FI115116B - Menetelmä kasvuhormonia ja histidiiniä sisältävien kiteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä kasvuhormonia ja histidiiniä sisältävien kiteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI115116B FI115116B FI942906A FI942906A FI115116B FI 115116 B FI115116 B FI 115116B FI 942906 A FI942906 A FI 942906A FI 942906 A FI942906 A FI 942906A FI 115116 B FI115116 B FI 115116B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- histidine
- growth hormone
- hgh
- crystals
- preparation
- Prior art date
Links
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 title claims abstract description 84
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 84
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 title claims abstract description 84
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 80
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 58
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 75
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 150000002410 histidine derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229940121366 growth hormone derivative Drugs 0.000 claims description 7
- -1 aromatic alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003111 growth hormone derivative Substances 0.000 claims description 5
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 claims 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 abstract description 20
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 16
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 16
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002411 histidines Chemical class 0.000 abstract 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 81
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 81
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 81
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 74
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 21
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 21
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 18
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 18
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 15
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 13
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 12
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 12
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 10
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 9
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 9
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- PRJKNHOMHKJCEJ-UHFFFAOYSA-N imidazol-4-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CN=CN1 PRJKNHOMHKJCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 6
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 5
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- KRBMQYPTDYSENE-BQBZGAKWSA-N His-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 KRBMQYPTDYSENE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FRJIAZKQGSCKPQ-FSPLSTOPSA-N His-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 FRJIAZKQGSCKPQ-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQISRDCJNBUVMM-UHFFFAOYSA-N L-Histidinol Natural products OCC(N)CC1=CN=CN1 ZQISRDCJNBUVMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- ZQISRDCJNBUVMM-YFKPBYRVSA-N L-histidinol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CNC=N1 ZQISRDCJNBUVMM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N n-propyl alcohol Natural products CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCVKHSJGDMDLM-LURJTMIESA-N His-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 LYCVKHSJGDMDLM-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- MMFKFJORZBJVNF-UWVGGRQHSA-N His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 MMFKFJORZBJVNF-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- CZVQSYNVUHAILZ-UWVGGRQHSA-N His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 CZVQSYNVUHAILZ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- XMAUFHMAAVTODF-STQMWFEESA-N His-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 XMAUFHMAAVTODF-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- BXRMEWOQUXOLDH-LURJTMIESA-N L-Histidine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 BXRMEWOQUXOLDH-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108010013127 Met-human growth hormone Proteins 0.000 description 2
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- RCFKEIREOSXLET-UHFFFAOYSA-N disulfamide Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(N)(=O)=O RCFKEIREOSXLET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229940063911 histidine 1.6 mg/ml Drugs 0.000 description 2
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 2
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- FSJVVVCZSRCTBM-RXSVEWSESA-N (2S)-2-[(2R)-3,4-dihydroxy-5-oxo-2H-furan-2-yl]-2-hydroxyethanolate 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.O[C@@H](C[O-])[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O FSJVVVCZSRCTBM-RXSVEWSESA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEZNMMBMSZOXAZ-UHFFFAOYSA-N 2-boronooxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCOB(O)O WEZNMMBMSZOXAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- UJWRGESBUBDIIB-JJKGCWMISA-M 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O UJWRGESBUBDIIB-JJKGCWMISA-M 0.000 description 1
- RPERJPYDELTDMR-UHFFFAOYSA-K 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.C[N+](C)(C)CCO.C[N+](C)(C)CCO.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O RPERJPYDELTDMR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SUJMSBLYCLWFHB-UHFFFAOYSA-L 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C[N+](C)(C)CCO.C[N+](C)(C)CCO SUJMSBLYCLWFHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-threitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 208000002607 Pseudarthrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRQXUCVJDCRJDB-UHFFFAOYSA-N Turanose Natural products OC1C(CO)OC(O)(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 DRQXUCVJDCRJDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWJSAWXRUVVRLH-UHFFFAOYSA-M choline bitartrate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O QWJSAWXRUVVRLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004874 choline bitartrate Drugs 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 229950002847 choline gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- UHMKISIRZFDJRU-UHFFFAOYSA-L diethyl-methyl-[2-(1,1,6-trimethylpiperidin-1-ium-2-carbonyl)oxyethyl]azanium;diiodide Chemical compound [I-].[I-].CC[N+](C)(CC)CCOC(=O)C1CCCC(C)[N+]1(C)C UHMKISIRZFDJRU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012835 hanging drop method Methods 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000003688 hormone derivative Substances 0.000 description 1
- DQKGOGJIOHUEGK-UHFFFAOYSA-M hydron;2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;carbonate Chemical compound OC([O-])=O.C[N+](C)(C)CCO DQKGOGJIOHUEGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940063137 norditropin Drugs 0.000 description 1
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112042 peripherally acting choline derivative muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 description 1
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 1
- 229940089531 polyethylene glycol 3500 Drugs 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002294 pubertal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000003168 reconstitution method Methods 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000009576 somatic growth Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- RULSWEULPANCDV-PIXUTMIVSA-N turanose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(=O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O RULSWEULPANCDV-PIXUTMIVSA-N 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/61—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Menetelmä kasvuhormonia ja histidiiniä sisältävien kiteiden valmistami seksi 115116
Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään histidiiniä tai sen johdannaista 5 sisältävien kasvuhormonikiteiden valmistamiseksi.
Ihmisestä peräisin olevat ja yleisistä kotieläimistä peräisin olevat kasvuhormonit (GH) ovat suunnilleen 191 aminohapon proteiineja, jotka syntetoituvat ja erittyvät aivolisäkkeen etulohkosta. Ihmisen kasvuhormoni koostuu 191 aminohaposta.
10 Kasvuhormoni on avainhormoni, joka osallistuu somaattisen kasvun säätämisen lisäksi proteiinien, hiilihydraattien ja lipidien metabolismin säätämiseen. Kasvuhormonin päätehtävä on edistää kasvua.
Kasvuhormonin vaikuttamat elinjärjestelmät käsittävät luuston, sidekudokset, lihakset, sisälmykset, kuten maksan, suoliston ja munuaiset.
15 Rekombinanttitekniikan ja kasvuhormonigeenin kloonaamisen kehittäminen ovat saaneet nyt aikaan esim. ihmisen kasvuhormonin (hGH) ja Met-hGH:n tuotannon teollisessa kaavassa, ihmisen kasvuhormoni voidaan saada vain uuttamalla kuolleen ihmisruumiin aivolisäkkeistä. Kasvuhormonin hyvin rajoittunut saanti on rajoittanut sen käyttöä lasten ja puberteetti-ikäisten pituus-20 kasvun edistämiseen kääpiökasvuisuuden hoidossa vaikkakin on ehdotettu muun muassa lyhytpituisuuden (johtuu kasvuhormonin puutteesta, normaalista lyhytpituisuudesta ja Turnerin syndroomasta), aikuisten kasvuhormonipuut-: teen, hedelmättömyyden, palovammojen, haavojen, ravitsemushäiriöiden, luu- I t tumisen, osteoporoosin, verta vuotavan vatsan ja pseudoartroosin hoitoon.
: 25 Lisäksi kasvuhormonia on ehdotettu kotieläinten kasvunopeuden lisäämiseen tai ihmisravinnoksi tarkoitettujen teurastettavien eläinten rasvan osuuden vä-:· hentämiseen.
Kasvuhormonin farmaseuttisilla valmisteilla on taipumus olla epävakaita. Ha-: joamistuotteita, kuten deamidoituneita tai sulfoksidoituneita tuotteita ja dimeeri- : 30 tai polymeerimuotoja syntyy erityisesti kasvuhormoniliuoksissa.
hGH:n vallitsevat hajoamisreaktiot ovat 1) suoran hydrolyysin aiheuttama : deamidoituminen tai syklisen sukkinimidivälituotteen aiheuttama deamidoitu- 2 115116 minen, joka muodostaa erilaisia määriä L-asp-hGH, L-iso-asp-hGH, D-asp-hGH ja D-iso-asp-hGH (viitteet 1-3), 2) metioniinitähteiden hapettuminen asemissa 14 ja 125 (viitteet 4-9) ja 3) peptidisidosten pilkkoutuminen.
Deamidoituminen tapahtuu erityisesti Asn:ssa asemassa 149.
5 hGH hapettuu helposti asemissa 14 ja 145, erityisesti liuoksena (4-8).
hGH:n hapettuminen liuoksessa sulfoksideja muodostaen on normaalia valmisteeseen liuenneesta hapesta johtuen. Hapen liukenevuus tislattuun veteen on noin 200 μΜ (9). Kun hGH:n konsentraatio valmisteessa, joka käsittää 4 lU/ml, on 1,3 mg/ml vastaten 60 nM hGH, happea on läsnä normaaleissa 10 olosuhteissa ylimääränä noin 3000 kertaa stökiömetrinen määrä hGH:n hapettumiseen. Ongelman ratkaiseminen poistamalla puskureista kaasu ennen valmisteiden juoksuttamista ja pakkaamista ei ole mahdollista.
Nykyisin ei uskota, että nämä hajoamistuotteet olisivat toksisia tai niiden biologinen aktiivisuus tai reseptoriin sitoutumisominaisuudet olisivat muuttuneet 15 mutta on osoituksia vaikutuksesta, että sulfoksidien konformaatiostabiilius on vähentynyt verrattuna luontaiseen hGH:hon.
Vakaan, liuotetun hGH.ta sisältävän valmisteen kehittämiseksi on tärkeää tietää sulfoksidien muodostumisnopeus sekä hapettumisen säätökeino.
Hajoamisen kinetiikka riippuu lämpötilasta, pH:sta ja erilaisista hGH-formuloin- 1 · ·' 20 nin lisäaineista tai apuaineista.
% » » ·. Epävakauden takia kasvuhormoni lyofilisoidaan nykyisin ja varastoidaan lyofili- : soidussa muodossa 4 °C:ssa, kunnes se rekonstruoidaan käyttöä varten ha- I · joamisen minimoimiseksi.
: Potilas rekonstituoi lyofilisoidut hGH:ta käsittävät farmaseuttiset valmisteet ja 25 varastoi ne sitten alhaisessa lämpötilassa, usein noin 4 °C:ssa jääkaapissa liuoksena 14 vuorokauden käyttöajan, jona aikana tapahtuu hieman hajoamis-: ta.
: Lisäksi lyofilisoidun kasvuhormonin rekonstituutiomenetelmällä on taipumus : aiheuttaa vaikeuksia potilaalle.
