HUT69402A - Process for producing stabilized pharmaceutical formulations comprising growth hormone and histidine - Google Patents
Process for producing stabilized pharmaceutical formulations comprising growth hormone and histidine Download PDFInfo
- Publication number
- HUT69402A HUT69402A HU9401832A HU9401832A HUT69402A HU T69402 A HUT69402 A HU T69402A HU 9401832 A HU9401832 A HU 9401832A HU 9401832 A HU9401832 A HU 9401832A HU T69402 A HUT69402 A HU T69402A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- histidine
- growth hormone
- hgh
- crystals
- solution
- Prior art date
Links
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 title claims abstract description 82
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 title claims abstract description 81
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 81
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 66
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 75
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 20
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 20
- 150000002410 histidine derivatives Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 20
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 20
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 18
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 18
- KRBMQYPTDYSENE-BQBZGAKWSA-N His-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 KRBMQYPTDYSENE-BQBZGAKWSA-N 0.000 claims description 12
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FRJIAZKQGSCKPQ-FSPLSTOPSA-N His-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 FRJIAZKQGSCKPQ-FSPLSTOPSA-N 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 5
- -1 aromatic alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 claims description 5
- MMFKFJORZBJVNF-UWVGGRQHSA-N His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 MMFKFJORZBJVNF-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 4
- CZVQSYNVUHAILZ-UWVGGRQHSA-N His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 CZVQSYNVUHAILZ-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 4
- XMAUFHMAAVTODF-STQMWFEESA-N His-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 XMAUFHMAAVTODF-STQMWFEESA-N 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940121366 growth hormone derivative Drugs 0.000 claims description 4
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 claims description 4
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 claims description 4
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000003111 growth hormone derivative Substances 0.000 claims description 3
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 abstract description 17
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 16
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 16
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 abstract description 2
- 150000002411 histidines Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 60
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 47
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 19
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 18
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 17
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 11
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 11
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 10
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 10
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 10
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 10
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 9
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 9
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 9
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 7
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 7
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- PRJKNHOMHKJCEJ-UHFFFAOYSA-N imidazole-4-acetic acid Natural products OC(=O)CC1=CN=CN1 PRJKNHOMHKJCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- LYCVKHSJGDMDLM-LURJTMIESA-N His-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 LYCVKHSJGDMDLM-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 4
- QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N n-propyl alcohol Natural products CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- BXRMEWOQUXOLDH-LURJTMIESA-N L-Histidine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 BXRMEWOQUXOLDH-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- ZQISRDCJNBUVMM-UHFFFAOYSA-N L-Histidinol Natural products OCC(N)CC1=CN=CN1 ZQISRDCJNBUVMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQISRDCJNBUVMM-YFKPBYRVSA-N L-histidinol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CNC=N1 ZQISRDCJNBUVMM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108010013127 Met-human growth hormone Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 2
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940063911 histidine 1.6 mg/ml Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 239000002860 inorganic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- YZYKBQUWMPUVEN-UHFFFAOYSA-N zafuleptine Chemical compound OC(=O)CCCCCC(C(C)C)NCC1=CC=C(F)C=C1 YZYKBQUWMPUVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FSJVVVCZSRCTBM-RXSVEWSESA-N (2S)-2-[(2R)-3,4-dihydroxy-5-oxo-2H-furan-2-yl]-2-hydroxyethanolate 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.O[C@@H](C[O-])[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O FSJVVVCZSRCTBM-RXSVEWSESA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEZNMMBMSZOXAZ-UHFFFAOYSA-N 2-boronooxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCOB(O)O WEZNMMBMSZOXAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- UJWRGESBUBDIIB-JJKGCWMISA-M 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O UJWRGESBUBDIIB-JJKGCWMISA-M 0.000 description 1
- RPERJPYDELTDMR-UHFFFAOYSA-K 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.C[N+](C)(C)CCO.C[N+](C)(C)CCO.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O RPERJPYDELTDMR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SUJMSBLYCLWFHB-UHFFFAOYSA-L 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C[N+](C)(C)CCO.C[N+](C)(C)CCO SUJMSBLYCLWFHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZSXRDLXTFEHJM-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)benzene-1,3-diamine Chemical compound NC1=CC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1 KZSXRDLXTFEHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-threitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 241000219051 Fagopyrum Species 0.000 description 1
- 235000009419 Fagopyrum esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 206010017788 Gastric haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920002564 Polyethylene Glycol 3500 Polymers 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRQXUCVJDCRJDB-UHFFFAOYSA-N Turanose Natural products OC1C(CO)OC(O)(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 DRQXUCVJDCRJDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWJSAWXRUVVRLH-UHFFFAOYSA-M choline bitartrate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O QWJSAWXRUVVRLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004874 choline bitartrate Drugs 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 229950002847 choline gluconate Drugs 0.000 description 1
- WXCQAWGXWVRCGP-UHFFFAOYSA-O choline hydrogen sulfate Chemical compound C[N+](C)(C)CCOS(O)(=O)=O WXCQAWGXWVRCGP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000011143 downstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012835 hanging drop method Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- DQKGOGJIOHUEGK-UHFFFAOYSA-M hydron;2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;carbonate Chemical compound OC([O-])=O.C[N+](C)(C)CCO DQKGOGJIOHUEGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000021332 multicellular organism growth Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940063137 norditropin Drugs 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940112042 peripherally acting choline derivative muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000002135 phase contrast microscopy Methods 0.000 description 1
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 210000000323 shoulder joint Anatomy 0.000 description 1
- 210000002356 skeleton Anatomy 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- RULSWEULPANCDV-PIXUTMIVSA-N turanose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(=O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O RULSWEULPANCDV-PIXUTMIVSA-N 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/61—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány növekedési hormont tartalmazó stabilizált gyógyszer-készitményfo, a kpMitmény| előállítására alkalmas eljárásra, hisztidint vagy hisztidinszármazékot tartalmazó növekedési hormon kristályokba» az· ilyen kriotályokj előállítására és a hisztidin vagy hisztidinszármazékoknak a növekedési hormon-készítmények stabilizálására történő felhasználására vonatkozik.
Az emberből és a szokásos háziállatokból származó növekedési hormonok mintegy 191 aminosavból álló fehérjék, amelyek a hipofízis elülső lebenyében szintetizálódnak és választódnak ki. Az emberi növekedési hormon 191 aminosavat tartalmaz.
A növekedési hormon nemcsak a testi növekedés, hanem a fehérjék, szénhidrátok és lipidek anyagcseréjének szabályozásában is kulcsszerepet játszó hormon. A növekedési hormon fő hatása a növekedés előmozdítása.
A növekedési hormon befolyása alatt álló szervrendszerek közé tartozik a csontváz, kötőszövet, izomszövetek és zsigerek, mint a máj, bél és vese.
A növekedési hormon gén rekombináns technológiájának és klónozásának kifejlesztése ma már lehetővé teszi például a humán növekedési hormon /hGH/ és a Met-hGH ipari szintű előállítását, korábban azonban a hGH-t csak emberi holttestek hipofíziséből lehetett kivonni. A hGH erősen korlátozott hozzáférhetősége miatt e hormon használata gyermekkorban a hosszanti növekedés serkentésére és pubertásban a törpenövés kezelésére szorítkozott, noha egyebek mellett növekedési hormon-hiány, Turner-szindróma okozta vagy normális alacsony termet, felnőttkori növekedési hormonhiány, terméketlenség, égési sebek, sebgyógyulás, disztrófia, csontösszeforrás, csontritkulás, diffúz gyomorvérzés és álízület kezelésére is javasolták.
A növekedési hormont emellett háziállatok növekedési sebességének fokozására, vagy az emberi fogyasztásra szánt állatok zsirtömegének csökkentésére is ajánlották.
A növekedési hormont tartalmazó gyógyszer-készítmények bomlásra hajlamosak. Bomlástermékek, mint dezamidált vagy szulfoxidált termékek és dimer vagy polimer formák képződnek, főként a növekedési hormon oldataiban.
A hGH legfőbb bomlási reakciói közé tartoznak a következők: 1/ közvetlen hidrolízis vagy ciklusos szukcinimid közbenső terméken át történő dezami.dálás, melynek során különböző mennyiségű L-asp-hGH, L-izo-asp-hGH, D-asp-hGH és D-izo-asp-hGH képződik /1-3. irodalmi hivatkozás/, 2/ a 14- és 125-helyzetü metioninrészek oxidációja /4-9. hivatkozás/ és 3/ peptidkötése felnyilása.
A dezamidálás különösen a 149-helyzetü aszparaginon /kan/ következik be.
A hGH elég könnyen oxidálódik a 14- és 125helyzetben, különösen oldat formájában /4-3. hivatkozás/.
A hGH szulfoxidok képződéséhez vezető oxidációját általában a készítményben feloldott oxigén okozza. Az oxigén oldékonysága desztillált vízben körülbelül 200 uM /9/. Minthogy a hGH koncentrációja egy 4 NE/ml készítményben 1,3 mg/ml /60 nM hGH/, szokásos tárolási körülmények között az oxigén mennyisége a hGH oxidációjához szükséges sztöchiometrikua mennyiség 3000-szerese. A probléma nem oldható meg a pufferek gázmentesitése utján a készítmények kitöltése vagy kiszerelése előtt.
Ma nem hisszük, hogy e bomlástermékek toxikusak lennének, vagy megváltozott biológiai aktivitással vagy receptorkötő tulajdonságokkal rendelkeznének, mégis bizonyos jelek arra utalnak, hogy a szulfoxidok szerkezeti stabilitása a natív hGH-val összehasonlítva csökken.
Növekedési hormont tartalmazó stabil, oldat formájú készítmény kifejlesztéséhez fontos ismerni a szulfoxidok képződési sebességét, valamint az oxidáció visszaszorításának eszközét.
A bomlás kinetikája függ a hőmérséklettől, pH-tól és a hGH készítményben levő különböző adalékoktól vagy adjuvánsoktól.
Instabilitása miatt a növekedési hormont ma liofilezik és ebben a formában 4°C-on tárolják a felhasználás előtti rekonstruálásig /ujraoldásig/, hogy a bomlás a lehető, legkisebb legyen.
A hGH-t tartalmazó liofilezett gyógyszer-készítményeket ma a beteg rekonstruálja, majd a legfeljebb 14 napi felhasználási idő alatt alacsony hőmérsékleten, mintegy 4°C-on hűtőszekrényben oldatként tárolja. Ezalatt bizonyos mértékű bomlás következik be.
Ezenfelül a liofilezett növekedési hormon rekonstruálási módja nehézséget jelenthet a beteg számára.
