KR101747963B1

KR101747963B1 - 미세구조체 패치의 미세구조체 분리방법

Info

Publication number: KR101747963B1
Application number: KR1020150189063A
Authority: KR
Inventors: 김홍기; 김정동; 박소현; 신주엽; 이문수; 이부용; 정승현; 정도현
Original assignee: 주식회사 라파스
Priority date: 2015-12-29
Filing date: 2015-12-29
Publication date: 2017-06-27
Also published as: WO2017115973A1

Abstract

본 발명은 미세구조체 패치에서 미세구조체를 분리하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 미소구조체 패치의 미소구조체 분리방법은 지지체필름과, 상기 지지체필름의 상면에 형성되는 미소구조체와, 상기 지지체필름의 하면에 형성되는 점착제층을 포함하는 미소구조체 패치에서 상기 미소구조체를 분리하기 위한 방법으로, 상기 미소구조체 패치를 제1용매로 처리하여 상기 지지체필름에서 상기 점착제층을 제거하는 단계와, 상기 점착제층이 제거된 지지체필름을 팽윤용 용매로 처리하여 상기 지지체필름으로부터 상기 미소구조체를 분리하는 단계와, 상기 분리된 미소구조체를 회수하여 세정 및 건조하는 단계를 포함한다.

Description

미세구조체 패치의 미세구조체 분리방법{A method for separating microstructure of microstructure patch}

본 발명은 미세구조체 패치 제품에서 미세구조체의 정량 분석을 위한 전처리 공정으로 패치로부터 미세구조체를 분리하는 방법에 관한 것이다.

질병의 치료를 위한 수많은 약물 및 치료제 등이 개발되었지만 약물을 신체 내로 전달함에 있어서, 생물학적 장벽(biological barrier, 예를 들어, 피부, 구강점막 및 뇌-혈관 장벽 등) 통과 문제 및 약물 전달의 효율 문제는 여전히 개선되어야 할 점으로 남아 있다. 약물은 일반적으로 정제, 캡슐, 과립, 세립, 액상 시럽, 그리고 건조 시럽 제형으로 경구 투여되지만, 수 많은 약물들이 위장관에서 분해되거나 흡수되지 못한 채 배설되고, 흡수된 약물은 간(肝) 초회 통과 중 효소에 의해 대사되어 효능이 소실되는 등의 이유로, 상기와 같은 투여 방법만으로는 유효하게 약물을 전달할 수 없다. 또한, 금치산자나 경구로 투약이 어려운 중증 상해 환자, 치매와 같은 일정 시간을 두고 약물을 복용해야 하는 환자의 경우, 복용 순응도가 낮아 적정한 치료를 기대하기 어렵다.

그리고, 전통적인 경구용 약물전달 외에 가장 많은 투약 경로로 알려진 주사 바늘(needle)을 이용하여 피하, 근육, 정맥주사 등의 방법은 약물의 특징상 경구로 투약하기 어려운 약물로서, 단백질, 펩타이드, 난용성 약물, 위점막 흡수가 어려운 약물들은 주사를 통해 약물을 전달해야만 한다. 하지만, 이 방법은 주사부위에서의 통증 수반 및 피부의 국부적 손상, 출혈, 쇼크 및 주사부위에서의 질병 감염 등을 야기하고, 폐기물로서 폐 주사기는 환경을 오염시키고, 2차 감염의 문제점이 있다.

이러한 문제점들을 해결하기 위하여, 미세구조체((microstructure)를 포함하는 다양한 약물전달 시스템이 연구 중이다. 현재까지 개발된 미세구조체는 주로 생체 내 약물 전달, 채혈, 체내 분석물질 검출 등에 용도로 개발되어 왔으며, 기존의 주사 바늘과 달리 무통증의 피부 관통과 무외상을 특징으로 하며, 무통증 피부 관통은 최소 침예성을 위한 상단부(top) 직경이 중요하다. 또한, 미세구조체는 피부 중 최외각에 존재하여 외부와 체내의 1차 보호막인 10-20ｕm의 각질층 (stratum corneum)을 관통하여야 하므로, 충분한 물리적 경도를 가질 것이 요구되며, 모세혈관까지 도달함으로써 약물 전달의 효율성을 높이기 위한 적정한 미세구조체의 길이도 고려되어야 한다. 이러한 미세구조체 패치를 제조하는 방법에 관하여는, 본 출원인이 출원했던 등록특허 10-1254240(발명의 명칭 : 마이크로구조체 제조방법) 등이 제안된 바 있다.

