EA022749B1 - Зипразидона гидросульфата дигидрат - Google Patents
Зипразидона гидросульфата дигидрат Download PDFInfo
- Publication number
- EA022749B1 EA022749B1 EA200900257A EA200900257A EA022749B1 EA 022749 B1 EA022749 B1 EA 022749B1 EA 200900257 A EA200900257 A EA 200900257A EA 200900257 A EA200900257 A EA 200900257A EA 022749 B1 EA022749 B1 EA 022749B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- ziprasidone
- compound
- dihydrate
- water
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
Изобретение относится к зипразидона гидросульфата дигидрату, имеющему растворимость в диапазоне от примерно 50 до 800 мг/л, а также к способу его получения и применению для изготовления фармацевтической композиции. Зипразидона гидросульфата дигидрат согласно настоящему изобретению характеризуется небольшими средними размерами частиц и высокой растворимостью, придающей ему улучшенную биодоступность по сравнению с имеющимися в настоящее время солями зипразидона.
Description
Изобретение относится к зипразидона гидросульфата дигидрату, а также к способу его получения и содержащим его фармацевтическим препаратам. Зипразидона гидросульфата дигидрат согласно настоящему изобретению характеризуется небольшими средними размерами частиц и высокой растворимостью, придающей ему улучшенную биодоступность по сравнению с имеющимися в настоящее время солями зипразидона.
Предшествующий уровень техники
Зипразидон является тривиальным названием для 5-[2-[4-(1,2-бензитиазол-3-ил)-1пиперазинил]этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она формулы
активного фармацевтического ингредиента, обладающего нейролептической активностью.
В ЕР 0281309 описан способ получения зипразидона при помощи реакции сочетания, осуществляемой в органических полярных растворителях, таких как этанол, Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ) и метилизобутилкетон (МИБК). В примере 16 ЕР 0281309-А1 раскрыт способ получения зипразидона гидрохлорида в полугидратированной форме.
В ЕР 0584903 раскрыт альтернативный подход к получению зипразидона, солей зипразидона, включая гидрохлорид и метансульфонат, где реакцию сочетания осуществляют в воде в присутствии избытка карбоната натрия в качестве нейтрализующего агента.
В соответствии с ЕР 0281309, ЕР 0584903 и ЕР 1029861 фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты зипразидона могут быть получены обычным способом путем обработки раствора или суспензии свободного основания зипразидона приблизительно одним химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Для выделения солей используют обычные способы концентрации и перекристаллизации.
ЕР 0918772 и ЕР 0904273 относятся к солям дигидратам и тригидратам зипразидона мезилата, которые, как сообщается, обладают повышенной гигроскопичной стабильностью и улучшенной растворимостью в воде по сравнению с солями соляной кислоты.
В ШО 2006/034964 раскрыт способ применения органических полярных растворителей, таких как ацетонитрил, для приготовления фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты зипразидона, такой как малеат или ацетат.
Принимая во внимание предшествующий уровень техники, до сих пор существует необходимость в улучшенном способе получения солей зипразидона.
Задача изобретения
Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы создать соли зипразидона, обладающие определенными свойствами, делающими их более подходящими для изготовления фармацевтических композиций. Другая задача настоящего изобретения заключается в создании солей зипразидона, которые могут лучше переноситься после поглощения.
Настоящее изобретение решает вышеописанные проблемы путем того, что предложен зипразидона гидросульфата дигидрат, содержащий конкретное количество кристаллической воды. Зипразидона гидросульфата дигидрат по настоящему изобретению может быть получен с высокой чистотой, обладает высокой стабильностью и благоприятными свойствами препарата, в частности по сравнению с гидрохлоридной формой зипразидона. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что соединение по настоящему изобретению обеспечивает улучшенные свойства в отношении растворимости и размера частиц. На растворимость соединений, с одной стороны, прямо влияет содержание кристаллической воды и, с другой стороны, малый размер частиц. Указанные эффекты, в свою очередь, влияют на переносимость и внедрение указанного соединения после поглощения, поскольку в соответствующих фармацевтических композициях могут быть использованы меньшие количества лекарственных средств, демонстрирующих, при этом такую же или даже улучшенную биодоступность по сравнению с соединениями предшествующего уровня техники.
Графические материалы
На рисунках, где это актуально, (а) означает данные дифракции рентгеновских лучей на порошке в форме таблицы и в графической форме, (б) означает ИК (инфракрасный) спектр с преобразованием Фурье (ΕΤ-ΙΚ спектр) и (с) означает микроскопический снимок.
На фиг. 1 представлены данные дифракции рентгеновских лучей на порошке и ИК спектр для 6хлор-5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (ΙΝΤ 1);
на фиг. 2 - данные дифракции рентгеновских лучей на порошке и ИК спектр для (3-(1пиперазинил)-1,2-бензизотиазола) (ΙΝΤ 2);
на фиг. 3 - данные дифракции рентгеновских лучей на порошке и ИК спектр для 5-[2-[4-(1,2- 1 022749 бензизотиазол-3 -ил)-1 -пиперазинил]этил]-6-хлор- 1,3-дигидро-2Н-индол-2-она гидрасульфата дигидрата (зипразидона гидросульфата дигидрата).
