CZ283361B6 - Farmaceutický přípravek obsahující růstový hormon a histidin - Google Patents
Farmaceutický přípravek obsahující růstový hormon a histidin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283361B6 CZ283361B6 CZ941507A CZ150794A CZ283361B6 CZ 283361 B6 CZ283361 B6 CZ 283361B6 CZ 941507 A CZ941507 A CZ 941507A CZ 150794 A CZ150794 A CZ 150794A CZ 283361 B6 CZ283361 B6 CZ 283361B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hgh
- growth hormone
- histidine
- derivative
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 title claims abstract description 82
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 79
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 title claims abstract description 69
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 69
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 21
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 20
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 20
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 18
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 18
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 abstract description 73
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 16
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 16
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 abstract description 3
- 150000002411 histidines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 abstract 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 99
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 99
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 95
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 71
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 18
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 14
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 13
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 12
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 11
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 11
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002410 histidine derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 7
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- -1 histidine amides Chemical class 0.000 description 6
- PRJKNHOMHKJCEJ-UHFFFAOYSA-N imidazol-4-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CN=CN1 PRJKNHOMHKJCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 229940121366 growth hormone derivative Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- FRJIAZKQGSCKPQ-FSPLSTOPSA-N His-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 FRJIAZKQGSCKPQ-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 4
- LYCVKHSJGDMDLM-LURJTMIESA-N His-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 LYCVKHSJGDMDLM-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- KRBMQYPTDYSENE-BQBZGAKWSA-N His-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 KRBMQYPTDYSENE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003111 growth hormone derivative Substances 0.000 description 4
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 4
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 4
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MMFKFJORZBJVNF-UWVGGRQHSA-N His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 MMFKFJORZBJVNF-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- CZVQSYNVUHAILZ-UWVGGRQHSA-N His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 CZVQSYNVUHAILZ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- XMAUFHMAAVTODF-STQMWFEESA-N His-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 XMAUFHMAAVTODF-STQMWFEESA-N 0.000 description 3
- ZQISRDCJNBUVMM-UHFFFAOYSA-N L-Histidinol Natural products OCC(N)CC1=CN=CN1 ZQISRDCJNBUVMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ZQISRDCJNBUVMM-YFKPBYRVSA-N L-histidinol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CNC=N1 ZQISRDCJNBUVMM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 3
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- BXRMEWOQUXOLDH-LURJTMIESA-N L-Histidine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 BXRMEWOQUXOLDH-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FSJVVVCZSRCTBM-RXSVEWSESA-N (2S)-2-[(2R)-3,4-dihydroxy-5-oxo-2H-furan-2-yl]-2-hydroxyethanolate 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.O[C@@H](C[O-])[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O FSJVVVCZSRCTBM-RXSVEWSESA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEZNMMBMSZOXAZ-UHFFFAOYSA-N 2-boronooxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCOB(O)O WEZNMMBMSZOXAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- UJWRGESBUBDIIB-JJKGCWMISA-M 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O UJWRGESBUBDIIB-JJKGCWMISA-M 0.000 description 1
- RPERJPYDELTDMR-UHFFFAOYSA-K 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.C[N+](C)(C)CCO.C[N+](C)(C)CCO.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O RPERJPYDELTDMR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SUJMSBLYCLWFHB-UHFFFAOYSA-L 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C[N+](C)(C)CCO.C[N+](C)(C)CCO SUJMSBLYCLWFHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZSXRDLXTFEHJM-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)benzene-1,3-diamine Chemical compound NC1=CC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1 KZSXRDLXTFEHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-threitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 206010017788 Gastric haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 108010013127 Met-human growth hormone Proteins 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- AYRXSINWFIIFAE-UHFFFAOYSA-N O6-alpha-D-Galactopyranosyl-D-galactose Natural products OCC1OC(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C(O)C1O AYRXSINWFIIFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 208000002607 Pseudarthrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- DRQXUCVJDCRJDB-UHFFFAOYSA-N Turanose Natural products OC1C(CO)OC(O)(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 DRQXUCVJDCRJDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- IXWNIYCPCRHGAE-DFZOHVKFSA-N alpha-D-GalNAc-(1->3)-D-Gal Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1O IXWNIYCPCRHGAE-DFZOHVKFSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 229950002847 choline gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- UHMKISIRZFDJRU-UHFFFAOYSA-L diethyl-methyl-[2-(1,1,6-trimethylpiperidin-1-ium-2-carbonyl)oxyethyl]azanium;diiodide Chemical compound [I-].[I-].CC[N+](C)(CC)CCOC(=O)C1CCCC(C)[N+]1(C)C UHMKISIRZFDJRU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-CQUJWQHSSA-N gentiobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-CQUJWQHSSA-N 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012835 hanging drop method Methods 0.000 description 1
- 229940063911 histidine 1.6 mg/ml Drugs 0.000 description 1
- DQKGOGJIOHUEGK-UHFFFAOYSA-M hydron;2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;carbonate Chemical compound OC([O-])=O.C[N+](C)(C)CCO DQKGOGJIOHUEGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940063137 norditropin Drugs 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112042 peripherally acting choline derivative muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002135 phase contrast microscopy Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 1
- 229940089531 polyethylene glycol 3500 Drugs 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000006633 regulation of multicellular organism growth Effects 0.000 description 1
- 230000017162 regulation of protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 210000002356 skeleton Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- RULSWEULPANCDV-PIXUTMIVSA-N turanose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(=O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O RULSWEULPANCDV-PIXUTMIVSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/61—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Farmaceutický prostředek obsahující růstový horm'on a histidín nebo derivát histidínu jako přídavek nebo pufrující látku vykazuje velmi vysokou stabilitu proti deamidaci, oxidaci nebo štěpení peptidových vazeb. Stabilita produktu umožňuje jeho skladování a dodávky v lyofilizovaném stavu nebo ve formě rozpuštěných nebo znovurozpuštěných přípravků při pokojové teplotě. Krystalizace růstového horm'onu v přítomnosti histidínu nebo jeho derivátů poskytuje vysoký výtěžek krystalů, jež mají vyšší čistotu než u známých metod.
ŕ
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceutického prostředku obsahujícího růstový hormon hGH stabilizovaný proti deamidaci a způsobu přípravy krystalického růstového hormonu hGH nebo jeho derivátu a histidinu nebo jeho derivátu.
Dosavadní stav techniky
Růstové hormony (GH) z člověka a z běžných domácích zvířat jsou bílkoviny s přibližně 191 aminokyselinami, syntetizované a secemované z předního laloku hypofýzy. Lidský růstový hormon se skládá ze 191 aminokyselin.
Růstový hormon je klíčový hormon zapojený nejen do regulace tělesného růstu, ale také do regulací metabolismu bílkovin, sacharidů a lipidů. Hlavním působením růstového hormonu je podpora růstu.
Systémy, na něž růstový hormon působí, zahrnují kostru, vazivové tkáně, svaly a vnitřnosti jako játra, střeva a ledviny.
Před rozvojem rekombinantních technologií a klonováním génu pro lidský hormon, jež nyní poskytují produkci např. lidského růstového hormonu (human growth hormone, hGH) aMethGH v průmyslovém měřítku, bylo možno získávat lidský růstový hormon pouze extrakcí hypofýz z lidských mrtvol. Velice omezený přísun růstového hormonu omezoval jeho použití na podporu vzrůstu v dětství a pubertě při léčbě dwarfismu, i když byl navržen mezi jiným i k léčbě nízké postavy (způsobené nedostatkem růstového hormonu, normální nízké postavy a Turnérova syndromu), nedostatku růstového hormonu u dospělých, neplodnosti, léčbě popálenin, hojení ran, léčbě dystrofie, ke srůstání kostí, léčbě osteoporózy, roztroušeného žaludečního krvácení a pseudoartrózy.
Navíc byl růstový hormon navržen ke zvyšování rychlosti růstu domácích zvířat nebo na snižování zastoupení tuku ve zvířatech porážených pro lidskou spotřebu.
Farmaceutické přípravky růstového hormonu mají sklon k nestabilitě. Tvoří se degradační produkty jako jsou deamidační a sulfoxidované produkty a dimémí a polymémí formy, obzvláště v roztocích růstového hormonu.
Převažujícími degradačními reakcemi hGH jsou 1) deamidace přímou hydrolýzou nebo prostřednictvím cyklických sukcínimidových intermediátů za tvorby různých množství L-asphGH, L-iso-asp-hGH, D-asp-hGH, a D-iso-asp-hGH [Y.-C. J. Wang a M. A. Hanson. Pareteral Formulations of Proteins and Peptides: Stability and Stabilizers. J. Parenteral Science and Technology 42 (Suppl.) (1988) 53-525; M. C. Manning, K. Patel, R. T. Borchardt. Stability of Protein Pharmaceuticals. Pharmaceutical Research 6 (11) (1989) 903-918; B. A. Johnson, J. M. Shirokawa, W. S. Hancock, M. W. Spellman, L. J. Basa a D. W. Asward. J. Biol. Chem. 264, 1462-71 (1989)], 2) oxidace methionínových zbytků v pozicích 14 a 125 [L. C. Teh et al., J. Biol. Chem., 262, 785-794 (1987); G. W. Becker et al., Biotech. Appl. Biochem., 10, 326-337 (1988); R. A. Houghten et al., Arch. Biochem. Biophys., 178, 350-355 (1977); R. M. Riggin et al., Anal. Biochem., 167, 199-209 (1987); P. Gellerfors et al., Acta Paediatr. Scand. (suppl.) 370,
- 1 CZ 283361 B6
93-100 (1990); M. J. Kaufman. Pharm. Res., 7 (3) 289-292 (1990) ] a 3) štěpení peptidových vazeb.
Deamidace probíhá obzvláště na Asn v pozici 149.
hGH se dosti snadno oxiduje v pozicích 14 a 125, obzvláště v roztoku [L. C. Teh et al., J. Biol. Chem., 262, 785-794 (1987); G. W. Becker et al., Biotech. Appl. Biochem., 10, 326-337 (1988); R. A. Houghten et al., Arch. Biochem. Biophys., 178, 350-355 (1977); R. M. Riggin et al., Anal. Biochem., 167, 199-209 (1987); P. Gellerfors et al., Acta Paediatr. Scand. (suppl.) 370, 93-100 (1990)].