한편, 상기한 미세구조체 패치는 미세구조체와, 이 미세구조체를 지지하는 지지체필름, 지지체필름을 피부에 부착하기 위한 점착제층으로 이루어진다. 그리고, 이와 같은 미세구조체 패치의 효능을 평가하기 위해서는, 미세구조체 패치에 포함된 유효성분의 정량 분석이 필요하며, 이때 유효성분은 미세구조체에 주로 포함되어 있다. 하지만, 지지체필름, 점착제층, 미세구조체는 모두 생물학적 안정성과 호환성을 위해 유사한 물리화학적 특징을 보유하고 있어, 완제품의 제조 공정간 품질관리 및 제조완료 후 미세구조체에 포함되어 있는 목표 성분을 정량분석하는데 있어 지지체필름이나 점착제층이 유효성분과 혼재되어 정량분석에 어려움이 있다.

등록특허 10-1254240(발명의 명칭 : 마이크로구조체 제조방법)

본 발명은 상기한 문제점을 해결하기 위한 것으로, 미소구조체 패치 제품의 품질관리를 위해 전달하고자 하는 유효성분의 정량적 분석을 위하여 용매의 계면차를 이용하여 미세구조체를 지지체필름과 점착제층으로부터 분리하여, 미세구조체에 포함된 유효성분을 정량분석하고자 한다. 이를 위하여, 미소구조체 패치 제품으로부터 순차적으로 점착제층과 지지체필름/미세구조체를 분리하고, 다시 지지체필름과 미세구조체를 분리하여 정량 분석하는 방법을 제안하고자 한다.

본 발명에 따른 미소구조체 패치의 미소구조체 분리방법은 지지체필름과, 상기 지지체필름의 상면에 형성되는 미소구조체를 포함하는 미소구조체 패치에서 상기 미소구조체를 분리하기 위한 방법으로, 상기 미소구조체 패치를 팽윤용 용매로 처리하며, 상기 팽윤용 용매에 의해 상기 지지체필름과 상기 미소구조체가 서로 다르게 팽윤함으로써 상기 미소구조체가 상기 지지체필름으로부터 분리되는 단계와, 상기 분리된 미소구조체를 회수하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따르면, 상기 지지체필름의 하면에는 점착제층이 형성되어 있으며, 상기 미소구조체 패치를 상기 팽윤용 용매로 처리하기 전, 상기 미소구조체 패치를 제1용매로 처리하여 상기 지지체필름에서 상기 점착제층을 제거하는 단계를 더 포함하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명에 따르면, 상기 팽윤용 용매는, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 벤질 알코올, 디아세톤알콜, 세틸알콜, 푸르푸릴알콜, 이소아밀알콜, 이소부틸알콜, 이소옥틸알콜, 이소프로필알콜, 옥탄올, 라우릴알콜, 메톡시에탄, 에톡시에탄, 글라이콜디메틸 에테르, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 아세톤, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란 및 에틸아세테이트 중 선택된 1종의 용매 또는 2종 이상의 혼합 용매인 것이 바람직하다.

또한, 본 발명에 따르면 상기 미세구조체는 히알루론산을 포함하여 이루어지며, 상기 지지체필름은 가교구조를 가지는 고분자물질로 이루어지며, 상기 팽윤용 용매는 에탄올 수용액인 것이 바람직하다.

또한, 본 발명에 따르면 상기 에탄올 수용액의 농도는 70~80%인 것이 바람직하다.

또한, 본 발명에 따르면 상기 지지체필름은 폴리비닐알코올(Polyvinyl alcohol) 또는 카르복시메틸셀룰로스(Carboxyl Methyl Cellulose)인 것이 바람직하다.

본 발명에 따르면, 미세구조체 패치에서 미세구조체만을 따로 분리함으로써, 미세구조체에 포함된 유효성분의 정량분석을 정확하게 실시할 수 있다. 이러한 분석방법은 미세구조체의 연구 및 상업적 용도로 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 제품의 제조를 위한 공정상 품질 관리와 제조 후 제품의 품질을 확인하는 방법으로 유용하며 제품의 품질을 향상하는데 도움이 될 수 있다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 미세구조체 패치의 미세구조체 분리방법의 흐름도이다.