Подробное описание изобретения
В изобретении предложено соединение формулы I, зипразидона гидросульфата дигидрат, общей формулы [Зипразидон * Η]η+ [X] * Ζ Н2О где зипразидон представляет собой соединение формулы
Н представляет собой водород; п=1;
X представляет собой Н8О4 -; и
Ζ = 2.
В соответствии с одним из воплощений соединение по настоящему изобретению имеет размер частиц, находящийся в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 300 мкм, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 150 мкм и более предпочтительно в диапазоне от приблизительно 20 до приблизительно 80 мкм.
Средний размер частиц или размер частиц по отношению к объемному среднему диаметру частиц соединений по настоящему изобретению можно определить с помощью любого подходящего способа, известного специалисту в данной области техники. Примеры подходящих способов основаны, например, на способах осаждения, рассеяния лазерного излучения при лазерной дифракции или электрического дифференцирующего анализа подвижности. Предпочтительно применяют рассеяние лазерного излучения.
Соединение по настоящему изобретению обладает растворимостью, находящейся в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 800 мг/л, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 100 до приблизительно 500 мг/л и более предпочтительно в диапазоне от приблизительно 250 до приблизительно 400 мг/л.
Для определения содержания воды могут быть использованы различные способы, известные специалистам в данной области техники, такие как способ согласно Карлу Фишеру, который описан, в том числе, в Европейской Фармакопее, 5-е издание 2006; способ 2.5.12, которая включена здесь путем ссылки.
Как небольшой средний размер частиц, так и высокая растворимость благоприятствуют высокой биологической доступности соединения по настоящему изобретению, представляющей собой меру скорости и количества терапевтически активного лекарственного средства, достигшего системы кровообращения, и доступного в месте действия.
В соответствии с еще одним воплощением соединение по настоящему изобретению характеризуются картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, демонстрирующей характерную дифракцию при 8,6; 12,1; 13,6; 17,6; 19,8; 23,4 в 24,3° ± 0,2°2 тета (форма I). Предпочтительно, форма I характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленной на фиг. 4. Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке особенно подходят для описания полиморфных форм.
Открытие новых полиморфных форм фармацевтически полезного соединения обеспечивает новую возможность улучшения рабочих характеристик фармацевтического продукта. Это расширяет спектр материалов, которые доступны для ученого, занимающегося разработкой препаратов, например фармацевтической лекарственной формы лекарственного средства, обладающей желаемым профилем высвобождения или другой желаемой характеристикой.
В соответствии с еще одним предпочтительным воплощением настоящего изобретения предложен способ получения соединений по настоящему изобретению. Способ включает стадии (1) получения безводного основания зипразидона, (2) реакции основания зипразидона с определенными количествами воды и серной кислоты, (3) возможного охлаждения и/или сушки и (4) получения соединения формулы I, имеющего определенное содержание воды, характеризующегося специфическими кристаллическими структурами.
Следует понимать, что в качестве альтернативы на первой стадии также могут присутствовать вода и/или серная кислота, которые могут последовательно реагировать с оставшимся исходным продуктом(ами). В качестве альтернативы, вместо основания зипразидона можно использовать смесь основания зипразидона и соли зипразидона.
В качестве альтернативы, можно использовать любую другую реакцию дающую, например, неочищенный зипразидона гидрохлорид, которые, например, описаны в ЕР 0281309, ЕР 0584903, ЕР 1029861, \О 2006/034964, \О 2006/034965, \О 2006/011157, \О 2006/047893, \О 2005/085240, \О
- 2 022749
2005/04160, И8 2006/0089502. Такие соединения, в свою очередь, могут быть превращены в сульфаты зипразидона с помощью способов, известных специалистам в данной области техники.
Для получения желаемого продукта, т.е. зипразидона гидросульфата дигидрата, имеющего определенное содержание воды, безводное соединение подвергают реакции с определенным количеством серной кислоты или воды. В качестве альтернативы, могут использовать избыток воды с последующей стадией сушки, например путем сушки на воздухе или с помощью любого другого приведенного выше способа сушки, до желаемой степени (при определении, например, с помощью способа согласно Карлу Фишеру).
Следует понимать, что для описанного выше превращения с получением желаемого соединения можно использовать серную кислоту с любым содержанием воды или безводную серную кислоту, или даже олеум. В таких случаях содержание воды в серной кислоте может быть учтено и включено в расчет соотношения использованной серной кислоты и воды.
В реакции может быть использовано любое отношение основания зипразидона, серной кислоты и воды.
Продолжительность и температура реакции могут быть выбраны в соответствии с общими знаниями. Предпочтительно реакцию осуществляют в течение 1-6 ч при температуре, находящейся в диапазоне 20-80°С. Более предпочтительно реакцию осуществляют сначала при температуре окружающей среды, т.е. в диапазоне от 20 до 25°С, в течение 10-120 мин и затем нагревают до 50-70°С в течение еще 2-5 ч.
После проведения реакции полученная смесь может быть дополнительно охлаждена, фильтрована и/или высушена.