Ezért ma előnyösnek tartják, hogy a növekedési hormont a felhasználás előtt a lehető legkésőbben rekonstruálják és a készítményt liofilezett állapotban tárolják és szállítsák. A gyártótól a gyógyszertárig vezető lánc lehetővé teszi a készítmények alacsony hőmérsékleten, például 4°C-on történő ellenőrzött kezelését, ami 2 éves tárolási időt is lehetővé tesz;
Az öngyógykezeléshez használt irótollszerü rendszerek /pen systems/ elterjedt használata és a kibővült felhasználási terület azonban olyan készítményt igényel, amely a végső felhasználónál elég hosszú időn át stabil olyan körülmények között, ahol a '‘megfelelő” hűtés nem áll mindig rendelkezésre.
Előnyösen a végső felhasználónál a liofilezett állapotú készítmény mintegy 1 hónapig, és rekonstruált állapotban további 1 hónapig stabil egy irótollszerü eszközben /pen device/ a betét /cartridge/ tervezett felhasználási ideje alatt.
így stabilabb növekedési hormonkészítményekre van szükség, amelyek bizonyos időn át viszonylag magas hőmérsékleten liofilezett állapotban, ezenfelül a felhasználási idő alatt viszonylag magas hőmérsékleten oldat formájában is stabilak. E stabilizálás igen nagy fontosságú, amikor a hormonkezelés a klinikáról a kezelendő egyén otthonába tevődik át, ahol - mint említettük - nem állnak rendelkezésre optimális tárolási körülmények.
Ezenfelül a növekedési hormon alkalmazását az irótollszerü eszköz használatára kell adaptálni, ami miatt a beteg által elvégzendő kezelés megkönnyítése céljából növekedési hormont tartalmazó stabil oldott készítményre van szükség. Növekedési hormont tartalmazó stabil, oldott, használatra kész készítmény állítható elő az irótollszerü eszközbe beleülő betétek formájában, amelyeket a beteg közvetlenül használ a preparátum rekonstruálásának szükségessége nélkül és igy nem kell liofilezett készítménnyel, rekonstruáláshoz szükséges hordozóanyaggal, szükséges jártassággal, valamint a készítmény steril rekonstruálásához steril felszereléssel rendelkeznie.
Biztonsági okokból az is előnyös, hogy a liofilezett készítménynek közvetlenül a felhasználás előtti rekonstruálása mellőzhető.
További előnyt jelent a liofilező művelet elhagyása a növekedési hormonkészítmények előállításakor. A liofilezés időigényes és költséges művelet és a fagyasztva-száritó berendezés korlátozott kapacitása következtében a termelésben gyakran szűk keresztmetszetet képez.
Ezért szükség van a bomlási sebesség csökkentésére, hogy a feloldott hGH készítmények tárolásuk folyamán és felhasználási idejük alatt egészen 1 hónapig stabilak legyenek.
A hGH stabilizálására irányuló korábbi kísérleteknél nem sikerült teljesen megakadályozni a dimerképződést. A dimerképződéssel járó problémákat Becker G.W. Írja le a Biotech. Appl. Biochem. 2» 473 /1987/ közleményben.
A WO 89/09614 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés és a 30771/89 számú ausztráliai szabadalmi bejelentés humán növekedési hormont, glicint és mannitot tartalmazó stabil gyógyszer-készítményt ismertet. A készítmények liofilezett állapotban nagyobb stabilitással rendelkeznek normális feldolgozás és tárolás esetében, valamint a rekonstruálás utáni felhasználási időszak folyamán.
A 303 746 számú európai szabadalmi bejelentés szerint állati növekedési hormon különböző stabilizátorokkal történő stabilizálása az oldhatatlan anyagok kisebb mértékű' képződéséhez és vizes környezetben az aktivitás megőrzéséhez vezet. Stabilizátorként egyes poliolokat, aminosavakat, fiziológiás pH-nál töltést hordozó oldallánccal rendelkező aminosavak polimerjeit és kolinsókat alkalmaztak. A poliolok közé nem-redukáló cukrok, cukoralkoholok, cukorsavak, penta• · • ♦ · · 9 · · · • · · » · • · · · · · ·
- 8 eritrit, laktóz, vizoldható dextránok és ficoll; az aminosavak közé glicin, szarkozin, lizin vagy sói, szerin, arginin vagy sói, bétáin, Ν,Ν-dimetil-glicin, aszparaginsav vagy sói, glutaminsav vagy sói; fiziológiás pH-nál töltést viselő oldallánccal rendelkező aminosav-polimerek közé polilízin, poliaszparaginsav, poliglutaminsav, poliarginin, polihisztidin, poliornitin és sóik; és a kolinszármazékok közé kolin-klorid, kolin-dihidrogén-citrát, kolin-bitartarát, kolin-bikarbonát, trikolin-citrát, kolin-aszkorbát, kolin-borát, kolin-glukonát, kolin-foszfát, di/kolin/-foszfát, di/kolin/-szulfát és di/kolin/-mukát tartoznak.
Az ΞΡ 374120 számú szabadalmi bejelentés pufferezett poliol segédanyagot tartalmazó stabilizált növekedési hormon készítményt ir le; a poliol három hidroxilcsoportot tartalmaz és a használt pufferrel olyan pH-tartomány érhető el, ahol a növekedési hormon megfelelően hosszú időn át megtartja biológiai aktivitását. A három hidroxilcsoportot tartalmazó poliolhoz pufferként a hisztidint Írják le.
Meglepő módon azt találtuk, hogy egy humán növekedési hormon készítmény, amely adalékként vagy pufferező anyagként csak hisztidint vagy hisztidinszármazékot tartalmaz 0,1 - 12 mg hisztidin/száxroazék/ per mg növekedési hormon koncentrációban, nagy stabilitást mutat dezamidálás, oxidáció és peptidkötés-felnyilás ellen. A termék stabilitása lehetővé * ·
- 9 teszi a liofilizált állapotú, vagy a feloldott vagy ujrafeloldott készítmény tárolását és szállítását.
Az EP 303746 számú szabadalmi bejelentés állati növekedési hormon számára potenciális stabilizátorként a polihisztidint írja le, de nem említi meg, hogy állati vagy humán növekedési hormont stabilizál-e.
)/
Az EP 37420 számú szabadalmi bejelentés szerint hidroxilcsoporttal rendelkező poliol pufferezéséhez hisztidin-hidroklorid használható olyan oldat formájú növekedési hormonkészítmény stabilitásának fokozására, amely nagy koncentrációjú növekedési hormont és poliol stabilizátort tartalmaz. A hisztidin-hidrokloridot az oldathoz mintegy 3 tömegszázalék mennyiségben kell hozzáadni, ami körülbelül 0,15 M koncentrációjú hisztidin-hidroklorid-oldatnak felel meg. Az EP 374120 számú szabadalmi bejelentés azt is leírja, hogy a hisztidin magában nem vezet a növekedési hormonkészítmény kémiai és fizikai stabilitásához.
A találmány szerinti készítmény formája liofilezett por lehet, amit később rekonstruálni kell szokványos hordozóanyagok, mint desztillált viz vagy injekciókészitéshez használatos viz segítségével. A készítmény azonban növekedési hormont tartalmazó kristályok oldataként vagy szuszpenziójaként is előállítható. A hordozóanyagok szokásos tartósítószereket, mint m-krezolt és benzil-alkoholt tartalmazhatnak.
A találmány előnyben részesített kiviteli alakja
vg2.e<r1r>t;
}oly&f^növekedési hormont ^artalmanó gyógyagor-kéazítmény, melyben a növekedési hormon} hisztidirttvagy hisztidinszármazékot tartalmazó, hisztidin pufferrel puff erezett vizes oldatba-n © V Λ u,v\ Le · jformáj-ában van-golon^ Az ilyen készítmények használatra készek és jelentős bomlás nélkül tárolhatók és szállíthatok. Az L-hisztidin pKA értéke 6,0 és igy pH 6,5-nél pufférként szolgál.
A hisztidinkészitmény pH 6,5-nél 25°C-on csaknem napon át stabil.
A találmány szerint további előnyös kiviteli forma az olyan humán növekedési hormon gyógyszer-készítmény, amely a növekedési hormon kristályok hisztidin pufferrel pufferezett vizes szuszpenziójában hisztidint vagy hisztidinszármazékot tartalmaz. Az ilyen készítmények nagyon stabilak és a növekedési hormont kristályos fázisban tartják a tárolás és szállítás alatt, bomlásra még kevésbbé hajlamos, használatra kész formában. Az ilyen növekedési hormon készítmény befecskendezéskor oldott készítményként, azaz nem nyújtott gyógyszerleadásu készítményként hat.
Stabilitási okokból az oldat- vagy szuszpenziókészitmény pH-ját előnyösen a 2 - 9 tartományba állítjuk be. Előnyösebbek az 5 - 9, különösen a 6 - 7,6 pH-ju készítmények.
Stabilizáló hatás elérése céljából a hisztidin koncentrációja előnyösen 1 - 100 mM, még előnyösebben 2-20 mM, legelőnyösebben 5-15 mM.
10% etanol vagy 5% metanol hozzáadása a dezaminálást több mint 20%-kal csökkenti.
·· ·· • «
- 11 A találmány szerinti készítmény liofilezett por vagy pogácsa” formájú is lehet, amely növekedési hormont vagy növekedési hormon-származékot, és hisztidint vagy hisztidinszármazékot tartalmaz 0,1 - 12 mg hisztidin/származék/ per mg növekedési hormon/származék/ mennyiségben; a liofilezéshez továbbá térjedelmesitő anyagot tartalmaz, mint cukoralkoholokat vagy diszacharidokat és ezek keverékét. A cukoralkohol előnyösen mannit.
Nagy stabilitásuk miatt a találmány szerint előnyben részesítjük a szacharózt tartalmazó liofilezett készítményeket. Különösen előnyösek a szacharózt és mannitot tartalmazó készítmények, amelyek a nagy stabilitást jó feldolgozhatósággal egyesitik és könnyen feloldható és feloldás után hosszú időn át stabil, tömör liofilezett terméket eredményeznek. Ezenfelül a találmány szerint a liofilezéshez térjedelmesitő anyagként előnyben részesítjük a mannitot és trehalózt tartalmazó készítményeket. A mannitot és diszacharidot tartalmazó találmány szerinti készítmények a két komponenst körülbelül azonos arányban tartalmazzák /tömegre vonatkoztatva/.
A találmány szerinti készítményekben a szacharóz mennyisége széles határok között változhat. A növekedési hormon/szacharóz arány 0,005 - 1,5 közé eshet /tömeg alapon/, így a szacharóz mennyisége 0,67 - 200 mg per mg növekedési hormon, előnyösen 1,1 - 50 mg per mg növekedési hormon lehet.