후술하는 본 발명에 대한 상세한 설명은, 당업자가 본 발명을 실시할 수 있기에 충분하도록 상세히 설명된다. 본 발명의 다양한 실시예는 서로 다르지만 상호 배타적일 필요는 없음이 이해되어야 한다. 후술한 상세한 설명은 한정적인 의미로서 행하여지는 것이 아니며, 본 발명의 범위는 특허청구범위의 청구항들이 청구하는 범위 및 그와 균등한 모든 범위를 포괄하는 것으로 받아들여져야 한다.

이하에서는, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명을 용이하게 실시할 수 있도록 하기 위하여, 본 발명의 바람직한 실시예에 관하여 첨부된 도면을 참조하여 상세히 설명하기로 한다.

도 1을 참조하면, 미소구조체 패치는 지지체필름(20)과, 이 지지체필름(20)의 상면에 형성되는 미세구조체(30)와, 피부에의 접착을 위해 지지체필름(20)의 하면에 부착되는 점착제층(10)으로 이루어진다.

점착제층(10)은 친환경적이고 피부에 자극을 주지 않는 소재로서, 그 예로는 아크릴계 중합체로 이루어지는 아크릴계 점착제, 스티렌-디엔-스티렌 블록 공중합체 (예를 들어, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체), 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌 또는 폴리부타디엔을 포함하는 고무 점착제; 실리콘 고무, 디메틸실록산 베이스 또는 디페닐실록산 베이스를 포함하는 실리콘계 점착제, 폴리비닐 메틸에테르, 폴리비닐 에틸에테르 및 폴리비닐 이소부틸 에테르 등의 비닐 에테르계 점착제, 비닐 아세테이트-에틸렌 공중합체 등의 비닐 에스테르계 점착제, 디메틸 테레프탈레이트, 디메틸 이소프탈레이트 및 디메틸 프탈레이트 등의 카르복실산 성분과 에틸렌글리콜 등의 다가 알코올 성분으로 이루어지는 폴리에스테르계 점착제 등이 이용될 수 있다.

지지체필름(20)은 미세구조체(30)가 점착제층(10)에 직접 부착되지 않도록 하면서, 또한 미소구조체(30)를 지지하는 것이다. 지지체필름(20)은 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethyl cellulose), 폴리비닐알코올(Polyvinyl alcohol), 폴리우레탄(polyurethane), 폴리에틸렌 테레프탈레이트(polyethylene terephthalate), 폴리에틸렌(polyethylene), 젤라틴(gellatin), 글리세린, 폴리소르베이트, 포비돈 및 폴리에틸렌글리콜 등으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물질로 이루어질 수 있으며, 미세구조체(30)를 지지할 수 있고 생체적합성을 가지는 물질이면 특별히 제한되지 아니한다. 다만, 지지체필름은 후술하는 바와 같이, 특정 용매에 의해 팽윤(swelling)되는 고분자물질인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 팽윤시 용해되지 않도록 가교구조를 가진 고분자물질인 것이 바람직하다.

미세구조체(30)는 피부로 삽입되어 용해되는 것으로, 생체적합성 및 생분해성을 가지는 물질로 이루어진다. 그 예로서, 히알루론산과 그의 염, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 셀룰로오스 폴리머(cellulose polymer), 덱스트란, 젤라틴, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트, 프로필렌글리콜, 포비돈, 카보머(carbomer), 가티검(gum ghatti), 구아검, 글루코만난, 글루코사민, 담마검(dammer resin), 렌넷카제인(rennet casein), 로커스트콩검(locust bean gum), 미소섬유상셀룰로오스(microfibrillatedcellulose), 사일리움씨드검(psyllium seed gum), 잔탄검, 아라비노갈락탄(arabino galactan), 아라비아검, 알긴산, 젤라틴, 젤란검(gellan gum), 카라기난, 카라야검(karaya gum), 커드란(curdlan), 키토산, 키틴, 타라검(tara gum), 타마린드검(tamarind gum), 트라가칸스검(tragacanth gum), 퍼셀레란(furcelleran), 펙틴(pectin) 또는 풀루란(pullulan), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스, 에틸 하이드록시에틸 셀룰로오스, 알킬셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스 등이 이용될 수 있다.