30 Siten nykyisin on edullista rekonstruoida kasvuhormoni niin myöhään kuin ; mahdollista ennen käyttöä ja varastoida ja kuljettaa valmiste lyofilisoidussa ti lassa. Ketju valmistajalta apteekkiin sopii valmisteiden käsittelyyn säädetyssä 3 115116 alhaisessa lämpötilassa, esim. 4 °C, mikä mahdollistaa pitkä varastointi-iän jopa kahteen vuoteen saakka.
Kuitenkin kynäjärjestelmien laajennettu käyttö itsehoidossa ja laajentunut käyttöalue vaativat valmistetta, joka on vakaata riittävän pitkän ajan loppukäyttäjäl-5 lä olosuhteissa, joissa "riittävää" jäähdytystä ei ole aina saatavissa.
Valmisteen tulee olla vakaata edullisesti loppukäyttäjällä lyofilisoidussa tilassa noin yhden kuukauden ja lisäksi yhden kuukauden rekonstituoidussa tilassa kynälaitteessa panoksen aiotun käyttöajan.
Täten tarvitaan vakaampia kasvuhormonivalmisteita, jotka ovat vakaita lyofili-10 soidussa tilassa suhteellisen korkeassa lämpötilassa ajanjakson ajan ja lisäksi käyttöajan suhteellisen korkeassa lämpötilassa liuoksena. Tällaisella stabiloinnilla on hyvin suurta merkitystä, kun kasvuhormonin antaminen siirretään sairaaloista hoidettavien ihmisten koteihin, joissa ei ole käytettävissä edellä mainittua optimaalista varastointia.
15 Lisäksi kasvuhormonin antotavan siirtyminen kynälaitteiden käyttöön vaatii kasvuhormonia sisältävää vakaata liuotettua valmistetta potilaan suorittaman käsittelyn helpottamiseksi. Kasvuhormonia sisältävä vakaa liuotettu valmiste voidaan valmistaa helposti käyttövalmiiksi panoksen muotoon, joka kiinnitetään kynälaitteeseen, jota käyttää potilas, joka voi välttyä valmisteen rekonsti-20 tuoinnilta ja siten jolla ei ole oltava omistuksessaan lyofilisoitua valmistetta, so-; pivaa kantoainetta rekonstituoimista varten sekä tarvittavaa taitoa ja steriiliä * ·, välineistöä valmisteen steriiliin rekonstituointiin.
> · _ ’ ' Turvallisuussyistä on myös toivottavaa välttää lyofilisoidun valmisteen rekonsti- • i tuointi juuri ennen valmisteen käyttöä.
*. 25 Lisäksi on myös edullista välttää kasvuhormonivalmisteiden valmistuksessa lyofilisointivaihetta. Lyofilisointi on aikaa kuluttava ja kallis prosessi ja se on usein "pullonkaula" valmistuksessa pakastekuivaajan rajoittuneen kapasiteetin takia.
Siten on tarpeena vähentää hajoamisprosessien määrää sen mahdollistami-. 30 seksi, että sallitaan liuotettujen hGH-valmisteiden oleminen vakaita varastointi- iän ajan ja yhteen kuukauteen kestävän käyttöajan.
Aiemmat yritykset hGH:n stabiloimiseksi eivät ole täysin onnistuneet estettä- * essä dimeerin muodostumista. Dimeerin muodostumiseen liittyvät ongelmat on 4 115116 huomannut esim. Becker, G.W., Biotechnology and Applied Biochemistry 9, 478 (1987).
Kansainvälisessä patenttijulkaisussa WP 89/09614 ja australialaisessa patenttihakemuksessa 30771/89 selostetaan vakaata farmaseuttista formulointia, jo-5 ka sisältää ihmisen kasvuhormonia, glysiiniä ja mannitolia. Tällaisen valmisteen stabiilius on parantunut normaalin käsittelyn ja varastoinnin aikana lyofili-soidussa tilassa sekä käyttöaikana rekonstituoinnin jälkeen.
Julkaistussa eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 303 746 selostetaan, että eläimen kasvuhormoni voidaan stabiloida erilaisilla stabilointiaineilla liukene-10 mattomien aineiden vähentyneen muodostumisen tuottamiseksi ja liukenevan aktiivisuuden säilyttämiseksi vesiympäristöissä, kuten stabilointiaineet mukaan lukien tietyt polyolit, aminohapot, aminohappojen polymeerit, joissa on varautunut sivuryhmä fysiologisessa pH:ssa ja koliinisuolat. Polyolit valitaan ryhmästä, joka koostuu ei-pelkistävistä sokereista, sokerialkoholeista, sokerihapoista, 15 pentaerytritolista, laktoosista, veteen liukenevista dekstraaneista ja Ficollista, amino hapot valitaan ryhmästä, joka koostuu glysiinistä, sarkosiinista, lysiinistä tai sen suoloista, seriinistä, arginiinista tai sen suoloista, betaiinista, N,N-dime-tyyli-glysiinistä, aspartaamihaposta tai sen suoloista, glutaamihaposta tai sen suoloista, aminohapon polymeeri, jossa on varautunut sivuryhmä fysiologises-20 sa pH:ssa voidaan valita polylysiinistä, polyaspartaamihaposta, polyglutaami-haposta, polyarginiinista, polyhistidiinistä, polyornitiinistä ja sen suoloista ja ko-liinijohdannaiset valitaan ryhmästä, joka koostuu koliinikloridista, koliinidivety-; sitraatista, koliinibitartraatista, koliinibikarbonaatista, trikoliinisitraatista, koliini- askorbaatista, koliiniboraatista, koliiniglukonaatista, koliinifosfaatista, di(koliini)-25 sulfaatista ja dikoliinimukaatista.
» > EP-374 120:ssä selostetaan kasvuhormonin stabiloitu valmiste, joka käsittää , · puskuroidun polyolitäyteaineen, joka käsittää polyolin, jossa on kolme hydrok- » ' » siryhmää, ja puskurin pH:n saavuttamiseksi alueelle, jolla kasvuhormoni säilyt-, tää bioaktiivisuutensa riittävän ajanjakson. Histidiini on mainittu puskurina po- ;; 30 lyolille, jossa on kolme hydroksiryhmää.
- t *
Nyt on yllättäen havaittu, että kasvuhormonivalmiste, joka sisältää pelkästään '. histidiiniä tai sen johdannaista lisäaineena tai puskurointisubstanssina määrä nä 0,1-12 mg histidiiniä tai sen johdannaista milligrammaa kasvuhormonia *·· kohti, on erittäin stabiilia deamidoitumista, hapettumista ja peptidisidosten pilk- 35 koutumista vastaan. Tuotteen stabiilius mahdollistaa sen varastoimisen ja kul- 5 115116 jettamisen lyofilisoidussa tilassa tai liuotetun tai uudelleenliuotetun valmisteen muodossa.
EP-303 746:ssa mainitaan polyhistidiini eläinten kasvuhormonin potentiaalisena stabilointiaineena mutta siinä ei osoiteta ollenkaan, stabiloiko se eläinten 5 kasvuhormonia vai ihmisen kasvuhormonia.
EP-374 120:ssä opetetaan, että histidiinihydrokloridia voidaan käyttää puskurina sellaisen polyolin puskuroimiseksi, jossa on kolme hydroksiryhmää, stabiiliuden parantamiseksi kasvuhormonivalmisteessa, joka on liuoksen muodossa, joka käsittää suuren konsentraation kasvuhormonia ja polyolia stabilointiai-10 neena. Histidiinihydrokloridi on lisättävä määränä noin 3 paino-% liuoksesta, joka vastaa konsentraatiota -0,15 M histidiinikloridin liuosta. EP-374120:ssa opetetaan myös, että histidiini yksinään ei osallistu kemialliseen ja fysikaaliseen stabiiliuteen kasvuhormonivalmisteessa.
Keksinnön mukaisesti saatu valmiste voi olla lyofilisoidun jauheen muodossa, 15 joka rekonstituoidaan myöhemmin käyttäen konventionaalisia välitysaineita, kuten tislattua vettä tai injektointiin tarkoitettua vettä tai kasvuhormonia käsittävien kiteiden liuoksen tai suspension muodossa. Tällaiset välitysaineet voivat käsittää konventionaalisia säilöntäaineita, kuten m-kresolia ja bentsyylialkoho-lia.
20 Edullinen keksinnön mukaisesti saatu suoritusmuoto on ihmisen kasvuhormo-: : : nin farmaseuttisen valmisteen muoto, joka käsittää histidiiniä tai sen johdan-
» » I
naista kasvuhormonin puskuroidun vesiliuoksen muodossa, joka on puskuroitu histidiinipuskurilla. Tällainen valmiste on käyttövalmiissa muodossa ja se voi-, : daan varastoida ja kuljettaa vesiliuoksena ilman merkittävää hajoamista.
25 L-histidiinin pKA on 6,0 ja se on niin ollen sopivasti puskurina pH:ssa 6,5.
Histidiiniformulointi pH:ssa 6,5 katsotaan vakaaksi 25 °C:ssa lähes 50 päivää.
Toinen edullinen keksinnön mukaisesti saatu suoritusmuoto on ihmisen kasvuhormonin farmaseuttisen valmisteen muoto, joka käsittää histidiiniä tai sen johdannaista kasvuhormonikiteiden puskuroidun vesiliuoksen muodossa, joka : : 30 on puskuroitu histidiinipuskurilla. Tällainen valmiste on hyvin vakaata ja säilyt- i tää kasvuhormonin kiteisessä faasissa varastoinnin ja kuljetuksen aikana käyt tövalmiissa muodossa tuottaen jopa alemman hajoamistendenssin. Tällainen valmiste toimii kuten liuotettu valmiste, kun se injektoidaan, so. siinä ei ole mi-' ·' tään pitkittynyttä ihmisen kasvuhormonin vapautumista.
6 115116
Stabiiliussyistä liuos- tai suspensiovalmisteen pH säädetään edullisesti arvoon välillä 2-9. Valmisteet, joiden pH on 5-8 ja erityisesti pH 6-7,5, ovat edullisempia.
Stabilointivaikutuksen saamiseksi histidiinin konsentraatio on edullisesti 1-5 100 mM. Edullisemmin lisätyn histiidiinin konsentraatio on noin 2-20 mM, edul lisimmin 5-15 mM.
10 % etanolin tai 5 % metanolin lisääminen aiheutti yli 20 % deamidoitumisvä-hennyksen.