A hGH hisztidin pufferben történő liofilezése
Ο nem okoz problémákat. A dezaminálás sebessége a feloldás utáni \1 állás során 20%-kal csökken, összehasonlítva a foszfát pufferrel.
A találmány szerinti gyógyszer-készítmény a feldolgozás, például liofilezés vagy rekonstruálás megkönnyítése céljából használatos sókat is tartalmazhatja.
A találmány szerint a növekedési hormon stabilizálásának másik útját a bomlás ellen hatásosan védő növekedési hormon kristályok előállítása jelenti. Meglepő módon azt találtuk, hogy a hisztidint tartalmazó, kristályos formájú növekedési hormon készítmények eleget tesznek a fentebb említett követelményeknek. A száraz kristályok közvetlenül használhatók az alkalmazás előtt szokásos módon rekonstruálandó növekedési hormon-készítményekként.
így a találmány a növekedési hormon vagy növekedési hormon-származékok kristályaira is kiterjed, amelyek hisztidint vagy hisztidinszármazékot és szerves vagy szervetlen kationt tartalmaznak. Kitűnt, hogy az ilyen kristályok jobb minőségűek, mint a korábbi formulálások alkalmazásakor kapott kristályok.
Bár a növekedési hormon kristályosításhoz szükséges mennyiségei könnyen hozzáférhetők, eddig nem számoltak be a GH sikeres kristályosításáról. Mikrokristályokat és amorf anyagot számos munkában leírtak /Jones és munkatársai, BioTechnology jj, 499-500 /1987/; Wilhelmi és munkatársai, J. Bioi.
- 13 Chem. 176« 735-745 /1984/; Clarkson és munkatársai, J. Mól. Bioi
208, 719-721 /1989/; és Bell és munkatársai, J. Bioi. Chem.
260. 8520-8525 /1985//.
A GH kristályosításához kipróbált legáltalánosabb eljárás a függőcsepp módszer. Nyilvánvalóan a növekedési hormon készítmények heterogenitása miatt az igy kapott kristályok mérete és alakja nagyon eltérő. A legnagyobb kristályokat Jones és munkatársai írták le /1987/. Eredményes kísérleteikhez PEG 3500 és béta-oktil-glikozid keverékét használták semleges pH-nál. Clarkson és munkatársai /1989/ szerint rövidszénláncú alkoholokat és acetont használva különböző alakú, 0,001 - 0,005 mnP nagyságú kristályok nyerhetők. Azonban egyik ismert módszer sem alkalmas a GH kristályok ipari előállítására, egyebek mellett abból a tényből fakadóan, hogy néhány hét és 1 év közötti növekedési időszakok szükségesek.
Ökörből származó növekedési hormon készítményt állatorvosi felhasználáshoz kétértékű ionok és olaj keverékében állítottak elő /EP 343696 számú szabadalmi bejelentés/. Ökör vagy sertés növekedési hormonhoz lipidek jelenlétében ZnClg-ot adva meghatározatlan részecskék képződtek, melyekből nyújtott hatóanyagleadásu készítmény állítható elő. A növekedési hormont a hordozóanyagban diszpergálták, úgyhogy minden növekedési hormon molekula 1-4 cinkmolekulát zárt magába. Az oldatokat különböző koncentrációjú denaturáló oldott anyagok /1 - 4 M karbamid/ jelenlétében állították elő magas pH-nál /9,5/. E
módszert humán növekedési hormonnal reprodukálva, kitűnt, hogy ilyen módon kristályok nem nyerhetők.
Az irodalomból jól ismert, hogy inzulin kristályosításakor a kétértékű kationok jelenléte az elemzésnél nemcsak kitűnő tájékozódást tesz lehetővé, hanem jobb fizikai körülményeket is teremt a kristályosodáshoz /1. például a 2174862 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást/. A. növekedési hormon molekula azonban háromszor nagyobb az inzulinnál és attól teljesen eltérő szerkezetű. Meglepő módon most kiderült, hogy hGH-t és hisztidint vagy hisztidinszármazékot tartalmazó oldatokhoz kationokat adva stabil, egyenletes növekedési hormon kristályok képződnek magas hozammal. Ezenfelül a jó minőségű hGH kristályok képződése rövid idő alatt következik be.
A találmány egy további arculatát növekedési hormont és hisztidint vagy hisztidinszármazékot tartalmazó kristályok előállítási módja képezi. E módszer a következő műveletekből áll:
a/ a növekedési hormonból vagy származékából oldószerrel oldatot készítünk, hisztidint vagy hisztidinszármazékot adunk hozzá és adott esetben a pH-t HC1 segítségével 5 - 8-ra állítjuk be, b/ az oldathoz szerves vagy szervetlen kationokat adunk, c/ az oldatot mintegy 0° - 30° C hőmérsékleten kristályosít juk, es d/ a képződött kristályokat önmagában ismert módon izoláljuk. Azt találtuk, hogy ha a hGH kristályosítása hisztidin vagy hisztidinszármazék jelenlétében történik, magas kitermeléssel kristályos hGH-t kapunk. A kristályok nagyobbak, tisztábbak és egyenletesebbek, mint a hGH kristályok előállításához szokásosan használt foszfát puffer esetében. így könynyebbé válik a kristályok izolálása és tisztítása. Összehasonlítva a korábbi kristályosítási eljárásokkal, a kristályok hozama mintegy 20%-kal emelkedik, ha a kristályosítást hisztidin jelenlétében hajtjuk végre.
A növekedési hormon kiindulóanyag fermentléből közvetlenül kinyert koncentrátűm, vagy liofilezett készítmény lehet, amelyet oldószerben feloldunk és koncentrációját előnyösen 0,1 mg/ml-nél magasabbra állítjuk be; a koncentráció előnyösen 4-7 mg/ml, legelőnyösebben 6 mg/ml. Az a/ műveletben használt oldószer célszerűen vizes puffer, mint foszfát puffer vagy hisztidin puffer.
A kristályosítás 1 - 120 óra, előnyösen 5-72 óra, legelőnyösebben 20 - 48 óra alatt végrehajtható, előnyösen 4 - 25°C-on.
Az a/ műveletben alkalmazott pH általában 5,0 - 7,5, előnyösen 5,0 - 6,8, még előnyösebben 5,8 - 6,5 és legelőnyösebben 6,0 - 6,3.
A hisztidin vagy hisztidinszármazék koncentrációja az a/ műveletben 5-25 mM; megfelelő méretű és minőségű kris- 16 tályok nyerése céljából előnyben részesítjük az 5 - 15 mM koncentrációt.
Előnyösek a kétértékű kationok és szervetlen ka24tionok, igy a Zn igen alkalmasnak bizonyult stabil GH kristályok gyors képződéséhez. Kationok keverékei is használhatók.
Annyi kationt célszerű alkalmazni, hogy jól definiált kristályok gyorsan és hatásosan képződjenek. A hozzáadott kation felső határa az a mennyiség, amely már jelentős tömegű amorf anyag aspecifikus kiválásához vezet.
f
Zn ionokat használva az alkalmas koncentráció jellemzően mintegy 0,2 - 10 mól Zn per mól GH. Ha azonban a kristályosítási reakciókeverék a kationt például komplex formájában megkötő puffért vagy más vegyületet tartalmaz, e megkötés ellensúlyozása céljából a kristályosítási eljárásban magasabb koncentrációban kell a kationt alkalmazni.
A Zn ionokat előnyösen olyan mennyiségben adjuk a kristályosítási keverékhez, hogy a képződő GH-krístályokban
2-4a Zn /GH mólarány mintegy 0,2 - 10, előnyösebben mintegy 0,5 - 5 és legelőnyösebben mintegy 0,5 - 2 legyen.
Más szervetlen kationokat használva a koncentráció 0,5 és 10 mól kation/mól GH között változhat.
A találmány egy előnyös megvalósításánál az a/ műveletben szervetlen oldószert vagy oldószer-elegyet alkalmazunk.
A kristályosodás elősegítése céljából hozzáadandó alkalmas oldószerek közé tartoznak a rövidszénláncú alifás, aliciklusos vagy aromás alkoholok és ketonok, mint metanol, etanol, 1- és 2-propanol, ciklohexanol, aceton, fenol és m-krezol. Előnyös szerves oldószer az etanol és aceton; legelőnyösebb az etanol.
Az oldat beoltható kis és jól definiált, hexagonális vagy tüalaku kristályok hozzáadása utján, de előnyösen a beoltást mellőzzük.
A szerves oldószer koncentrációja 0,1 - 50 % /térfogat per térfogat/, előnyösen 0,1 - 30 %, előnyösebben 0,1 - 20 %, még előnyösebben 5 - 15 % és legelőnyösebben 6 - 12 % /térfogat per térfogat/,
A. találmány szerinti eljárás a szóban forgó növekedési hormon gyors és hatásos downstream processing1’jeként használható annak köszönhetően, hogy a kristályok nagy térfogatú oldatban képződnek.
Ha szerves oldószerként etanolt használunk, koncentrációja előnyösen 0,1 - 20 %, előnyösebben 5 - 15 % és legelőnyösebben 6 - 12 % /térfogat per térfogat/,
A képződött kristályok szokványos eljárásokkal izolálhatok, igy centrifugálással vagy szűréssel, mosással, és adott esetben liofilezéssel a szerves oldószerek nyomainak eltávolítása céljából.
A. kristályok mérete a Zn^+/GH aránytól és az eljárásban használt oldószertől és annak térfogatától függ.
- 18 Kitűnt, hogy a találmány szerinti hGH kristályok biológiai hatékonysága in vitro próbákban hasonló a feloldott hGH standardéval. így az uj GH kristályok ugyanazoknál a Javallatoknál használhatók, mint a kereskedelmileg beszerezhető hGH készítmény.
A találmány további aspektusát a hisztidin vagy hisztidinszármazékok felhasználása képezi stabilizált növekedési hormon készítmények előállításához.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyösen egységdózis forrnájuak, amelyek dózisonként 4 - 100 NE növekedési hormont tartalmaznak.