본 실시예에 따르면, 도 1에 도시된 바와 같이 점착제층(10)을 먼저 지지체필름(20)에서 분리하고, 이후 지지체필름(20)과 미소구조체(30)를 분리하는 순으로 진행된다.

먼저, 미소구조체 패치를 용매(제1용매) 처리하여 점착제층을 지지체필름으로부터 분리한다(도 1의 (a)~(b)). 이때, 제1용매는 점착제의 점착력을 약화시키는 등 점착제층과 지지체필름의 결합력을 감소시킬 수 있는 성질을 가지며, 동시에 미세구조체에 대해서는 비용매로서 미세구조체 함량의 손실을 일으키지 않는 것으로 한다. 이러한 제1용매의 예로는, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 벤질 알코올, 디아세톤알콜, 세틸알콜, 푸르푸릴알콜, 이소아밀알콜, 이소부틸알콜, 이소옥틸알콜, 이소프로필알콜, 옥탄올, 라우릴알콜, 메톡시에탄, 에톡시에탄, 글라이콜디메틸 에테르, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 아세톤, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 그리고 에틸아세테이트 등으로부터 선택된 용매를 사용할 수 있다. 제1용매 처리시 제품의 점착제층과 충분히 접촉할 수 있도록 하며, 예를 들어 진탕 반응을 하거나 균질화기 등을 사용할 수 있다.

이후, 도 1의 (c)에 도시된 바와 같이, 지지체필름(20) 및 미소구조체(30)를 팽윤용 용매로 처리하여 지지체필름으로부터 미소구조체를 분리하고, 이후 지지체필름(20)을 제거함으로써 미소구조체(30)만을 선택적으로 분리한다.

팽윤용 용매에 의해 지지체필름으로부터 미소구조체가 분리되는 원리와 관련하여, 먼지 미소구조체는 지지체필름상에 점성물질 상태로 도포된 후 응고된 것으로, 지지체필름과 미소구조체 사이의 계면에서 형성되는 일종의 물리적 결합에 의해 미소구조체가 지지체필름에 붙어 있다. 그런데, 이 상태에서 지지체필름 또는 미소구조체 중 어느 하나가 팽창하는 등의 이유로 인해 둘 사이의 계면이 틀어지거나 슬립(slip)이 발생하게 되면, 미소구조체가 지지체필름으로부터 분리되게 된다. 본 발명에서는 이러한 원리를 이용하여 지지체필름으로부터 미소구조체를 분리하고자 한다.

이를 위해, 본 발명에서 팽윤용 용매는 지지체필름과 미소구조체의 팽윤 정도(swelling ratio)의 차이를 발생시키는 것으로 한다. 또한, 팽윤용 용매는 지지체필름과 미소구조체에 대하여 비용해성을 가지는 것이 바람직하다.

참고로, 팽윤이란 물질이 용매를 흡수하여 부푸는 현상을 말하며, 주로 고분자 물질이 용해할 때 확인할 수 있다. 고분자 물질은 고체상태에서는 그것을 구성하고 있는 고분자사슬 사이의 상호작용이 강하지만, 이것을 용매 속에 담그면 그 고분자사슬 사이에 용매분자가 끼어들어 겔(gel) 모양으로 부풀어 오르고, 이어 용매분자에 둘러싸인 고분자사슬이 하나씩 떨어져 용매 속에 분산·용해한다. 고분자 물질이 그 고분자사슬 사이의 군데군데에서 결합한 구조(가교구조)를 갖는 경우에는, 고분자사슬끼리 서로 떨어질 수 없으므로 용매 속에서 팽윤은 하지만 용해는 하지 않는다.[출처 : 네이버 과학백과사전]

팽윤용 용매의 예로는, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 벤질 알코올, 디아세톤알콜, 세틸알콜, 푸르푸릴알콜, 이소아밀알콜, 이소부틸알콜, 이소옥틸알콜, 이소프로필알콜, 옥탄올, 라우릴알콜, 메톡시에탄, 에톡시에탄, 글라이콜디메틸 에테르, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 아세톤, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 그리고 에틸아세테이트 등으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는 지지체필름과 미세구조체의 swelling ratio 차이 발생을 위해, 2종의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 후술하는 실시예 2~4에서와 같이 2종의 용매를 혼합하여 사용하는 경우, 첫 번째 용매(즉, 실시예 2~4에서의 물)는 지지체필름과 미세구조체의 팽윤 정도의 차이를 발생시키는 역할(즉, 지지체필름에 흡수되어 팽윤시킴)을 하고, 두 번째 용매는 첫 번째 용매의 농도를 조절하는 역할을 하는 것이 바람직하다.

