1회의 부스터 적용 후 2주의 호르몬 면역 반응은, ABBOTT AUSAB ELA Diagnostic Kit 및 정량 패널을 이용해서 측정하였다. 보호 레벨 10 mIU/㎖보다 높은 항체 역가는 하기 표 2에 있어서 "양성"으로 표기하였다.
세포 반응은 CTL 활성을 예측하기 위한 대체품 분석을 이용해서 구하였다:
비장 세포는 항체 역가 결정을 위해 혈청을 얻은 때에 수확하고, 항 CD4-코팅된 Dynabeads(Dynal, NY)에 의한 CD4 양성 셀의 결핍 후의 CD8 세포를 생성하는 다수의 감마 인터페론에 대해, HBsAg 단백질에 의한 5일간의 시험관내 재자극 후 ELISPOT 분석에 의해 구하였다. (i) HBsAg에 의한 재자극된 웰 속의 세포의 평균 개수가 오브알부민(Ova)에 의한 재자극된 웰 속의 것보다 상당히 높은 경우(P<0.05, Student's t test), (ii) 반점형성세포(SFC)의 순수한 개수(HBsAg에 의해 자극된 웰 속의 SFC 개수 - Ova에 의해 자극된 웰 속의 SFC 개수)가 5 이상인 경우, 그리고 (iii) Ova 웰 속의 SFC의 평균 개수에 대한 HBsAg 웰 속의 SFC의 평균 개수의 비가 2.0 이상인 경우를, "양성" 반응으로 점수 매겼다.
| 군 | N | HBsAg 전달방법 | 도너 전극 조립체 | 전기조건 | 면역반응 | |
| 호르몬 | 세포 | |||||
| 1 | 4 | 코팅된 어레이 | 없음 | 없음 | 양성 | 음성 |
| 2 | 4 | 코팅된 어레이 | 양극 겔 | IO | 양성 | 양성 |
| 3 | 4 | 코팅된 어레이 | 어레이를 지닌 양극 겔 | IO | 양성 | 양성 |
| 4 | 4 | 미코팅 어레이, 겔 | 양극 겔 | IO | 양성 | 양성 |
| 4A | 4 | 미코팅 어레이, 겔 | 양극 겔 | 없음 | 양성 | 음성 |
| 5 | 4 | 미코팅 어레이, 겔 | 어레이를 지닌 양극 겔 | IO | 양성 | 양성 |
| 5A | 4 | 미코팅 어레이, 겔 | 어레이를 지닌 양극 겔 | 없음 | 양성 | 음성 |
| 6 | 4 | 겔 | 양극 겔 | IO | 음성 | 음성 |
| 6A | 4 | 겔 | 양극 겔 | 없음 | 음성 | 음성 |
본 실시예는 미세돌출부 어레이에 의한 단백질 전달과 조합한 이온영동법이 폴리펩타이드 백신에 대한 호르몬 및 세포반응을 일으킬 수 있는 것을 입증한다. 미세돌출부 단독에 의한 전달은 호르몬반응을 일으키는 한편, 이온영동 혹은 수동적 침투는 검출가능한 면역반응으로 되지 않는다. 본 실시예는 미세돌출부에 의한 피부에의 전달 후 이온영동법에 의한 단백질 항원의 세포내 전달이 실현가능한 것을 입증한다.
본 발명의 정신과 범주로부터 일탈하는 일없이, 당업자는 각종 용도 및 조건에 적합하도록 본 발명에 대해 각종 변화와 변경을 행할 수 있다. 이와 같이 해서, 이들 변화와 변경은, 적절한 동시에 정당한 것이며, 나아가서는, 이하의 청구의 범위와 등가의 범주 내에 들어가는 것으로 의도하고자 한다.