В соответствии с еще одним воплощением может быть получено основание зипразидона или неочищенный зипразидон. Основание зипразидон или неочищенный зипразидон получают путем реакции 6-хлор-5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (ΙΝΤ 1) и (3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазол) гидросульфата (ΙΝΤ 2) или его сульфата (ΙΝΤ 2 сульфата) в присутствии щелочного соединения, и органического растворителя, возможно смешанного с водой. Органический растворитель предпочтительно выбран из группы ионных жидкостей.
Ионные жидкости могут быть выбраны из группы 1-К-3-К1-имидазола Н(+) χ А(-), где К и КТ представляют собой низший алкил, а А(-) представляет собой моно- или полипротонный анион кислоты. Термин низший алкил относится к СщСюуглеводородам, которые могут содержать линейные и/или разветвленные цепи, насыщенные и/или ненасыщенные атомы и гетероатомы.
Примеры подходящих ионных жидкостей представляют собой 1,2,3-триметилимидазола метилсульфат, 1-бутил-2,3-диметилимидазола хлорид, 1-бутил-3-метилимидазола ацетат, 1-бутил-3метилимидазола бромид, 1-бутил-1,3-метилимидазола хлорид, 1-бутил-3-метилимидазола гексафторфосфат, 1-бутил-3-метилимидазола гидросульфат, 1-бутил-3-метилимидазола метансульфонат, 1-бутил3-метилимидазола метилсульфат, 1-бутил-3-метилимидазола тетрахлоралюминат, 1-бутил-3метилимидазола тетрафторборат, 1-бутил-3-метилимидазола тиоцианат, 1-этил-2,3-диметилимидазола этилсульфат, 1-этил-3-метилимидазола ацетат, 1-этил-3-метилимидазола хлорид, 1-этил-3метилимидазола метилсульфат, 1-этил-3-метилимимидазола гидросульфат, 1-этил-3-метилимимидазола метансульфонат, 1-этил-3-метилимимидазола метилсульфат, 1-этил-3-метилимимидазола тетрахлоралюминат, 1-этил-3-метилимимидазола тетрафторборат, 1-этил-3-метилимимидазола тиоцианат, 1-гексил-3метил имимидазола тетрафторборат, 1-гексил-3-метилимимидазола тетрафторборат, 1-гексил-3метилимимидазола трифтор-метансульфонат, 1-метил-3-октилимидазола гексафторфосфат, 1-метил-3октил-имидазола трифторметансульфонат, метилимимидазола хлорид, метилимимидазола гидросульфат, метил-три-н-бутиламмония метилсульфат. Предпочтительно используют 1-этил-3-метил-имидазола этилсульфат или 1-этил-3-метилимимидазола метилсульфат. Ионные жидкости могут быть получены, например из Мегск, Германия. Также могут быть использованы смеси одной или более чем одной ионной жидкости с водой.
Доказано, что из упомянутых выше ионных жидкостей, в особенности 1-этил-3-метилимимидазола, наиболее подходят для получения соединений по настоящему изобретению метилсульфат и 1-этил-3метилимимидазола этилсульфат ввиду хорошей растворимости исходных продуктов.
Предпочтительно используют №-ьСО3 и 1-этил-3-метилимимидазола метилсульфат. Специалистам в данной области техники известны соответствующие количества соединений, температура и продолжительность реакции.
Предпочтительно реаккцию осуществляют при температуре, находящейся в диапазоне от комнатной температуры до температуры дефлегмации применяемого растворителя, более предпочтительно при температуре, выбранной в диапазоне от 80 до 120°С. Предпочтительно реакцию осуществляют при выбранной температуре в течение от 3 до 80 ч, более предпочтительно в течение 10-30 ч. Использованный здесь термин комнатная температура относится к температуре приблизительно 22°С.
В еще одном воплощении основание зипразидона может быть получено путем восстановления 5-[2[4-( 1,2-бензизотиазол-3-ил)-1 -пиперазинил]-1-оксоэтил]-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (оксоэтилзипразидон) или его солей присоединения.
После завершения реакции реакционную смесь предпочтительно охлаждают до комнатной темпе- 3 022749 ратуры и продукт осаждают путем добавления воды или органического растворителя или их смесей. В предпочтительном воплощении органические растворители выбраны из С1-С5 спирта, ацетонитрила или тетрагидрофурана, уксусной кислоты, ацетона и/или простых эфиров. Более предпочтительно спирты выбраны из метанола, этанола и изопропанола, а простые эфиры выбраны из изопропилового эфира.
Отношение добавленной воды или органического растворителя или их смесей к начальному количеству 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола находится в диапазоне от 1:1 до 100:1, предпочтительно от 3:1 до 50:1 и наиболее предпочтительно от 5:1 до 20:1 (г/г).
В предпочтительном воплощении основание зипразидона далее очищают путем горячей мацерации или осаждения в вышеупомянутых растворителях. Оба способа очистки хорошо известны специалистам в данной области техники. До образования соли основание зипразидона, возможно, предварительно гранулируют.