Oxidace hGH v roztoku za tvorby sulfoxidů je normálně způsobená kyslíkem rozpuštěným v preparátu. Rozpustnost kyslíku v destilované vodě je kolem 200 μΜ [M. J. Kaufman, Pharm. Res., 7 (3) 289-292 (1990)] . Protože koncentrace hGH v preparátu obsahujícím 4 IU/ml je 1,3 mg/ml, což odpovídá 60 nM hGH, kyslík za normálních skladovacích podmínek bude přítomen v nadbytku asi 3000 krát nad stechiometrické množství k oxidaci hGH. Nelze se snažit problém řešit odplynováním pufrů před plněním a balením preparátů.
V současnosti se nemá za to, že by tyto degradační produkty měly toxické vlastnosti nebo pozměněnou biologickou aktivitu či vazbu k receptorů, ale existuje indikace pro důsledek, že konformační stabilita sulfoxidů je snížena v porovnání s nativním hGH.
Pro vývoj stabilních, rozpuštěných preparátů obsahujících hGH je důležité znát rychlost tvorby sulfoxidů jakož i prostředky ke kontrole oxidace.
Kinetika degradace závisí na teplotě, pH a na různých přídavcích a adjuvans v přípravcích hGH. Pro svoji nestabilitu je v současnosti růstový hormon lyofilizován a uschováván v lyofílizované formě při 4 °C dokud není rekonstituován k použití, aby se minimalizovala degradace.
Lyofílizované farmaceutické přípravky obsahující hGH jsou v současnosti rekonstituovány pacientem a potom uschovávány jako roztok při nízké teplotě, často při asi 4 °C v ledničce, počas období, kdy se používají (až 14 dní), přičemž dochází k určité dagradaci.
Navíc může postup rekonstituce lyofilizovaného růstového hormonu představovat pro pacienta obtíž.
V současnosti se proto dává přednost oddálení rekonstituce růstového hormonu tak daleko jak je jen možné a uskladňování a dodávkám preparátů v lyofilizovaném stavu. Řetězec od výrobce k lékárně umožňuje naklánání s preparátem při kontrolované nízké teplotě např. 4 °C, jež umožňuje dlouhou skladovací životnost, až do dvou let.
Rozšířené používání injekčních přístrojů na samoaplikaci a rozšířené pole použití však vyvolávaj í potřebu přípravků stabilních po dostatečně dlouhou dobu u konečného uživatele, kde dostatečné chlazení není vždy dostupné.
Preparáty by měly být s výhodou stabilní u konečného uživatele v lyofílizované formě po dobu asi jednoho měsíce a dále po dobu asi jednoho měsíce v rekonstituovaném stavu v injekčním zařízení během období používaní náplně.
Takto existuje potřeba stabilnějších přípravků růstového hormonu, které by byly stabilní v lyofilizovaném stavu po určitý čas při poměrně vysoké teplotě a dále po určitý čas používání při poměrně vysoké teplotě v roztoku. Takováto stabilizace má velmi velký význam když se
-2CZ 283361 B6 podávání růstového hormonu přesouvá z klinik do domácností léčených jednotlivců, kde, jak bylo zmíněno výše, nemusí vždy být dostupné optimální uschovávání.
Navíc, posun ve způsobu podávání růstového hormonu směrem k injekčním zařízením vyvolává 5 potřebu stabilních rozpuštěných prostředků obsahujících růstový hormon proto, aby se pacientovi ulehčilo nakládání s nimi. Stabilní rozpuštěné přípravky obsahující růstový hormon se mohou produkovat k přímému použití ve formě náplní do injekčního zařízení používaných pacientem, který se pak vyhne rekonstituci prostředku a nebude takto muset mít lyofilizovaný přípravek a prostředek k rekonstituci, jakož ani dovednosti a sterilní zařízení potřebné k sterilní 10 rekonstituci prostředku.
Z bezpečnostních důvodů je také žádoucí vyhnout se rekonstituci prostředku těsně před jeho použitím.
Navíc je výhodné vyhnout se lyofilizačnímu kroku při produkci přípravků růstového hormonu. Lyofilizace je zdlouhavý a nákladný proces a často je úzkým hrdlem produkčního postupu pro omezenou kapacitu mrazové sublimace.
Takto existuje potřeba snižování rychlosti degradačních dějů, aby rozpuštěné preparáty hGH 20 mohly být stabilní během skladovací životnosti a během období používání, trvajícího až jeden měsíc.
Dosavadní pokusy stabilizovat hGH nebyly plně úspěšné co do zábrany tvorby diméru. Problémy spojené s tvorbou diméru zaznamenává např. Becker. G. W., Biotechnology and Applied 25 Biochemistry 9, 478 (1987).
Mezinárodní patentová publikace čís. WO 89/09614 a australská patentová přihláška čís. 30771/89 uveřejňují stabilní farmaceutický přípravek obsahující lidský růstový hormon, glycín a manitol. Takovýto prostředek vykazuje zlepšenou stabilitu během normálního zpracování 30 a skladování v lyofilizováném stavu jakož i během období používání po rekonstituci.
Uveřejněná evropská patentová přihláška čís. 303 746 uvádí, že zvířecí růstový hormon může být stabilizován různými stabilizátory tak, že klesá tvorba nerozpustného podílu a zachovává se rozpustná aktivita ve vodném prostředí; takovéto stabilizátory zahrnují některé polyoly, 35 aminokyseliny, polymery aminokyselin mající nabité postranní skupiny při fyziologickém pH, a sole cholínu. Polyoly jsou vybrány ze skupiny sestávající z neredukujících cukrů, cukerných alkoholů, cukerných kyselin, pentaerythritolu, laktózy, ve vodě rozpustných dextranů a Ficollu; aminokyseliny jsou vybrány ze skupiny sestávající z glycinu, sarkozínu, lysinu a jejich solí, serínu, arginínu a jejich solí, betaínu, Ν,Ν,-dimethyl-glycínu, asparágové kyseliny a jejich solí, 40 glutamové kyseliny a jejích solí; polymer aminokyselin mající nabité postranní skupiny při fyziologickém pH může být vybrán z póly lysinu, polyasparágové kyseliny, polyglutámové kyseliny, polyarginínu, polyhistidinu, polyomitínu a jejich solí, cholínové deriváty jsou vybrány ze skupiny sestávající zcholín chloridu, cholín dihydrogen citrátu, cholín bitartarátu, cholín bikarbonátu, tricholín citrátu, cholín askorbátu, cholín borátu, cholín glukonátu, cholín fosfátu, 45 di(cholín)sulfátu a dicholín mukonátu.
EP 374120 uveřejňuje stabilizovaný preparát růstového hormonu obsahující pufrovaný polyolový excipient (obsahující polyol o třech hydroxyskupinácb) a pufr k udržení pH v oblasti, v níž je zachována biologická aktivita růstového hormonu po dostatečné časové období. Histidin 50 je zmíněn jako pufr pro polyol o třech hydroxyskupinách.
-3CZ 283361 B6
Podstata vynálezu
Farmaceutický prostředky podle vynálezu obsahují růstový hormon hGH nebo jeho derivát ahistidin nebo jeho derivát v množství 0,1 až 12 mg histidinu nebo jeho derivátu na mg růstového hormonu hGH hormonu, vykazují velmi vysokou stabilitu proti deamidaci, oxidaci a štěpení peptidových vazeb. Stabilita produktu umožňuje skladování a dopravu v lyofilizovaném stavu nebo ve formě rozpuštěných nebo znovurozpuštěných preparátů.
EP 303746 zmiňuje polyhistidín jako potenciální stabilizátor zvířecího růstového hormonu ale neobsahuje indikaci zdaje stabilizován zvířecí růstový hormon nebo lidský růstový hormon.
EP 374120 uvádí, že histidín hydrochlorid může být použit jako pufr k pufrování polyolu o třech 15 hydroxyskupinách ke zlepšení stability preparátů růstového hormonu, jež mají formu roztoku obsahujícího vysokou koncentraci růstového hormonu a polyol jako stabilizátor. Histidín hydrochlorid musí být přidán v množství kolem 3 hmotnostních procent roztoku, což odpovídá koncentraci kolem 0,15 M roztoku histidín hydrochloridu. EP 374120 rovněž uvádí, že histidín samotný nenarušuje chemickou a fyzikální stabilitu preparátu růstového hormonu.
Prostředek podle vynálezu může být ve formě lyofilizovaného prášku k pozdější rekonstituci za použití konvenčních prostředků jako jsou destilovaná voda nebo voda pro injekce nebo ve formě roztoku nebo suspenze krystalů obsahujících růstový hormon. Prostředky k rekonstituci mohou obsahovat konvenční konzervační látky jako m-krezol a benzylalkohol.
Provedení, jemuž se dává přednost, je ve formě farmaceutického prostředku lidského růstového hormonu obsahujícího histidín nebo jeho derivát ve formě pufrovaného vodného roztoku růstového hormonu pufrovaného histidínovým pufrem. Takovýto prostředek je ve formě k bezprostřednímu použití a může být skladován a dodáván jako vodný roztok bez závažnější 30 degradace. L-histidín má pKA 6,0 aje podle toho sám o sobě vhodný jako pufr při pH 6,5.
Přípravek histidinu při pH 6,5 se považuje za stabilní při 25 °C po dobu skoro 50 dní.
Další provedení, jemuž se dává přednost, je ve formě farmaceutického prostředku lidského 35 růstového hormonu obsahujícího histidín nebo jeho derivát ve formě pufrované vodné suspenze krystalů růstového hormonu pufrované histidínovým pufrem. Takovýto prostředek je velmi stálý a udržuje růstový hormon v krystalické fázi během skladování a dodávání ve formě k bezprostřednímu použití, poskytující ještě menší sklon k degradaci. Takovýto prostředek působí při injekci stejně jako rozpuštěný preparát, tj, nenastává žádné pozdržené uvolňování 40 lidského růstového hormonu.
