KR100270726B1 - 성장호르몬과 아스파라진으로 이루어지는 안정화된 약학제제 - Google Patents
성장호르몬과 아스파라진으로 이루어지는 안정화된 약학제제 Download PDFInfo
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Abstract
성장호르몬과 첨가제 또는 완충물질로서 아스파라진으로 이루어지는 약학제제는 탈아미드화, 산화 및 펩티드 결합의 절단에 대해 매우 높은 안정성을 나타낸다. 생성물의 안정성은 주위온도에서 동결건조된 상태 또는 용해 또는 재용해된 제제의 형태로 그것의 보관 및 운송을 허용한다.
Description
[발명의 명칭]
성장호르몬과 아스파라진으로 이루어지는 안정화된 약학제제
[발명의 상세한 설명]
[발명의 분야]
본 발명은 성장호르몬을 포함하는 안정화된 약학제제, 이러한 제제의 제조방법, 그리고 성장호르몬 제제를 안정화시키기 위한 아스파라진의 사용에 관한 것이다.
[발명의 배경]
사람으로부터 및 통상의 가축들로부터의 성장호르몬은 뇌하수체전엽으로부터 합성 및 분비되는 대략 191개 아미노산들의 단백질이다. 사람성장호르몬은 191개 아미노산으로 구성된다.
성장호르몬은 체세포성장의 조절에 뿐만 아니라 단백질, 탄수화물 및 지질의 대사의 조절에도 수반되는 주요호르몬이다. 성장호르몬의 주효과는 성장을 촉진시키는 것이다.
성장호르몬에 의해 영향을 받는 기관계들은 골격, 연결조직, 근육 그리고 간, 장 및 신장과 같은 내장들을 포함한다.
현재 공업적 규모로 예를 들어서 사람성장호르몬(hGH) 및 Met-hGH의 생성을 일으키는 성장호르몬 유전자의 재조합기술 및 클로닝의 개발이 되기까지, 사람성장호르몬은 단지 사람의 사체의 뇌하수체로부터 추출에 의해서만 얻어질 수 있었다. 성장호르몬의 매우 제한된 공급은 왜소발육중의 치료를 위해 소아기 및 청년기에 길이성장촉진에의 그것의 사용을 제한하였으나, 그 중에서도 단신 (성장호르몬 결핍, 정상의 단신 및 터너 중후군으로 인한 것), 성인에서 성장호르몬 결핍, 불임증, 화상의 치료, 상처 치유, 디스트로피, 골격유착, 골다공증, 미만성 위출혈, 및 가관절의 치료를 위해 제안되어 왔다.
더 나아가서, 성장호르몬은 가축의 성장속도를 증가시키기 위해서 또는 사람이 소비하기 위해 도살되는 동물에서 지방의 비율을 감소시키기 위해서 제안되어 왔다.
성장호르몬의 약학제제는 불안정한 경향이 있다. 탈아미드화 또는 술폭시드화된 생성물과 같은 분해생성물과 이합체 또는 중합체 형태들이 특히 성장호르몬의 용액중에서 발생된다.
hGH의 지배적인 분해반응들은 1) 직접 가수분해에 의해서 또는 환상 숙신이미드 중간체를 통해서 탈아미드화하여 다양한 양들의 L-asp-hGH, L-iso-asp-hGH, D-asp-hGH, 및 D-iso-asp-hGH 를 형성하는 것과 (참고문헌 1∼3), 2) 14 및 125 위치에서 메티오닌 잔기의 산화(참고문헌 4∼9), 그리고 3) 펩티드결합의 절단이다.
탈아미드화는 특히 149 위치에서 Asn 에서 일어난다.
hGH 는 특히 용액중에서 14 및 125 위치에서 오히려 쉽게 산화된다(4∼8).
술폭시드를 형성하는 용액중의 hGH 의 산화는 보통 제제에 용해된 산소에 기인한다.
증류수내 산소의 용해도는 약 200μM이다(9). 4 IU/㎖로 이루어지는 제제중 hGH 의 농도는 60nM hGH 에 대응하는 13.㎎/㎖이기 때문에 산소는 보통의 보관조건하에서, hGH의 산화를 위한 화학양론양의 약 3000배의 과량으로 존재할 것이다.
제제를 마개하고 포장하기 전에 완충액의 탈기에 의해 문제를 해결하고자 시도하는 것은 가능하지 않다.