Esitetyt valmisteet voivat olla myös lyofilisoidun jauheen tai "kakun" muodossa, 10 joka käsittää kasvuhormonia tai kasvuhormonijohdannaista ja histidiiniä tai sen johdannaista määränä 0,1-12 mg histidiiniä tai sen johdannaista kasvuhormonigrammaa tai kasvuhormonijohdannaisgrammaa kohti ja lyofilisointia varten täyteainetta, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu sokerialkoholeista ja disak-karideista ja niiden seoksista. Sokerialkoholi on edullisesti mannitoli.
15 Esillä olevan keksinnön mukaisesti saadut sakkaroosia sisältävät lyofilisoidut valmisteet ovat edullisia niiden hyvin suuren stabiiliuden takia ja valmisteet, jotka sisältävät sakkaroosia ja mannitolia, ovat erityisen edullisia yhdistäen hyvin suuren stabiiliuden hyvin hyvään käsiteltävyyteen, mikä tuottaa lyofilisoituja tuotteita, jotka ovat helposti liuotettavissa ja vakaita liuoksena laajenneen ajan-20 jakson liuottamisen jälkeen. Toiset edulliset esillä olevan keksinnön mukaisesti : : saadut valmisteet ovat valmisteet, jotka käsittävät mannitolia ja trehaloosia täy- : teaineena lyofilisointiin. Keksinnön mukaisesti saadut valmisteet, jotka käsittä- vät mannitolia ja disakkaridia, käsittävät tavallisesti yhtäläisen määrän kahta ,· konstituenttia painoperustalla.
t 4 . 25 Valmisteissa läsnä olevan sakkaroosin määrä voi vaihdella laajoissa rajoissa, v : Kasvuhormonin suhde sakkaroosiin voi vaihdella 0,005-1,5 painoperustalla.
Täten sakkaroosin määrä voi olla 0,67-200 mg kasvuhormonigrammaa kohti, i · määrän 1,1 -50 mg kasvuhormonigrammaa kohti ollessa edullinen.
I ! » | * ’ Histidiinipuskurissa olevan hGH:n lyofilisointi ei aiheuta mitään ongelmia.
30 Deamidoitumisen määrä laskee 20 % seisotettaessa uudelleenliuottamisen : jälkeen verrattuna fosfaattipuskuriin.
Farmaseuttinen valmiste voi sisältää lisäksi suoloja, joita käytetään konventio- ; ,1 naalisesti käsittelyn, esim. lyofilisoinnin ja rekonstruoinnin, helpottamiseksi.
115116 7
Toinen keino kasvuhormonin stabiloimiseksi esillä olevan keksinnön mukaisesti on muodostaa kasvuhormonikiteitä tuottaen hyvä suoja hajoamista vastaan. On yllättäen havaittu, että kasvuhormonivalmisteet, jotka ovat kiteiden muodossa, jotka käsittävät histidiiniä, täyttävät edellä mainitut tarpeet. Kuivatussa 5 muodossa olevia kiteitä voidaan käyttää suoraan konventionaalisella tavalla ennen käyttöä rekonstituoitavana GH-valmisteena.
Täten esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään kasvuhormoni- tai kasvu-hormonijohdannaiskiteiden valmistamiseksi, jotka käsittävät histidiiniä tai sen johdannaista ja orgaanista tai ei-orgaanista kationia. On osoitettu, että tällais-10 ten kiteiden laatu on parempi kuin laatu, joka saadaan käyttämällä aiempia formulointeja.
Vaikkakin GH:ta on saatavissa helposti kiteyttämiseen tarvittavina määrinä, mitään GH:n menestyksellistä kiteyttämistä ei ole raportoitu. Mikrokiteitä tai amorfista materiaalia on raportoitu erilaisista lähteistä: (Jones et ai., BioTech-15 nology (1987) 5, 499-500, Wilhelmi et ai., J. Biol. Chem. (1984) 176, 735-745, Clarkson et ai., J.Mol.Biol. (1989) 208, 719-721, ja Bell et ai., J.Biol.Chem. (1985) 260, 8520-8525.
Riipputippamenetelmä on yleisin GH:n kiteyttämisyrityksissä käytetty menetelmä. Ilmeisesti kasvuhormonivalmisteiden heterogeenisyyden johdosta 20 raportoitujen kiteiden koko vaihteli merkittävästi. Jones et ai. (1987) ovat raportoineet suurimmat kiteet. Menestyksellisiin kokeisiinsa he käyttivät polyetyleeniglykoli 3500:n ja beeta-oktyyliglukosidin seosta neutraalissa «· * pH:ssa. Clarkson et ai. (1989) raportoivat, että alempien alkoholien ja asetonin : käyttö sallivat 0,001-0,005 kuutiomillimetrin erimuotoisten kiteiden syntymisen.
25 Mikään tunnetuista menetelmistä ei ole kuitenkaan GH-kiteiden kaupalliseen tuotantoon sopiva siitä syystä, että tarvitaan kasvuaikoja, jotka ovat useista vii-, . koista yhteen vuoteen.
Eläinlääketieteelliseen käyttöön on formuloitu naudan kasvuhormoni kahdenar-, voisten ionien ja öljyn seoksena (EP-3 436 969. Lisäämällä ZnCI2:a joko nau- :,.. 30 dan tai sian kasvuhormoniin lipidien läsnä ollessa tuotettiin määrittelemättömiä . partikkeleita muodostaen pidentyneen vapautumisen formulointi. Kasvuhor- ’ ; moni dispergoitiin kantoaineeseen siten, että se pyydystää 1-4 Zn-molekyyliä kasvuhormonimolekyyliä kohti. Liuokset valmistettiin vaihtelevien määrien de-naturointiliuotteita läsnä ollessa (1-4 M ureaa) suuressa pH:ssa (9,5). Tämän : 35 menetelmän toistaminen hGH:lla on osoittanut, ettei ole mahdollista valmistaa kiteitä tällä tavalla.
8 115116
Kirjallisuudesta tunnetaan hyvin, että kahdenarvoisten kationien läsnäolo insuliinin kiteyttämisprosessin aikana sallii erinomaisen orientaation analyysin aikana lisäksi myös parantuneet fysikaaliset olosuhteet kiteyttämiselle (ks. esim. US-patentti 2 174 862). Kasvuhormoni on kuitenkin kolme kertaa suurempi 5 kuin insuliini ja sen konformaatio on täysin erilainen. Yllättäen on nyt osoitettu, että kationien lisääminen hGH:ta ja histiidiiniä tai histidiinin johdannaista sisältäviin liuoksiin tekee mahdolliseksi vakaiden, yhtäläisten kasvuhormonikiteiden synnyttämisen suurina saantoina. Lisäksi korkealaatuisten hGH-kiteiden muodostamiseen tarvittava aika on suhteellisen lyhyt.
10 Keksinnön kohteena on menetelmä kasvuhormonin tai kasvuhormonijohdan-naisten ja histiidiinin tai histidiinijohdannaisen kiteiden valmistamiseksi, joka käsittää vaiheet: a) kasvuhormonin tai kasvuhormonijohdannaisen liuoksen muodostamisen liu-ottimeen ja histidiinin tai histidiinijohdannaisen lisäämisen ja pH:n säätämisen 15 optionaalisesti arvoon 5-8 käyttäen kloorivetyhappoa b) orgaanisten tai ei-orgaanisten kationien lisäämisen
c) liuoksen kiteyttämisen lämpötilassa noin 0 °C - noin 30 °C
d) muodostuneiden kiteiden eristämisen sinänsä tunnetulla tavalla.
Muut keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty epäitsenäisissä patenttivaa- :: 20 timuksissa 2 ja 3.
• · · I » • * *
On havaittu, että hGH:n kiteyttäminen histidiinin tai sen johdannaisen läsnä ol-: lessa tuottaa suurempia saantoja kiteistä hGH:ta suurempien ja puhtaampien \ / ja yhtäläisempien kiteiden muodossa kuin kiteyttäminen fosfaattipuskurin läsnä ollessa, jota käytetään normaalisti hGH-valmisteiden formulointiin. Täten kitei- ’ 25 den eristäminen ja puhdistaminen helpottuu.
·· Kiteiden saanto on noussut ~20 %, kun kiteyttäminen suoritetaan histidiinin ;; läsnä ollessa verrattuna aiemmista formuloinneista kiteyttämiseen.
: / Lähtömateriaali, kasvuhormoni, voi olla konsentraatti, joka on saatu suoraan fermentointiliemestä, tai konventionaalisesti lyofilisoitu valmiste, joka liuotetaan 30 liuottimeen ja säädetään konsentraatioon edullisesti yli 0,1 mg/ml, edullisesti konsentraatioon 4-7 mg/ml ja edullisimmin konsentraatioon 6 mg/ml. Vaihees 9 115116 sa a) käytetty liuotin on sopivasti vesipuskuri, kuten fosfaattipuskuri tai histidii-nipuskuri.
Kiteytymisen annetaan edistyä ajanjakson 1-120 tuntia, edullisesti 5-72 tuntia ja edullisimmin 20-48 tuntia lämpötilassa. Lämpötila on edullisesti 4-25 °C.
5 pH on vaiheessa a) normaalisti 5,0-7,5, edullisesti 5,0-6,8, edullisemmin 5,8- 6,5 ja edullisimmin 6,0-6,3.
Histidiinin tai histidiinijohdannaisen konsentraatio voi vaihdella vaiheessa a) 5-25 mM 5-15 mM ollessa edullinen, jotta saadaan kiteitä, joiden koko on sopiva ja laatu edellä mainittu.
10 Kahdenarvoiset kationit ovat edullisia ja ei-orgaaniset kationit, kuten Zn++, on havaittu hyvin sopiviksi vakaiden GH-kiteiden nopeaan muodostamiseen. Myös kationien seoksia voidaan käyttää.
Kationi tulee lisätä määränä, joka saa aikaan nopean ja tehokkaan hyvin määritettyjen kiteiden muodostumisen. Lisätyn kationimäärän yläraja on määrä, jo-15 ka aiheuttaa amorfisen materiaalin oleellisten määrien ei-spesifistä saostumista.
Käytettäessä Zn++ sopivat konsentraatiot ovat tyypillisesti noin 0,2-10 moolia Zn++/mooli GH. Kuitenkin jos kristallointireaktioseos sisältää puskuria tai muuta yhdistettä, joka kykenee sitomaan kationin, esim. kompleksoidussa muodossa, 20 tarvitaan kiteytysprosessiin suurempaa lisättyä kationikonsentraatiota tämän sitoutumisen kompensoimiseksi.
t * * * * : Zn++ käytetään edullisesti määränä, joka aiheuttaa GH-kiteiden muodostumi- ’ sen, joiden moolisuhde Zn++-.n ja GH:n välillä on noin 0,2 - noin 10, edullisem min noin 0,5 - noin 5 ja edullisesti noin 0,5 - noin 2.