Z důvodů stability je pH preparátů roztoku nebo suspenze s výhodou udržováno na hodnotě z intervalu 2-9. Prostředkům majícím pH od 5 do 8 a zvláště pH od 6 do 7,5 se dává větší přednost.
Aby se dosáhlo stabilizačního účinkuje koncentrace histidinu s výhodou od 1 mM do 100 mM. Větší přednost má koncentrace přidaného histidinu v hodnotách 2 až 20 mM, největší přednost od 5 do 15 mM.
Přidání 10% obj. ethanolu nebo 5 % obj. methanolu mělo za výsledek víc než 20% snížení deamidace.
Prostředek podle vynálezu může být též ve formě lyofilizovaného prášku nebo koláče obsahujícího růstový hormon nebo derivát růstového hormonu ahistidin nebo jeho derivát
-4CZ 283361 B6 v množství od 0,1 do 12 mg histidinu nebo jeho derivátu na mg růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu a nosičové činidlo pro lyofilizaci vybrané ze skupiny sestávající z cukerných alkoholů a disacharidů nebo jejich směsí. Cukerným alkoholem je s výhodou manitol.
Přednost se dává lyofilizovaným prostředkům podle vynálezu obsahujícím sacharózu pro jejich vysokou stabilitu a obzvláště prostředkům obsahujícím sacharózu a manitol poskytujícím kombinaci vysoké stability a velmi dobré zpracovatelnosti: Poskytují pevné lyofilizované produkty, které se promptně rozpouštějí ajsou po rozpuštění po delší čas velmi stabilní v roztoku. Další prostředky podle vynálezy, jimž se dává přednost, jsou prostředky obsahující manitol a trehalózu jak nosičové činidlo pro lyofilizaci. Prostředky podle vynálezu obsahující manitol adisacharid obsahují normálně přibližně stejná množství těchto dvou složek, bráno podle hmotnosti.
Množství sacharózy přítomné v prostředcích podle vynálezu může kolísat v širokém rozmezí. Poměr růstového hormonu k sacharóze může kolísat od 0,005 do 1,5, bráno podle hmotnosti. Takto může množství sacharózy být od 0,67 do 200 mg na mg růstového hormonu, s výhodou od 1,1 do 50 mg na mg růstového hormonu.
Lyofilizace hGH v histidínovém pufru nezpůsobuje žádné problémy. Rychlost deamidace je snížena o 20 % při stání po znovurozpuštění v porovnání k fosfátovému pufru.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu může navíc obsahovat sole konvenčně používané k ulehčení jeho zpracování, tj. lyofilizace a rekonstituce.
Jinou cestou stabilizace růstového hormonu podle vynálezu je vytvoření krystalů poskytujících dobrou ochranu před degradací. Překvapivě bylo zjištěno, že preparáty růstového hormonu ve formě krystalů obsahujících histidín vyhovují zhorauvedeným potřebám. Krystaly ve vysušené formě mohou být použity přímo jako GH preparáty k rekonstituci před použitím konvenčním způsobem.
Takto se předkládaný vynález týká též krystalů růstového hormonu nebo derivátů růstového hormonu obsahujících histidín nebo jeho deriváty a organický nebo anorganický kationt. Bylo ukázáno, že kvalita takovýchto krystalů je lepší než kvalita získaná s použitím předcházejících způsobů přípravy.
Přestože GH je běžně dostupný v množstvích dostatečných ke krystalizaci, jeho úspěšná krystalizace nebyla dosud popsána. Mikrokrystaly nebo amorfní materiál byly popsány v řadě pramenů [Jones et al., Bio-Technology (1987) 5, 499-500, Wilhelmi et al., J. Biol. Chem. (1984) 176, 735-745, Clarkson et al., J. Mol. Biol. (1989) 208, 719-721, Bell et al., J. Biol. Chem. (1985)260, 8520-8525],
Metoda visící kapky je nejběžnější metodou používanou v pokusech o krystalizaci GH. Pravděpodobně pro heterogenitu preparátů růstového hormonu se velikost a tvar popsaných krystalů významně různí. Největší krystaly byly popsány Jonesem et al. (1987). Ve svých úspěšných experimentech použili směs polyethylén glykolu 3500 a beta oktyl glukosidu při neutrálním pH. Clarkson et al. (1989) uvádějí, že použití nižších alkoholů a acetonu umožnilo tvorbu krystalů o 0,001 až 0,005 kubických mm a o různých tvarech. Žádná ze známých metod ale není vhodná ke komerční produkci krystalů GH, mj. pro skutečnost, že jsou potřebné časové úseky růstu od několika týdnů až pojeden rok.
Bovinní růstový hormon byl připravován pro veterinární použití ve směsi dvojmocných iontů a oleje (EP 343 696). Přidáním ZnCl2 buď k bovinnímu, nebo k prasečímu růstovému hormonu za přítomnosti lipidů vznikaly nedefinované částice a vytvářely přípravek s prodlouženým
-5CZ 283361 B6 uvolňováním. Růstový hormon byl dispergován v nosiči takovým způsobem, aby zachycoval 1 až
Zn molekuly na molekulu růstového hormonu. Roztoky byly připravovány za přítomnosti různých koncentrací rozpuštěných denaturujících látek (1 až 4 M močoviny) při vysokém pH (9,5). Reprodukování tohoto postupu s hGH ukázalo, že není možné vytvářet tímto způsobem krystaly.
Z literatury je dobře známo, že přítomnost dvoj mocných kationtů během procesu krystalizace inzulínu umožňuje nejen výbornou orientaci během analýzy ale i zlepšení fyzikálních podmínek ke krystalizaci (viz např. US patent čís. 2174862). Růstový hormon je však víc než třikrát větší než inzulín a má úplně jinou konfortnaci. Teď se překvapivě ukazuje, že přidání katiotnů k roztokům obsahujícím hGH a histidin nebo derivát histidinu umožňuje vytváření stabilních uniformních krystalů růstového hormonu ve vysokých výtěžcích. Navíc, časový úsek potřebný na tvorbu hGH krystalů vysoké kvality je poměrně krátký.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalů růstového hormonu hGH a histidinu nebo derivátu histidinu zahrnující tyto kroky.
a) připraví se roztok růstového hormonu hGH nebo jeho derivátu v rozpouštědle, které je vybráno ze skupiny sestávající z methanolu, ethanolu, 1-propanolu, 2-propanolu, cyklohexanolu, acetonu, fenolu a m-kresolu, k získanému roztoku se přidá histidin nebo jeho derivát a pH roztoku se nastaví kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 5 až 8,
b) k roztoku se přidají dvojmocné anorganické kationty,
c) roztok se krystaluje při teplotě 0 až 30 °C a potom
d) se izolují vytvořené krystaly.
Bylo zjištěno, že krystalizace hGH v přítomnosti histidinu nebo derivátu histidinu dává vyšší výtěžek krystalického hGH ve formě větších, čistějších a uniformních krystalů než krystalizace v přítomnosti fosfátového pufru normálně používaného pro přípravu preparátů hGH. Takto jsou izolace a purifikace krystalů ulehčeny.
Výtěžek krystalů byl zvýšen o asi 20 % při provedení krystalizace v přítomnosti histidinu v porovnání s krystalizacemi podle předcházejících způsobů přípravy.
Výchozí materiál, růstový hormon, může být koncentrát získaný přímo z fermentační půdy nebo konvenční lyofilizovaný preparát, jenž je rozpuštěn v rozpouštědle a nastaven na koncentraci s výhodou více než 0,1 mg/ml, s výhodou koncentraci od 4 do 7 mg/ml a nej výhodněji koncentraci 6 mg/ml. Jako rozpouštědlo používané v kroku a) je vhodný vodný pufr, jako jsou fosfátový nebo histidínový pufr.
Krystalizace se nechá probíhat po dobu od 1 do 120 hodin, s výhodou od 5 do 72 hodin a nejvýhodněji od 20 do 48 hodin při určité teplotě. Teplota je s výhodou od 4 °C do 25 °C.
pH v kroku a) je normálně od 5,0 do 7,5, s výhodou od 5,0 do 6,8, výhodněji od 5,8 do 6,5 a nej výhodněji od 6,0 do 6,3.
Koncentrace histidinu nebo derivátu histidinu v kroku a) může kolísat od 5-25 mM, s výhodou 515, aby se získaly krystaly patřičné velikosti a jakosti, jak se uvádí výše.
Dává se přednost dvojmocným kationtům a o anorganických kationtech, jako Zn++, bylo zjištěno, že dobře vyhovují rychlé tvorbě stabilních krystalů GH. Mohou se použít i směsi kationtů.
-6CZ 283361 B6
Kationt se musí přidat v množství zajišťujícím rychlou a účinnou tvorbu dobře definovaných krystalů. Homí hranicí množství přidaného kationtů je množství, které by způsobovalo nespecifické srážení podstatného množství amorfního materiálu.
Když se použije Zn+\ vhodná koncentrace bude typicky od asi 0,2 do 10 mol Zn+7mol GH. Jestli však krystalizační reakční směs obsahuje pufr nebo jinou sloučeninu, která má schopnost vyvažovat kationt, např. ve formě komplexu, bude pro krystalizační proces potřebná vyšší přidaná koncentrace kationtů, aby se kompenzovalo toto vyvázání.
Zn“ se použije s výhodou v množství, které způsobí tvorbu krystalů GH, jež budou mít molámí poměr mezi Zn+ a GH od asi 0,2 do asi 10, výhodněji od asi 0,5 do asi 5 a s výhodou od asi 0,5 do 2.
Když se použijí jiné anorganické kationty, koncentrace může být mezi 0,5 a 10 mol kationtu/mol GH.
Ve výhodném provedení vynálezu je organické rozpouštědlo nebo směs organických rozpouštědel přidána v kroku a).
Organická rozpouštědla vhodná na přidání ke krystalizaci mohou být vybrána ze skupiny sestávající z methanolu, ethanolu, 1-propanolu, 2-propanolu, cyklohexanolu, acetonu, fenolu nebo m-kresolu. S výhodou jsou organickými rozpouštědly ethanol a aceton, nejvýhodněji ethanol.