В соответствии с еще одним предпочтительным воплощением сульфаты зипразидона получают путем смешивания основания зипразидона или смеси основания зипразидона и соли зипразидона с органической или неорганической кислотой в вышеупомянутых растворителях или воде или их смесях. Температура может находиться в диапазоне от комнатной, т.е. 22°С, до температуры дефлегмации используемого растворителя, предпочтительно температура находится в диапазоне от 50 до 60°С. После этого зипразидона (гидро)сульфата гидрат выделяют/получают.
Неорганические кислоты являются такими же, как описанные выше. Другие подходящие неорганические кислоты и органические кислоты известны специалистам в данной области техники. Растворители, основание зипразидона, а также подходящая соль зипразидона могут быть получены и использованы, как описано выше.
Отношение смешанного основания зипразидона или смеси основания зипразидона и соли зипразидона к растворителям или воде или их смесям находится в диапазоне от 1:1 (г основания зипразидона к мл растворителей или воды) до 1:1000, предпочтительно от 1:5 до 1:100 и наиболее предпочтительно от 1:7 до 1:15.
Отношение смешанного основания зипразидона или смеси основания зипразидона к соли зипразидона и органической или неорганической кислоты находится в диапазоне от 1:0,01 до 1:100 (г основания зипразидона на г основания), предпочтительно от 1:0,1 до 1:10 и наиболее предпочтительно от 1:0,2 до 1:0,5.
Количество зипразидона могут смешивать в одну стадию полностью или может быть добавлено дробными порциями.
Зипразидона сульфаты могут быть получать путем смешивания с растворителем или основанием, или их смесями в любой последовательности. Предпочтительно основание зипразидона и соль зипразидона смешивают с растворителем и кислотой. В еще одном воплощении основание может быть добавлено к смеси зипразидона и растворителя, как представлено в примерах.
Раствор могут фильтровать и затем охлаждать до температуры от -10 до 30°С, предпочтительно до комнатной температуры.
Осадок фильтруют и продукт сушат предпочтительно при температуре от 10 до 60°С, более предпочтительно от 40 до 50°С. Высушивание могут осуществлять с помощью нагревания, предпочтительно при давлении окружающей среды или пониженном давлении или путем контакта соли зипразидона с влажным воздухом в сушилке с псевдоожиженным слоем, причем атмосфера в сушилке с псевдоожиженым слоем имеет влажность по меньшей мере 15%. Предпочтительно осуществляют сушку на воздухе в имеющейся в продаже сушилке с влажным воздухом.
В соответствии с предпочтительным воплощением соединения по настоящему изобретению применяют для изготовления фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения психотических состояний и предпочтительно шизофрении, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, биполярного расстройства, психотической депрессии, кратковременного психического расстройства и тревожных расстройств.
Подходящие фармацевтические композиции содержат предварительные фармацевтические композиции для энтерального и парентерального введения с использованием соответствующих носителей в различных количествах.
Фармацевтические композиции могут находиться в твердой лекарственной форме. Типичные лекарственные формы включают таблетки, капсулы, саше, лепешки, порошки, пилюли или гранулы. Твердая лекарственная форма может представлять собой, например, лекарственную форму с немедленным высвобождением, быстрорастворимую лекарственную форму, лекарственную форму с контролируемым высвобождением, лиофилизированную лекарственную форму, лекарственную форму с замедленным высвобождением, лекарственную форму с длительным высвобождением, лекарственную форму с импульсным высвобождением, смешанную лекарственную форму с немедленным высвобождением и контролируемым высвобождением или их комбинации. Предпочтителен твердый препарат в виде таблетки. Твердая лекарственная форма предпочтительно представляет собой лекарственную форму с немедленным высвобождением, обеспечивающую преимущества в отношении биологической доступности активного соединения.
- 4 022749
Лекарственная форма может быть приготовлена в соответствии с обычными способами, при которых активный ингредиент или вещество и одно или более чем одно смешивают и гранулируют, добавляя растворитель в мешалку с небольшими или большими сдвиговыми усилиями или с помощью гранулятора с псевдоожиженным слоем. Гранулят сушат, например, в сушилке с псевдоожиженным слоем. Высушенный гранулят доводят до требуемого размера частиц. Доведение частиц микроматрикса до требуемого размера может быть осуществлено с использованием вибрационного гранулятора, измельчающей мельницы или любого другого обычного способа. Сито, используемое для сортировки по размеру, может иметь отверстия от 0,25 до 5 мм. Альтернативно, частицы ядра можно получать путем экструзии, сферонизации, гранулирования из расплава или с помощью вальцовой компактизации. Частицы ядрышка могут быть покрыты раствором одного или более чем одного агента, контролирующего высвобождение, с помощью любого известного способа, включающего применение спрея. Распыление могут осуществлять с помощью аппарата для нанесения оболочки в псевдоожиженном слое (предпочтительно аппарата для нанесения оболочки Вурстера) или в системе с дражировочным котлом. Альтернативно, покрытие частиц ядрышка одним или более чем одним агентом, контролирующим скорость высвобождения, могут осуществлять при помощи способа горячего плавления с использованием гранулятора или аппарата для нанесения оболочки в псевдоожиженном слое (предпочтительно аппарата для нанесения оболочки Вурстера), или в системе с дражировочным котлом. Прессование микротаблеток осуществляют в обычных таблетирующих аппаратах (например, аппаратах Манести, Кадмака или Килиана). Могут получать микротаблетки различных размеров и форм, например круглые, овальные, продолговатые, в форме капсул, треугольные, квадратные и т.д. Предпочтительная форма микротаблеток является круглой, двояковыпуклой, а предпочтительный диаметр микротаблетки составляет от 1,5 до 9,5 мм.