팽윤용 용매 처리시 지지체 필름 및 미세구조체와 충분히 접촉할 수 있도록 하며, 예를 들어 진탕 반응을 하거나 균질화기 등을 사용할 수 있다.

팽윤용 용매에 의한 미세구조체 분리에 있어서, 지지체필름(20)은 팽윤용 용매 상에 용해되지 않은 상태로 존재하고, 미세구조체는 팽윤용 용매 상에 용해된 혹은 용해되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 다만, 팽윤용 용매 상에 용해된 상태로 존재하는 미세구조체는 지지체필름의 제거시 지지체필름에 묻어나갈 수 있는 소량의 용매로 인해 회수율이 감소할 수 있다. 따라서, 팽윤용 용매 상에 용해된 상태로 존재하는 미세구조체의 양은 최소화하는 것이 바람직하다.

이후, 분리된 미세구조체를 회수하여 미세구조체 성분의 특성에 따른 적절한 분석법으로 시험을 진행하기 위한 농축된 시료로서 제공한다. 미세구조체를 회수하는 방법으로, 침전, 원심분리, 필터, 용매 증발(solvent evaporation) 및 울트라필트레이션(ultra filtration) 등의 다양한 방법이 사용될 수 있다.

한편, 미세구조체의 회수시 추가적인 건조 과정을 포함할 수 있다. 상기 기술한 방법을 통해 회수된 미세구조체를 건조하는 방법으로, 동결 건조, 진공 건조, 오븐 건조, 상온 건조, 질소 퍼징, 공기 퍼징 등 다양한 방법을 사용할 수 있다.

상기 기술한 방법들 중 미세구조체의 회수에 적절한 방법은 모두 사용될 수 있으며, 기술한 바에 한정되지 아니한다.

회수된 미세구조체는, 미세구조체 성분의 특성에 따라 적합한 정량법을 이용하여 그 함량이 측정될 수 있다. 예를 들어, 공인된 약전에 고시된 검량법, 고속크로마토그래프, 효소 결합 면역 흡착 분석법, 겔 크로마토그램 등의 방법을 사용할 수 있다

다른 실시예로서, 점착체층을 포함하며 지지체필름에 형성된 미세구조체 패치를 팽윤용 용매와 바로 혼합할 수 있다. 이 경우 팽윤용 용매에서 점착제층과 지지체필름을 제거 시, 미세구조체의 손실이 일어나지 않도록 매우 주의해야 한다. 따라서 한 번에 팽윤용 용매와 섞는 미세구조제 패치의 수량을 소량으로 유지하여, 반복적으로 실시해야 한다. 따라서, 제1용매 및 팽윤용 용매를 모두 사용하는 실시예에 비하여, 많은 주의를 기울이며 좀 더 오랜 시간을 투자해야 한다.

본 발명에 따르면, 미세구조체 패치 제품에서 미세구조체 성분을 선택적으로 농축함으로써, 미세구조체 성분을 적절한 분석법에 따라 분석하기 위한 시료로서 제공할 수 있다. 본 시료는 미세구조체 성분만이 분리된 형태로 제공됨으로써, 물질의 특성에 따른 적합한 시험법에 의해 정량 가능한 범위의 농도로 자유롭게 제조할 수 있고, 이에 따라 정량 분석을 정확하게 실시할 수 있다. 이러한 분석방법은 미세구조체의 연구 및 제품 제조의 품질 관리 등에 도움이 될 수 있으며, 제품의 품질 향상 등 상업적 용도에 유용하게 사용될 수 있다.

이하에서는, 미소구조체 패치에서 미세구조체를 선택적으로 농축할 수 있도록 제공하는 실시예에 관하여 설명한다.