Roztok může být naočkován přidáním malých a dobře definovaných krystalů hGH hexagonálního nebo jehlicového tvaru, ale s výhodou se žádné očkování neprovádí.
Koncentrace organického rozpouštědla může být od asi 0,1 do 50 % obj., s výhodou od 0,1 do 30 %, výhodněji od 0,1 do 20 %, ještě výhodněji od 5 do 15 % a nejvýhodněji od 6 do 12 % obj.
Tento proces může být použit jako rychlé a účinné izolační zpracování předmětného růstového hormonu díky tvorbě krystalů ve velkých objemech roztoků.
Když se použije ethanol jako organické rozpouštědlo, vhodná koncentrace je mezi 0,1 a 20 %, výhodněji 5 a 15 % a nejvýhodněji mezi 6 a 12 % (obj.).
Vytvořené krystaly mohou být izolovány konvenčními metodami, jako jsou centrifugace nebo filtrace, promývání a případně lyofilizace k odstranění stop organických rozpouštědel.
Velikost krystalů bude závislá na pornem Zn + ke GH a na výběru a obsahu rozpouštědla použitého při tomto postupu.
Krystaly hGH podle předkládaného vynálezu vykazují biologickou účinnost podobnou solubilizovanému hGH standartu při in vitro testech. Tyto nové GH krystaly mohou být tedy používány pro stejné indikace jako komerčně dostupný hGH preparát.
Ještě jiný aspekt vynálezu se týká použití histidínu nebo jeho derivátů na přípravu stabilizovaného preparátu růstového hormonu.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou s výhodou předkládány ve formě jednotkové dávky obsahující od 4 IU do 100 IU růstového hormonu na dávku.
V uváděných souvislostech růstový hormon může být růstový hormon jakéhokoliv původu, jako je ptačí, bovinní, koňský, lidský, vaječný, prasečí, lososí, pstruzí nebo tuňáčí růstový
-7CZ 283361 B6 hormon, s výhodou bovinní, lidský nebo prasečí růstový hormon, nejvýhodněji lidský růstový hormon. Růstový hormon používaný v souladu s vynálezem může být přírodní růstový hormon izolovaný z přírodního zdroje, např. extrakcí hypofýz konvenčním způsobem, nebo růstový hormon produkovaný rekombinantními technikami, např. jak je popsáno v E. B. Jensen aS. Carlsen, Biotech, and Bioeng. 36, 1-11 (1990) . Derivát růstového hormonu může být zkrácená forma růstového hormonu, v níž je deletován jeden nebo více zbytků aminokyselin, analog růstového hormonu, v němž jeden nebo více zbytků aminokyselin přirozené molekuly je nahraženo jinými zbytky aminokyselin, s výhodou zbytky přirozeně se vyskytujících aminokyselin, pokud náhrada nemá škodlivé účinky, jako jsou antigenicita nebo snížené působení, nebo derivát růstového hormonu, např. deamidované nebo sulfoxidované formy růstového hormonu nebo formy mající aminonebo karboxykoncové extenze, jako jsou Met-hGH, Met-Glu-Ala-Glu-hGH nebo Ala-Glu-hGH. Růstovým hormonem je s výhodou hGH.
Pojem deriváty histidínu je používán, pro uváděné účele, k označení amidů a esterů histidínu, jako jsou methyla ethylester, dipeptidů, jako jsou His-Gly, His-Ala, His-Leu, His-Lys, His-Ser a His-Phe, a analogů nebo derivátů His, jako jsou imidazol, deamino-His nebo poly-His. Pro jednoduchost je obsah histidínu nebo jeho derivátu v prostředcích podle vynálezu počítán s použitím molekulové hmotnosti histidínu samotného.
Pojem sole používaný k označení přídavných činidel ulehčujících zpracování nebo rekonstituci farmaceutických prostředků zahrnuje konvenční přídavky jako sole alkalických kovů, kovů alkalických zemin nebo amonia a organických kyselin, jako jsou kyselina citrónová, vinná nebo octová, např. citrát sodný, vínan sodný nebo octan sodný, nebo anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, např. chlorid sodný.
V uváděných souvislostech je vysoká stabilita dosažena když je prostředek stabilnější než konvenční přípravky obsahující fosfátový pufr.
Cukerný alkohol může být např. manitol, xylitol, erythritol, threitol, sorbitol nebo glycerol.
V uváděných souvislostech se disacharid používá pro označení přirozeně se vyskytujících disacharidů, jako jsou sacharóza, threhalóza, maltóza, laktóza, sefaróza, turanóza, laminaribióza, isomaltóza, gentiobióza nebo melibióza.
Rozpouštědlo používané v prostředcích podle vynálezu může být voda, alkohol jako ethyl-, n-propyl- nebo isopropyl-, butyl- alkohol nebo jejich směsi. Rozpouštědlo může obsahovat konzervační činidlo jako m-krezol nebo benzylalkohol.
Příklady provedení vynálezu
Stručný popis obrázků
Vynález je detailněji popisován s odkazy na obrázky, ve kterých
Obr. 1 ukazuje snímek krystalů hGH připravených v přítomnosti fosfátového pufru (bez přidání histidínu) (zvětšení 400 x), a
Obr. 2 ukazuje snímek krystalů hGH podle vynálezu vytvořených v přítomnosti histidínového pufru (zvětšení 400 x).
-8CZ 283361 B6
Podrobný popis vynálezu
Vynález je detailněji popisován v následujících příkladech, které vynález objasňují. Nejsou 5 zamýšleny jako omezení rozsahu vynálezu definovaného v připojených nárocích.
Experimentální část io Příklad 1
Snížení deamidace
Rychlost deamidace byla zkoumána při 37 °C pro přípravky hGH obsahující 4 IU a 12 IU při pH 15 6,5 v His pufru v porovnání s fosfátovým pufrem při stejném pH.
Přípravky hGH obsahující 4 IU a mající Složení A byly připraveny rozpuštěním 13,3 mg hGH v 10 ml 10 mM histidinového pufru připraveného rozpuštěním 15,5 mg histidinu v 10 ml deionizované vody obsahující 0,9% (obj.) benzylalkoholu a přidáním 0,1 N kyseliny 20 chlorovodíkové na pH 6,5. Přípravky obsahující 12 IU byly připraveny rozpuštěním 40 mg hGH ve složkách stejných jako se uvádí výše.
Přípravky hGH obsahující 4 RJ a mající Složení B byly připraveny rozpuštěním 13,3 mg hGH v 10 ml 10 mM hydrogenfosforečnanu sodného připraveného rozpuštěním 17,8 mg 25 hydrogenfosforečnanu sodného v 10 ml deionizované vody obsahující 0,9 % benzylalkoholu (obj.) a přidáním 0,1 N kyselin fosforečné na pH 6,5. Přípravky obsahující 12 RJ byly připraveny rozpuštěním 40 mg hGH ve složkách stejných jako se uvádí výše.
Složení A:
mM His
0,9 % (obj.) benzylalkohol
HC1 na pH 6,5
Složení B:
mM hydrogenfosforečnan sodný
0,9 % (obj.) benzylalkohol kyselina fosforečná na pH 6,5
Přípravky byly analyzovány pomocí IE-HPLC na obsah deamido-hGH okamžitě po rekonstituci a po 7 dnech při 37 °C. Výsledky jsou předvedeny v Tabulce 1.
-9CZ 283361 B6
| Tabulka 1 | ||
| 5 Deamidace | Přípravek | Deamido % |
| 10 | Pufr A Začátek | 4 IU/ml 12 IU/ml | 1,7 2,1 |
| Pufr A | 4 IU/ml | 10,1 | |
| 7 dní při 37 °C | 12 IU/ml | 10,4 | |
| 15 | |||
| PufrB | 4 IU/ml | 1,8 | |
| Začátek | 12 IU/ml | 2,3 | |
| PufrB | 4 IU/ml | 16,9 | |
| 20 | 7 dní při 37 °C | 12 IU/ml | 14,9 |
Z hodnot uvedených výše je zřejmé, že deamidace hGH je při 37 °C významně snížena v histidinovém pufru v porovnání s fosfátovým pufrem.
Příklad 2
Snížení deamidace v přítomnosti histidinu nebo derivátů histidinu
Rychlost deamidace byla zkoumána při 25 °C pro přípravky hGH obsahující 6 IU při pH 6,5 a při pH 7,5 v 5 mM, 10 mM a 100 mM His pufru v porovnání s 8 mM fosfátovým pufrem stejného pH. Navíc se testovaly histidinové deriváty His-Gly, His-Ala, His-Leu, His-Lys, His-Phe, HisSer, methylester histidinu, histidinol, imidazol, kyselina imidazol-4-octová a histamín.
Přípravky hGH byly připraveny rozpuštěním 20 mg hGH v 10 ml histidinového pufru žádané síly připraveného rozpuštěním 7,8 mg, 15,5 mg a 155,2 mg histidinu v 10 ml deionizované vody obsahující 0,9% (obj.) benzylalkoholu a přidáním 0,1 N kyseliny chlorovodíkové na uvedené pH.