A fenti szövegösszefüggésben növekedési hormon alatt bármilyen eredetű növekedési hormont értünk, igy madárból, ökörből, lóból, emberből, tojásból, sertésből, lazacból, pisztrángból vagy tonhalból, előnyösen ökörből, emberből vagy sertésből származót; legelőnyösebb a humán növekedési hormon. A találmány szerint használt növekedési hormon természetes forrásból izolált natív növekedési hormon, például a hipofízisből szokásos módon extrahált növekedési hormon, vagy rekombináns technikákkal, például Jensen E.B. és Carlsen S. közleményében leírtak szerint nyert növekedési hormon lehet /Biotech. Bioeng. 36, 1-11 /1990//. Növekedési hormon-származék” lehet a növekedési hormon csonka formája, ahol egy vagy több aminosavmaradék hiányzik; a növekedési hozmon olyan analógja, ahol a natív molekulában egy vagy több aminosavat más aminosavmaradékkal, előnyösen egy természetes előfordulású aminosav maradékával helyettesítünk, amennyiben a helyettesítésnek nincs káros hatása, mint antigénképesség vagy csökkent hatás; vagy a növekedési hormon valamely származéka, például dezaminált vagy szulfoxidált formája, vagy N- vagy C-terminális nyúlvánnyal” rendelkező formái, mint Met-hGH, Met-Glu-Ala-Glu-hGH vagy Ala-Glu-hGH. Előnyben részesített növekedési hormon a hGH.
A. hisztidinszármazék” kifejezést a hisztidin amidjai és észterei megjelölésére használjuk, igy a metil- vagy etil-észterre, dipeptidekre, mint His-Gly, His-Ala, His-Leu, His-Lys, His-Ser és His-Phe, és hisztidinanalógokra vagy-származékokra, mint imidazol, dezamino-Hi3 vagy poli-His. Az egyszerűség kedvéért a készítmény hisztidin vagy hisztidinszármazék tartalmát magának a hisztidinnek a molekulatömegét véve alapul számítjuk ki.
A sók” megjelölés további reagensekre vonatkozik, amelyek megkönnyítik a feldolgozást vagy a gyógyszer-készítmények rekonstruálását. E sók közé szokványos segédanyagok, mint szerves savak, például citromsav, borkősav vagy ecetsav alkálifém-, alkáliföldfém- vagy ammóniumsói, például nátrium-citrát, nátrium-tartarát vagy nátrium-acetát, vagy ásványi savak, mint a sósav sói, például nátrium-klorid tartoznak.
A. fenti összefüggésben nagy stabilitást” akkor érünk el, ha a készítmény stabilabb, mint a foszfát puffért :
tartalmazó hagyományos készítmények.
A cukoralkohol” például mannit, xilit, eritrit, treitol, szorbit vagy glicerin lehet.
A fenti összefüggésben használt '‘diszacharid” megnevezés természetes előfordulású diszacharidokat, mint szacharózt, trehalózt, maltózt, laktózt, szefarózt, turanózt, laminaribiózt, izomaltózt, gentiobiózt vagy melibiózt jelöl.
A találmány szerinti preparáláshoz használt oldószer víz, továbbá alkoholok, mint etil-, n-propil- vagy izopropil-, butil-alkohol lehet, vagy ezek elegyei. Az oldószer tartósítószert, mint m-krezolt vagy benzil-alkoholt tartalmazhat.
A rajzók rövid leírása
A találmányt részletesebben Írjuk le a rajzokra hivatkozva, melyek közül az
1· ábra foszfát puffer jelenlétében előállított hGH kristályok fényképét mutatja /400x nagyítás/, és a
2. ábrán a találmány szerint hisztidin puffer jelenlétében képződött hGH kristályok fényképe látható /400x nagyítás/.
A találmány részletesebb magyarázatára szolgálnak a találményíjlllusztráló alábbi példák, amelyek nem korlátozzák
A a találmány igénypontokban meghatározott hatókörét.
Kísérleti rész
1« példa
A dezamidálódás csökkenése
A dezamidálódás sebességét 37°C-on 4 NE és 12 NE hGH-t His-pufferben /pH 6,5/ tartalmazó preparátumon vizsgáljuk, összehasonlítva az azonos pH-ju foszfát pufferrel készült preparátummal.
Az A összetételű, 4 NE-et tartalmazó hGH készítményt úgy állítjuk elő, hogy 13,3 mg hGH-t 10 ml 10 mM hisztidin pufferben oldunk fel /a puffer előállítása: 15,5 g hisztidint 0,9% benzil-alkoholt tartalmazó 10 ml ionmentesitett vizben oldunk és pH 6,5-ig 0,ln sósavoldatot adunk hozzá./ A 12 NE-et tartalmazó készítmény előállításához 40 mg hGH-t a fentebb leirt komponensekben oldunk fel.
A B összetételű, 4 NE hGH-t tartalmazó készítményt úgy állítjuk elő, hogy 13,3 mg hGH-t 10 ml 10 mM dinátrium-foszfát-oldatban oldunk /az utóbbi előállítása: 17,8 g Na2HP0^-et 0,9% /térfogat per térfogat/ benzil-alkoholt tartalmazó 10 ml ionmentes vizben oldunk és pH 6,5-ig 0,ln foszforsavoldatot adunk hozzá./ A 12 NE-et tartalmazó készítmény előállításához 40 mg hGH-t oldunk fel a fentebb leirt komponensekben.
A készítmény:
mM His
0,9% benzil-alkohol
HC1 pH 6,5-ig.
B készítmény:
mM dinátrium-foszfát
0,9% benzil-alkohol foszforsav pH 6,5-ig.
A készítmények dezamido-hGH tartalmát IE-HPLCvel vizsgáljuk közvetlenül a rekonstruálás után, majd 7 nap múlva 37°C-on, Az eredmények az 1. táblázatban láthatók.
1, táblázat
Dezamidálódás
Készítmény Dezamido-hGH
| A puffer, start | 4 NE/ml 12 NE/ml | 1,7 2,1 |
| A puffer, | 4 NE/ml | 10,1 |
| 7 nap múlva 37°C-on | 12 NE/ml | 10,4 |
| B puffer, start | 4 NE/ml | 1,8 |
| 12 NE/ml | 2,3 | |
| B puffer, | 4 NE/ml | 16,9 |
| 7 nap múlva 37°C-on | 12 NE/ml | 14,9 |
- 23 Az 1. táblázat számadataiból kitűnik, hogy a hGH dezamidálódása 37°C-on jelentősen csökken His-pufferben, összehasonlítva a foszfát pufferrel kapott értékekkel.
2. példa
A dezamidálódás csökkenése hisztidin vagy hisztidinszármazékok jelenlétében
A dezamidálódás sebességét 25°C-on vizsgáljuk 6 NE hGH-t tartalmazó növekedési hormon készítményben pH 6,5-nél és pH 7,3-nál, 5 mM, 10 mM és 100 mM His pufferben, összehasonlítva az azonos pH-ju foszfát pufferrel. Ezenfelül a His-Gly, His-Ala, His-Leu, His-Lys, His-Phe, His-Ser, hisztidin-metil-észter, hisztidinol, imidazol, imidazol-4-ecetsav hisztidinszármazékokat és hisztamint tesztelünk.
Λ hGH készítményeket úgy állítjuk elő, hogy 20 mg hGH-t 10 ml kívánt koncentrációjú His pufferben oldunk fel /a His puffer előállítása: 7,8 mg, 15,5 mg, ill. 155,2 mg hisztidint 0,9% /térfogat per térfogat/ benzil-alkoholt tartalmazó 10 ml ionmentes vízben oldunk és a megadott pH-ig 0,ln sósavoldatot adunk hozzá/.
Az alábbi >2. táblázatban megadott hGH készítményeket 25°C-on tartjuk és dezamido-tartalmukat 25°C-on 14 és 30 nap múlva elemezzük IE-HPLC segítségével. Az eredményeket az alábbi 2. táblázat mutatja.
te • ·
2> tablaZat
Dezamido-hGH tartalom a készítmény és a feloldási idő függvényében.. IE-HPLC elemzés alapján . 25°C-on;
Készítmény /*/ Dezamido-vegyület képződése
25°C-on
| 14 nap /’/ | 30 nap | |
| 5 mM His pH 6,5 | 6,5 | 9,1 |
| 5 mM His pH 7,3 | 11,0 | 17,4 |
| 10 mM His pH 6,5 | 6,8 | 9,7 |
| 10 mM His pH 7,3 | 11,3 | 16,6 |
| 100 mM His pH 6,5 | 9,3 | 15,2 |
| 100 mM His pH 7,3 | 19,3 | 28,8 |
| 8 mM di-Na-foszfát pH 6,5 | 7,8 | 10,8 |
| 8 mM di-Na-foszfát pH 7,3 | 15,2 | 20,3 |
| 8 mM di-Na-foszfát pH 6,5 0,3% m-krezol | 9,4 | 13,2 |
| 10 mM Asp, pH 6,5 | 21,7 | nd |
| 10 mM Glu pH 6,5 | 14,8 | nd |
| 10 mM His-Gly, pH 6,2 | 5,6 | 8,1 |
| 10 mM His-Ala, pH 6,5 | 6,2 | 8,5 |
| 10 mM His-Leu, pH 6,5 | 8,8 | 12,3 |
| 10 mM His-Lys, pH 6,5 | 8,6 | 12,0 |
| 10 mM His-Phe, pH 6,5 | 7,5 | 11,3 |
| 10 mM His-Ser, pH 6,3 | 22,0 | nd |
| 10 mM His-metil-észter, pH 6,5 | 4,6 | 5,2 |
| 10 | mM | hisztidinol, pH 6,5 | 27,4 | nd |
| 10 | mM | imidazol, pH 6,5 | 9,2 | 12,2 |
| 10 | mlí | imidazol-4-ecetsav, pH 6,5 | 10,3 | 14,2 |
| 10 | mM | hisztamin, pH 6,5 | 9,8 | 12,2 |
se: 0,9% benzil-alkoholt tartalmaz, kivéve a 9. sz. készítményt. A kiindulóanyag dezamido-hGH tartalma 2,1%.
A fenti táblázatból kitűnik, hogy a hGH dezamidálódását pH 6,5-nél és 7,3-nál a hisztidin hozzáadás mintegy 20%-kal csökkenti, összehasonlítva a foszfát pufferrel. Ezenfelül a kereskedésbeli hGH kés zitmények szokásos pH-értékének
6,5-re való csökkentése magában is 50%-kal csökkenti a dezamidálódás sebességét.
Úgy tűnik, hogy a hisztidinol a vizsgálat körülményei között nem stabilizálja a készítményeket, és nagyobb mennyiségű hisztidin hozzáadása nem fokozza, hanem inkább csökkenti a kívánt hatást.
Összehasonlítható eredményeket kaptunk hisztidinanalógokat, mint imidazolt, hisztamint és imidazol-4-ecetsavat, valamint hisztidin-metil-észtert használva, minthogy 30 nap után 25°C-on csak 3,1% dezamido-hGH képződött; ennek eredményeként a készítmény élettartama 3-4 hónap.
Asp és Glu hozzáadása fokozza a dezamidálódás sebességét, 6,5 pH-ju foszfát pufferrel összehasonlítva.