Микротаблетки могут быть покрыты раствором одного или более чем одного агента, контролирующего высвобождение, с помощью любого известного способа, включающего применение спрея. Распыление могут осуществлять с использованием аппарата для нанесения оболочки в кипящем слое (предпочтительно аппарата Вурстера для нанесения оболочки) или в системе нанесения оболочки с дражировочным котлом.
Композиция по настоящему изобретению также может быть представлена в конкретной лекарственной форме для дополнительного улучшения биологической доступности соединения по настоящему изобретению. Биологическая доступность вводимых перорально лекарств определяется факторами, которые включают природу молекулы, ее стабильность и вводимый препарат, и факторы, относящиеся к пациенту, такие как уменьшенная площадь поверхности кишечника, как результат колик или удаления кишечника, и то, принималось ли лекарство с пищей. Факторы, влияющие на биологическую доступность, могут включать плохую абсорбцию из желудочно-кишечного тракта, эффект первого прохождения сквозь печень и деградацию лекарства до достижения системы кровообращения, но не ограничиваться ими.
Для улучшения биологической доступности соединения по настоящему изобретению, например, размер фракций частиц может быть адаптирован путем дополнительного дробления. Предпочтительный размер частиц после дробления представляет собой й90, т.е. средний диаметр частиц для 90% частиц, составляющий менее чем 30 мкм, более предпочтительно менее чем 20 мкм, наиболее предпочтительно менее чем 10 мкм.
В соответствии с еще одним воплощением фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать дополнительно к соединениям по настоящему изобретению один или более чем один разбавитель, связывающий агент, разрыхлитель, смазку, подсластитель, смазывающее вещество, корригент, краситель и другие эксципиенты, в зависимости от желаемой лекарственной формы.
Подходящие разбавители включают фармацевтически приемлемые наполнители, такие как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, двухосновный фосфат кальция, сахариды и/или смеси вышеупомянутых веществ. Примеры разбавителей включают микрокристаллическую целлюлозу, такую как Λνίοοί РН 101® и Ανίοβΐ® РН 102; лактозу, такую как моногидрат лактозы, безводная лактоза и РЬагта1о8е® ОСЬ 21; двухосновный фосфат кальция, такой как Етсотргекк®; маннит, крахмал, сорбит, сахарозу и глюкозу. Наиболее предпочтительными являются микрокристаллическая целлюлоза и лактоза.
Связывающие агенты предпочтительно выбраны из поливинилпирролидона, сортов крахмала (прежелатинизированный или обычный), производных целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ) и карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), и их солей и желатина, причем наиболее предпочтительной является ГМПЦ.
Подходящие разрыхлители включают кроскармеллозу натрия, кросповидон, натрия крахмал гликолят, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, маисовый крахмал и модифицированные силикатами кальция крахмалы, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и т.п. Наиболее предпочтительной является кроскармеллоза натрия.
Смазывающие вещества предпочтительно выбраны из группы, состоящей из стеарата магния, лаурилсульфата магния и стеарилфумарата натрия, сложных эфиров сахарозы или жирных кислот, полиэтиленгликоля, стеариновой кислоты и т.п.
- 5 022749
Подсластители предпочтительно выбраны из группы, состоящей из аспртама, натриевого сахарина, дикалия глицирризината, аспартама, пасконника крапиволистного, тауматина и т.п.
Смазывающие вещества предпочтительно выбраны из группы, состоящей из диоксида кремния, талька и силиката алюминия.
В качестве корригентов, красителей или замутняющих агентов и пигментов может быть использовано любое подходящее соединение, известное специалисту в данной области.
Композиции, подходящие для парентерального введения, содержат стерильные водные и неводные растворы активного соединения для инъекций, где препараты предпочтительно изотоничны крови предполагаемого реципиента.
Эти препараты могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические препараты и растворы, которые делают композиции изотоничными крови предполагаемого реципиента. Водные и неводные стерильные суспензии могут включать суспендирующие агенты и загустители. Композиции могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например запаянных ампулах или виалах, и могут храниться в высушенном замораживанием или лиофилизированном состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например физиологического раствора или воды для инъекций, непосредственно перед применением. Приготавливаемые непосредственно перед применением растворы для инъекций и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток описанного выше типа.
Концентрация активных соединений в композиции по настоящему изобретению будет зависеть, например, от абсорбции, инактивации, скорости экскреции, схемы введения лекарственного средства и вводимого количества, а также других факторов, известных специалистам в данной области техники. Другие ингредиенты для приготовления, например композиции для энтерального применения, такие как таблетки или капсулы, или другие подходящие формы, также хорошо известны специалистам в данной области техники и могут быть приготовлены в зависимости от желаемой консистенции и других предусмотренных свойств.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его объем.