Přípravky hGH uváděné níže v tabulce 2 byly skladovány při 25 °C a analyzovány pomocí IEHPLC na obsah deamido hGH po 14 a 30 dnech. Výsledky se uvádějí níže v Tabulce 2
Tabulka 2
Obsah deamido hGH podle stanovení IE-HPLC jako funkce přípravku a času v roztoku při 25 °C:
- 10CZ 283361 B6
Přípravek (*) Tvorba deamido sloučeniny při 25 °C dní (*)30 dní
| 5 mM His pH 6,5 | 6,5 | 9,1 |
| 5 mM His pH 7,3 | 11,0 | 17,4 |
| 10 mM His pH 6,5 | 6,8 | 9,7 |
| 10 mM His pH 7,3 | 11,3 | 16,6 |
| 100 mM His pH 6,5 | 9,8 | 15,2 |
| 100 mM His pH 7,3 | 19,3 | 28,8 |
| 8 mM di-Na-fosfát pH 6,5 | 7,8 | 10,8 |
| 8 mM di-Na-fosfát pH 7,3 | 15,2 | 20,3 |
| 8 mM di-Na-fosfát pH 6,5 | 9,4 | 13,2 |
| 0,3 % (obj.) m-krezol | ||
| 10 mM Asp,pH 6,5 | 21,7 | nestanoveno |
| 10 mM Glu,pH 6,5 | 14,8 | nestanoveno |
| 10 mM His-Gly,pH 6,2 | 5,6 | 8,1 |
| 10 mM His-Ala,pH 6,5 | 6,2 | 8,5 |
| 10 mM His-Leu,pH 6,5 | 8,8 | 12,3 |
| 10 mM His-Lys,pH 6,5 | 8,6 | 12,0 |
| 10 mM His-Phe,pH 6,5 | 7,5 | 11,3 |
| 10 mM His-Ser,pH 6,3 | 22,0 | nestanoveno |
| 10 mM His-methylester | 4,6 | 6,2 |
| pH 6,5 | ||
| 10 mM histidinol | 27,4 | nestanoveno |
| pH 6,5 | ||
| 10 mM imidazol | 9,2 | 12,2 |
| pH 6,5 | ||
| 10 mM kyselina | 10,3 | 14,2 |
| imidazol-4—octová | ||
| pH 6,5 | ||
| 10 mM histamín | 9,8 | 12,2 |
pH 6,5 * : Obsahuje 0,9 % (obj.) benzylalkohol, kromě přípravku čís. 9. Obsah deamido-fGH v počátečním materiálu byl: 2,1 %.
Z výše uvedené tabulky 2 je zřejmé, že deamidace hGH je snížena přibližně o 20 % přidáním histidinu v porovnání k fosfátovému pufru při pH 6,5 a 7,3. Navíc snížení pH ze 7,3, což je konvenční pH komerční hGH přípravků na 6,5 samo o sobě působí snížení rychlosti deamidace o 50 %.
Histidinol se nezdá stabilizovat přípravky při podmínkách testu a přidání histidinu ve větších množstvích nepřidává ale spíš ubírá z žádaného účinku.
Srovnatelné výsledky jsou vidět při použití histidinových analog, jako jsou imidazol, histamín a kyselina imidazol-4-octová, jakož i methylesteru histidinu, jenž poskytuje jen 3,1 % deamidohGH po 30 dnech při 25 °C, což vede k životnosti přípravku 3-4 měsíce.
Přidání Asp nebo Glu zvyšuje rychlost deamidace ve srovnání s fosfátem při pH 6,5.
- 11 CZ 283361 Β6
Přidání dipeptidů typu His-X vykazuje pozitivní účinek pro His-Gly a His-Ala, zatímco His-Ser snižuje stabilitu k deamidaci.
Výše uvedené výsledky ukazují, že rychlost deamidace se snižuje při snížení pH a přidání histidinu v malé koncentraci, s výhodou 5 mM - 10 mM. Rychlost deamidace se může snížit o více než 50 % snížením pH a nahražením fosfátového pufru histidinem.
Použití m-krezolu nebo benzylalkoholu jako konzervačního činidla se nezdá mít vliv na rychlost deamidace.
Tvorba štěpů (hydrolýza peptidových vazeb) je při pH 6,5 histidinem snížena v porovnání k fosfátu.
Příklad 3
Snížení tvorby sulfoxidu
Zjišťovala se závislost na pH a typu pufru.
pH závislost:
Přípravek:
Komerční přípravek hGH (NorditropinR, 12 IU/ml), obsahující bikarbonát, glycín amanitol plus 0,9% (obj.) benzylalkohol, byl nastaven na pH 8,3, 8,0, 7,5 ,7,0, 6,5 a 6,0 s použitím 0,1 N kyseliny chlorovodíkové a vzorky byly ponechány při 37 °C. Analýza se prováděla RP-HPLC po 0,7 a 14 dnech. Výsledky jsou ukázány níže v Tabulce 3.
Tabulka 3
Tvorba sulfoxidu
| Vzorek | Teplota °C | Dní | Sulfoxid % |
| pH 8,37 | 0 | 1,0 | |
| pH 8,37 | 37 | 7 | 9,0 |
| pH 8,04 | 37 | 7 | 8,7 |
| pH 7,52 | 37 | 7 | 8,3 |
| pH 7,01 | 37 | 7 | 7,7 |
| pH 6,51 | 37 | 7 | 6,5 |
| pH 6,02 | 37 | 7 | 4,8 |
| pH 8,37 | 37 | 14 | 14,9 |
| pH 8,04 | 37 | 14 | 14,5 |
| pH 7,52 | 37 | 14 | 14,0 |
| pH 7,01 | 37 | 14 | 12,9 |
| pH 6,51 | 37 | 14 | 11,1 |
| pH 6,02 | 37 | 14 | 7,7 |
Podle očekávání se tvorba sulfoxidu hGH snižuje při snižovaní pH od 8,4 k 6,0,
- 12CZ 283361 B6
Typ pufru, pH:
Preparát B-hGH obsahující 12 mg / ml destilované vody byl ředěn v poměru 1 + 10 různými pufry v koncentraci 15 mM s případným přidáním dalších přídavků. Vzorky byly ponechány při 25 °C a analýza se prováděla RP-HPLC po 10 a a 34 dnech. Výsledky a případné přídavky jsou ukázány níže v Tabulce 4.
Tabulka 4
Tvorba sulfoxidu
| Pufr | PH | Přídavek | Sulfoxidováno | |
| lOd | 34d % | |||
| fosfát | 7,3 - 1,9 | 5,5 | ||
| histidin | 7,3 - 0,9 | 2,4 | ||
| histidin | 6,9 - 0,9 | 2,0 | ||
| histidin | 6,5 - 0,8 | 1,9 | ||
| histidin | 7,3 | 18 mM Met | 0,8 | 2,0 |
| histidin | 7,3 | 18 mM Cys | 2,4 | 2,9 |
| histidin | 7,3 | 0,42 mM tok. | 1,1 | 3,0 |
| histidin | 7,3 | 9 % (obj.) ethanol | 1,3 | 4,2 |
| histidin | 7,3 | 18 mM asc. | 41 | nestán. |
| histidin | 7,3 | 0,8 % (hmotn./obj.) NaCl | 1,3 | 3,5 |
tok.: tokoferol; asc.: kyselina askorbová.
Ve srovnání s fosfátovým pufrem jev histidinovém pufru (pH 7,3) pozorováno značné snížení tvorby sulfoxidovaného B-hGH. Snižování tvorby sulfoxidu se pozoruje s klesajícím pH v Hispufru.
Přidáváním antioxidantů nebo jiných přídavků se nezískal žádný další efekt.
Příklad 4
Krystalizace hGH v přítomnosti fosfátového nebo histidínového pufru
Alikvóty roztoku hGH připraveného podle Dalboege et al., Biotechnology (1987), 5, 161-164, v koncentracích 6 mg/ml byly inkubovány v 10 mM fosfátovém nebo 10 mM histidinovém pufru při pH 6,2. Ke každému vzorku byl přidán ethanol na konečnou koncentraci 7,5 % (obj.) po čemž následovalo přidání roztoku octanu zinečnatého na konečnou koncentraci 1,34 mol Zn / mol hGH v případě fosfátového pufru a 5,5 mol Zn / mol hGH v případě histidínového pufru.
Krystaly byly ponechány růst v suspenzi po 16 hodin a krystalizace byla sledována mikroskopií ve fázovém kontrastu. Krystaly vytvořené v histidinovém pufru měly dobře definovanou uniformní velikost ahexagonální vzhled, obsahovaly málo nebo nic amorfních znečištěnin (Obr. 1). Naproti tomu krystaly hGH vytvořené ve fosfátovém pufru při přesně stejných
- 13 CZ 283361 B6 podmínkách vykazují vysloveně mnohem heterogennější vzhled a značné množství amorfního materiálu (Obr. 2).
Krystaly byly ponechány růst po dalších 5 dní. Krystaly vytvořené jak v histidínovém tak ve fosfátovém pufru byly sklizeny centrifugací a rozpuštěny v 7 M močovině, po čemž následovalo stanovení hGH.
Pufr % krystalů % volného hGH
Histidínový 65 35
Fosfátový 55 45
Histidínový pufr tedy poskytuje lepší podmínky pro krystalizaci hGH jak z hlediska výtěžku, tak z hlediska kvality krystalů.
Příklad 5
Stabilita lyofilizovaných preparátů hGH obsahujících histidin a sacharózu nebo manitol ve srovnání s konvenčními preparáty obsahujícími fosfát, glycín a manitol.
Následující přípravky 1 - 8 byly získány odsolením roztoků hGH do uvedených histidinových pufrů. Po nastavení koncentrace hGH na 6 IU/ml různými histidinovými pufry bylo přirozpuštěno udané množství manitolu a sacharózy.
Přípravek 9 odpovídá konvenčnímu hGH přípravku a je použit jako kontrola.
Všechny roztoky 1-9 byly plněny do láhviček po 1 ml a lyofilizovány.
Analýzy hGH byly provedeny po rekonstituci 0,9 % (obj.) roztokem benzylalkoholu.
1. hGH 6 IU/ml
Nastaveno na pH 6,5 s použitím HC1
Manitol 33 mg/ml
2. hGH 6 IU/ml
Nastaveno na pH 6,5 s použitím HC1
Sacharóza 62 mg/ml
3. hGH 6 IU/ml
Nastaveno na pH 7,0 s použitím HC1
Manitol 33 mg/ml
4. hGH 6 IU/ml
Nastaveno na pH 7,0 s použitím HCI
Sacharóza 62 mg/ml
- 14 CZ 283361 B6
5. hGH 6 IU/ml
Nastaveno na pH 6,5 s použitím HC1
Manitol 33 mg/ml
6. hGH 6 IU/ml
Nastaveno na pH 6,5 s použitím HC1
Sacharóza 62 mg/ml
7. hGH 6 IU/ml
Nastaveno na pH 7,0 s použitím HC1
Manitol 33 mg/ml
8. hGH 6 IU/ml
Nastaveno na pH 7,0 s použitím HC1
Sacharóza 62 mg/ml
1. hGH 6 IU/ml
Na2HPO4, 2H2O 0,59 mg/ml
NaH2PO4, 2H2O 0,59 mg/ml
Manitol, 20,5 mg/ml Nastaveno na pH 6,5 s použitím kyseliny fosforečné
Lyofilizované produkty jsou lehce rozpustné a tvoří čiré vodné roztoky.