ί
- 26 His-X tipusu dipeptidek hozzáadása a His-Gly és
His-Ala esetében pozitív hatást fejt ki, mig a His-Ser csökkenti a dezamidálással szembeni stabilitást.
A fenti eredmények azt mutatják, hogy a dezamidálás sebességét az alacsonyabb pH és kis koncentrációjú His - előnyösen mintegy 6-10 mM - csökkenti. A dezamidálás sebessége több mint 50%-kal csökkenthető a pH csökkentése és a foszfát puffer hisztidinnel történő helyettesítése utján.
A m-krezol vagy benzil-alkohol tartósítószerek használata nem befolyásolja a dezamidálás sebességét.
Hasadás létrejöttét /peptidkötések hidrolízise/ pH 6,5-nél csökkenti a hisztidin, összehasonlítva a foszfát pufferrel.
3, példa Szulfoxidképződés csökkenése
A pH-függést és a puffer típusát vizsgáltuk.
pH-függé s:
Készítmény:
Bikarbonáiot, glicint, mannitot és 0,9% benzil-alkoholt tartalmazó kereskedésbeli hGH készítmény /NorditropinR, 12 NE per ml/ pH-ját 0,ln sósavoldattal 8,3-ra, 8,0-ra, 7,5-re, 7,0-re, 6,5-re és 6,0-ra állítjuk be és a mintákat 37°C-on tartjuk. 0, 7 és 14 nap múlva RP-HPLC elemί zést végzünk. Az eredményeké az alábbi 3. táblázat mutatja.
3, táblázat
Szulfoxidképződés
| Minta | Hőmére. °C | Napok | Szulfoxid |
| pH 8,37 | - | 0 | 1,0 |
| pH 8,37 | 37 | 7 | 9,0 |
| pH 8,04 | 37 | 7 | 8,7 |
| pH 7,52 | 37 | 7 | 8,3 |
| pH 7,01 | 37 | 7 | 7,7 |
| pH 6,52 | 37 | 7 | 6,5 |
| pH 6,02 | 37 | 7 | 4,8 |
| pH 8,37 | 37 | 14 | 14,9 |
| pH 8,04 | 37 | 14 | 14,5 |
| pH 7,52 | 37 | 14 | 14,0 |
| pH 7,01 | 37 | 14 | 12,9 |
| pH 6,52 | 37 | 14 | 11,1 |
| pH 6,02 | 37 | 14 | 7,7 |
Mint látható, a hGH szulfoxidképződése csökken, ha a pH-t 8,4-ról 6,0-ra csökkentjük • · **·«« I • · · · · • « · ♦ » e · **»« ·* ·«** ·*«« ««
Puffer típusa, pH:
mg/ml desztillált vizet tartalmazó B-hGH készítményt 12 mM koncentrációjú különböző pufferekkel hígítunk és adott esetben egyéb adalék/oka/t is hozzáadunk. A mintákat 25°C-on tartjuk és az RP-HPLC elemzést 10 és 34 nap múlva végezzük el. Az RP-HPLC elemzés eredményeit és az adott esetben használt adalékok hatását az alábbi 4. táblázat mutatja.
4, táblázat
Szulfoxidképződés
Puffer pH Adalékanyag Szulfoxidált hGH nap 34 nap %
| Foszfát | 7,3 | - | 1,9 | 5,5 |
| His | 7,3 | - | 0,9 | 2,4 |
| His | 6,9 | - | 0,9 | 2,0 |
| His | 6,5 | - | 0,8 | 1,9 |
| His | 7,3 | 18 mM Met | 0,8 | 2,0 |
| His | 7,3 | 18 mM Cys | 2,4 | 2,9 |
| His | 7,3 | 0,42 mM tok. | 1,1 | 3,0 |
| His | 7,3 | 9% etanol | 1,3 | 4,2 |
| His | 7,3 | 18 mM aszk. | 41 | nd |
| His | 7,3 | 0,8% NaCl | 1,3 | 3,5 |
Tok.: tokoferol; aszk.: aszkorbinsav
- 29 Foszfát pufferrel összehasonlítva a szulfoxidált
B-hGH képződés jelentős csökkenése figyelhető meg hisztidin pufferben /pH 7,3/. A hisztidin puffer pH-jának csökkentése is redukálja a szulfoxidképződést.
Antioxidánsok vagy más adalék hozzáadása nem fejt ki további hatást.
4. példa hGH kristályosítása foszfát vagy hisztidin puffer jelenlétében
A Dalboege és munkatársai /Biotechnology jj, 161164 /1987// szerint előállított hGH oldat 6 mg/ml koncentrációjú alikvotjait 10 mM foszfát vagy 10 mii hisztidin pufferben inkubáljuk pH 6,2-nél. Minden mintához 7,5% /térfogat per térfogat/ végkoncentrációig etanolt, majd foszfát puffer esetében 1,34 mól Zn/mól hGH és hisztidin puffer esetében 5,5 mól Zn/mól hGH végkoncentráció eléréséig cink-acetát-oldatot adunk.
A kristályokat szuszpenzióban 16 órán át növesztjük és a kristályosodás lefolyását fáziskontraszt mikroszkóppal követjük. A hisztidin pufferben jól definiált, azonos méretű hexagonális kristályok' képződnek, amelyek csak kevés amorf szennyezést tartalmaznak, vagy egyáltalán nem szennyezettek /1. ábra/. Ezzel szemben a fentiekkel azonos körülmények között foszfát pufferben képződött kristályok tekintélyes mennyiségű amorf anyagot tartalmazó heterogén kristályok /2. ábra/.
·* *· ο #··· « · ···** · • · · * * • · · · 9 * ·
- 30 A kristályokat további 5 napon át hagyjuk növekedni. Mind a hisztidin, mind a foszfát pufferben létrejött kristályokat centrifugálással összegyűjtjük, 7 M karbamidban feloldjuk, majd elemezzük.
Puffer kristály, % szabad hGH, %
Hisztidin 65 35
Foszfát 55 45
A hisztidin puffer tehát jobb körülményeket biztosit a hGH kristályosodásához^igy^a hozam, min^/a minőség tekintetében.
5. példa
A hisztidint, szacharózt vagy mannitot tartalmazó liofilezett hGH készítmények stabilitását összehasonlítjuk a foszfátot, glicint és mannitot tartalmazó szokványos hGH készítmény stabilitásával.
A következő 1-8. készítmény előállításához a hGH-oldatot hisztidin pufferben sómentesitjük. Miután a hGH koncentrációt 6 NE/ml-re beállítottuk, az oldatban feloldjuk a mannit és szacharóz megadott mennyiségét.
A 9. készítmény szokványos hGH készítménynek felel meg, amelyet vonatkoztatási anyagként használunk.
Az 1 - 9. számú hGH-oldatokat 1 ml-es fiolákba töltjük és liofilezzük.
*··»
- 31 A hGH elemzéseit 0,9% benzil-alkohollal történő rekonstruálás után hajtjuk végre.
1. hGH 6 NE/ml pH-beállitás 6,5-re HC1 segítségével mannit 33 mg/ml
2. hGH 6 NE/ml pH-beállitás 6,5-re HC1 segítségével szacharóz 62 mg/ml
3. hGH 6 NE/ml pH-beállitás 7,0-re HC1 segítségével mannit 33 mg/ml
4. hGH 6 NE/ml pH-beállitás 7,0-re HC1 segítségével szacharóz 62 mg/ml
5. hGH 6 NE/ml pH-beállitás 6,5-re HC1 segítségével mannit 33 mg/ml
6. hGH 6 NE/ml pH-beállitás 6,5-re HC1 segítségével szacharóz 62 mg/ml
7. hGH 6 NE/ml pH-beállitás 7,0-re HC1 segítségével mannit 33 mg/ml
8. hGH 6 NE/ml pH-beállitás 7,0-re HC1 segítségével szacharóz 62 mg/ml
9. hGH 6 NE/ml
Na2HE04.2H20 0,59 mg/ml
NaH2J?04.2H20 0,53 mg/ml mannit 20,5 mg/ml pH-beállitás 7,0-re foszforsav segítségével.
A liofilezett termékek könnyen oldhatók és áttetsző vizes oldatokat képeznek.
A polimer %-os mennyiségét a következő körülmények között határozzuk meg:
liofilezés előtt /LE/ és közvetlenül liofilezés után; 4°C-on 7 hónapi tárolás után;
4°C-on 7 hónapi + 37°C-on 4 hónapi tárolás után; és 4°C-on 7 hónapi + 25°C-on 4 hónapi tárolás után.
A dimer %-os mennyiségét a 6. táblázatban; a dezamido-hGH %-os mennyiségét a 7. táblázatban, és a szulfoxid %-os mennyiségét a 8. táblázatban adjuk meg.
A dimer és polimer mennyiségét gp-HPLC- vei hatá- 33 rózzuk meg.
5· táblázat
Polimer mennyisége, %
| Puffer | LE | t = 0 | 7 hónap 4°C | 7 hónap 4°C + 4 hónap 37°C | 7 hónap 4° 04 4 hónap 25°< |
| No. 1. | 0,2 | 1,5 1,5 | 2,0 | 6,0 | |
| No. 2. | 0,2 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | |
| No. 3. | 0,2 | 0,8 1,0 | 1,8 | 4,0 | 2,6 |
| No. 4. | 0,2 0,2 | 0,2 | <0,2 | < 0,2 | |
| No. 5. | 0,2 | 0,8 0,7 | 1,6 | 3,1 | 3,0 |
| No. 6. | 0,2 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | |
| No. 7. | 0,2 | 1.3 1.4 | 2,0 | 3,1 | 2,3 |
| No. 8. | 0,2 0,2 | 0,2 | < 0,2 | <0,2 | |
| No. 9. | 0χ2 | 1,2 1.4 | 2χ3 | 2^9 | ........2,2 |
A polimer mennyisége a szacharóztartalmu mintákban láthatóan kisebb.
6. táblázat
Dimer mennyisége, %
| Puffer | LE | t = 0 | 7 hónap 4°C | 7 hónap 4°C + 4 hónap 37°C | 7 hónap 4°C + 4 hónap 25°C |
| No. 1. | 0,4 | 0,8 0,9 | 1,8 | 3,6 | |
| No. 2. | 0,4 0,4 | 0,3 | 2,8 | 0,4 | |
| No. 3. | 0,4 | 1,1 1,1 | 2,2 | 5,6 | 4,7 |
| No. 4. | 0,4 0,4 | 0,4 | 3,3 | 0,4 | |
| No. 5. | 0,3 | 0,6 0,6 | 1,1 | 3,4 | 2,2 |
| No. 6. | 0,4 0,4 | 0,3 | 3,1 | 0,3 | |
| No. 7. | 0,3 | 0,9 0,9 | 1,4 | 4,7 | 3,3 |
| No. 8. | 0,4 0,5 | 0,4 | 3,0 | 0,4 | |
| No. 9. | 0,5 | 0,6 0,7 | 1,0 | 4,3 | 2,2 |
A dimer mennyisége a szacharózt tartalmazó mintákban láthatóan kisebb.