현재, 이들 분해생성물은 독성 또는 변경된 생물학적 활성 또는 리셉터 결합성질들을 가질 것으로 생각되지 않으나, 술폭시드의 구조안정성은 천연 hGH 와 비교하여 감소된다는 결과에 대한 징후가 있다.
hGH을 포함하는 안정한, 용해된 제제의 개발을 위해서는 산화를 제어하기 위한 수단뿐만 아니라 술폭시드의 형성속도를 아는 것이 중요하다.
분해의 속도론은 온도, pH 그리고 hGH 조제내의 여러가지 첨가제 또는 보조제들에 의존한다.
불안정성으로 인하여, 성장호르몬은 현재 동결건조시키고 분해를 최소화하기 위해 사용을 위해 재구성될때까지 4℃에서 동결건조된 형태로 보관한다.
hGH을 포함하는 동결건조된 약학제제는 현재 환자에 의해 재구성된 다음 4℃에서 14일까지의 사용기간동안 용액으로 보관되며 이 기간동안 어떤 분해가 일어날 것이다.
더 나아가서, 동결건조된 성장호르몬의 재구성방법은 환자에게 어려움을 주는 경향이 있다.
따라서, 현재 성장호르몬을 사용전에 가능한한 늦게 재구성하는 것과 동결건조된 상태에서 제제를 보관 및 운송하는 것이 바람직하다. 제조업자로부터 약종상으로의 연쇄는 2년 까지의 긴 보관수명을 허용하는 약 4℃의 조절된 저온에서 제제를 취급하기에 적합하다.
그러나, 자가약물치료를 위한 저장실(pen) 시스템의 확대사용과 확장된 사용분야는“충분한”냉각이 항상 가능하지 않은 조건하에서도 목적사용자에게 충분한 긴시간동안 안정한 제제를 필요로 한다.
바람직하게는, 제제는 카트리지의 의도한 사용기간동안 저장실장치에서 약 1 개월간 동결 건조된 상태로 그리고 추가 1 개월간 재구성된 상태로 목적사용자에게 안정해야 한다.
따라서, 사용기간동안 비교적 고온에서 동결건조된 상태로 그리고 추가로 용액중에서 비교적 고온에서 사용기간동안 안정한 성장호르몬의 더 안정한 제제에 대한 요구가 있다. 이러한 안정화는 최적의 보관이 상기 지적한 바와같이 가능하지 않을 경우 임상으로부터 치료 받은 개인의 가정으로 성장호르몬의 투여를 이동할때 매우 중요하다.
더 나아가서, 저장실장치의 사용에 성장호르몬의 투여패턴에 있어서 이동은 환자가 수행할 취급을 용이하게 하기 위해 성장호르몬을 포함하는 안정한 용해된 제제를 필요로 한다.
성장호르몬을 포함하는 안정한 용해된 제제는 환자가 제제를 재구성하는 것을 피하고, 따라서 제제의 멸균재구성을 위한 필요한 기술과 멸균장치뿐만 아니라 동결건조된 제제, 재구성을 위한 적합한 부형제를 지니지 않아도 되는 환자가 사용하는 저장실장치에 들어맞는 카트리지의 형태로 즉시 사용할 수 있도록 제조될 수도 있다.
안전성의 이유로, 제제의 사용직전에 동결건조된 제제의 재구성을 회피하는 것이 또한 바람직하다.
더 나아가서, 성장호르몬제제의 제조에 있어서 동결건조단계를 피하는 것이 또한 유리할 것이다. 동결건조는 시간소모적이고 고가의 공정이며 또한 종종 동결건조기의 제한된 용량으로 인해 제조에 있어서“병목(bottleneck)”단계이다.
따라서, 용해된 hGH 제제가 보관수명의 동안에와 1 개월까지의 사용기간동안에 안정하도록 허용하기 위해서 분해공정들의 속도를 감소시킬 필요가 있다.
hGH를 안정화시키기 위한 이전의 시도들은 이합체의 형성을 방지하는데 충분히 성공하지 못하였다. 이합체 형성과 관련된 문제들은 예를들면, Becker, G.W. , Biotechnology and Applied Biochemistry 9, 478(1987)에 기재되어 있다.
국제특허공개 No. WO 89/09614와 오스트레일리아 특허출원 No. 30771/89는 사람성장호르몬, 글리신, 및 만니톨을 함유하는 안정한 약학제제를 개시하고 있다. 이러한 제제는 재 구성후 사용기간내에 뿐만 아니라 동결건조된 상태로 보통의 처리과정 및 보관의 동안에 개선된 안정성을 나타낸다.