25 Käytettäessä muita ei-orgaanisia kationeja konsentraatiot voivat vaihdella välil-·· lä 0,5-10 moolia kationia/moolia GH.
4 » · I » ’‘ Keksinnön edullisessa suoritusmuodossa orgaaninen liuotin tai orgaanisten liuotinten seos lisätään vaiheessa a).
»
, I I I I « I
Kiteyttämiseen lisättävät sopivat orgaaniset liuottimet voidaan valita lyhytket-• ’·· 30 juisista alifaattisista, alisyklisistä tai aromaattisista alkoholeista ja ketoneista, kuten metanoli, etanoli, 1- ja 2-propanolista, sykloheksanolista, asetonista ja 10 115116 fenolista tai m-kresolista. Edullisia orgaanisia liuottimia ovat etanoli ja asetoni etanolin ollessa edullisin.
Liuotin voidaan ympätä lisäämällä pieniä ja hyvin määriteltyjä hGH-kiteitä, jotka ovat muodoltaan heksagonaalisia tai neulanmuotoisia mutta edullisesti ei 5 suoriteta mitään ymppäämistä.
Orgaanisen liuottimen konsentraatio voi olla 0,1-50 % til./til., edullisesti 0,1-30%, edullisemmin 0,1-20 ja vielä edullisemmin 5-15 % ja edullisimmin 6-12 % til./til.
Esillä olevaa menetelmää voidaan käyttää nopeana ja tehokkaana kyseisen 10 kasvuhormonin myötävirtakäsittelynä johtuen kiteiden muodostumisesta liuosten suurissa tilavuuksissa.
Kun orgaanisena liuottimena käytetään etanolia, konsentraatio on sopivasti 0,1-20 %, edullisemmin 5-15 % ja edullisesti 6-12 %. (til./til.).
Muodostuneet kiteet voidaan eristää konventionaalisilla menetelmillä, kuten 15 sentrifugointi tai suodattaminen, pesemällä ja optionaalisesti lyofilisoimalla orgaanisten liuosten jäännösten poistamiseksi.
Kiteiden koko riippuu Zn++:n ja GH:n suhteesta ja menetelmässä käytetyn liuottimen valinnasta ja sisällöstä.
: : Esillä olevan keksinnön mukaisesti saaduilla hGH-kiteillä on osoittautunut ole- 20 van biologinen aktiivisuus, joka on samanlainen kuin liukoisaksi tehdyn hGH-standardin, in vitro -testeissä. Uusia GH-kiteitä voidaan käyttää siten samoihin tarkoituksiin kuin kaupallisesti saatavaa hGH-valmistetta.
Farmaseuttiset valmisteet ovat edullisesti yksikköannosmuodossa, joka käsittää 4-100 IU kasvuhormonia annosta kohti.
25 Tässä yhteydessä "kasvuhormoni" voi olla kasvuhormoni, joka voi olla mitä tahansa alkuperää, kuten linnun, naudan, hevosen, ihmisen, lampaan, sian, lo-’ hen, taimenen tai tonnikalan kasvuhormoni, edullisesti naudan, ihmisen tai sian kasvuhormoni, ihmisen kasvuhormonin ollessa edullisin. Keksinnön mu- kaisesti käytetty kasvuhormoni voi olla luontainen kasvuhormoni, joka on eris- 30 tetty luonnollisesta lähteestä, kuten uuttamalla aivolisäkkeet konventionaalisel-, , / la tavalla, tai yhdistelmätekniikoilla valmistettu kasvuhormoni, esim. kuten E.B.
Jensen ja S. Carlsen kuvaavat Biotech and Bioeng. 36, 1-11 (1990). "Kasvu- 11 115116 hormonijohdannainen" voi olla kasvuhormonin typistetty muoto, josta on dele-toitu yksi tai useampi aminohappotähde, sen analogi, jossa luontaisen molekyylin yksi tai useampi aminohappotähde on substituoitu toisella aminohappotähteellä, edullisesti luontaisesti esiintyvän aminohapon tähteellä, kunhan 5 substituutiolla ei ole mitään haitallista vaikutusta, kuten antigeenisyyttä tai vähentynyttä toimintaa, tai sen johdannainen, esim. kasvuhormonin deamidoidut tai sulfoksidoidut muodot tai muodot, joissa on N- tai C-terminaaliset laajennukset, kuten Met-hGH, Met-Glu-Ala-glu-hGH tai Ala-Glu-hGH. Edullinen kasvuhormoni on hGH.
10 Termiä "histidiinin johdannaiset" käytetään esillä olevassa tarkoituksessa merkitsemään histidiin amideja ja estereitä, kuten metyyli- tai etyyliesteriä, dipepti-dejä, kuten His-Gly, His-Ala, His-Leu, His-Lys, His-Ser ja His-Phe, ja His:n analogeja ja johdannaisia, kuten imidatsoli, des-amino-His tai poly-His. Yksinkertaisuuden takia histidiinin tai sen johdannaisen pitoisuudet keksinnön mu-15 kaisissa valmisteissa lasketaan ja käytetään itse histidiinin molekyylipainoa.
Termi "suolat", jota käytetään tarkoittamaan lisäaineita farmaseuttisten valmisteiden käsittelyn tai rekonstituoinnin helpottamiseksi, käsittää konventionaaliset lisäaineet, kuten orgaanisten happojen, kuten sitruunahapon, tartaarihapon tai etikkahapon alkalimetalli-, maa-alkalimetalli- tai ammoniumsuolat, esim.
20 natriumsitraatin, natriumtartraatin tai natriumasetaatin, tai mineraalihappojen, kuten kloorivetyhapon alkalimetalli-, maa-alkalimetalli- tai ammoniumsuolat, , , - . esim. natriumloridin.
• · #
Esillä olevassa yhteydessä saadaan "suuri stabiilius", kun valmiste on stabii-’· ,♦ · limpaa kuin fosfaattipuskuria sisältävät konventionaaliset formuloinnit.
' 25 "Sokerialkoholi" voi olla esim. mannitoli, ksylitoli, erytritoli, treitoli, sorbitoli tai ';;; glyseroli.
Esillä olevassa yhteydessä “disakkaridia" käytetään tarkoittamaan luonnolli-:· sesti esiintyviä disakkarideja, kuten sakkaroosia, trehaloosia, maltoosia, lak- toosia, sefaroosia, turanoosia, laminaribioosia, isomaltoosia, gentibioosia tai 30 melibioosia.
: Valmisteissa käytetty liuotin voi olla vettä, alkoholeja, kuten etyyli, n-propyyli tai iso-propyyli, butyylialkoholi tai niiden seosta. Liuotin voi käsittää säilöntäainetta, kuten m-kresolia tai bentsyylialkoholia.
Keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin viitaten piirustuksiin, joissa 12 115116 kuvio 1 esittää fosfaattipuskurin läsnä ollessa valmistettujen hGH-kiteiden valokuvaa (histidiiniä ei ole lisätty) (suurennos 400X), ja kuvio 2 esittää histidiinipuskurin läsnä ollessa keksinnön mukaisesti muodostettujen hGH-kiteiden valokuvaa (suurennos 400X).
5 Keksintöä selostetaan yksityiskohtaisemmin jäljempänä esimerkeissä, jotka valaisevat keksintöä. Niitä ei tule katsoa keksinnön piiriä rajoittaviksi keksinnön piirin ollessa määritetty oheisissa patenttivaatimuksissa.
Kokeellinen osa Esimerkki 1 10 Deamidaation vähentäminen
Deamidoitumismäärä tutkittiin 37 °C:ssa hGH-valmisteista, jotka käsittävät 4 IU ja 12 IU pH:ssa 6,5 His-puskurissa, verrattuna fosfaattipuskuriin samassa pH:ssa.
hGH-valmiste, joka käsittää 4 IU ja jonka koostumus on A, valmistettiin liuot-15 tamalla 13,3 mg hGH 10 ml:aan 10 mM histidiinipuskuria, joka on valmistettu liuottamalla 15,5 mg histidiiniä 10 ml:aan ionisoitua vettä, joka sisältää 0,9 % bentsyylialkoholia ja lisäämällä 0,1 N kloorivetyhappoa pH:hon 6,5.12 IU sisältävä valmiste valmistettiin liuottamalla 40 mg hGH edellä mainittuihin konsti-tuentteihin.
20 hGH-valmiste, joka käsittää 4 IU ja jonka koostumus on B, valmistettiin liuot- *« > tamalla 13,3 mg hGH 10 mlraan 10 mM dinatriumfosfaattia, joka on valmistettu v ' liuottamalla 17,8 mg dinatriumvetyfosfaattia 10 ml:aan deionisoitua vettä, joka ; sisältää 0,9 % (til./til.) bentsyylialkoholia ja lisäämällä 0,1 N fosforihappoa pH:hon 6,5. 12 IU sisältävä valmiste valmistettiin liuottamalla 40 mg hGH edel-.' ·; 25 lä mainittuihin konstituentteihin.
Koostumus A: lOmMHis 0,9 % bentsyylialkoholia HCI ad pH 6,5 ' * 30 Koostumus B: i' ·., 10 mM dinatriumfosfaattia . ’ *. 0,9 % bentsyylialkoholia fosforihappoa ad pH 6,5 13 115116
Valmisteet tutkittiin IE-HPLC:lla desamido-hGH:n pitoisuuden osalta välittömästi rekonstituoinnin jälkeen 7 päivää 37 °C:ssa pitämisen jälkeen. Tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta 1.
Taulukko 1 5 Deamidaatio
Valmiste Desamido %
Puskuri A 4 lU/ml 1,7
Aloitus 12 lU/ml 2,1 10
Puskuri A 4 lU/ml 10,1 7 päivää 37 °C:ssa 12 lU/ml 10,4
Puskuri B 4 lU/ml 1,8 15 Aloitus 12 lU/ml 2,3
Puskuri B 4 lU/ml 16,9 7 päivää 37 °C:ssa 12 lU/ml 14,9 20 Edellä olevista luvuista ilmenee, että hGH.n deamidaatio vähenee merkittäväs ti 37 °C:ssa histidiinipuskurissa verrattuna fosfaattipuskuriin.
Esimerkki 2 » * * : * *. i Deamidaation väheneminen histidiinin tai histidiinijohdannaisten läsnäollessa.