Množství polymeru před lyofilizací (BL) a okamžitě po lyofílizaci, po 7 měších při 4 °C, po 7 měsících při 4 °C plus 4 měsících při 37 °C a po 7 měsících při 4 °C plus 4 měsících při 25 °C v % je uvedeno v Tabulce 5.
Množství dimeru v % (z celkového množství hGH stanoveného gelovou permeační HPLC (GP-HPLC)) je uvedeno v tabulce 6.
Množství deamido hGH v % (z celkového množství hGH stanoveného ionexovou HPLC (IE-HPLC)) je uvedeno v tabulce Ί.
Množství sulfoxidu v % (z celkového množství hGH stanoveného HPLC na obrácené fázi (RP-HPLC)) je uvedeno v tabulce 8.
Množství deamido hGH a sulfoxidu bylo stanoveno jako v příkladech 1 - 4.
Množství dimeru a polymeru bylo stanoveno gp-HPLC.
- 15 CZ 283361 B6
Tabulka 5
Množství polymeru v % (procento z celkového množství hGH stanovené gelovou permeační HPLC (GP-HPLC))
| Pufr----- | BL | T=0 | 7 měs. 4 °C | 7 měs. 4 °C + 4 měs. 37 °C | 7 měs. 4 °C + 4 měs. 25 °C |
| č.l | 1,5 | ||||
| 0,2 | L5 | 2,0 | 6,0 | - | |
| č.2 | 0,2 | ||||
| - | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | |
| č.3 | 0,8 | ||||
| 0,2 | 1,0 | 1,8 | 4,0 | 2,6 | |
| č.4 | 0,2 | ||||
| - | <0,2 | 0,2 | <0,2 | <0,2 | |
| č.5 | 0,8 | ||||
| <0,2 | 0,7 | 1,6 | 3,1 | 3,0 | |
| č.6 | 0,2 | ||||
| - | 0,2 | 0,2 | 0,2 | <0,2 | |
| č.7 | 1,3 | ||||
| 0,2 | 1,4 | 2,0 | 3,1 | 2,3 | |
| č.8 | 0,2 | ||||
| - | 0,2 | 0,2 | <0,2 | <0,2 | |
| č.9 | 1,2 | ||||
| 0,2 | 1,4 | 2,3 | 2,9 | 2,2 |
Množství polymeru je jasně nižší ve vzorcích obsahujících sacharózu.
- 16CZ 283361 B6
Tabulka 6
Množství dimeru v % (z celkového množství hGH stanovené gelovou permeační HPLC (GP-HPLC))
| 10 | Pufr | BL | T=0 | 7 měs. 4 °C | 7 měs. 4 °C + 4 měs. 37 °C | 7 měs. 4 °C + 4 měs. 25 °C |
| č.l | 0,8 | |||||
| 0,4 | 0,9 | 1,8 | 3,6 | - | ||
| 15 | č.2 | 0,4 | ||||
| - | 0,4 | 0,3 | 2,8 | 0,4 | ||
| č.3 | 1,1 | |||||
| 0,4 | 1,1 | 2,2 | 5,6 | 4,7 | ||
| č.4 | 0,4 | |||||
| 20 | - | 0,4 | 0,4 | 3,3 | 0,4 | |
| č.5 | 0,6 | |||||
| 0,3 | 0,6 | 1,1 | 3,4 | 2,2 | ||
| č.6 | 0,4 | |||||
| - | 0,4 | 0,3 | 3,1 | 0,3 | ||
| 25 | č.7 | 0,9 | ||||
| 0,3 | 0,9 | 1,4 | 4,7 | 3,3 | ||
| ě.8 | 0,4 | |||||
| - | 0,5 | 0,4 | 3,0 | 0,4 | ||
| č.9 | 0,5 | |||||
| 30 | 0,5 | 0,7 | 1,0 | 4,3 | 2,2 |
Množství dimeru je jasně nižší ve vzorcích obsahujících sacharózu.
- 17CZ 283361 B6
Tabulka 7
| Pufr | BL | Množství deamido hGh v % (z celkového množství hGH stanovené gelovou permeační HPLC (GP-HPLC)) | |||
| T=0 | 7 měs. 4 °C | 7 měs. 4 °C + 4 měs. 37 °C | 7 měs. 4 °C + 4 měs. 25 °C | ||
| č.l | 1,8 | ||||
| 2,0 | 1,4 | 1,1 | 3,9 | - | |
| č.2 | 1,4 | ||||
| - | 1,5 | 0,2 | 22,8 | 1,3 | |
| č.3 | 1,2 | ||||
| 2,1 | 1,3 | 2,1 | 5,6 | 1,5 | |
| č.4 | 1,6 | ||||
| - | 1,6 | 2,1 | 23,6 | 1,0 | |
| č.5 | 1,3 | ||||
| 1,6 | 0,9 | 1,4 | 12,1 | 1,0 | |
| č.6 | 1,2 | ||||
| - | 1,3 | 1,6 | 23,0 | 1,4 | |
| č.7 | 1,4 | ||||
| 2,0 | 1,6 | 1,0 | 4,8 | 4,6 | |
| č.8 | 1,5 | ||||
| - | 1,4 | 1,9 | 20,2 | 2,9 | |
| č.9 | 1,7 | ||||
| 2,1 | 1,5 | 2,0 | 9,9 | 3,6 |
Množství deamido-hGh je velmi nízké ve vzorcích obsahujících histidin po 7 měsících při 4 °C + 4 měsících při 25 °C.
Tabulka 8
Množství sulfoxidu v % (z celkového množství hGH stanovené HPLC na obrácené fázi (RP-HPLC) Pufr---------------------------------------------------------------------------
| BL | T=0 | 7 měs. 4 °C | 7 měs. 4 °C + 4 měs. 37 °C | 7 měs. 4 °C+ 4 měs. 25 °C | |
| č.l | |||||
| č.2 | 1,0 | ||||
| č.3 | 4,8 | ||||
| č.4 | 1,1 | ||||
| č.5 | - | ||||
| č.6 | 1,0 | ||||
| č.7 | 1,8 | ||||
| č.8 | 1,4 | ||||
| č.9 | 2,4 |
Množství sulfoxidu je jasně nižší ve vzorcích obsahujících sacharózu.
- 18CZ 283361 B6
Příklad 6
Stabilita lyofilizovaných preparátů hGH obsahujících histidín, manitol a disacharid.
Následující přípravky byly připraveny stejně jak je popsáno v Příkladě 5.
10. hGH6IU/ml
Nastaveno na pH 6,5 s použitím HC1
Sacharóza 21 mg/ml
Manitol 22 mg/ml
11. hGH6IU/ml
Nastaveno na pH 7,0 s použitím HC1
Sacharóza 21 mg/ml
Manitol 22 mg/ml
12. hGH 6 IU/ml
Nastaveno na pH 7,0 s použitím HC1
Threhalóza 20 mg/ml
Manitol 33 mg/ml
Množství deamido-hGH, polymeru a diméru v % bylo stanoveno před lyofilizaci (BL), při t = 0, po třech měších při 40 °C a po 6 měsících při 25 °C.
Výsledky jsou zřejmé z Tabulek 9-11, níže.
Ukázalo se, že vzorky obsahující manitol asacharózu nebo threhalózu vykazují lepší stabilitu než vzorky obsahující pouze manitol jako nosičovou látku při lyofilizaci.
Tabulka 9
Množství deamido-hGH v % (z celkového množství hGH stanovené gelovou permeační HPLC (GP-HPLC))
| ruir | BL | T=0 | 3 měs. při 40 °C | 6 měs. při 25 °C |
| č.l | 0,8 | 3,0 | 3,1 | |
| č.10 | 1,3 | 0,9 | 1,7 | 2,4 |
| č.3 | 0,9 | 2,4 | 3,0 | |
| č.ll | 0,9 | 1,4 | 1,2 | 2,0 |
| č.12 | 1,0 | 1,8 | 1,9 | |
| č.9 | 0,7 | 0,7 | 2,8 | 3,4 |
- 19CZ 283361 B6
Tabulka 10
Množství polymeru v % (z celkového množství hGH stanovené gelovou permeační HPLC (GP-HPLC))
Pufr----------------------------------------------------------------BL T=0 3 měs. při 40 °C 6 měs. při 25 °C
| č.l | 1,1 | 5,0 | 4,1 | |
| č.10 | 0,4 | 0,6 | 1,8 | 1,3 |
| č.3 | 0,9 | 5,2 | 3,2 | |
| č.U | 0,5 | 0,6 | 1,5 | 1,1 |
| č.12 | 0,8 | 1,3 | 1,1 | |
| č.9 | 0,4 | 0,6 | 1,9 | 1,6 |
Tabulka 11
Množství dimeru v % (z celkového množství hGH stanovené gelovou permeační HPLC (GP-HPLC)) Pufr-----------------------------------------------------------------------
| BL | T=0 | 3 měs. při 40 °C | 6 měs. při 25 °C | |
| č.l | 1,3 | 4,3 | 3,8 | |
| č.10 | 0,5 | 0,9 | 1,8 | 1,6 |
| č.3 | 1,3 | 5,0 | 4,3 | |
| č.ll | 0,6 | 1,2 | 2,2 | 1,8 |
| č.12 | 1,1 | 1,6 | 1,4 | |
| č.9 | 0,6 | 0,9 | 1,0 | 2,3 |
Příklad 7
Příprava farmaceutických prostředků obsahujících krvstaly hGH:
Krystaly byly ponechány růst jak je popsáno v Příkladě 4 a pak byly skladovány při 4 °C. Potom byly krystaly izolovány centrifugací a následným odstraněním matečné kapaliny. Krystaly byly potom lyofílizovány přes noc k získání suchých krystalů bez organického rozpouštědla. Farmaceutická suspenze vysušených krystalů byla připravena podle následujícího návodu:
Krystaly hGH
Histidin
Zn(AC)2, H2O
Benzylalkohol pH bylo nastaveno na 6,5 s použitím HC1.