Примеры
Соединения по настоящему изобретению характеризовали в отношении температуры их плавления при помощи аппарата Коффлера для измерения температуры плавления, инфракрасных (ИК) спектров, полученных на ИК-спектрометре с преобразованием Фурье Рагадоп 100 Реткт-Е1тет (на системе ΡΤ-ΙΚ 8РЕСТКиМ ОХ Регкт Е1тег [4000-400] см-1 с разрешением 4 см-1, с получением табл. КВг) и картин дифракции рентгеновских лучей на порошке (полученных при помощи дифрактометра РЫШрк Р^3040/60 Х'Рей РКО с использованием излучения СиКа). Содержание воды в соответствующих соединениях тестировали с использованием способа согласно Карлу Фишеру. Картины частиц получали на микроскопе О1утри8 ВХ 50, оборудованном камерой О1утри8 ИР70.
Способ ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) высокого разрешения использовали для определения количества и чистоты ΙΝΤ 1, ΙΝΤ 2, оксоэтилзипразидона и основания зипразидона. Тесты осуществляли на колонке 2отЬах Есйрке ХИВ-С18, 1,8 мкм, 50x4,6 мм и колонке Х-Ьйбде С18, 2,5 мкм, 75x4,6 мм. Подвижная фаза представляет собой градиент 0,01 М диаммония гидрофосфата, рН 3 и ацетонитрила/метанола (отношение 20/80). Хроматограф оборудован детектором УФ, установленным на 230 нм, скорость потока составляет 1,0 мл/мин при 40°С.
Средний размер частиц определяют путем рассеивания лазерного излучения с использованием аппарата Макегп-Майега/ег М§ 2000. Частицы, которые подвергают измерению размера, сначала суспендируют в изопарафиновом масле (корат®) и затем подвергают определению размера в приборе Макет Майега/ег М§ 2000. Обычно 100-800 мг вещества диспергируют в 5-8 мл растительного масла. В соответствии с информацией производителей Макет Майега/еге дает возможность измерять распределения размера частиц в диапазоне от 20 нм до 2000 мкм с точностью, большей чем 0,5%. Размеры частиц определяют с помощью измерения углового распределения лазерного света, рассеиваемого в гомогенной суспензии частиц. Распределение размера определяют в соответствии с данными рассеивания света с использованием теории рассеивания света, разработанной Густавом Ми.
Пример 1. Получение (3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазол)сульфата гидрата (ΙΝΤ 2 сульфат).
г 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола (ΙΝΤ2), 500 мл деминерализованной воды и 33,5 г Н2§О4 (отношение ΙΝΤ 2:Н28О4 1:1,5) перемешивали при комнатной температуре в течение 47 ч. После завершения процесса прозрачный раствор становился белым. Продукт фильтровали, промывали 125 мл деминерализованной воды и сушили в течение 2 ч при 30°С. Получали белый осадок 3-(1-пиперазинил)-1,2бензизотиазола сульфата гидрата (ΙΝΤ2 сульфат) в количестве 42,6 г.
Пример 2. Получение 5-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2Ниндол-2-она (основание зипразидона).
В круглодонную колбу помещали 1 г 6-хлор-5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (ΙΝΤ 1), 1,1 г 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола (ΙΝΤ2), 1,46 г №-ьСО3, и 8 мл 1-этил-3-метилимимидазола метилсульфата, нагревали до 100°С и перемешивали в течение 24 ч. После завершения реакции наличие 5- 6 022749 [2-[4-( 1,2-бензизотиазола-3 -ил)-1 -пиперазинил]этил] -6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она подтверждали с помощью ВЭЖХ. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 30 мл метанола для осаждения продукта. Реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 1 ч и фильтровали. Получали влажное неочищенное основание зипразидона в количестве 1,8 г (чистоту 88,0% определяли с помощью ВЭЖХ). Образец далее помещали целиком в круглодонную колбу объемом 50 мл с 20 мл деминерализованной воды и нагревали при 79°С в течение 30 мин, фильтровали и охлаждали до комнатной температуры. 2,65 г осажденного влажного основания зипразидона сушили в вакуумной сушилке в течение 1 ч при температуре 50°С и в течение ночи при комнатной температуре. Получали основание зипразидона в количестве 1,03 г.
Пример 3. Получение 5-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2Ниндол-2-она (основание зипразидона).
Пример 1 повторяли за исключением того, что применяли 1-бутил-3-метилимимидазола тетрафторборат вместо 1-этил-3-метилимимидазола метилсульфата. После завершения реакции наличие 5-[2-[4(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она подтверждали с помощью ВЭЖХ.
Пример 4. Получение 5-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2Ниндол-2-она (основание зипразидона).
Пример 1 повторяли за исключением того, что использовали 10 мл 1-бутил-3-метилимимидазола бромида вместо 8 мл 1-этил-3-метилимимидазола метилсульфата. После завершения реакции наличие 5[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она подтверждали с помощью ВЭЖХ.