Deamidaatiomäärä tutkittiin 25 °C:ssa hGH-valmisteista, jotka käsittävät 6 IU v 25 hGH pH:ssa 6,5 ja pH:ssa 7,3 5 mM, 10 mM ja 100 mM His-puskurissa verrat tuna 8 mM puskuriin samassa pH:ssa. Lisäksi histidiinijohdannaiset His-Gly, His-Ala, His-Leu, His-Lys, His-Phe, His-Ser, histidiinimetyyliesteri, histidinoli, imidatsoli, imidatsoli-4-etikkahappo ja histamiini testattiin.
*··** hGH-valmisteet valmistettiin liuottamalla 20 mg hGH 10 ml:aan halutun vah- ‘ ' 30 vuista histidiinipuskuria, joka valmistettiin liuottamalla 7,8 mg, 15,5 mg ja vas- taavasti 155,2 mg histidiiniä 10 ml:aan deionisoitua vettä, joka sisältää 0,9 % (til./til.) bentsyylialkoholia ja lisäämällä 0,1 N kloorivetyhappoa mainittuun pH:hon.
14 115116 Jäljempänä taulukossa 2 mainittuja hGH-formulointeja varastoitiin 25 °C:ssa ja niiden desamidosisällöt analysoitiin 14 ja 30 päivän kuluttua IE-HPLC:llä. Tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta 2.
Taulukko 2 5 desamido-hGH-pitoisuudet määritettynä IE-HPLC:llä formuloinnin ja ajan funktiona liuoksessa 25 °C:ssa
Formulointi (*) Desamidoyhdisteen muodostuminen 25°C:ssa 10 14 päivääC) 30 päivää 5mMHispH6,5 6,5 9,1 5mMHispH7,3 11,0 17,4 10mMHispH6,5 6,8 9,7 10mMHispH7,3 11,3 16,6 15 100 mM His pH 6,5 9,8 15,2 100 mM His pH 7,3 19,3 28,8 8 mM di-Na-fosfaattia pH 6,5 7,8 10,8 8 mM di-Na-fosfaattia pH 7,3 15,2 20,3 8 mM di-Na-fosfaattia pH 6,5 9,4 13,2 20 0,3 % m-kresolia 10 mM Asp, pH 6,5 21,7 nd 10 mM Glu, pH 6,5 14,8 nd : 10 mM-His-Gly, 5,6 8,1 ::/ pH 6,2 ‘f’ 25 10mMHis-Ala, 6,2 8,5 V ; pH 6,5 10mMHis-Leu, 8,8 12,3 'v’: pH 6,5 10mMHis-Lys, 8,6 12,0 ;:· 30 pH 6,5 10mMHis-Phe, 7,5 11,3 pH 6,5 *·’ 10mMHis-Ser, 22,0 nd pH 6,3 35 10 mm His-metyyli-esteriä, pH 6,5 4,6 5,2 , ·. 10 mM histidinolia, pH 6,5 27,4 nd 10 mM imidatsolia, pH 6,5 9,2 12,2 15 115116 10 mM imidatsoli-4-etikkahappoa, 10,3 14,2 pH 6,5 10 mM histamiinia, pH 6,5 9,8 12,2 5 *: Käsittää 0,9 % bentsyylialkoholia paitsi formulointi nro 9. Desamido-hGH:n pitoisuus lähtömateriaalissa oli 2,1 %.
Edellisestä taulukosta 2 ilmenee, että hGH:n deamidaatio vähenee suunnilleen 20 % lisäämällä histidiiniä verrattuna fosfaattipuskuriin pH:ssa 6,5 ja 7,3. Lisäksi pH:n lasku 7,3:sta, joka on kaupallisten hGH-valmisteiden konventionaa-10 linen pH, 6,5:een tuottaa itsessään deamidaatiomäärän laskun 50 %.
Histidinoli ei näytä stabiloivan valmisteita testiolosuhteissa ja histidiinin lisääminen suurina määrinä ei näytä lisäävän vaan pikemminkin vähentävän haluttua vaikutusta.
Vertailtavissa olevat tulokset näytetään saatavan käyttämällä histidiinianaloge-15 ja, kuten imidatsolia, histamiinia ja imidatsoli-4-etikkahappoa sekä histidiinime-tyyliesteriä, mikä synnyttää vain 3,1 % desamido-hGH:n muodostumisen 30 päivän kuluttua 25 °C:ssa, mikä sallii valmisteen eliniäksi 3-4 kuukautta.
Asp:n tai Glu:n lisääminen lisää deamidaatiomäärää verrattuna fosfaattiin pH:ssa 6,5.
20 Tyyppiä His-X olevien dipeptidien lisäämisellä on positiivista vaikutusta His-; Gly:lle ja His-Ala:lle, kun taas His-Ser vähentää stabiiliutta deamidaatioon.
; ; : Edellä olevat tulokset osoittavat, että deamidaation määrä laskee pH:ta alen- tamalla ja lisäämällä histidiiniä alhaisessa konsentraatiossa, edullisesti noin 5-10 mM. Deamidaation määrää voidaan laskea yli 50 % alentamalla pH ja kor-25 vaarnalla fosfaattipuskuri histidiinillä.
m-kresolin tai bentsyylialkoholin lisäämisellä säilöntäaineena ei näytä olevan ..! · ’ mitään vaikutusta deamidaation määrään.
1 » * ·
Pilkkoutumisen muodostuminen (peptidisidosten hydrolyysi) vähenee histidii-: ‘ nillä pH:ssa 6,5 verrattuna fosfaattiin.
? * · 16 115116
Esimerkki 3
Sulfoksidimuodostuksen väheneminen
Riippuvuus pH:sta ja puskurityypistä tutkittiin. pH:sta riippuvuus: 5 Formulointi:
Kaupallinen hGH-valmiste (NorditropinR, 12 lU/ml), joka sisältää bikarbonaat-tia, glysiiniä ja mannitolia + 0,9 % bentsyylialkoholia, säädettiin pH:hon 8,3, 8,0, 7,5, 7,0, 6,5 ja 6,0 käyttäen 0,1 N kloorivetyhappoa ja näytteet jätettiin 37 °C:een. Analyysi suoritettiin RP-HPLC:llä 0, 7 ja 14 päivän kuluttua. Tulok-10 set ilmenevät seuraavasta taulukosta 3.
Taulukko 3
Sulfoksidin muodostuminen Näyte__Lämpötila °C Päivää_Sulfoksidi-% pH 8,37_j_0_jU)_ pH 8,37_37_7_9,0_ pH 8,04_37_7_8 J_ pH 7,52_37_7_8^3_ pH 7,01_37_7_TJ_ pH 6,52_37_7_6J>_ pH 6,02_37_7_4β_ pH 8,37_37_J4__ : pH 8,04_37__14_J4Ji_ pH 7,52_37_M_J4£_ ; pH 7,01_37__14_J[2J}_ pH 6,52_37_J4_JMJ_ pH 6,02 37 lu [7,7 15 Kuten ilmenee, hGH:n sulfoksidin muodostuminen laskee, kun pH lasketaan ·;;; 8,4:stä 6,0:aan.
Puskurin tyyppi, pH: B-hGH-valmiste, joka käsittää 12 mg/ml tislattua vettä, laimennettiin osuuksilla 1+10 erilaisia puskureita konsentraatiossa 15 mM ja muuta (muita) lisäainetta 20 (lisäaineita) lisättiin optionaalisesti. Näytteet jätettiin 25 °C.een ja analyysi RP- 17 115116 HPLC:llä suoritettiin 10 ja 14 päivän kuluttua. RP-HPLC:n ja optionaalisten lisäaineiden tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta 4.
Taulukko 4
Sulfoksidin muodostuminen 5 ___
Puskuri _ Lisäaine__Sulfoksidaatio- %_ ___10 pv_34 pv_
Fosfaatti 7,3_j__1JJ__5i5_
Histidiini 7,3_^_OjQ_2A_
Histidiini 6,9_j_2J)_
Histidiini 6,5_j_JDJJ__1^9_
Histidiini 7,3__18 mM Met_J3J3_2β_
Histidiini 7,3__18 mM Cys_2A_2$_
Histidiini 7,3_0,42 mM toc.__1_J_J3J)_
Histidiini 7,3_9 % etanoli__1^3_4^2_
Histidiini 7,3__18 mM ase._41_jid_
Histidiini 7,3 lo,8%NaCI 1,3 [3,5
Toc. tokoferoli, ase. askorbiinihappo
Fosfaattipuskuriin verrattuna havaittiin merkittävä sulfoksidoituneen B-hGH:n muodostumisen väheneminen histidiinipuskurissa (pH 7,3). Sulfoksidin muo-_!;; 10 dostumisen väheneminen havaittiin laskettaessa pH His-puskurissa.
v : Mitään muuta vaikutusta ei saatu lisäämällä hapettumisenestoaineita tai muita lisäaineita.
I '
Esimerkki 4 hGH:n kiteyttäminen fosfaatti- tai histidiinipuskurin läsnä ollessa 15 hGH-liuoksen alikvootteja, jotka oli valmistettu Dalboege et al:n mukaisesti, Biotechnology (1987), 5, 161-164, konsentraatioina 6 mg/ml inkuboitiin 10 mM fosfaatti- ja 10 mM histidiinipuskurissa pH:ssa 6,2. Jokaiseen näytteeseen li-sättiin etanolia lopulliseen konsentraatioon 7,5 % (til./til.), mitä seurasi sinkki-asetaattiliuoksen lisääminen lopulliseen sinkkikonsentraatioon 1,34 moolia t » » ’,,. 20 Zn/mooli hGH fosfaattipuskurin tapauksessa ja 5,5 moolia Zn/mooli hGH histi- ’ “ ’ diinipuskurin tapauksessa.
18 115116
Kiteitä kasvatettiin suspensiossa 16 tuntia ja kiteytymistä tarkkailtiin faasikont-rastimikroskoopilla. Histidiinipuskuriin muodostuneiden kiteiden ulkomuoto oli hyvin määritetty kooltaan yhtenäinen, joka sisälsi vähän tai ei ollenkaan amorfisia kontaminantteja (kuvio 1). Sen sijaan fosfaattipuskuriin täsmälleen identti-5 sissä olosuhteissa muodostuneiden hGH-kiteiden ulkomuoto on selvemmin heterogeeninen ja käsittää huomattavan määrän amorfista materiaalia (kuvio 2).
Kiteiden annettiin kasvaa edelleen 5 päivää. Sekä histidiini- että fosfaattipuskuriin muodostuneet kiteet kerättiin sentrifugoimalla ja kiteet liuotettiin 7 M ureaan, mitä 10 seurasi hG H-analyysi.