Claims (58)
- 백신을 함유하고 경피 전달에 적합한 약물 제제;복수의 각질층 피어싱용 미세돌출부를 지닌 비전기활성(non-electroactive) 미세돌출부재; 및도너 전극, 대향 전극, 이들 전극에 이온영동 에너지를 공급하는 전기회로 및 상기 도너 전극과 상기 미세돌출부재를 분리하는 데 적합하게 위치된 전해질을 포함하는 도너 전극 조립체를 구비한 이온영동 장치를 포함하는, 백신을 경피 전달하기 위한 시스템.
- 제 1항에 있어서, 상기 약물 제제는 상기 미세돌출부재 상에 배치된 생체 적합성 코팅을 포함하고, 상기 약물 제제는 코팅 제제로부터 형성되는 시스템.
- 제 1항에 있어서 상기 미세돌출부재의 미세돌출부 밀도는 적어도 10 미세돌출부 개수/㎠인 시스템.
- 제 3항에 있어서 상기 미세돌출부재의 미세돌출부 밀도는 대략 200 내지 2000 미세돌출부 개수/㎠의 범위 내인 시스템.
- 제 1항에 있어서, 상기 미세돌출부재는 스테인레스 스틸, 티탄 및 니켈 티탄 합금으로 이루어진 군으로부터 선택되는 시스템.
- 제 1항에 있어서, 상기 미세돌출부재는 비도전성 재료를 포함하는 시스템.
- 제 1항에 있어서, 상기 백신은 단백질계 백신을 포함하는 시스템.
- 제 7항에 있어서, 상기 전극들로의 상기 이온영동 에너지의 공급은 상기 단백질계 백신의 생체내 세포내 전달을 제공하고, 이에 따라 상기 단백질계 백신의 피부제공세포로의 상기 전달은 대상에 있어서 제 II류 MHC/HLA 제공 분자에 부가해서 제 I류 MHC/HLA 제공 분자 상에의 상기 단백질계 백신 에피토프의 세포 장전을 유도하는 시스템.
- 제 8항에 있어서, 상기 대상에 세포 및 호르몬 반응을 일으키는 시스템.
- 제 1항에 있어서, 상기 백신은 DNA 백신을 포함하는 시스템.
- 제 10항에 있어서, 상기 전극들로의 상기 이온영동 에너지의 공급은 상기 DNA 백신의 생체내 세포내 전달을 제공하고, 이에 따라 상기 DNA 백신의 전달은 상기 DNA 백신에 의해 부호화된 백신 항원의 세포발현과, 대상에 있어서 제 II류 MHC/HLA 제공 분자에 부가해서 제 I류 MHC/HLA 제공 분자 상에의 백신 에피토프의 장전을 유도하는 시스템.
- 제 11항에 있어서, 상기 대상에 세포 및 호르몬 반응을 일으키는 시스템.
- 제 11항에 있어서, 상기 대상에 세포 반응만을 일으키는 시스템.
- 제 1항에 있어서, 상기 백신은 바이러스류, 약화 바이러스류, 사멸 바이러스류, 세균, 약화 세균, 사멸 세균, 단백질계 백신, 다당류계 백신, 핵산계 백신, 단백질, 다당류 컨쥬게이트, 올리고당, 지질단백, 백일해 균(Bordetella pertussis)(재결합 PT 백신-무세포), 파상풍균(Clostridium tetani)(정제, 재결합), 디프테리아균(Corynebacterium diphteriae)(정제, 재결합), 거대세포 바이러스(당단백질 서브유닛), A군 연쇄상 구균(Group A streptococcus)(당단백질 서브유닛, 파상풍 톡소이드를 지닌 글리코컨쥬게이트 A군 다당류, 독성 서브유닛 캐리어에 연결된 M 단백질/펩타이드, M 단백질, 다가형-특이 에피토프, 시스테인 프로테아제, C5a 펩티다제), B형 간염 바이러스(재결합 Pre S1, Pre-S2, S, 재결합 핵심 단백질), C형 간염 바이러스(재결합-발현 표면 단백질 및 에피토프), 인간 유두종 바이러스(캡시드 단백질, TA-GN 재결합 단백질 L2 및 E7[HPV-6으로부터], HPV-11로부터 MEDI-501 재결합 VLP L1, 4가 재결합 BLP L1[HPV-6으로부터], HPV-11, HPV-16 및 HPV-18, LAMP-E7[HPV-16으로부터], 폐렴 레지오넬라(Legionella pneumophila)(정제 세균 표면 단백질), 수막염균(Neisseria menigitides)(파상풍 톡소이드에 의한 글리코컨쥬게이트), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)(합성 펩타이드), 풍진 바이러스(Rubella virus)(합성 펩타이드), 폐렴 연쇄구균(Streptococcus