Ί. táblázat
Dezamido-hGH mennyisége, %
| Puffer | LE | t = 0 | 7 hónap 4°C | 7 hónap 4°C + 4 hónap 37°C | 7 hónap 4°C + 4 hónap 25°C | |
| No. 1. | 2,0 | 1,8 1,4 | 1,1 | 3,9 | ||
| No. 2. | 1.4 1.5 | 3,1 | 22,8 | 1,3 | ||
| No. 3. | 2,1 | 1,2 1,3 | 2,1 | 5,6 | 1,5 | |
| No. 4. | 1,6 1,6 | 2,1 | 23,6 | 1,0 | ||
| No. 5. | 1,6 | 1,3 0,9 | 1,4 | 12,1 | 1,0 | |
| No. 6. | 1,2 1,3 | 1,6 | 23,0 | 1,4 | ||
| No. 7. | 2,0 | 1,4 1,6 | 1,0 | 4,8 | 4,6 | |
| No. 8. | 1,5 1,4 | 1,9 | 20,2 | 2,9 | ||
| No. 9. | 2,1 | 1,7 1,5 | 2,0 | 9,9 | 3,6 |
A hisztidint tartalmazó készítményekben a dezamido-hGH mennyisége nagyon kicsi 7 hónap 4°C + 4 hónap 25°C tárolási körülmények között
8, táblázat
Szulfoxid mennyisége, %
| Puffer | LE | t = 0 | 7 hónap 4°C | 7 hónap 4°C + 4 hónap 37°C | 7 hónap 4°C + 4 hónap 25°C |
| No. 1. | |||||
| No. 2. | 1,0 | ||||
| No. 3. | 4,8 | ||||
| No. 4. | 1,1 | ||||
| No. 5. | .. | ||||
| No. 6. | 1,0 | ||||
| No. 7. | 1,8 | ||||
| No. 8. | 1,4 | ||||
| No. 9. | 2,4 |
A szulfoxid mennyisége láthatóan kevesebb a szacharózt tartalmazó mintákban
6. példa
Hisztidint, mannitot és diszacharidot tartalmazó liofílezett készítmények stabilitása
Az 5. példában leírt módon a következő készítményeket állítjuk elő:
10. hGH 6 NE/ml pH-beállitás 6,5-re HC1 segítségével szacharóz 21 mg/ml mannit 22 mg/ml
11. hGH 6 NE/ml pH-beállitás 7,0-re HC1 segítségével szacharóz 21 mg/ml mannit 22 mg/ml
12. hGH 6 NE/ml pH-beállitás 7,0-re HC1 segítségével trehalóz 20 mg/ml mannit 22 mg/ml
A degamido-hGH, polimer és dimer %-os mennyiségét liofilezés előtt /LE/ 0°C-on, 3 hónap múlva 40°C-on és 6 hónap múlva 25°C-on határozzuk meg.
»♦
- 38 Úgy tűnik, hogy a mannitot és szacharózt vagy trehalózt tartalmazó minták stabilitása nagyobb, mint a lio filezéshez terjedelmesitő szerként csak mannitot tartalmazó mintáké.
9. táblázat
Dezamido-hGH mennyisége, %
| Puffer | LE | t = 0 | 3 hónap 40°C | 6 hónap 25°C |
| No. 1. | 0,8 | 3,0 | 3,1 | |
| No. 10. | 1,3 | 0,9 | 1,7 | 2,4 |
| No. 3. | 0,9 | 2,4 | 3,0 | |
| No. 11. | 0,9 | 1,4 | 1,2 | 2,0 |
| No. 12. | 1,0 | 1,8 | 1,9 | |
| No. 9. | 0,7 | 0,7 | 2,8 | 3,4 |
»♦·· • * • * · ·
10. táblázat
Polimer mennyisége, %
| Puffer | LE | t = 0 | 3 hónap 40°C | 6 hónap 25°C |
| No. 1. | 1.1 | 5,0 | 4,1 | |
| No. 10. | 0,4 | 0,6 | 1,8 | 1,3 |
| No. 3. | 0,9 | 5,2 | 3,2 | |
| No. 11. | 0,5 | 0,6 | 1,5 | 1,1 |
| No. 12. | 0,8 | 1,3 | 1,1 | |
| No. 9. | 0,4 | 0,6 | 1,9 | 1,6 |
11. táblázat
Dimer mennyisége, %
| Puffer | LE | t = 0 | 3 hónap 40°C | 6 hónap 25°0 |
| No. 1. | 1,3 | 4,3 | 3,8 | |
| No. 10. | 0,5 | 0,9 | 1,8 | 1,6 |
| No. 3. | 1,3 | 5,0 | 4,3 | |
| No. 11. | 0,6 | 1,2 | 2,2 | 1,8 |
| No. 12. | 1,1 | 1,6 | 1,4 | |
| No. 9. | 0,6 | 0,9 | 1,0 | 2,3 |
· *«
7. példa hGH kristályokat tartalmazó gyógyszer-készítmények formulálása
A kristályokat a 4. példában leírtak szerint növesztjük és 4°C-on tartjuk. Ezután a kristályokat centrifugálással izoláljuk, majd az anyalugot eltávolítjuk. A kristályokat éjszakán át liofilezve szerves oldószer-maradéktól mentes száraz kristályokat kapunk. A száraz kristályokból gyógyszerszuszpenziót állítunk elő a következő formuláiásnak megfelelően:
| hGH kristályok | 1,3 mg/ml |
| hisztidin | 1,6 mg/ml |
| cink-acetát-dihidrát | 0,1 mg/ml |
| benzil-alkohol | 0,9 % /térf.per térf./ |
A pH-t HC1 segítségével 6,5-re állítjuk be.
8. példa
Megismételjük a 7. példa formulálását, azzal a különbséggel, hogy elhagyjuk a cink-acetát-dihidrátot. A következő összetételű szuszpenzió készítményt kapjuk:
hGH kristályok 1,3 mg/ml hisztidin 1,6 mg/ml benzil-alkohol 0,9% /térf. per térf./
A pH-t 6,2-re állítjuk be • * , · ♦« ♦ * «« · · ♦ · > · ·« »«· · • · · · · • » · · · · ·
9. példa
A kristályokat a 7. példában leirt módon kezeljük és a következő szuszpenziót formuláijuk:
hGH kristályok
1,3 mg/ml hisztidin
1,33 mg/ml
Na Cl
5,7 mg/ml benzil-alkohol
0,9% /térf.per térf/
A pH-t 6,2-re állítjuk be
10. példa
A kristályokat a 7. példában leirt módon kezeljük és a következő oldatot állítjuk elő:
hGH kristályok
1,3 mg/ml hisztidin
1,14 mg/ml
Na Cl
9,0 mg/ml
A pH-t 6,1-re állítjuk be.
11. példa
Az 1. példában leirt módon
NE/ml koncentrációjú bioszintetikus humán növekedési hormont formulálunk 0,9% benzil-alkoholban, pH. 6,5-ön, különböző koncentrációjú hisz7 vagy 100 mM/ jelenlétében.' j/u át 37°C-on tartjuk és a dezamido...............-.............-................
dimerek és polimerek elemzését tidin /0, tartalom,
1, 2, 5, 10, 20, 30,
A mintákat 7 napon az oxidált formák, a a fentiek szerint hajtjuk végre. Az eredményeket a 12. táblázat » · *·»«« · • · · · «
- 42 mutatja, ahol a dezamido-hGH, a dimerek és polimerek, és az oxidált formák mennyiségét IE-HPLC, GP-HPLC és RP-HPLC utján határozzuk meg.
A dimer mennyisége kicsi, ha a hisztidin koncentrációja 1 mM vagy több; a dezamidovegyületek képződése szempontjából a hisztidin koncentráció 30 mM-ig elfogadható eredményeket ad, és az oxidált formák képződését illetően a 20 mM alatti hisztidin koncentrációk előnyösek. Minden esetben optimálisnak látszik az 5 iaM hisztidin koncentráció.
• «
12. táblázat
| cn | un | KO | ko | KO | KO | KO | KO | ||||
| ͱS | «b | •k | •k | •t | et | •k | * | •t | •k | ||
| P< | KO | KO | KO | KO | KO | KO | KO | KO | KO | ||
| +» | |||||||||||
| +» | •k | ||||||||||
| o | A4 | ||||||||||
| -P | CÖ | CM | |||||||||
| •rí | CM | nd | |||||||||
| ra | w | •k | •t | ·« | 'Ö | nd | xi | nd | nd | ||
| 05 | o | rH | i“4 | rH | G | G | G | G | G | G | |
| K | «Η | ||||||||||
| 1 | 1 'Φ | ||||||||||
| Pl | ra | ||||||||||
| o | •H | ||||||||||
| 4h | bn> | ||||||||||
| G | |||||||||||
| •P | G | 00 | |||||||||
| rH | Φ | tn | tn | KO | b- | b- | o | rH | KO | ||
| 'CÖ | g | * | et | •t | •t | •k | •k | •k | *k | •k | |
| nd | rH | rH | rH | rH | rH | CM | CM | cn | CM | ||
| •H | *k | ||||||||||
| K | 'CÖ | Φ | |||||||||
| O | a | 00 | |||||||||
| 1 | |||||||||||
| bs | |||||||||||
| a | |||||||||||
| φ | |||||||||||
| a | |||||||||||
| Ρ» | •k | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | |
| Φ | bű | •k | •k | •k | •t | •t | •t | * | •t | •k | |
| rH | 'Φ | o | o | o | o | o | o | o | o | o | |
| •rí | V | V | V | V | V | V | V | V | V | ||
| o | i>3 | ||||||||||
| G | |||||||||||
| i >3 | |||||||||||
| G | |||||||||||
| Φ | |||||||||||
| a | •k | ||||||||||
| bO | c— | m | M· | 3 | cn | in | cn | ||||
| Pl | SD | •k | *k | •k | •k | •k | •k | ·» | •k | 4t | |
| Φ | 02 | o | o | o | o | o | o | o | o | o | |
| a | •H | ||||||||||
| •H | >3 | ||||||||||
| Q | G | ||||||||||
| M | |||||||||||
| dj | |||||||||||
| x! | •k | ||||||||||
| 1 | bO | ||||||||||
| o | 'Φ 02 •rl | ||||||||||
| •H | b~ | cn | b- | KO | 00 | KO | o | <· | o | ||
| g | bs | ·* | Λ | •k | •k | •k | •k | *k | •k | •k | |
| co | G | c- | CO | ,<n | o | rH | CM | <4- | b- | ||
| N | G | H | rH | rH | rH | rH | |||||
| Φ | Φ | ||||||||||
| Pl | a | ||||||||||
| • Q | |||||||||||
| G | |||||||||||
| O | |||||||||||
| iá | |||||||||||
| G | |||||||||||
| •H | |||||||||||
| o | ι—1 | CM | tn | O | o | o | o | o | |||
| ♦rH | *sá | rH | CM | cn | in | o | |||||
| +5 | rH | ||||||||||
| N | |||||||||||
| 05 | |||||||||||
| •rl | |||||||||||
| w |
Ό -Ρ
CO X! ι—I 'Φ Ρ ΛΙ
Ο +»
Φ nd
II τί G • · • · · · • · · • · • · · ·
59.160/SZE
12. példa
Különböző hGH készítmények dezamidációját vizsgáltuk 37°C hőmérsékleten. A készítmények 4 mg/ml hGH-t tartalmaztak pH 6,8 értéken, 5 mM His-Ser, illetve hisztidin vagy pH 6,8 értékű foszfát-puffér mellett.