1,3 mg/ml
1,6 mg/ml
0,1 mg/ml
0,9 % (obj.)
-20 CZ 283361 B6
Příklad 8
Příklad 7 byl zopakován s tou výjimkou, že byl vynechán Zn(Ac)2, H2O a byla získána suspenze podle následujícího návodu:
Krystaly hGH Histidín Benzylalkohol
1,3 mg/ml
1,6 mg/ml
0,9/% (obj.) pH bylo nastaveno na 6,2.
Příklad 9
Krystaly byly zpracovány stejně jako v Příkladu 7 a byla získána suspenze podle následujícího návodu:
Krystaly hGH
Histidín
NaCl
Benzylalkohol pH bylo nastaveno na 6,2.
1,3 mg/ml
1.6 mg/ml
5.7 mg/ml
0,9 % (obj.)
Příklad 10
Krystaly byly zpracovány stejně jako v Příkladu 7 a byla připraven následující roztok:
Krystaly hGH 1,3 mg/ml
Histidín 1,6 mg/ml
NaCl 5,7 mg/ml pH bylo nastaveno na 6,1.
Příklad 11
V provedení obdobném jak je popsáno v Příkladu 1 byl připraven přípravek biosyntetického lidského růstového hormonu v koncentraci 6 IU/ml v 0,9 % (obj.) benzylalkoholu při pH 6,5 v různých koncentracích histidinu: 0, 1,2, 5, 10, 20, 30, 50 nebo 100 mM.
Vzorky byly skladovány 7 dní při 37 °C a analýzy obsahu deamidoa oxidovaných forem, dimeru a polymerů byly provedeny stejně jak je popsáno výše. Výsledky jsou zřejmé z Tabulky 12, kde obsah deamido-hGH, dimerů a polymerů a oxidovaných forem je stanoven IE-HPLC, GP-HPLC a RP-HPLC a obsah štěpených forem hGH je měřen IE-HPLC.
Množství dimeru je nízké když koncentrace histidinu je 1 mM nebo vyšší, pro tvorbu deamido sloučenin dává koncentrace histidinu až do 30 mM přijatelné výsledky a pro tvorbu oxidovaných forem jsou s výhodou koncentrace histidinu pod 20 mM. Celkové optimum je vidět u 5 mM koncentrace histidinu.
-21 CZ 283361 B6
Tabulka 12
| Koncentrace histidinu mM | Množství deamido v% | Množství dimeru v% | Množství polymerů v% | Množství oxid, forem v % | Štěpené pH formy v% | |
| GP-HPLC | [% znamenají % z celkového množství hGH stanoveného: GP-HPLC GP-HPLC IE-HPLC+ IE-HPLC GP-HPLC+ RP-HPLC] | |||||
| 0 | 7,7 | 0,7 | <0,2 | 1,5 | 1,4 | 6,3 |
| 1 | 7,9 | 0,4 | <0,2 | 1,5 | 1,2 | 6,4 |
| 2 | 8,7 | 0,3 | <0,2 | 1,6 | 1,2 | 6,5 |
| 5 | 9,6 | 0,4 | <0,2 | 1,7 | n.d. | 6,6 |
| 10 | 10,8 | 0,4 | <0,2 | 1,7 | n.d. | 6,6 |
| 20 | 11,6 | 0,4 | <0,2 | 2,0 | n.d. | 6,6 |
| 30 | 12,0 | 0,3 | <0,2 | 2,1 | n.d. | 6,6 |
| 50 | 14,4 | 0,5 | <0,2 | 3,8 | n.d. | 6,6 |
| 100 | 17,0 | 0,3 | <0,2 | 2,6 | n.d. | 6,6 |
n. d. nedetegovatelné
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek obsahující růstový hormon hGH nebo jeho derivát stabilizovaný proti deamidaci, vyznačující se tím, že obsahuje růstový hormon hGH nebo jeho derivát a histidin nebo jeho derivát v množství 0,1 až 12 mg histidinu nebo jeho derivátu na mg růstového hormonu hGH.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě vodného roztoku růstového hormonu hGH, pufrovaného histidinovým pufrem v koncentraci 1 až 100 mM.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě vodné suspenze krystalického růstového hormonu hGH, pufrovaného histidinovým pufrem.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároků laž3, vyznačující se tím, že jeho pH je nastaveno v rozsahu hodnot 2 až 9.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím nastaveno v rozsahu hodnot 5 až 8.že jeho pH je
- 6. Farmaceutický prostředek podle nároků laž5, vyznačující se tím, že navíc obsahuje cukerný alkohol nebo disacharid nebo jejich směs.
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároků laž6, vyznačující se tím, že navíc obsahuje manitol nebo disacharid nebo jejich směs.-22CZ 283361 B6
- 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že jako disacharid obsahuje sacharozu nebo threhalozu.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje krystalický růstový hormon hGH nebo jeho derivát a histidin nebo jeho derivát.
- 10. Způsob přípravy krystalického růstového hormonu hGH nebo jeho derivátu a histidinu nebo jeho derivátu pro farmaceutický prostředek podle nároků 3a 9, vyznačující se tím, že se:a) připraví roztok růstového hormonu hGH nebo jeho derivátu v rozpouštědle, které je vybráno ze skupiny sestávající z methanolu, ethanolu, 1-propanolu, 2-propanolu, cyklohexanolu, acetonu, fenolu a m-kresolu, k získanému roztoku se přidá histidin nebo jeho derivát a pH roztoku se nastaví kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 5 až 8,b) k roztoku se přidají dvojmocné anorganické kationty,c) roztok se krystaluje při teplotě 0 až 30 °C a potomd) se izolují vytvořené krystaly.1 výkres-23 CZ 283361 B6
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK204691A DK204691D0 (da) | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Hidtil ukendt farmaceutisk praeparat |
| DK136492A DK136492D0 (da) | 1992-11-10 | 1992-11-10 | A pharmaceutical formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ150794A3 CZ150794A3 (en) | 1995-01-18 |
| CZ283361B6 true CZ283361B6 (cs) | 1998-03-18 |
Family
ID=26065653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941507A CZ283361B6 (cs) | 1991-12-20 | 1992-12-16 | Farmaceutický přípravek obsahující růstový hormon a histidin |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1197222B1 (cs) |
| JP (2) | JP2950617B2 (cs) |
| KR (1) | KR100266502B1 (cs) |
| AT (2) | ATE227583T1 (cs) |
| AU (1) | AU667503B2 (cs) |
| BG (1) | BG63075B1 (cs) |
| CA (1) | CA2125855C (cs) |
| CZ (1) | CZ283361B6 (cs) |
| DE (3) | DE10399015I1 (cs) |
| DK (1) | DK0618807T3 (cs) |
| ES (2) | ES2185625T3 (cs) |
| FI (1) | FI115116B (cs) |
| HU (1) | HUT69402A (cs) |
| IL (1) | IL104152A (cs) |
| MX (1) | MX9207374A (cs) |
| NL (1) | NL300126I1 (cs) |
| NO (1) | NO942300L (cs) |
| NZ (1) | NZ246556A (cs) |
| PT (1) | PT618807E (cs) |
| RO (1) | RO111990B1 (cs) |
| RU (1) | RU2122426C1 (cs) |
| SK (1) | SK279641B6 (cs) |
| UA (1) | UA41502C2 (cs) |
| WO (1) | WO1993012812A1 (cs) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5849704A (en) * | 1991-12-20 | 1998-12-15 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| US5849700A (en) * | 1991-12-20 | 1998-12-15 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| DK204791D0 (da) * | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendt farmaceutisk praeparat |
| US6022858A (en) * | 1991-12-20 | 2000-02-08 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation of human-growth hormone pretreated with zinc salt |
| US6288030B1 (en) * | 1993-12-22 | 2001-09-11 | Amgen Inc. | Stem cell factor formulations and methods |
| EP0804223B1 (en) * | 1994-06-17 | 1999-09-22 | Applied Research Systems ARS Holdings N.V. | Hgh containing pharmaceutical compositions |
| TW426737B (en) * | 1994-06-27 | 2001-03-21 | Hayashibara Biochem Lab | Saccharide composition with reduced reducibility, and preparation and uses thereof |
| US5654278A (en) * | 1994-10-13 | 1997-08-05 | Novo Nordisk A/S | Composition and method comprising growth hormone and leucine |
| US5631225A (en) * | 1994-10-13 | 1997-05-20 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| IL115592A (en) * | 1994-10-13 | 2000-07-26 | Novo Nordisk As | Stabilized pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and leucine |
| US5547696A (en) * | 1994-10-13 | 1996-08-20 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| ZA96122B (en) * | 1995-01-13 | 1996-07-24 | Novo Nordisk As | A pharmaceutical formulation |
| US5705482A (en) * | 1995-01-13 | 1998-01-06 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| JPH10511964A (ja) * | 1995-01-13 | 1998-11-17 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 成長ホルモン及びＸ−Ｌｙｓを含む安定化医薬製剤 |
| US5552385A (en) * | 1995-06-05 | 1996-09-03 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| US6936289B2 (en) | 1995-06-07 | 2005-08-30 | Danisco A/S | Method of improving the properties of a flour dough, a flour dough improving composition and improved food products |
| ZA965367B (en) * | 1995-07-12 | 1997-01-23 | Novo Nordisk As | A pharmaceutical formulation |
| US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
| KR100236393B1 (ko) * | 1996-02-02 | 1999-12-15 | 나까니시 히로유끼 | 사람성장호르몬을 함유하는 의약제제 |
| US20070179096A1 (en) | 1996-04-24 | 2007-08-02 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical Formulation |
| US20020077461A1 (en) * | 1996-04-24 | 2002-06-20 | Soren Bjorn | Pharmaceutical formulation |
| ES2230727T3 (es) * | 1997-11-12 | 2005-05-01 | Alza Corporation | Procedimiento de administracion dermal de polipeptidos. |
| EP2311436A1 (en) * | 1998-04-27 | 2011-04-20 | Altus Pharmaceuticals Inc. | Stabilized protein crystals, formulations containing them and methods of making them |
| AU2001238540A1 (en) * | 2000-02-24 | 2001-09-03 | Monsanto Technology Llc | Non-aqueous injectable formulations for extended release of somatotropin |
| US6719992B2 (en) | 2000-06-26 | 2004-04-13 | Monsanto Technology Llc | Non-aqueous surfactant-containing formulations for extended release of somatotropin |