pneumoniae)(수마구균 B OMP에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트[1,4,5,6B,9N,14,18C,19V,23F], CRM197에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트[4,6B,9V,14,18C,19F,23F], CRM1970에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트[1,4,5,6B,9V,14,18C,19F,23F]), 매독균(Treponema pallidum)(표면 지질단백), 수두 대상포진 바이러스(Varicella - zoster virus)(서브 유닛, 당단백), 콜레라균(Vibrio cholerae)(컨쥬게이트 지질다당류), 거대세포 바이러스(cytomegalo virus), B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 풍진바이러스, 수두대상포진, 백일해 균, 파상풍균(Clostridium tetani), 디프테리아균(Corynebacterium diphtheriae), A군의 연쇄상 구균, 폐렴 레지오넬라(Legionella pneumophilla), 수막염균(Neisseria meningitides), 녹농균(Pseudomonas aeroginosa), 폐렴 연쇄구균(Streptococcus pneumoniae), 매독균(Treponema pallidum), 콜레라균(Vibrio cholerae), 플루 백신(flu vaccines), 라임질환 백신(Lyme disease vaccines), 광견병 백신(rabies vaccine), 풍진 백신, 볼거리 백신, 수두 백신, 천연두 백신, 간염 백신, 백일해 백신, 디프테리아 백신, 핵산, 단일쇄 핵산, 이중쇄 핵산, 수퍼코일 혈장 DNA, 선상 혈장 DNA, 코스미드, 세균성 인공 염색체(BAC), 효모 인공 염색체(YAC), 포유동물 인공 염색체, RNA 분자 및 mRNA로 이루어진 군으로부터 선택되는 시스템.
- 제 1항에 있어서, 상기 제제는 인산 알루미늄 겔, 수산화 알루미늄, 알파 글루칸, β-글루칸, 콜레라독성 B 서브유닛, CRL1005, x=8 및 y=205의 평균값을 지닌 ABA 블록폴리머, 감마이눌린, 선상 (미분기) β-D(2->1)폴리프럭토푸라녹실-α-D-글루코스, 게르부 애쥬번트(Gerbu adjuvant), N-아세틸글루코사민-(β 1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타민(GMDP), 디메틸 디옥타데실암모늄 클로라이드(DDA), L-프롤린아연염 착물(Zn-Pro-8), 이미퀴모드(1-(2-메틸프로필)-1H-아미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, ImmTherTM, N-아세틸글루코아미닐-N-아세틸무라밀-L-Ala-D-isoGlu-L-Ala-글리세롤 디팔미테이트, MTP-PE 리포솜, C59H108N6O19PNa-3H2O(MTP), 무라메타이드, Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3, 플레우란, QS-21; S-28463, 4-아미노-a,a-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 스클라보 펩타이드, VQGEESNDK·HCl(IL-1β 163-171 펩타이드), 트레오닐-MDP(TermurtideTM), N-아세틸 무라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민, 인터루킨 18(IL-18), IL-2, IL-12, IL-15, IL-4, IL-10, DNA 올리고뉴클레오타이드, CpG 함유 올리고뉴클레오타이드, 감마 인터페론 및 NF 카파 B 조절신호 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역반응 촉진보강제를 더 포함하는 시스템.
- 제 2항에 있어서, 상기 코팅 제제는 계면활성제를 포함하는 시스템.