Пример 5. Получение 5-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2Ниндол-2-она гидросульфата дигидрата (зипразидона гидросульфата дигидрат).
В круглодонную колбу помещали 2 г безводного (содержащего менее чем 1% воды при определении способом согласно Карлу Фишеру) 5-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6-хлор-1,3дигидро-2Н-индол-2-она (основания зипразидона), 20 мл деминерализованной воды и 0,95 г серной кислоты и смешивали при комнатной температуре в течение 15-60 мин. Гомогенную смесь нагревали до 60°С и интенсивно перемешивали в течение, приблизительно, 3 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали деминерализованной водой. Полученный продукт сушили в воздушной сушилке в течение, приблизительно, 2 ч при 30°С до получения постоянной массы. Получали 2,46 г продукта. Содержание воды составило 7,1% при определении способом согласно Карлу Фишеру.
Растворимость полученного зипразидона гидросульфата дигидрата составляла 0,36 мг/мл в воде (рН 6,8) + 2% додецилсульфата натрия (8Ό8 -коДит ДоДесу18и1рйа1е) при комнатной температуре. Двухнедельные тесты стабильности (40°С, влажность 75% и 50°С) продемонстрировали отсутствие деградации исходного продукта, что дает в итоге чистоту 99,7 и 99,7% зипразидона соответственно при определении с помощью ВЭЖХ.
Пример 6. Получение 5-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2Ниндол-2-она гидросульфата дигидрата (зипразидона гидросульфата дигидрат).
В круглодонную колбу помещали 23 г безводного (содержащего менее чем 2% воды, при определении способом согласно Карлу Фишеру) 5-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6-хлор-1,3дигидро-2Н-индол-2-она (основания зипразидона), 230 мл деминерализованной воды и 11 г серной кислоты и смешивали при комнатной температуре в течение 15-60 мин. Гомогенную смесь нагревали до 60°С и интенсивно перемешивали в течение, приблизительно, 3 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали деминерализованной водой. Полученный продукт сушили в воздушной сушилке в течение, приблизительно, 2 ч при 30°С до достижения постоянной массы. Получили 29,9 г продукта. Содержание воды составило 6,8% при определении способом согласно Карлу Фишеру.
Пример 7. Получение 5-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2Ниндол-2-она гидросульфата дигидрата (зипразидона гидросульфата дигидрат).
В круглодонную колбу помещали 7,5 г безводного (содержащего менее чем 1% воды при определении способом согласно Карлу Фишеру) 5-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6-хлор-1,3дигидро-2Н-индол-2-она (основания зипразидона), 75 мл деминерализованной воды и 1,95 г серной кислоты и перемешивали при комнатной температуре 15-60 мин. Гомогенную смесь нагревали до 60°С и интенсивно перемешивали в течение, приблизительно, 3 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали деминерализованной водой. Полученный продукт сушили в воздушной сушилке в течение, приблизительно, 2 ч при 30°С до достижения постоянной массы. Получали 10,1 г продукта. Содержание воды составило 6,9% при определении способом согласно Карлу Фишеру.
Пример 8.
мг зипразидона гидросульфата дигидрата подвергали анализу сорбции воды (ЗигГасе МеакигетеШ ЗуЗДепъ ЫД., ЬоиДои, ИК; два полных 11-стадийных цикла от 0% относительной влажности (ОВ) до 95% ОВ при температуре 25°С и скорости потока азота 200 мл/мин; минимальное время задержки на стадии, когда Дт/Д1 < 0,002%, составляло 10 мин, а максимальное - 360 мин) и сравнивали с таким же тестом зипразидона гидрохлорида моногидрата.
- 7 022749
Соль гидросульфат зипразидона была более стабильна к гидратации по сравнению с солью гидрохлоридом зипразидона. Зипразидона гидросульфата дигидрат не высвобождает кристаллическую воду при 0% ОВ в проведенном тесте, в отличие от зипразидона гидрохлорида моногидрата, который высвобождает кристаллическую воду при 0% ОВ. Кроме того, сорбция воды гидрохлоридом зипразидона начинается при 30% ОВ, тогда как сорбция воды гидросульфатом зипразидона начинается при 50% ОВ.
Пример 9. Препарат.
Все композиции содержат 35,26 мас.% зипразидона гидросульфата дигидрата, что эквивалентно 26,66 мас.% свободного основания зипразидона. Размер частиц зипразидона гидросульфата дигидрата составлял 26 мкм.
Пример 9А. __
| Ингредиенты | Масс.% в композиции |
| зипразидона гидросульфата дигидрат | 35,26 |
| лактозы моногидрат | 54,48 |
| прежелатинизированный крахмал | 9,12 |
| стеарат магния (1) | 0,91 |
| стеарат магния (II) | 0,23 |
| Итого | 100,0 |
Капсулы зипразидона гидросульфата дигидрата получали при помощи способа прямого заполнения. Все компоненты просеивали и гомогенизировали. Получающейся в результате смесью заполняли твердые желатиновые капсулы размера 2, каждая из которых содержала 300 мг композиции.