| US6664234B1 (en) | 2000-06-30 | 2003-12-16 | Monsanto Technology Llc | Non-aqueous injectable formulation preparation with pH adjusted for extended release of somatotropin |
| MXPA03001092A (es) | 2000-08-07 | 2003-09-25 | Nektar Therapeutics Al Corp | Polvos de proteina de haz de 4 helices secados por rocio, inhalables, que tienen agregacion minimizada. |
| JP5485489B2 (ja) | 2000-08-11 | 2014-05-07 | 中外製薬株式会社 | 抗体含有安定化製剤 |
| MXPA03010511A (es) | 2001-05-18 | 2004-03-02 | Danisco | Metodo para preparar una masa con una enzima. |
| EP2460530A3 (en) | 2002-12-31 | 2012-08-29 | Althea Technologies, Inc. | Human growth hormone crystals and methods for preparing them |
| ZA200505306B (en) * | 2002-12-31 | 2006-09-27 | Altus Pharmaceuticals Inc | Complexes of protein crystals and ionic polymers |
| PL2107069T3 (pl) | 2003-08-05 | 2013-06-28 | Novo Nordisk As | Nowe pochodne insuliny |
| PL1791933T3 (pl) | 2004-07-16 | 2011-12-30 | Dupont Nutrition Biosci Aps | Sposób enzymatycznego odgumowania oleju |
| NZ555503A (en) * | 2004-12-15 | 2010-01-29 | Biovitrum Ab Publ | Therapeutic formulations of keratinocyte growth factor |
| US7816320B2 (en) * | 2004-12-22 | 2010-10-19 | Ambrx, Inc. | Formulations of human growth hormone comprising a non-naturally encoded amino acid at position 35 |
| CN101268098A (zh) * | 2005-08-30 | 2008-09-17 | 诺沃-诺迪斯克保健股份有限公司 | 聚乙二醇化生长激素的液体制剂 |
| WO2007033427A1 (en) * | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Metabolic Pharmaceuticals Limited | Stabilisation of peptides with basic amino acids |
| DK1969004T3 (da) | 2005-12-28 | 2011-11-28 | Novo Nordisk As | Insulinsammensætninger og metode til at lave en sammensætning |
| BRPI0713963A2 (pt) | 2006-07-07 | 2012-11-27 | Novo Nordisk Healthcare Ag | conjugados de proteìna e métodos para sua preparação |
| AU2007333959A1 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Altus Pharmaceuticals Inc. | Human growth hormone formulations |
| WO2008152106A1 (en) | 2007-06-13 | 2008-12-18 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation comprising an insulin derivative |
| AU2009309623B9 (en) | 2008-10-30 | 2014-10-02 | Novo Nordisk A/S | Treating diabetes melitus using insulin injections with less than daily injection frequency |
| CN103432566A (zh) * | 2008-12-16 | 2013-12-11 | 建新公司 | 寡糖-蛋白缀合物 |
| WO2010096394A2 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Redwood Biosciences, Inc. | Aldehyde-tagged protein-based drug carriers and methods of use |
| KR20120123365A (ko) | 2009-12-21 | 2012-11-08 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 변형된 돼지 소마토트로핀 폴리펩티드 및 이의 용도 |
| CA2784793A1 (en) | 2009-12-21 | 2011-07-21 | Ambrx, Inc. | Modified bovine somatotropin polypeptides and their uses |
| CN103119056B (zh) * | 2010-09-21 | 2015-11-25 | 辉凌公司 | 用于制备重组人生长激素的改良方法 |
| RU2013123515A (ru) | 2010-10-27 | 2014-12-10 | Ново Нордиск А/С | Лечение сахарного диабета с помощью инъекций инсулина, вводимых с различными интервалами |
| WO2012097333A2 (en) | 2011-01-14 | 2012-07-19 | Redwood Bioscience, Inc. | Aldehyde-tagged immunoglobulin polypeptides and method of use thereof |
| NZ703341A (en) | 2012-06-05 | 2016-11-25 | Neuroderm Ltd | Compositions comprising apomorphine and organic acids and uses thereof |
| ITBO20120368A1 (it) | 2012-07-06 | 2014-01-07 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso. |
| US10137172B2 (en) | 2013-04-30 | 2018-11-27 | Novo Nordisk A/S | Administration regime |
| US11559580B1 (en) * | 2013-09-17 | 2023-01-24 | Blaze Bioscience, Inc. | Tissue-homing peptide conjugates and methods of use thereof |
| US10702606B2 (en) | 2015-12-10 | 2020-07-07 | Menicon Co., Ltd. | Peptide composition |
| AU2017257504A1 (en) | 2016-04-26 | 2018-10-25 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Antibody conjugates and methods of making and using the same |
| EP3801605A4 (en) * | 2018-05-25 | 2022-03-16 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | STABLE FUSION PROTEIN FORMULATION |
| WO2020004368A1 (ja) * | 2018-06-25 | 2020-01-02 | Ｊｃｒファーマ株式会社 | 蛋白質含有水性液剤 |
| US10335464B1 (en) | 2018-06-26 | 2019-07-02 | Novo Nordisk A/S | Device for titrating basal insulin |
| HUE062893T2 (hu) | 2018-10-26 | 2023-12-28 | Novo Nordisk As | Stabil szemaglutid kompozíciók, és alkalmazásaik |
| WO2022197963A1 (en) * | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Pfizer Inc. | Long-acting growth hormone compositions |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816568A (en) * | 1986-05-16 | 1989-03-28 | International Minerals & Chemical Corp. | Stabilization of growth hormones |
| US4917685A (en) * | 1986-05-16 | 1990-04-17 | International Minerals & Chem. Corp. | Delivery device for the administration of stabilized growth promoting hormones |
| EP0374120A3 (en) * | 1988-12-13 | 1991-07-31 | Monsanto Company | Comosition for controlled release of polypeptides |
| DK168790D0 (cs) * | 1990-07-13 | 1990-07-13 | Novo Nordisk As |
-
1992
- 1992-12-16 ES ES93902089T patent/ES2185625T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 PT PT93902089T patent/PT618807E/pt unknown
- 1992-12-16 WO PCT/DK1992/000379 patent/WO1993012812A1/en active IP Right Grant
- 1992-12-16 UA UA94005308A patent/UA41502C2/uk unknown
- 1992-12-16 DE DE10399015C patent/DE10399015I1/de active Granted
- 1992-12-16 EP EP01128974A patent/EP1197222B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 AT AT93902089T patent/ATE227583T1/de active
- 1992-12-16 DK DK93902089T patent/DK0618807T3/da active
- 1992-12-16 RU RU94045932A patent/RU2122426C1/ru active
- 1992-12-16 CA CA002125855A patent/CA2125855C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 DE DE69233704T patent/DE69233704T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 RO RO94-01056A patent/RO111990B1/ro unknown
- 1992-12-16 JP JP5511361A patent/JP2950617B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 AU AU33446/93A patent/AU667503B2/en not_active Ceased
- 1992-12-16 NZ NZ246556A patent/NZ246556A/en unknown
- 1992-12-16 HU HU9401832A patent/HUT69402A/hu unknown
- 1992-12-16 AT AT01128974T patent/ATE368472T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 EP EP93902089A patent/EP0618807B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 DE DE69232847T patent/DE69232847T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 CZ CZ941507A patent/CZ283361B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 ES ES01128974T patent/ES2291264T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 KR KR1019940702139A patent/KR100266502B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 SK SK754-94A patent/SK279641B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-12-17 MX MX9207374A patent/MX9207374A/es active IP Right Grant
- 1992-12-18 IL IL104152A patent/IL104152A/en not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-05-30 BG BG98806A patent/BG63075B1/bg unknown
- 1994-06-17 FI FI942906A patent/FI115116B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-06-17 NO NO942300A patent/NO942300L/no not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-02-03 JP JP11026405A patent/JPH11315031A/ja active Pending
-
2003
- 2003-05-01 NL NL300126C patent/NL300126I1/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ283361B6 (cs) | Farmaceutický přípravek obsahující růstový hormon a histidin | |
| US5849700A (en) | Pharmaceutical formulation | |
| US5849704A (en) | Pharmaceutical formulation | |
| CA2252535C (en) | A pharmaceutical formulation containing growth hormone, an amino acid and a non-ionic detergent | |
| US5851992A (en) | Treatment of growth hormone deficiency | |
| CZ9498A3 (cs) | Farmaceutický přípravek obsahující růstový hormon předem ošetřený zinkem a popřípadě lysinem nebo vápenatými ionty | |
| US8841252B2 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| US5654278A (en) | Composition and method comprising growth hormone and leucine | |
| JP4064453B2 (ja) | 成長ホルモンおよびバリンを含んでなる医薬製剤 | |
| EP0785797B1 (en) | A pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and leucine | |
| US6022858A (en) | Pharmaceutical formulation of human-growth hormone pretreated with zinc salt | |
| US5552385A (en) | Pharmaceutical formulation | |
| US20030162711A1 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| CZ6198A3 (cs) | Stabilizovaný farmaceutický přípravek obsahující růstový hormon a peptid | |
| PL171356B1 (pl) | Sposób wytwarzania kryształów hormonu wzrostu lub pochodnych hormonu wzrostu i histydyny lub pochodnej histydyny | |
| MXPA98000358A (en) | Stabilized pharmaceutical formulation comprising a pretracted growth hormone with zincy optionally lysine or ions cal | |
| MXPA98008786A (en) | A pharmaceutical formulation containing a growth hormone, an amino acid and a non-ion detergent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20121216 |