A hGH készítményeket úgy állítottuk elő, hogy 8 mg hGH-t 2 ml 10 mM His-Ser oldatban, vagy 6 mM foszfát-puffér vagy hisztidin oldatban oldottuk. Az oldatokhoz 2 ml 3,0 %-os benzil-alkohol-oldatot adtunk, és így olyan végső készítményt kaptunk, mely 4 mg/ml hGH-t, 5 mmól His-Ser-t vagy 3 mmól foszfát-pufferé vagy hisztidint, 1,5 % benzil-alkoholt tartalmazott, és pH-értéke 6,8 volt (melyet sósavval illetve nátrium-hidroxiddal állítottunk be) .
Az alábbi táblázatban megadott hGH készítményeket 37°C hőmérsékleten 7 napig tároltuk, majd a dezamidált hGH-tartalmat IE-HPLC-vel vizsgáltuk. A következő eredményeket kaptuk:
- 45 Táblázat
Készítmény
Kiindulási pH/végső pH/ dezamidált %
A dezamidált hGH korrigált tartalma a His-szel össze“le hasonlítva
| His-Ser | A | 6,8/6,8/13,6 | 87 | |
| His-Ser | B | 6,8/6,8/13,8 | 88 | |
| His-Ser | C | 6,8/6,8/13,9 | 88 | |
| Na2HP04 | A | 6,8/6,8/18,1 | 117 | |
| Na2HPO4 | B | 6,8/6,8/18,5 | 118 | |
| Na2HPO4 | C | 6,8/6,8/18,4 | 117 | |
| His A | 6,8/6,8/15,9 | 15,1 | 100 | |
| His B | 6,8/6,8/16,9 | 15,1 | 100 | |
| His C | 6,8/6,8/15,7 | 15,1 | 100 |
= A dezamidált érték 1 %-kal korrigálva 0,1 pH-értékenként, a
6,8 alapértéktől való eltérés szerint.
9· <*·'·« «« *· ····«·» » •·· · ·· ·*· • · ··* ·· · · ^(ο
-JrfIrodalom
1/ Wang Y.-C.J., Hanson M.A., Parenteral Formulations of Proteins and. Peptides: Stability and Stabilizers.
J. Parenteral Science and Technology 42. /suppl./ 53-525 /1988/
2/ Manning M.C., Patel K., Borchardt R.T., Stability of Protein Pharmaceuticala. Pharm. Rés. 6, 903-918 /1989/
3/ Johnson B.A., Shirokawa J.M., Hancock W.S., Spellman M.W., Basa L.J., Asward D.V/., J. Bioi. Chem. 264. 1462-71 /1989/
4/ Teh L.C. et al., J. Bioi. Chem. 262, 785-794 /1987/
5/ Becker G.W. et al., Biotech. Appl. Biochem. 10. 326-337 /1988/
6/ Houghten R.A. et al., Arch. Biochem. Biophys. 178. 350355 /1977/
7/ Riggin R.M. et al., Anal. Biochem. 167» 199-209 /1987/
8/ Gellerfors P. et al., Acta Pediatr. Scand. /suppl/.
370. 93-100 /1990/
9/ KaufmanM.J., Pharm. Rés. 289-292 /1990/
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás növekedési hormont vagy növekedési hormon-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a növekedési hormont hisztidint vagy hisztidinszármazékot tartalmazó vizes pufferoldatba keverjük, amelyben a hisztidin vagy hisztidinszármazék mennyisége 0,1 - 12 mg per mg növekedési hormon, és kívánt esetben az oldatot liofilizáljuk.2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a növekedési hormont olyan hisztidin pufferral pufferezett vizes oldatban oldjuk, amelyben a hisztidin koncentrációja1 - 100 mM.3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott oldatot liofilizáljuk.4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy növekedési hormon kristályokat alkalmazunk, és így hisztidin pufferral pufferezett vizes szuszpenziót állítunk elő.5. Az 1 - 4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes oldat pH-értékét a 2 - 9 tartományba állítjuk be.6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes oldat pH-értékét az 5 - 8 tartományba állítjuk be.azzal jellemezve, hogy szacharidot, vagy ezek hogy mannitot vagy egy diszacharidot, lünk.9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy diszacharidként szacharózt vagy trehalózt alkalmazunk.10. Az 1 - 9. igénypontok bármelyike szeirnti eljárás, azzal jellemezve, hogy növekedési hormonként hGH-t alkalmazunk.11. Az 110. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy avizes puffér-oldat hisztidint, vagyHis-Ala, His-Leu, His-Lys, származékot tartalmaz^ Λ'His-Phe, His-Ser vagy His-metilészter , V) . '1 .1 .-> ? ......AJx.l.-U-'.Áu * r ' K‘ í ‘ v ’1 \ '12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy -a- hisztidint vagy His-Ser-t tartalmazd í 1 n \ - f! Π, ' J . . ... , , . ,.....A ........-cl oüAd ......-................. ............. -13. Eljárás növekedési hormont vagy növekedési hormon--származékokat tartalmazó kristályok előállítására, azzal jellemezve, hogy1) a növekedési hormonból vagy származékából oldószerrel oldatot készítünk, hisztidint vagy hisztidin-származékot adunk hozzá, és adott esetben a pH-t sósav-oldat segítségével 5 - 8-ra állítjuk be,
- 2) az oldathoz szerves vagy szervetlen kationokat adunk,
- 3) az oldatot 0 - 30°C hőmérsékleten kristályosítjuk, és
- 4) a képződött kristályokat önmagában ismert módon izoláljuk.14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1) műveletben oldószerként rövidszénláncú alifás, aliciklusos vagy aromás alkoholokat és ketonokat alkalmazunk.15. A 12. vagy 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy növekedési hormonként hGH-t alkalmazunk.16. Hisztidin vagy származékai alkalmazása stabilizált növekedési hormonkészítmény előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK204691A DK204691D0 (da) | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Hidtil ukendt farmaceutisk praeparat |
| DK136492A DK136492D0 (da) | 1992-11-10 | 1992-11-10 | A pharmaceutical formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9401832D0 HU9401832D0 (en) | 1994-09-28 |
| HUT69402A true HUT69402A (en) | 1995-09-28 |
Family
ID=26065653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9401832A HUT69402A (en) | 1991-12-20 | 1992-12-16 | Process for producing stabilized pharmaceutical formulations comprising growth hormone and histidine |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0618807B1 (hu) |
| JP (2) | JP2950617B2 (hu) |
| KR (1) | KR100266502B1 (hu) |
| AT (2) | ATE368472T1 (hu) |
| AU (1) | AU667503B2 (hu) |
| BG (1) | BG63075B1 (hu) |
| CA (1) | CA2125855C (hu) |
| CZ (1) | CZ283361B6 (hu) |
| DE (3) | DE69232847T2 (hu) |
| DK (1) | DK0618807T3 (hu) |
| ES (2) | ES2185625T3 (hu) |
| FI (1) | FI115116B (hu) |
| HU (1) | HUT69402A (hu) |
| IL (1) | IL104152A (hu) |
| MX (1) | MX9207374A (hu) |
| NL (1) | NL300126I1 (hu) |
| NO (1) | NO942300L (hu) |
| NZ (1) | NZ246556A (hu) |
| PT (1) | PT618807E (hu) |
| RO (1) | RO111990B1 (hu) |
| RU (1) | RU2122426C1 (hu) |
| SK (1) | SK279641B6 (hu) |
| UA (1) | UA41502C2 (hu) |
| WO (1) | WO1993012812A1 (hu) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5849700A (en) * | 1991-12-20 | 1998-12-15 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| US6022858A (en) * | 1991-12-20 | 2000-02-08 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation of human-growth hormone pretreated with zinc salt |
| US5849704A (en) * | 1991-12-20 | 1998-12-15 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| DK204791D0 (da) * | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendt farmaceutisk praeparat |
| US6288030B1 (en) * | 1993-12-22 | 2001-09-11 | Amgen Inc. | Stem cell factor formulations and methods |
| WO1995035116A1 (en) * | 1994-06-17 | 1995-12-28 | Applied Research Systems | Hgh containing pharmaceutical compositions |
| IL114030A (en) * | 1994-06-27 | 2000-08-13 | Hayashibara Biochem Lab | Saccharide composition with a lesser reducibility its preparation and compositions containing it |
| US5654278A (en) * | 1994-10-13 | 1997-08-05 | Novo Nordisk A/S | Composition and method comprising growth hormone and leucine |
| US5547696A (en) * | 1994-10-13 | 1996-08-20 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| US5631225A (en) * | 1994-10-13 | 1997-05-20 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| IL115592A (en) * | 1994-10-13 | 2000-07-26 | Novo Nordisk As | Stabilized pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and leucine |
| ZA96122B (en) * | 1995-01-13 | 1996-07-24 | Novo Nordisk As | A pharmaceutical formulation |
| US5705482A (en) * | 1995-01-13 | 1998-01-06 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| JPH10511964A (ja) * | 1995-01-13 | 1998-11-17 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 成長ホルモン及びＸ−Ｌｙｓを含む安定化医薬製剤 |
| US5552385A (en) * | 1995-06-05 | 1996-09-03 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| US6936289B2 (en) | 1995-06-07 | 2005-08-30 | Danisco A/S | Method of improving the properties of a flour dough, a flour dough improving composition and improved food products |
| ZA965367B (en) * | 1995-07-12 | 1997-01-23 | Novo Nordisk As | A pharmaceutical formulation |
| US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
| KR100236393B1 (ko) | 1996-02-02 | 1999-12-15 | 나까니시 히로유끼 | 사람성장호르몬을 함유하는 의약제제 |
| US20070179096A1 (en) | 1996-04-24 | 2007-08-02 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical Formulation |
| US20020077461A1 (en) * | 1996-04-24 | 2002-06-20 | Soren Bjorn | Pharmaceutical formulation |
| DE69826705T2 (de) * | 1997-11-12 | 2006-02-23 | Alza Corp., Palo Alto | Verfahren zur dermalen verabreichung von polypeptiden |
| EP2311436A1 (en) * | 1998-04-27 | 2011-04-20 | Altus Pharmaceuticals Inc. | Stabilized protein crystals, formulations containing them and methods of making them |