실시예1)

제1용매로서 메탄올을 사용하여 미세구조체 패치를 넣어 충분히 섞어준 후, 분리된 점착제층을 제거한다. 메탄올 이외의 에탄올, 이소프로판올, 아세토나이트릴을 사용하여 같은 방법으로 점착제를 분리한 결과, 선택된 모든 용매에서 점착제층이 분리됨을 확인하였다.

실시예2)

제1용매로서 메탄올을 용기에 담고, 미세구조체 패치를 넣어 충분히 섞어준 후, 분리된 점착제층을 제거한다. 이때, 미세구조체 패치에서 미세구조체는 히알루론산 성분이고, 지지체필름은 폴리비닐알코올(Polyvinyl alcohol)으로 구성된다. 이후, 미세구조체가 포함된 지지체필름을 팽윤용 용매에 담그고 충분히 진탕한다. 지지체필름을 제거하고, 팽윤용 용매에 포함된 미세구조체를 회수하고 건조한다. 이때, 팽윤용 용매의 구성, 팽윤용 용매의 혼합조건에 따른 히아루론산 미세구조체의 분리에 대한 결과는 아래 표 1과 같다.

팽윤용 용매 중 메탄올 (%)	60	70	75	77	80	90
팽윤용 용매 중 물 (%)	40	30	25	23	20	10
미세구조체 분리여부	분리	분리	분리	분리	일부 분리	비분리
미세구조체 용해여부	용해	용해	용해	대부분 비용해	비용해	비용해

표 1의 결과를 확인하면, 메탄올의 농도가 77% 이하(즉, 물의 농도가 23% 이상)에서는 미세구조체가 지지체필름으로부터 완전히 분리됨을 확인할 수 있다. 이에 관하여 부연하면, 미세구조체 패치를 메탄올 수용액에 넣으면 물이 지지체필름에 흡수되면서 지지체필름이 팽창(팽윤)하게 되고, 이에 따라 미세구조체가 지지체필름으로부터 분리된다. 이때, 물의 비율이 23% 이상이 되어야만, 미소구조체가 완전히 분리될 수 있도록 지지체필름이 충분히 팽윤되는 것으로 해석된다.

다만, 본 실시예의 경우에는 메탄올의 농도가 75% 이하(즉, 물의 농도가 25% 이상)인 경우에는 미세구조체가 팽윤용 용매에 용해된다. 이에, 메탄올을 이용하여 미세구조체를 용해하는 방식으로 지지체필름으로부터 분리한 후, 이를 건조하는 방식으로 회수가 가능하다. 다만, 최적의 방식 즉 미세구조체가 지지체필름으로부터 완전히 분리되면서 동시에 미세구조체가 용해되지 않는 방식으로 분리하기 위해서는 메탄올의 농도가 77% 정도인 것이 가장 효율적이다.

실시예3)

제1용매로서 이소프로판올을 용기에 담고, 히알루론산 성분의 미세구조체 패치를 넣어서 충분히 섞어준 후, 분리된 점착제층을 제거한다. 이때, 미세구조체 패치에서 미세구조체는 히알루론산 성분이고, 지지체필름은 폴리비닐알코올(Polyvinyl alcohol)으로 구성된다. 이후, 미세구조체가 포함된 지지체필름을 팽윤용 용매에 담그고 충분히 진탕한다. 지지체필름을 제거하고, 팽윤용 용매에 포함된 미세구조체를 회수하고 건조한다. 이때, 팽윤용 용매의 구성, 팽윤용 용매의 혼합조건에 따른 히아루론산 미세구조체의 분리에 대한 결과는 아래 표 2와 같다.

팽윤용 용매 중 이소프로판올 (%)	60	70	75	77	80	90
팽윤용 용매 중 물 (%)	40	30	25	23	20	10
미세구조체 분리여부	분리	분리	분리	분리	분리	분리
미세구조체 용해여부	용해	용해	용해	용해	용해	용해

표 2의 결과를 확인하면, 이소프로판올에서는 미세구조체가 지지층필름으로부터 완전히 분리되지만, 미세구조체가 용해된다. 이에, 용해된 미세구조체를 다시 건조하는 방식으로 회수할 수 있다. 다만, 이소프로판올을 이용하여서는 미세구조체를 최적의 방식, 즉 미세구조체가 지지체필름으로부터 완전히 분리되면서 동시에 미세구조체가 용해되지 않는 방식으로 분리하기에는 어려움이 있는 것으로 확인된다.