공개된 유럽특허출원 No. 303 746은 동물성장호르몬을 여러가지 안정화제로 안정화시켜 불용물의 감소된 형성과 수성환경에서 용해성 활성의 보존을 제공할 수도 있으며, 이러한 안정화제는 일정한 폴리올, 아미노산, 생리학적 pH에서 하전된 측기를 갖는 아미노산들의 중합체, 및 콜린염들을 포함함을 개시하고 있다. 폴리올들은 비환원당, 당알코올, 당 산류, 펜타에리트리톨, 락토오스, 수용성 덱스트란 및 피콜(Ficoll)로 구성되는 군으로부터 선택되며, 아미노산들은 글리신, 사르코신, 리신 또는 그의 염류, 세린, 알기닌 또는 그의 염류, 베타인, N,N-디메틸-글리신, 아스파르트산 또는 그의 염류, 글루탐산 또는 그의 염류로 구성되는 군으로부터 선택되며, 생리학적 pH에서 하전된 측기를 갖는 아미노산의 중합체는 폴리리신, 폴리아스파르트산, 폴리글루탐산, 폴리알기닌, 폴리히스티딘, 폴리오르니틴 및 그의 염류로부터 선택되며, 그리고 콜린 유도체들은 염화콜린, 시트르산 2수소콜린, 타르타르산수소콜린, 탄산수소콜린, 시트르산 3콜린, 아스코르브산콜린, 붕산콜린, 글루콘산콜린, 인산콜린, 황산 2 (콜린) 및 점액산 2콜린으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
[발명의 간단한 설명]
첨가제 또는 완충물질로서 아스파라진을 포함하는 사람성장호르몬 제제는 탈아미드화, 산화 및 펩티드 결합의 절단에 대해 매우 높은 안정성을 나타낸다는 것이 이제 놀랍게도 발견되었다. 생성물의 안정성은 동결건조된 상태로 또는 용해 또는 재용해된 제제의 형태로 그것의 보관 및 운송을 허용한다.
따라서, 본 발명 제제는 증류수 또는 주사용 물과 같은 종래의 부형제를 사용하여 나중에 재구성시키는 동결건조된 분말의 형태일 수도 있고 성장호르몬으로 이루어지는 결정의 용액의 형태일 수도 있다. 이러한 부형제는 m-크레졸 및 벤질알코올과 같은 종래의 보존제로 이루어질 수도 있다.
본 발명의 바람직한 구체예는 아스파라진 완충액으로 완충된 성장호르몬의 완충된 수용액의 형태로 아스파라진으로 이루어지는 사람성장호르몬의 약학제제의 형태이다.
이러한 제제는 바로 쓸 수 있는 형태이며 어떤 분해를 고려할 것없이 수용액으로서 보관 및 운송될 수도 있다.
안정성의 이유로 용액의 pH는 2 내지 8 사이의 값으로 조절되는 것이 바람직하다. 5 내지 8 의 pH를 갖는 제제가 더 바람직하며 6 내지 7.5의 pH를 갖는 제제가 가장 바람직하다.
안정화 효과를 얻기 위해, 아스파라진은 바람직하게는 100mM 까지의 양으로 첨가된다. 아스파라진의 농도는 바람직하게는 2 내지 20mM의 양이고 가장 바람직하게는 2 내지 10mM의 양이다.
본 발명의 약학제제는 동결건조된 제제의 형태로도 될 수 있다.
본 발명의 약학제제는 그것의 처리, 예를 들면 동결건조를 용이하게 하기 위해 염 및 당류를 더 포함하는 수도 있다. 종래에는 동결건조를 위한 충전제(bulking agent)로서 만니톨이 사용된다.
본 발명의 여전히 또다른 관점은 성장호르몬의 안정화된 제제의 제조를 위해 아스파라진의 사용에 관련된다.