- 제 16항에 있어서, 상기 계면활성제는 라우로앰포아세트산 나트륨, 도데실황산 나트륨(SDS), 염화 세틸피리디늄(CPC), 도데실트리메틸 암모늄 클로라이드(TMAC), 염화 벤잘코늄, 트윈 20 및 트윈 80과 같은 폴리소르베이트류, 소르비탄 유도체, 라우르산 소르비탄, 알콕시화 알코올 및 라우렛-4로 이루어진 군으로부터 선택되는 시스템.
- 제 2항에 있어서, 상기 코팅 제제는 양친매성 폴리머인 시스템.
- 제 18항에 있어서, 상기 양친매성 폴리머는 셀룰로오스 유도체, 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 하이드록시프로필-메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 메틸셀룰로오스(MC), 하이드록시에틸메틸셀룰로오스(HEMC), 에틸하이드록시에틸셀룰로오스(EHEC) 및 플루로닉스로 이루어진 군으로부터 선택되는 시스템.
- 제 2항에 있어서, 상기 코팅 제제는 친수성 폴리머를 포함하는 시스템.
- 제 20항에 있어서, 상기 친수성 폴리머는 폴리(비닐알코올), 폴리(에틸렌옥사이드), 폴리(2-하이드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(n-비닐 피롤리돈), 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 시스템.
- 제 2항에 있어서, 상기 코팅 제제는 생체적합성 캐리어를 포함하는 시스템.
- 제 20항에 있어서, 상기 생체적합성 폴리머는 인간 알부민, 생체공학적 인간 알부민, 폴리글루탐산, 폴리아스파르트산, 폴리히스티딘, 펜토산 폴리설페이트, 폴리아미노산, 슈크로오스, 트레할로스, 멜레지토스, 라피노스 및 스타키오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 시스템.
- 제 2항에 있어서, 상기 코팅 제제는 비환원당, 다당류, 환원당 및 DNA 분해효소 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 시스템.
- 제 2항에 있어서, 상기 코팅 제제는 혈관수축제를 포함하는 시스템.
- 제 25항에 있어서, 상기 혈관수축제는 에피네프린, 나파졸린, 테트라하이드로졸린, 인단아졸린, 메티졸린, 트라마졸린, 티마졸린, 옥시메타졸린, 크실로메타졸린, 아마이드프린, 카파미놀, 사이클로펜타민, 데옥시에피네프린, 에피네프린, 펠리프레신, 인단아졸린, 메티졸린, 미도드린, 나파졸린, 노르데프린, 옥토드린, 오르니프레신, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 페닐에탄올아민, 페닐프로판올아민, 프로필헥세드린, 슈도에페드린, 테트라하이드로졸린, 트라마졸린, 투아미노헵탄(tuaminoheptane), 티마졸린, 바소프레신 및 크실로메타졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 시스템.
- 제 2항에 있어서, 상기 코팅 제제는 경로개통조정제(pathway patency modulator)를 포함하는 고체 코팅.
- 제 27항에 있어서, 상기 경로개통조정제는 삼투압 제제(osmotic agent), 염화나트륨, 양성이온성 화합물(zwitterionic compounds), 아미노산류, 항염증제, 베타메타손 21-인산 이나트륨염, 트리암시놀론 아세토나이드 21-인산 이나트륨, 하이드로코르타메이트 염산염, 하이드로코르티손 21-인산 이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-인산 이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-숙신산 나트륨염, 파라메타손 인산 이나트륨, 프레드니솔론 21-숙신산 나트륨염, 항응고제, 구연산, 구연산염, 구연산 나트륨, 덱스트란 황산 나트륨 및 EDTA로 이루어진 군으로부터 선택되는 시스템.
- 제 2항에 있어서, 상기 코팅 제제의 점도는 대략 500 cP(centipoise) 이하 3 cP 이상인 시스템.
- 제 2항에 있어서, 상기 코팅의 두께는 대략 25 ㎛ 이하인 시스템.