| AU2001238540A1 (en) | 2000-02-24 | 2001-09-03 | Monsanto Technology Llc | Non-aqueous injectable formulations for extended release of somatotropin |
| AU2001271491A1 (en) | 2000-06-26 | 2002-01-08 | Monsanto Technology Llc | Non-aqueous surfactant-containing formulations for extended release of somatotropin |
| US6664234B1 (en) | 2000-06-30 | 2003-12-16 | Monsanto Technology Llc | Non-aqueous injectable formulation preparation with pH adjusted for extended release of somatotropin |
| WO2002011695A2 (en) | 2000-08-07 | 2002-02-14 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation |
| EP2311492B1 (en) | 2000-08-11 | 2017-10-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody-containing stabilized preparations |
| DK1387616T3 (da) | 2001-05-18 | 2007-09-24 | Danisco | Fremgangsmåde til fremstilling af en dej med et enzym |
| NZ571243A (en) * | 2002-12-31 | 2010-04-30 | Altus Pharmaceuticals Inc | Complexes of protein crystals and ionic polymers comprising human growth hormone and protamine |
| DK1581251T3 (da) | 2002-12-31 | 2016-06-27 | Althea Tech Inc | Krystaller af humant væksthormon og fremgangsmåder til fremstilling deraf |
| EP2107069B1 (en) | 2003-08-05 | 2013-01-16 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin derivatives |
| JP5604032B2 (ja) | 2004-07-16 | 2014-10-08 | デュポン ニュートリション バイオサイエンシーズ エーピーエス | 食用油の酵素的脱ガム方法 |
| PL1827483T3 (pl) * | 2004-12-15 | 2014-12-31 | Swedish Orphan Biovitrum Ab Publ | Formulacje terapeutyczne czynnika wzrostu keratynocytów |
| NZ555386A (en) * | 2004-12-22 | 2011-01-28 | Ambrx Inc | Formulations of human growth hormone comprising a non-naturally encoded amino acid |
| WO2007025988A2 (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-08 | Novo Nordisk Health Care Ag | Liquid formulations of pegylated growth hormone |
| WO2007033427A1 (en) * | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Metabolic Pharmaceuticals Limited | Stabilisation of peptides with basic amino acids |
| ATE519780T1 (de) | 2005-12-28 | 2011-08-15 | Novo Nordisk As | Ein acyliertes insulin und zink enthaltende zusammensetzungen und verfahren zur herstellung dieser zusammensetzungen |
| CA2655188A1 (en) | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Novo Nordisk Health Care Ag | New protein conjugates and methods for their preparation |
| CA2672284C (en) | 2006-12-18 | 2014-08-26 | Altus Pharmaceuticals Inc. | Human growth hormone formulations |
| JP5552046B2 (ja) | 2007-06-13 | 2014-07-16 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | インスリン誘導体を含有する薬学的製剤 |
| KR20110085985A (ko) | 2008-10-30 | 2011-07-27 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 하루 한번 주사 빈도보다 적은 인슐린 주사를 사용한 진성 당뇨병의 치료 |
| SI2889043T1 (sl) * | 2008-12-16 | 2019-08-30 | Genzyme Corporation | Sintetične vmesne spojine za pripravo konjugatov oligosaharid-protein |
| US9238878B2 (en) | 2009-02-17 | 2016-01-19 | Redwood Bioscience, Inc. | Aldehyde-tagged protein-based drug carriers and methods of use |
| EP2805965A1 (en) | 2009-12-21 | 2014-11-26 | Ambrx, Inc. | Modified porcine somatotropin polypeptides and their uses |
| CN102753573A (zh) | 2009-12-21 | 2012-10-24 | Ambrx公司 | 经过修饰的牛促生长素多肽和其用途 |
| MX339605B (es) * | 2010-09-21 | 2016-06-02 | Ferring Bv | Proceso mejorado para produccion de la hormona de crecimiento humano recombinante. |
| DK2632478T3 (da) | 2010-10-27 | 2019-10-07 | Novo Nordisk As | Behandling af diabetes melitus under anvendelse af insulinindsprøjtninger indgivet med varierende indsprøjtningsintervaller |
| AU2012205301B2 (en) | 2011-01-14 | 2017-01-05 | Redwood Bioscience, Inc. | Aldehyde-tagged immunoglobulin polypeptides and method of use thereof |
| JP6257604B2 (ja) | 2012-06-05 | 2018-01-10 | ニューロダーム リミテッドＮｅｕｒｏｄｅｒｍ Ｌｔｄ | アポモルヒネと有機酸とを含む組成物およびその使用 |
| ITBO20120368A1 (it) | 2012-07-06 | 2014-01-07 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso. |
| EP2991672A1 (en) | 2013-04-30 | 2016-03-09 | Novo Nordisk A/S | Novel administration regime |
| US11559580B1 (en) * | 2013-09-17 | 2023-01-24 | Blaze Bioscience, Inc. | Tissue-homing peptide conjugates and methods of use thereof |
| US10702606B2 (en) | 2015-12-10 | 2020-07-07 | Menicon Co., Ltd. | Peptide composition |
| CN109071634A (zh) | 2016-04-26 | 2018-12-21 | R.P.谢勒技术有限责任公司 | 抗体偶联物及其制备和使用方法 |
| AU2019274826A1 (en) * | 2018-05-25 | 2021-01-07 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Stable fusion protein formulation |
| US10335464B1 (en) | 2018-06-26 | 2019-07-02 | Novo Nordisk A/S | Device for titrating basal insulin |
| WO2022197963A1 (en) * | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Pfizer Inc. | Long-acting growth hormone compositions |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4917685A (en) * | 1986-05-16 | 1990-04-17 | International Minerals & Chem. Corp. | Delivery device for the administration of stabilized growth promoting hormones |
| US4816568A (en) * | 1986-05-16 | 1989-03-28 | International Minerals & Chemical Corp. | Stabilization of growth hormones |
| EP0374120A3 (en) * | 1988-12-13 | 1991-07-31 | Monsanto Company | Comosition for controlled release of polypeptides |
| DK168790D0 (hu) * | 1990-07-13 | 1990-07-13 | Novo Nordisk As |
-
1992
- 1992-12-16 RO RO94-01056A patent/RO111990B1/ro unknown
- 1992-12-16 AU AU33446/93A patent/AU667503B2/en not_active Ceased
- 1992-12-16 ES ES93902089T patent/ES2185625T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 ES ES01128974T patent/ES2291264T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 HU HU9401832A patent/HUT69402A/hu unknown
- 1992-12-16 PT PT93902089T patent/PT618807E/pt unknown
- 1992-12-16 KR KR1019940702139A patent/KR100266502B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 SK SK754-94A patent/SK279641B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 EP EP93902089A patent/EP0618807B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 DE DE69232847T patent/DE69232847T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 EP EP01128974A patent/EP1197222B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 DE DE10399015C patent/DE10399015I1/de active Granted
- 1992-12-16 CZ CZ941507A patent/CZ283361B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 JP JP5511361A patent/JP2950617B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 WO PCT/DK1992/000379 patent/WO1993012812A1/en active IP Right Grant
- 1992-12-16 CA CA002125855A patent/CA2125855C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 DK DK93902089T patent/DK0618807T3/da active
- 1992-12-16 NZ NZ246556A patent/NZ246556A/en unknown
- 1992-12-16 DE DE69233704T patent/DE69233704T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 RU RU94045932A patent/RU2122426C1/ru active
- 1992-12-16 UA UA94005308A patent/UA41502C2/uk unknown
- 1992-12-16 AT AT01128974T patent/ATE368472T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 AT AT93902089T patent/ATE227583T1/de active
- 1992-12-17 MX MX9207374A patent/MX9207374A/es active IP Right Grant
- 1992-12-18 IL IL104152A patent/IL104152A/en not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-05-30 BG BG98806A patent/BG63075B1/bg unknown
- 1994-06-17 FI FI942906A patent/FI115116B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-06-17 NO NO942300A patent/NO942300L/no not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-02-03 JP JP11026405A patent/JPH11315031A/ja active Pending
-
2003
- 2003-05-01 NL NL300126C patent/NL300126I1/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT69402A (en) | Process for producing stabilized pharmaceutical formulations comprising growth hormone and histidine | |
| US5849700A (en) | Pharmaceutical formulation | |
| US5849704A (en) | Pharmaceutical formulation | |
| JP4176834B2 (ja) | 成長ホルモン、アミノ酸及び非イオン洗浄剤を含有する医薬配合物 | |
| JP3662580B2 (ja) | 成長ホルモンおよびアスパラギンを含んでなる安定化医薬製剤 | |
| CZ9498A3 (cs) | Farmaceutický přípravek obsahující růstový hormon předem ošetřený zinkem a popřípadě lysinem nebo vápenatými ionty | |
| US5654278A (en) | Composition and method comprising growth hormone and leucine | |
| JP4064454B2 (ja) | 成長ホルモンおよびイソロイシンを含んでなる医薬製剤 | |
| JP4064453B2 (ja) | 成長ホルモンおよびバリンを含んでなる医薬製剤 | |
| EP0785797B1 (en) | A pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and leucine | |
| US6022858A (en) | Pharmaceutical formulation of human-growth hormone pretreated with zinc salt | |
| CZ6198A3 (cs) | Stabilizovaný farmaceutický přípravek obsahující růstový hormon a peptid | |
| PL171356B1 (pl) | Sposób wytwarzania kryształów hormonu wzrostu lub pochodnych hormonu wzrostu i histydyny lub pochodnej histydyny | |
| MXPA98000358A (en) | Stabilized pharmaceutical formulation comprising a pretracted growth hormone with zincy optionally lysine or ions cal |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: NOVO NORDISK HEALTH CARE AG, CH Free format text: FORMER OWNER(S): NOVO NORDISK A/S, DK |