본문에서,“성장호르몬”은 조류, 소, 말, 사람, 양, 돼지, 연어, 송어 또는 다랑어성장호르몬과 같은 어떤 기원으로부터의 성장호르몬도 될 수 있으며, 바람직하게는 소, 사람 또는 돼지성장호르몬이며, 사람성장호르몬이 가장 바람직하다. 본 발명에 따라 사용된 성장호르몬은 천연공급원으로부터, 예를 들면 종래방법으로 뇌하수체를 추출함으로써 분리된 자연산 성장호르몬, 또는 예를 들면 젠슨과 칼슨(E. B. Jensen and S. Carlsen in Bloteeh and Bioeng. 36, 1-11(1990)) 에 의해 기술된 것과 같은 재조합 기술에 의해 생성된 성장호르몬일 수도 있다.“성장호르몬”은 또한 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기가 삭제된 잘라진 형태의 성장호르몬; 자연산 분자의 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기가 또다른 아미노산 잔기, 바람직하게는 자연 아미노산 잔기에 의해, 그 치환이 항원성 또는 감소된 작용과 같은 어떤 불리한 효과를 갖지 않는 한, 치환된 그의 유사체; 또는 그의 유도체, 예를 들면, Met-hGH, Met-Glu-Ala-Glu-hGH 또는 Ala-Glu-hGH와 같은 N-또는 C-말단 연장부를 갖는 형태일 수 있다.
바람직한 성장호르몬은 hGH이다.
본문에서,“높은 안정성”은 제제가 인산염 완충액을 포함하는 종래 제제보다 더 안정할 때 얻어진다.
약학제제의 추가의 구성성분들을 칭하기 위해 본 명세서에서 사용된 용어“염"”은 시트르산, 타르타르산, 또는 아세트산과 같은 유기산의 알칼리금속, 알칼리토금속 또는 암모늄염, 예를 들면, 시트르산나트릅, 타르타르산나트륨 또는 아세트산나트륨, 또는 염산과 같은 무기산의 알칼리금속, 알칼리토금속 또는 암모늄염, 예를 들면 염화나트륨과 같은 종래의 이러한 염들로 이루어진다.
“당류”는 락토오스 및 만니톨과 같은 약학제제를 위해 종래에 사용된 단당류, 이당류 또 당알코올들이다.
본 발명 제제에서 사용된 용매는 물, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필, 부틸알코올과 같은 알코올 또는 그의 혼합물이 될 수 있다. 용매는 m-크레졸 또는 벤질알코올과 같은 보존제로 이루어질 수도 있다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 이제 본 발명을 예시하는 이하 실시예들에서 더 상세히 설명한다.
이것들은 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 생각되어서는 안된다.
[실험부]
[실시예]
[탈아미드화의 감소]
10mM Asn의 존재하에 pH 6.5에서 6IU hGH를 포함하는 hGH 제제에 대해, 같은 pH와 pH 7.3에서 8mM 완충액 인산염의 존재하에서와 비교하여, 25℃에서 탈아미드화의 속도를 조사하였다.
hGH 제제는 0.9%(v/v)의 벤질알코올을 함유하는 10㎖ 탈염수에 13.2㎎의 아스파라진을 용해시키고 0.1N 염산을 첨가하여 언급된 pH로 함으로써 제조된 10mM 아스파라진 용액 10㎖에 20㎎ hGH를 용해시킴으로써 제조되었다.
하기표에 언급된 hGH 조제는 25℃에서 보관되었고 IE-HPLC에 의해 14일과 30일후 데스아미도 함량에 대해 분석하였다. 결과들을 이하 표에 나타낸다.
[표 1]
상기 표로부터 hGH의 탈아미드화는 pH 6.5에서 인산염 완충액과 비교하여 아스파라진의 첨가에 의해 대량 25% 감소되는 것으로 나타낸다.
Asp 또는 Glu의 첨가는 pH 6.5에서 인산염과 비교하여 탈아미드화의 속도를 증가시킨다.
상기 결과들은 pH를 낮춤으로써 그리고 100mM까지, 바람직하게는 약 5mM의 낮은 농도로 아스파라진을 첨가함으로써 탈아미드화의 속도가 감소됨을 보여준다.
탈아미드화의 속도는 pH를 낮추고 인산염 완충액을 아스파라진으로 치환함으로써 50% 이상 감소시킬 수도 있다.
보존제로서 m-크레졸 또는 벤질알코올의 사용은 탈아미드화의 속도에 영향을 주지 않는 것같다.
조각형성 (펩티드결합의 가수분해)은 인산염과 비교하여 pH 6.5에서 아스파라진에 의해 감소된다.
[참고문헌]
Claims (6)
- 성장호르몬과 아스파라진을 포함하는 약학제제.
- 제1항에 있어서, 아스파라진을 함유하는 성장호르몬의 완충된 수용액의 형태인 것을 특징으로 하는 약학제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, pH는 2 내지 8 범위의 값으로 조절되는 것을 특징으로 하는 약학제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 아스파라진의 농도는 100mM 이하인 것을 특징으로 하는 약학제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 염 및 당류를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 성장호르몬은 hGH인 것을 특징으로 하는 약학제제.
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