Puskuri kide-% vapaan hGH:n % histidiini 65 35 fosfaatti 55 45 Täten histidiinipuskuri saa aikaan paremmat olosuhteet hGH:n kiteytymiselle 15 sekä kiteiden saannon että laadun osalta.
Esimerkki 5
Lyofilisoitujen histidiiniä ja sakkaroosia tai mannitolia sisältävien GH-valmis-teiden stabiilius verrattuna konventionaaliseen fosfaattia, glysiiniä ja mannitolia sisältävään hGH-valmisteeseen.
: 20 Seuraavat valmisteet 1-8 tehtiin poistamalla suola hGH-liuoksesta mainittuihin . / histidiinipuskureihin. hGH-konsentraation 6 IU/ml:aan säätämisen jälkeen eri- • '· laisilla histidiinipuskureilla, liuotettiin mainitut määrät mannitolia ja sakkaroosia.
! t
Valmiste 9 vastaa konventionaalista hGH-valmistetta ja sitä käytetään verrok- ' kina.
» » » 25 Kaikki hGH-liuokset 1-9 täytettiin 1 ml:n lääkepulloihin ja lyofilisoitiin.
hGH:n analysoinnit suoritettiin bentsyylialkoholin 0,9-%:isella liuoksella rekonsti- * » tuoinnin jälkeen.
i » 1. hGH 6 lU/ml säädettynä pH:hon 6,5 käyttäen HCI ; ‘ ‘ 30 mannitolia 33 mg/ml 19 115116 2. hGH 6 IU/ml säädettynä pH:hon 6,5 käyttäen HCI sakkaroosia 62 mg/ml 5 3. hGH 6 IU/ml säädettynä pH:hon 7,0 käyttäen HCI mannitolia 33 mg/ml 4. hGH 6 IU/ml 10 säädettynä pH:hon 7,0 käyttäen HCI sakkaroosia 62 mg/ml 5. hGH 6 IU/ml säädettynä pH.hon 6,5 käyttäen HCI 15 mannitolia 33 mg/ml 6. hGH 6 IU/ml säädettynä pH:hon 6,5 käyttäen HCI sakkaroosia 62 mg/ml 20 7. hGH 6 IU/ml säädettynä pH:hon 7,0 käyttäen HCI mannitolia 33 mg/ml 25 8. hGH 6 IU/ml säädettynä pH:hon 7,0 käyttäen HCI sakkaroosia 62 mg/ml 9. hGH 6 IU/ml 30 Na2HP04, 2H20 0,59 mg/ml Na2HP04, 2H20 0,53 mg/ml «· · ;;; mannitolia 33 mg/ml ’ · · ·* säädettynä pH:hon 7,0 käyttäen fosforihappoa • * • » 35 Lyofilisoidut tuotteet ovat helposti liukenevia ja muodostavat kirkkaita vesiliuoksia.
: : Polymeerin määrä on ennen lyofilisointia (BL) ja välittömästi lyofilisoinnin jäl keen, 7 kuukauden 4 °C:ssa jälkeen, 7 kuukautta 4 °C:ssa ynnä 4 kuukautta 20 115116 37 °C:ssa jälkeen ja 7 kuukauden 4 °C:ssa ynnä 4 kuukautta 25 °C:ssa jälkeen prosentteina taulukossa 5 mainittu.
Dimeerin määrä prosentteina on annettu taulukossa 6.
Desamido-hGH:n määrä prosentteina on annettu taulukossa 7, ja sulfoksidin 5 määrä prosentteina on annettu taulukossa 8.
Desamido-hGH:n ja sulfoksidin määrä määritettiin kuten esimerkeissä 1-4.
Dimeerin ja polymeerin määrä määritettiin gp-HPLC:llä.
Taulukko 5
Puskuri__Polymeerimäärä prosentteina_ ~BL |T=0 17 kk 4 17 kk 4°C+ 7 kk 4°C+
___°C:ssa 4 kk 37°C 4kk25°C
nro 1 1,5 _ 0,2 1,5 2,0 6,0 _ nro 2 0,2 _:_0,2 0,2 0,2 0,2 nro 3 0,8 _0,2 1,0 1,8 4,0 2,6 nro 4 0,2 _j_<0,2 0,2 <0,2 <0,2 nro 5 0,8 _<0,2 0,7 1,6 3,1_3,0 nro 6 0,2 _0,2 0,2 0,2 <0,2 nro 7 1,3 ‘ _ 0,2 1,4 2,0 3,1_2,3 \ : nro 8 0,2 I _j_0,2 0,2 <0,2 <0,2 ’ nro 9 1,2 _0,2 1,4 2,3 2,9 [2,2 1
Polymeerin määrä on selvästi alempi sakkaroosia sisältävissä näytteissä.
21 115116
Taulukko 6
Puskuri__Dimeerimäärä prosentteina_ ~BL |T=0 17 kk 4 17 kk 4°C+ 7 kk 4°C+
___°C:ssa 4 kk 37°C 4kk25°C
nro 1 0,8 _0,4 1,9 1,8 3,6_j_ nro 2 0,4 _j_ 0,4 0,3 2,8_04_ nro 3 1,1 _0,4 1,1_2,2 5,6_4,7 nro 4 0,4 _j_0,4 0,4 3,3 0,4 nro 5 0,6 _0,3 0,6 1,1_3,4 2,2 nro 6 0,4 _-_0,4 0,3 3,1_03_ nro 7 0,9 _0,3 0,9 1,4 4,7_3,3_ nro 8 0,4 _:_ 0,5 0,4 3,0_04_ nro 9 0,6 _0,3 0,7 1,0 4,3_[2,2_
Dimeerin määrä on selvästi alempi sakkaroosia sisältävissä näytteissä.
Taulukko 7
Puskuri__Desamidomäärä prosentteina_ 13L |T=0 17 kk 4 17 kk 4°C+ 7 kk 4°C+
:___°C:ssa 4 kk 37°C 4kk25°C
: nro 1 1,8 _O0_1,8 1,1_3,9 _ nro 2 1,4 : i 1,5 3,1_22,8 1,3 nro 3 1,2 * ; _2J_1,3 2,1_5,6 1,5 v : nro 4 1,6 _j_1,6 2,1_23,6 1,0_ . nro 5 1,3 _1,6 0,9 1,4 12,1 1,0 nro 6 1,2 _j;_ 1,3 1,6 23,0 1,4_ : : nro 7 1,4 . : _2,0 1,6 1,0 4,8_4J3_ nro 8 1,5 : .. _j_ 1,4 1,9 20,2 2,9_ , nro 9 1,7 _2,1 1,5 2,0 9,9 3,6 22 115116
Desamido-hGH:n määrä on hyvin alhainen histidiiniä sisältävissä koostumuksissa 7 4 °C:ssa + 4 kuukautta 25 °C:ssa jälkeen.
Taulukko 8
Puskuri__Dimeerimäärä prosentteina_ ~BL |T=0 17 kk 4 17 kk 4°C+ 7 kk 4°C+
___°C:ssa 4 kk 37°C 4kk25°C
nro 1 nro 2 _____Jj0_ nro 3 _____M_ nro 4 _____AA_ nro 5 nro 6 _____JLO_ nro 7 _____JJ_ nro 8 _____AA_ nro 9 _I I l I_2,4
Sulfoksidin määrä on selvästi alempi sakkaroosia sisältävissä näytteissä.
5 Esimerkki 6
Histidiiniä, mannitolia ja disakkaridia sisältävien lyofilisoitujen valmisteiden sta- : biilius.
• * I •
Seuraavat valmisteet tehtiin samalla tavalla kuin esimerkissä 5 selostetaan.
: : 10. H 6 lU/ml 10 säädettynä pH:hon 6,5 käyttäen HCI sakkaroosia 21 mg/ml :" '; mannitolia 22 mg/ml :,J 11. GH 6 lU/ml
: : säädettynä pH:hon 7,0 käyttäen HCI
15 sakkaroosia 21 mg/ml •, mannitolia 22 mg/ml 23 115116 12. GH 6 IU/ml säädettynä pH:hon 7,0 käyttäen HCI trehaloosia 20 mg/ml mannitolia 22 mg/ml 5 Desamido-hGH:n, polymeerin ja dimeerin määrä määritettiin prosentteina ennen lyofilisointia (BL) t=0:ssa, kolmen kuukauden 40 °C:ssa ja 6 kuukauden 25 C:ssa jälkeen.
Tulokset ilmenevät jäljempänä taulukoista 9-11.
Ilmenee, että näytteet, jotka sisältävät mannitolia ja sakkaroosia tai trehaloosia 10 ovat stabiiliudeltaan parempia kuin näytteet, jotka sisältävät ainoastaan mannitolia täyteaineena lyofilisointia varten.
Taulukko 9
Puskuri Desamido-hGH:n määrä prosentteina BL T=0 3 kk 40 °C:ssa 6 kk 25 °C:ssa nro 1 0,8 3,0 3,1 nro 10 1,3 0,9 1,7 2,4 nro 3 0,9 0,9 2,4 3,0 nro 11 0,7 1,4 1,2 2,0 nro 12 1,0 1,8 1,9 nro 9 0,7 2,8_[3A_ 15 Taulukko 10 : Puskuri Polymeerin määrä prosentteina BL T=0 3kk40°C:ssa 6kk25°C:ssa i nro 1 1,1 5,0 4,1 l· nro 10 0,4 0,6 1,8 1,3 nro 3 0,5 0,9 5,2 3,2 nro 11 0,4 0,6 1,2 1,1 nro 12 0,8 1,5 1,1 :. I nro 9 _0,6 1,9_[Le_ • * · * i t 24 115116
Taulukko 11
Puskuri Dimeerin määrä prosentteina BL T=0 3kk40°C:ssa 6kk25°C:ssa nro 1 1,3 4,3 3,8 nro 10 0,5 0,9 1,8 1,6 nro 3 0,6 1,3 5,0 4,3 nro 11 0,6 1,2 2,2 1,8 nro 12 1,1 1,6 1,4 nro 9 [09_[LO_[2*3_ 5 Esimerkki 7 hGH-kiteitä sisältävän farmaseuttisen valmisteen formulointi
Kiteitä kasvatettiin esimerkissä 4 kuvatusti ja ne varastointiin 4 °C:ssa. Sitten kiteet eristettiin sentrifugoimalla ja poistamalla sen jälkeen emoneste. Sitten kiteitä lyofilisoitiin yön ajan kuivien kiteiden, joihin ei ole jäänyt jäljelle orgaanista 10 liuotinta, saamiseksi. Kuivattujen kiteiden farmaseuttinen suspensio valmistettiin seuraavan formuloinnin mukaisesti: hGH-kiteitä 1,3mg/ml histidiiniä 1,6mg/ml
Zn(Äc)2, H20 0,1 mg/ml 15 bentsyylialkoholia 0,9 % (til./til.) pH säädettiin 6,5:een käyttäen HCI.