실시예4)

제1용매로서 에탄올을 용기에 담고, 히알루론산 성분의 미세구조체 패치를 넣어서 충분히 섞어준 후, 분리된 점착제층을 제거한다. 이때, 미세구조체 패치에서 미세구조체는 히알루론산 성분이고, 지지체필름은 폴리비닐알코올(Polyvinyl alcohol)으로 구성된다. 이후, 미세구조체가 포함된 지지체필름을 팽윤용 용매에 담그고 충분히 진탕한다. 지지체필름을 제거하고, 팽윤용 용매에 포함된 미세구조체를 회수하고 건조한다. 이때, 팽윤용 용매의 구성, 팽윤용 용매의 혼합조건에 따른 히아루론산 미세구조체의 분리에 대한 결과는 아래 표 3과 같다.

팽윤용 용매 중 에탄올 (%)	60	70	75	90
팽윤용 용매 중 물 (%)	40	30	25	10
미세구조체 분리여부	분리	분리	분리	비분리
미세구조체 용해여부	용해	용해	비용해	비용해

표 3의 결과를 확인하면, 에탄올 수용액에서 에탄올의 농도가 75% 이하(즉, 물의 농도가 25% 이상)이면, 미세구조체가 지지체필름으로부터 완전히 분리된다.

다만, 에탄올의 농도가 70% 이하(즉, 물의 농도가 30% 이상)인 경우에는 미세구조체가 팽윤용 용매에 용해된다. 이에, 에탄올의 농도가 75% 내외(대략, 70~80%)일 때 가장 효율적으로 미세구조체를 분리 회수할 수 있음을 알 수 있다.

상기한 육안 관찰 결과의 검증을 위해, 실시예 4에 의해 준비된 미세구조체 분말을 해당하는 성분 분석법에 따라 정량한다. 본 실시예에서는 약전에 고시된 히알루론산 검량법에 따라 실시하였다. 회수된 히알루론산의 함량을 히알루론산의 총 함량과 비교한 백분율(%)로서, 팽윤용 용매의 조건에 따라 나타내면 표 4와 같다.

팽윤용 용매 중 에탄올 (%)	75	80	90
팽윤용 용매 중 물 (%)	25	20	10
회수된 히알루론산의 함량/히알루론산의 총 함량 (%)	100	90	50

표 4의 결과를 확인하면, 팽윤용 용매로서 에탄올의 농도가 75%일 때 히알루론산을 100% 회수할 수 있음을 확인할 수 있다.

그리고, 표 3 및 표 4의 결과를 비교하면, 팽윤용 용매로 에탄올의 육안관찰로 선정한 미세구조체 분리 조건(즉, 표 3의 조건)에서 히알루론산의 회수가 잘 일어남을 확인할 수 있다.

이후, 건조된 미세구조체를 사용하여 약전에 고시되어있는 히알루론산 검량법을 이용해 D-글루쿠론산의 함량을 확인한 뒤 아래 수학식 1을 이용해 히알루론산 함량을 확인한다.

C _g : 검액들 중 D-글루쿠론산의 평균농도 (mg/g)

C _s : 검액들 중 이 약의 평균농도 (mg/g)

Z : D-글루쿠론산의 함량 (%)

h : 건조감량 (%)

401.3 : 이당류의 상대분자량

194.1 : 글루쿠론산의 상대분자량

실시예5)

실시예 4에 따른 시험법의 회수율 검증을 위해 히알루론산 양을 알고있는 고형화된 시약으로 동일한 시험을 진행하였다. 미세구조체와 같은 성분인 히알루론산 원료를 정확히 칭량하여 녹인 후, 고형화된 시약(표 5 참조)으로 하여, 동일한 회수 과정을 거친 후 히알루론산의 함량 분석하였다. 이를 통해 미세구조체의 회수방법의 적합성을 확인하였다. 고형화된 시약의 경우 6회 반복 시험을 통해 실제 원료 투입량 대비 100.72% (RSD=2.01%)의 회수율이 나오는 것을 확인하였다. 고형화된 시약을 이용한 히알루론산 함량 결과는 아래 표 5와 같다.