- 제 1항에 있어서, 상기 약물 제제는 하이드로겔을 포함하고, 상기 시스템은 상기 도너 전극에 인접하게 배치된 약제 저장소를 더 포함하고, 상기 약제 저장소는 상기 하이드로겔을 수용하도록 구성된 시스템.
- 제 31항에 있어서, 상기 하이드로겔은 거대분자 폴리머 망을 포함하는 시스템.
- 제 32항에 있어서, 상기 거대분자 폴리머 망은 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 메틸셀룰로오스(MC), 하이드록시에틸메틸셀룰로오스(HEMC), 에틸하이드록시에틸셀룰로오스(EHEC), 카복시메틸 셀룰로오스(CMC), 폴리(비닐 알코올), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(2-하이드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(n-비닐 피롤리돈) 및 플루로닉스로 이루어진 군으로부터 선택되는 시스템.
- 제 31항에 있어서, 상기 하이드로겔은 계면활성제를 포함하는 시스템.
- 제 34항에 있어서, 상기 계면활성제는 라우로앰포아세트산 나트륨, 도데실황산 나트륨(SDS), 염화 세틸피리디늄(CPC), 도데실트리메틸 암모늄 클로라이드(TMAC), 염화 벤잘코늄, 트윈 20 및 트윈 80과 같은 폴리소르베이트류, 소르비탄 유도체, 라우르산 소르비탄, 알콕시화 알코올 및 라우렛-4로 이루어진 군으로부터 선택되는 시스템.
- 제 31항에 있어서, 상기 하이드로겔은 양친매성 폴리머인 시스템.
- 제 36항에 있어서, 상기 양친매성 폴리머는 셀룰로오스 유도체, 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 하이드록시프로필-메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 메틸셀룰로오스(MC), 하이드록시에틸메틸셀룰로오스(HEMC), 에틸하이드록시에틸셀룰로오스(EHEC) 및 플루로닉스로 이루어진 군으로부터 선택되는 시스템.
- 제 31항에 있어서, 상기 하이드로겔은 경로개통조정제를 포함하는 고체 코팅.
- 제 38항에 있어서, 상기 경로개통조정제는 삼투압 제제, 염화나트륨, 양성이온성 화합물, 아미노산류, 항염증제, 베타메타손 21-인산 이나트륨염, 트리암시놀론 아세토나이드 21-인산 이나트륨, 하이드로코르타메이트 염산염, 하이드로코르티손 21-인산 이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-인산 이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-숙신산 나트륨염, 파라메타손 인산 이나트륨, 프레드니솔론 21-숙신산 나트륨염, 항응고제, 구연산, 구연산염, 구연산 나트륨, 덱스트란 황산 나트륨 및 EDTA로 이루어진 군으로부터 선택되는 시스템.
- 제 31항에 있어서, 상기 하이드로겔은 혈관수축제를 포함하는 시스템.
- 제 40항에 있어서, 상기 혈관수축제는 에피네프린, 나파졸린, 테트라하이드로졸린, 인단아졸린, 메티졸린, 트라마졸린, 티마졸린, 옥시메타졸린, 크실로메타졸린, 아마이드프린, 카파미놀, 사이클로펜타민, 데옥시에피네프린, 에피네프린, 펠리프레신, 인단아졸린, 메티졸린, 미도드린, 나파졸린, 노르데프린, 옥토드린, 오르니프레신, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 페닐에탄올아민, 페닐프로판올아민, 프로필헥세드린, 슈도에페드린, 테트라하이드로졸린, 트라마졸린, 투아미노헵탄, 티마졸린, 바소프레신 및 크실로메타졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 시스템.
- 제 1항에 있어서, 상기 미세돌출부재는 상기 이온영동장치의 일체부인 시스템.
- 제 1항에 있어서, 코팅면을 지닌 어플리케이터를 더 포함하고, 상기 미세돌출부재는 유지장치에 의해 상기 어플리케이터 상에 탈착가능하게 장착되고, 상기 어플리케이터는 일단 작동하면 상기 미세돌출부재가 해당 미세돌출부재의 ㎠당 적어도 0.05주울의 힘으로 10밀리초 이하로 환자의 각질층에 가해질 수 있도록 상기 미세돌출부를 상기 접촉면과 접촉시키는 시스템.