Esimerkki 8
Esimerkki 7 toistettiin poikkeuksella, että Zn(Ac)2, H20 jätettiin pois, mikä tuotti ‘ suspension, jolla on seuraava formulointi: - - · 20 hGH-kiteitä 1,3 mg/ml histidiiniä 1,6 mg/ml ·· bentsyylialkoholia 0,9 % (til./til.) .· *. pH säädettiin 6,2:een.
25 115116
Esimerkki 9
Kiteitä käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 7 ja formuloitiin seuraava suspensio: hGH-kiteitä 1,3mg/ml 5 histidiiniä 1,33mg/ml
NaCI 5,7 mg/ml bentsyylialkoholia 0,9 % (til./til.) pH säädettiin 6,2:een.
Esimerkki 10 10 Kiteitä käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 7 ja valmistettiin seuraava liuos: hGH-kiteitä 1,3 mg/ml histidiiniä 1,14 mg/ml
NaCI 9,0 mg/ml 15 pH säädettiin 6,1 :een.
Esimerkki 11
Analogisella tavalla kuin esimerkissä 1 kuvataan, formuloitiin biosynteettinen ihmisen kasvuhormoni konsentraatiossa 6 lU/ml 0,9-%:isessa bentsyylialholis-sa pHrssa 6,5 erilaisissa histidiinikonsentraatioissa 0, 1, 2, 5, 10, 20, 30, 50 tai 20 100 mM.
’ Näytteitä varastoitiin 7 päivää 37 °C:ssa ja desamidon, hapettuneiden muoto jen ja dimeerien ja polymeerien pitoisuus määritettiin IE-HPLC:llä, GP-HPLC:llä ja RP-HPLC:llä ja hGH:n pilkkoutuneet muodot mitattiin IE-HPLC:llä.
Dimeerin määrä on pieni, kun konsentraatio on 1 mM histidiiniä tai enemmän, 25 desamidoyhdisteiden muodostumisen osalta histidiinikonsentraatiot 30 mM ",!!t saakka antavat hyvät tulokset ja hapettuneiden muotojen muodostumisen •y’ osalta histidiinikonsentraatiot alle 20 mM ovat edullisia. Kokonaisoptimi on his-
Ml !,,,· tidiinikonsentraation osalta 5 mM.
26 115116
Taulukko 12
Histidiini- Desami- Dimeerin Polymee- Hapettun. Pilkkou- pH
konsen- don mää- määrä, % rien mää- muotojen tun. muo- traatio, mM rä, % rä, % määrä,% tojen mää rä,% 0 1,5 1 1,5 1,4 2 7,7 0,7 <0,2 1,6 1,2 6,3 5 7,9 0,4 <0,2 1,7 1,2 6,4 10 9,6 0,3 <0,2 1,7 n.d. 6,5 20 10,8 0,4 <0,2 2,0 n.d. 6,6 30 11,6 0,4 <0,2 2,1 n.d. 6,6 50 12,0 0,4 <0,2 3,8 n.d. 6,6 100 14,4 0,3 <0,2 2,6 n.d. 6,6 17,0 0,5 <0,2 n.d. 6,6 __0,3 <0,2 __[6,6 5 n.d. ei havaittavissa Viitteet 1) Y.-C.J. Wang and M.A. Hanson. Parenteral Formulations of Proteins and Peptides: Stability and Stabilizers. J. Parenteral Science and Technology 42 (Suppl.) (1988) 53-525 10 2) M.C. Manning, K. Patel, R.T. Borchardt. Stability of Protein Pharmaceuti cals. Pharmaceutical Research 6(11) (1989) 903-918 1 2 3 4 5 6 7 B.A. Johnson, J.M. Shirokawa, W.S. Hancock, M.W. Spellman, L.J. Basa and D.W. Asward. J. Biol. Chem, 264,1462-717 (1989) 2 L.C. Teh et al., J.Biol.Chem., 262, 785-794 (1987) 3 15 5) G.W. Becker et al., Biotech.Appi.Biochem., 10, 326-337 (1988) * ( < · 4 R.A. Houghten et al., Arch. Biochem. Biophys., 178, 350-355 (1977) I * 5 : 7) R.M. Riggin et al., Anal. Biochem., 167, 199-209 (1987) 6 P. Gellerfors et al., Acta Paediatr.Scand (suppl), 370, 93-100 (1990) 7 M.J. Kaufman, Pharm.Res., 7 (3) 289-292 (1990)
Claims (3)
1. Menetelmä kasvuhormonin tai kasvuhormonin johdannaisten ja histidiinin tai histidiinijohdannaisen kiteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet: 5 a) kasvuhormonin tai kasvuhormonijohdannaisen liuoksen muodostamisen liuottimeen ja histidiinin tai histidiinijohdannaisen lisäämisen ja pH:n säätämisen optionaalisesti arvoon 5-8 käyttäen kloorivetyhappoa; b) orgaanisten tai ei-orgaanisten kationien lisäämisen; c) liuoksen kiteyttämisen lämpötilassa noin 0 °C - noin 30 °C; 10 d) muodostuneiden kiteiden eristämisen sinänsä tunnetulla tavalla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen a) liuotin käsittää orgaanisen liuottimen, joka valitaan lyhytketjuisista alifaatti-sista, alisyklisistä tai aromaattisista alkoholeista ja ketoneista. 15
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kasvuhormoni on hGH. 20 1. Förfarande för att framställa kristaller av tillväxthormon eller tillväxthor- monderivat och av histidin eller histidinderivat, kännetecknat av att det inne-fattar skeden: a) för att bilda en lösning av tillväxthormon eller tillväxthormonderivat i ett : lösningsmedel och att tillsätta histidin eller histidinderivat och justera pH : 25 tili ett valbart värde mellan 5-8 med användning av klorvätesyra; ; : b) för att tillsätta organiska eller icke-organiska katjoner; ; c) för att kristallisera lösningen vid en temperatur mellan ca 0 °C - ca 30 °C; d) för att isolera de bildade kristallerna pä ett i och för sig känt sätt. 30 2. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att lösningen i skede a) innefattar en organisk lösning, som väljs bland kortkedjiga alifatiska, alicykliska * * *: eller aromatiska alkoholer och ketoner. *»* :3. Förfarande enligt patentkrav 1 eller 2, kännetecknat av att tillväxthormo-35 net är hGH. • »
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK204691 | 1991-12-20 | ||
| DK204691A DK204691D0 (da) | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Hidtil ukendt farmaceutisk praeparat |
| DK136492A DK136492D0 (da) | 1992-11-10 | 1992-11-10 | A pharmaceutical formulation |
| DK136492 | 1992-11-10 | ||
| PCT/DK1992/000379 WO1993012812A1 (en) | 1991-12-20 | 1992-12-16 | A stabilized pharmaceutical formulation comprising growth hormone and histidine |
| DK9200379 | 1992-12-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI942906A FI942906A (fi) | 1994-06-17 |
| FI942906A0 FI942906A0 (fi) | 1994-06-17 |
| FI115116B true FI115116B (fi) | 2005-03-15 |
Family
ID=26065653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI942906A FI115116B (fi) | 1991-12-20 | 1994-06-17 | Menetelmä kasvuhormonia ja histidiiniä sisältävien kiteiden valmistamiseksi |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0618807B1 (fi) |
| JP (2) | JP2950617B2 (fi) |
| KR (1) | KR100266502B1 (fi) |
| AT (2) | ATE368472T1 (fi) |
| AU (1) | AU667503B2 (fi) |
| BG (1) | BG63075B1 (fi) |
| CA (1) | CA2125855C (fi) |
| CZ (1) | CZ283361B6 (fi) |
| DE (3) | DE69232847T2 (fi) |
| DK (1) | DK0618807T3 (fi) |
| ES (2) | ES2185625T3 (fi) |
| FI (1) | FI115116B (fi) |
| HU (1) | HUT69402A (fi) |
| IL (1) | IL104152A (fi) |
| MX (1) | MX9207374A (fi) |
| NL (1) | NL300126I1 (fi) |
| NO (1) | NO942300L (fi) |
| NZ (1) | NZ246556A (fi) |
| PT (1) | PT618807E (fi) |
| RO (1) | RO111990B1 (fi) |
| RU (1) | RU2122426C1 (fi) |
| SK (1) | SK279641B6 (fi) |
| UA (1) | UA41502C2 (fi) |
| WO (1) | WO1993012812A1 (fi) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5849700A (en) * | 1991-12-20 | 1998-12-15 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| US6022858A (en) * | 1991-12-20 | 2000-02-08 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation of human-growth hormone pretreated with zinc salt |
| US5849704A (en) * | 1991-12-20 | 1998-12-15 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| DK204791D0 (da) * | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendt farmaceutisk praeparat |
| US6288030B1 (en) * | 1993-12-22 | 2001-09-11 | Amgen Inc. | Stem cell factor formulations and methods |
| WO1995035116A1 (en) * | 1994-06-17 | 1995-12-28 | Applied Research Systems | Hgh containing pharmaceutical compositions |
| IL114030A (en) * | 1994-06-27 | 2000-08-13 | Hayashibara Biochem Lab | Saccharide composition with a lesser reducibility its preparation and compositions containing it |
| US5654278A (en) * | 1994-10-13 | 1997-08-05 | Novo Nordisk A/S | Composition and method comprising growth hormone and leucine |
| US5547696A (en) * | 1994-10-13 | 1996-08-20 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| US5631225A (en) * | 1994-10-13 | 1997-05-20 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| IL115592A (en) * | 1994-10-13 | 2000-07-26 | Novo Nordisk As | Stabilized pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and leucine |
| ZA96122B (en) * | 1995-01-13 | 1996-07-24 | Novo Nordisk As | A pharmaceutical formulation |
| US5705482A (en) * | 1995-01-13 | 1998-01-06 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| JPH10511964A (ja) * | 1995-01-13 | 1998-11-17 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 成長ホルモン及びＸ−Ｌｙｓを含む安定化医薬製剤 |
| US5552385A (en) * | 1995-06-05 | 1996-09-03 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| US6936289B2 (en) | 1995-06-07 | 2005-08-30 | Danisco A/S | Method of improving the properties of a flour dough, a flour dough improving composition and improved food products |
| ZA965367B (en) * | 1995-07-12 | 1997-01-23 | Novo Nordisk As | A pharmaceutical formulation |
| US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
| KR100236393B1 (ko) | 1996-02-02 | 1999-12-15 | 나까니시 히로유끼 | 사람성장호르몬을 함유하는 의약제제 |
| US20070179096A1 (en) | 1996-04-24 | 2007-08-02 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical Formulation |
| US20020077461A1 (en) * | 1996-04-24 | 2002-06-20 | Soren Bjorn | Pharmaceutical formulation |
| DE69826705T2 (de) * | 1997-11-12 | 2006-02-23 | Alza Corp., Palo Alto | Verfahren zur dermalen verabreichung von polypeptiden |
| EP2311436A1 (en) * | 1998-04-27 | 2011-04-20 | Altus Pharmaceuticals Inc. | Stabilized protein crystals, formulations containing them and methods of making them |