NO.	히알루론산의 함량(%)
1	102.17
2	101.97
3	102.12
4	97.33
5	99.10
6	101.64
AVE.	100.72 (RSD=2.01)

또한 미세구조체에 대한 6회 반복 시험결과 (표 6) 원료 투입량 대비 99.73% (RSD=1.32)의 회수율이 나오는 것을 확인하였다. 이에, 에탄올을 이용한 미세구조체 회수 방법이 적절함을 확인하였다. 이 때, 미세구조체 패치의 히알루론산 함량 결과는 아래 표 6과 같다.

NO.	히알루론산의 함량 (%)
1	98.79
2	101.54
3	98.77
4	101.02
5	98.34
6	99.92
AVE.	99.73 (RSD=1.32)

실시예6)

미세구조체 패치에서 미세구조체는 히알루론산 성분이고, 지지체필름은 카르복시메틸셀룰로스(Carboxyl Methyl Cellulose)으로 구성된다. 미세구조체가 포함된 지지체필름을 팽윤용 용매에 담그고 충분히 진탕한다. 지지체필름을 제거하고, 팽윤용 용매에 포함된 미세구조체를 회수하고 건조한다. 이때, 팽윤용 용매의 구성, 팽윤용 용매의 혼합조건에 따른 히아루론산 미세구조체의 분리에 대한 결과는 아래 표 7과 같다.

팽윤용 용매 중 에탄올 (%)	50	70	75	85	90
팽윤용 용매 중 물 (%)	50	30	25	15	10
미세구조체 분리여부	분리	분리	분리	비분리	비분리
미세구조체 용해여부	용해	대부분 비용해	비용해	비용해	비용해

표 7의 결과를 확인하면, 에탄올 수용액에서 에탄올의 농도가 75% 이하(즉, 물의 농도가 25% 이상)이면, 미세구조체가 지지체필름으로부터 완전히 분리된다.

다만, 에탄올의 농도가 70% 이하(즉, 물의 농도가 30% 이상)인 경우에는 미세구조체가 팽윤용 용매에 용해된다. 이에, 에탄올의 농도가 75% 정도(대략, 70~80%)일 때 가장 효율적으로 미세구조체를 분리 회수할 수 있음을 알 수 있다.

이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대해 도시하고 설명하였으나, 본 발명은 상술한 특정의 바람직한 실시예에 한정되지 아니하며, 청구범위에서 청구하는 본 발명의 요지를 벗어남이 없이 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 누구든지 다양한 변형 실시가 가능한 것은 물론이고, 그와 같은 변경은 청구범위 기재의 범위 내에 있게 된다.

10....점착제층
20...지지체필름
30...미소구조체

Claims

지지체필름과, 상기 지지체필름의 상면에 형성되는 미소구조체를 포함하는 미소구조체 패치에서 상기 미소구조체를 분리하기 위한 방법으로,
상기 미소구조체 패치를 팽윤용 용매로 처리하며, 상기 팽윤용 용매에 의해 상기 지지체필름과 상기 미소구조체가 서로 다르게 팽윤함으로써 상기 미소구조체가 상기 지지체필름으로부터 분리되는 단계와,
상기 분리된 미소구조체를 회수하는 단계를 포함하며,
상기 미소구조체는 히알루론산을 포함하여 이루어지며, 상기 팽윤용 용매는 농도 70~80%인 에탄올 수용액인 것을 특징으로 하는 미소구조체 패치의 미소구조체 분리방법.
제1항에 있어서,
상기 지지체필름의 하면에는 점착제층이 형성되어 있으며,
상기 미소구조체 패치를 상기 팽윤용 용매로 처리하기 전, 상기 미소구조체 패치를 제1용매로 처리하여 상기 지지체필름에서 상기 점착제층을 제거하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 미소구조체 패치의 미소구조체 분리방법.
삭제
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삭제
제1항에 있어서,
상기 지지체필름은 폴리비닐알코올(Polyvinyl alcohol) 또는 카르복시메틸셀룰로스(Carboxyl Methyl Cellulose)인 것을 특징으로 하는 미소구조체 패치의 미소구조체 분리방법.