- 도너 전극, 대향 전극 및 이들 전극에 이온영동 에너지를 공급하는 전기회로, 백신을 포함하는 제제, 그리고 복수의 각질층 피어싱용 미세돌출부를 지닌 비전기활성 미세돌출부재를 구비한 이온영동장치를 제공하는 단계;상기 환자의 피부에 밀접하게 상기 미세돌출부재를 배치시켜 해당 미세돌출부재가 상기 환자의 각질층을 피어싱하는 단계; 및상기 전극들에 이온영동 에너지를 공급해서 상기 백신을 경피전달하는 단계를 포함하는, 백신을 대상에 경피 전달하는 방법.
- 제 44항에 있어서, 상기 미세돌출부재가 유지장치에 의해 상부에 탈착가능하게 장착되고, 접촉면을 지니는 어플리케이터를 제공하는 단계; 및상기 어플리케이터를 작동시켜 상기 미세돌출부재가 상기 각질층을 찌르도록 상기 접촉면과 상기 미세돌출부재를 접촉시키는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제 45항에 있어서, 상기 어플리케이터를 작동시키는 단계는, 상기 미세돌출부재의 ㎠당 적어도 0.05주울의 힘으로 10밀리초 이하로 상기 각질층에 상기 미세돌출부재를 가하는 방법.
- 제 46항에 있어서, 상기 어플리케이터를 작동시킨 후 상기 이온영동장치와 상기 미세돌출부재를 접촉시켜 상기 이온영동 에너지를 공급하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제 44항에 있어서, 상기 이온영동 에너지를 공급하기 전에 상기 환자의 각질층으로부터 상기 미세돌출부재를 제거하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제 44항에 있어서, 상기 미세돌출부재는 상기 이온영동장치의 일체부인 방법.
- 제 44항에 있어서, 상기 전극들에 이온영동 에너지를 공급하는 단계는, 대략 1.0분 내지 1일의 기간에 걸쳐 대략 50 ㎂ 내지 20 ㎃의 범위의 전류를 인가하는 단계를 포함하는 방법.
- 제 44항에 있어서, 상기 전극들에 이온영동 에너지를 공급하는 단계는, 대략 1.0분 내지 1일의 기간에 걸쳐 대략 0.5 V 내지 20 V의 범위의 전압을 인가하는 단계를 포함하는 방법.
- 제 44항에 있어서, 상기 백신은 단백질계 백신을 포함하는 방법.
- 제 52항에 있어서, 상기 전극들로의 이온영동 에너지의 공급은 상기 단백질계 백신의 생체내 세포내 전달을 제공하고, 이에 따라 상기 단백질계 백신의 피부제공 세포로의 상기 전달은 대상에 있어서 제 II류 MHC/HLA 제공 분자에 부가해서 제 I류 MHC/HLA 제공 분자 상에의 상기 단백질계 백신 에피토프의 세포 장전을 유도하는 방법.
- 제 53항에 있어서, 상기 대상에 세포 및 호르몬 반응을 일으키는 방법.
- 제 44항에 있어서, 상기 백신은 DNA 백신을 포함하는 방법.
- 제 55항에 있어서, 상기 전극들로의 상기 이온영동 에너지의 공급은 상기 DNA 백신의 생체내 세포내 전달을 제공하고, 이에 따라 상기 DNA 백신의 전달은 상기 DNA 백신에 의해 부호화된 백신 항원의 세포발현과, 대상에 있어서 제 II류 MHC/HLA 제공 분자에 부가해서 제 I류 MHC/HLA 제공 분자 상에의 백신 에피토프의 장전을 유도하는 시스템.
- 제 56항에 있어서, 상기 대상에 세포 및 호르몬 반응을 일으키는 시스템.
- 제 56항에 있어서, 상기 대상에 세포 반응만을 일으키는 시스템.
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