| AU2001238540A1 (en) | 2000-02-24 | 2001-09-03 | Monsanto Technology Llc | Non-aqueous injectable formulations for extended release of somatotropin |
| AU2001271491A1 (en) | 2000-06-26 | 2002-01-08 | Monsanto Technology Llc | Non-aqueous surfactant-containing formulations for extended release of somatotropin |
| US6664234B1 (en) | 2000-06-30 | 2003-12-16 | Monsanto Technology Llc | Non-aqueous injectable formulation preparation with pH adjusted for extended release of somatotropin |
| WO2002011695A2 (en) | 2000-08-07 | 2002-02-14 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation |
| EP2311492B1 (en) | 2000-08-11 | 2017-10-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody-containing stabilized preparations |
| DK1387616T3 (da) | 2001-05-18 | 2007-09-24 | Danisco | Fremgangsmåde til fremstilling af en dej med et enzym |
| NZ571243A (en) * | 2002-12-31 | 2010-04-30 | Altus Pharmaceuticals Inc | Complexes of protein crystals and ionic polymers comprising human growth hormone and protamine |
| DK1581251T3 (da) | 2002-12-31 | 2016-06-27 | Althea Tech Inc | Krystaller af humant væksthormon og fremgangsmåder til fremstilling deraf |
| EP2107069B1 (en) | 2003-08-05 | 2013-01-16 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin derivatives |
| JP5604032B2 (ja) | 2004-07-16 | 2014-10-08 | デュポン ニュートリション バイオサイエンシーズ エーピーエス | 食用油の酵素的脱ガム方法 |
| PL1827483T3 (pl) * | 2004-12-15 | 2014-12-31 | Swedish Orphan Biovitrum Ab Publ | Formulacje terapeutyczne czynnika wzrostu keratynocytów |
| NZ555386A (en) * | 2004-12-22 | 2011-01-28 | Ambrx Inc | Formulations of human growth hormone comprising a non-naturally encoded amino acid |
| WO2007025988A2 (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-08 | Novo Nordisk Health Care Ag | Liquid formulations of pegylated growth hormone |
| WO2007033427A1 (en) * | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Metabolic Pharmaceuticals Limited | Stabilisation of peptides with basic amino acids |
| ATE519780T1 (de) | 2005-12-28 | 2011-08-15 | Novo Nordisk As | Ein acyliertes insulin und zink enthaltende zusammensetzungen und verfahren zur herstellung dieser zusammensetzungen |
| CA2655188A1 (en) | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Novo Nordisk Health Care Ag | New protein conjugates and methods for their preparation |
| CA2672284C (en) | 2006-12-18 | 2014-08-26 | Altus Pharmaceuticals Inc. | Human growth hormone formulations |
| JP5552046B2 (ja) | 2007-06-13 | 2014-07-16 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | インスリン誘導体を含有する薬学的製剤 |
| KR20110085985A (ko) | 2008-10-30 | 2011-07-27 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 하루 한번 주사 빈도보다 적은 인슐린 주사를 사용한 진성 당뇨병의 치료 |
| SI2889043T1 (sl) * | 2008-12-16 | 2019-08-30 | Genzyme Corporation | Sintetične vmesne spojine za pripravo konjugatov oligosaharid-protein |
| US9238878B2 (en) | 2009-02-17 | 2016-01-19 | Redwood Bioscience, Inc. | Aldehyde-tagged protein-based drug carriers and methods of use |
| EP2805965A1 (en) | 2009-12-21 | 2014-11-26 | Ambrx, Inc. | Modified porcine somatotropin polypeptides and their uses |
| CN102753573A (zh) | 2009-12-21 | 2012-10-24 | Ambrx公司 | 经过修饰的牛促生长素多肽和其用途 |
| MX339605B (es) * | 2010-09-21 | 2016-06-02 | Ferring Bv | Proceso mejorado para produccion de la hormona de crecimiento humano recombinante. |
| DK2632478T3 (da) | 2010-10-27 | 2019-10-07 | Novo Nordisk As | Behandling af diabetes melitus under anvendelse af insulinindsprøjtninger indgivet med varierende indsprøjtningsintervaller |
| AU2012205301B2 (en) | 2011-01-14 | 2017-01-05 | Redwood Bioscience, Inc. | Aldehyde-tagged immunoglobulin polypeptides and method of use thereof |
| JP6257604B2 (ja) | 2012-06-05 | 2018-01-10 | ニューロダーム リミテッドＮｅｕｒｏｄｅｒｍ Ｌｔｄ | アポモルヒネと有機酸とを含む組成物およびその使用 |
| ITBO20120368A1 (it) | 2012-07-06 | 2014-01-07 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso. |
| EP2991672A1 (en) | 2013-04-30 | 2016-03-09 | Novo Nordisk A/S | Novel administration regime |
| US11559580B1 (en) * | 2013-09-17 | 2023-01-24 | Blaze Bioscience, Inc. | Tissue-homing peptide conjugates and methods of use thereof |
| US10702606B2 (en) | 2015-12-10 | 2020-07-07 | Menicon Co., Ltd. | Peptide composition |
| CN109071634A (zh) | 2016-04-26 | 2018-12-21 | R.P.谢勒技术有限责任公司 | 抗体偶联物及其制备和使用方法 |
| AU2019274826A1 (en) * | 2018-05-25 | 2021-01-07 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Stable fusion protein formulation |
| US10335464B1 (en) | 2018-06-26 | 2019-07-02 | Novo Nordisk A/S | Device for titrating basal insulin |
| WO2022197963A1 (en) * | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Pfizer Inc. | Long-acting growth hormone compositions |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4917685A (en) * | 1986-05-16 | 1990-04-17 | International Minerals & Chem. Corp. | Delivery device for the administration of stabilized growth promoting hormones |
| US4816568A (en) * | 1986-05-16 | 1989-03-28 | International Minerals & Chemical Corp. | Stabilization of growth hormones |
| EP0374120A3 (en) * | 1988-12-13 | 1991-07-31 | Monsanto Company | Comosition for controlled release of polypeptides |
| DK168790D0 (fi) * | 1990-07-13 | 1990-07-13 | Novo Nordisk As |
-
1992
- 1992-12-16 RO RO94-01056A patent/RO111990B1/ro unknown
- 1992-12-16 AU AU33446/93A patent/AU667503B2/en not_active Ceased
- 1992-12-16 ES ES93902089T patent/ES2185625T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 ES ES01128974T patent/ES2291264T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 HU HU9401832A patent/HUT69402A/hu unknown
- 1992-12-16 PT PT93902089T patent/PT618807E/pt unknown
- 1992-12-16 KR KR1019940702139A patent/KR100266502B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 SK SK754-94A patent/SK279641B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 EP EP93902089A patent/EP0618807B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 DE DE69232847T patent/DE69232847T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 EP EP01128974A patent/EP1197222B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 DE DE10399015C patent/DE10399015I1/de active Granted
- 1992-12-16 CZ CZ941507A patent/CZ283361B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 JP JP5511361A patent/JP2950617B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 WO PCT/DK1992/000379 patent/WO1993012812A1/en active IP Right Grant
- 1992-12-16 CA CA002125855A patent/CA2125855C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 DK DK93902089T patent/DK0618807T3/da active
- 1992-12-16 NZ NZ246556A patent/NZ246556A/en unknown
- 1992-12-16 DE DE69233704T patent/DE69233704T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 RU RU94045932A patent/RU2122426C1/ru active
- 1992-12-16 UA UA94005308A patent/UA41502C2/uk unknown
- 1992-12-16 AT AT01128974T patent/ATE368472T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 AT AT93902089T patent/ATE227583T1/de active
- 1992-12-17 MX MX9207374A patent/MX9207374A/es active IP Right Grant
- 1992-12-18 IL IL104152A patent/IL104152A/en not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-05-30 BG BG98806A patent/BG63075B1/bg unknown
- 1994-06-17 FI FI942906A patent/FI115116B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-06-17 NO NO942300A patent/NO942300L/no not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-02-03 JP JP11026405A patent/JPH11315031A/ja active Pending
-
2003
- 2003-05-01 NL NL300126C patent/NL300126I1/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI115116B (fi) | Menetelmä kasvuhormonia ja histidiiniä sisältävien kiteiden valmistamiseksi | |
| US5849700A (en) | Pharmaceutical formulation | |
| US5849704A (en) | Pharmaceutical formulation | |
| CA2252535C (en) | A pharmaceutical formulation containing growth hormone, an amino acid and a non-ionic detergent | |
| CZ9498A3 (cs) | Farmaceutický přípravek obsahující růstový hormon předem ošetřený zinkem a popřípadě lysinem nebo vápenatými ionty | |
| US8841252B2 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| CZ145894A3 (en) | Stabilized pharmaceutical preparation containing growth hormone and asparagin, and the use of such pharmaceutical preparation | |
| US5654278A (en) | Composition and method comprising growth hormone and leucine | |
| EP0785797B1 (en) | A pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and leucine | |
| US6022858A (en) | Pharmaceutical formulation of human-growth hormone pretreated with zinc salt | |
| CZ6198A3 (cs) | Stabilizovaný farmaceutický přípravek obsahující růstový hormon a peptid | |
| PL171356B1 (pl) | Sposób wytwarzania kryształów hormonu wzrostu lub pochodnych hormonu wzrostu i histydyny lub pochodnej histydyny | |
| MXPA98008786A (en) | A pharmaceutical formulation containing a growth hormone, an amino acid and a non-ion detergent | |
| MXPA98000358A (en) | Stabilized pharmaceutical formulation comprising a pretracted growth hormone with zincy optionally lysine or ions cal |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 115116 Country of ref document: FI |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVO NORDISK HEALTH CARE AG Free format text: NOVO NORDISK HEALTH CARE AG |
|
| MA | Patent expired |