Препарат также может быть приготовлен способом сухой грануляции. В этом случае зипразидона гидросульфата дигидрат комбинировали с лактозы моногидратом, прежелатинизированным крахмалом или стеаратом магния (I). Порошкообразную смесь просеивали, подвергали сухой компактизации и агломераты измельчали. Затем добавляли стеарат магния (II) и получившейся смесью заполняли твердые желатиновые капсулы 2 размера, каждая из которых содержала 300 мг композиции.
Еще один пригодный способ изготовления представлял собой влажную грануляцию. В объеме этого способа заипразидона гидросульфата дигидрат, лактозы моногидрат и прежелатинизированный крахмал просеивали и перемешивали. Порошкообразную смесь гранулировали путем добавления очищенной воды при перемешивании смеси. Сушку влажного гранулята осуществляли в печи при 50°С в течение 4 ч. Затем добавляли стеарат магния и получающейся в результате смесью заполняли твердые желатиновые капсулы 2 размера, каждая из которых содержала 300 мг композиции.
Пример 9Б. __
| Ингредиенты зипразидона гидросульфата дигидрат лактозы моногидрат прежелатинизированный крахмал | Масс.% в композиции 35,26 49,48 9,12 |
| полиэтиленгликоль 6000 | 5,0 |
| стеарат магния | 1,14 |
| Итого | 100,0 |
Фармацевтическую композицию готовили способом влажной грануляции с размером партии 0,5 кг. Зипразидона гидросульфата дигидрат, лактозы моногидрат, прежелатинизированный крахмал и полиэтиленгликоль просеивали и смешивали. Грануляцию проводили путем добавления очищенной воды во время перемешивания смеси. Сушку влажного гранулята осуществляли в печи при 50°С в течение 4 ч. Затем добавляли стеарат магния и получающейся в результате смесью заполняли твердые желатиновые капсулы 2 размера, каждая из которых содержала 300 мг композиции.
Пример 9В. __
| Ингредиенты зипразидона гидросульфата дигидрат лактозы моногидрат натрия крахмал гликолят лаурилсульфат натрия | Масс.% в композиции 35,26 59,19 3,97 0,39 |
| аморфный диоксид кремния | 0,39 |
| стеарат магния | 0,80 |
| Итого | 100,0 |
Капсулы зипразидона гидросульфата дигидрата готовили с помощью способа прямого заполнения. Все компоненты просеивали и гомогенизировали. Получившейся смесью заполняли твердые желатиновые капсулы размера 2, каждая из которых содержала 300 мг композиции.
Пример 10.
1. Синтез 5-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (основание зипразидона).
- 8 022749
5,00 г 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола (0,023 моль), 5,77 г (0,025 моль) 6-хлор-5-(2-хлорэтил)1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, 2,44 г (0,023 моль) Ыа2СО3 и 37,5 мл 1-этил-3-метилимимидазолаэтилсульфата смешивали с получением гомогенной суспензии. Суспензию нагревали приблизительно до 100°С и поддерживали при этой же температуре до конца реакции. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осаждали 50 мл МеОН, перемешивали в течение 1 ч и фильтровали. В итоге получали 10 г продукта, содержащего 97,6% площади (в соответствии с ВЭЖХ) основания зипразидона.
2. Синтез 5-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (основание зипразидона).
Пример 10.1 повторяли за исключением того, что для осаждения вместо метанола использовали 50 мл 2-пропанола. Получили 10,1 г влажного продукта, содержащего 97,6% площади (в соответствии с ВЭЖХ) основания зипразидона.
3. Синтез 5-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3 -ил)-1 -пиперазинил] этил] -6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (основание зипразидона).
Фильтрат (смесь ионной жидкости и метанола), полученный в соответствии с примером 13.1, снова подвергали реакции, выпаривая метанол. Пример 13.1 повторяли за исключением того, что добавляли повторно использованный 1-этил-3-метилимимидазолаэтилсульфат. Чистота полученного продукта составляла более 90% площади (в соответствии с ВЭЖХ).
Пример 11.
1. Очистка 5-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2она (основания зипразидона).
кг основания зипразидона и 1,9 кг активированного угля загружали в 869 л тетрагидрофурана в атмосфере инертного газа при комнатной температуре (приблизительно 22°С). Затем температуру повышали приблизительно до 65°С при перемешивании и поддерживали при достигнутой температуре в течение максимум 30 мин и затем фильтровали приблизительно при той же температуре на вакуумном фильтре. Фильтрат концентрировали приблизительно до 10% от первоначального объема в условиях вакуума (менее чем приблизительно 50 мбар (5000 Па)) и температуре 50°С в реакторе в условиях атмосферы инертного газа. Концентрат охлаждали приблизительно до 23-27°С, давление повышали до давления окружающей среды с помощью инертного газа и добавляли 86,9 л метанола. Осадок центрифугировали и промывали 20 л метанола и 40 л деминерализованной воды. Все примеси составляли менее 0,1% площади (в соответствии с ВЭЖХ).
2. Мацерация 5-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол2-она (основания зипразидона).
г неочищенного влажного основания зипразидона загружали в 730 мл деминерализованной воды и встряхивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем нагревали до 85°С и подвергали горячей фильтрацией. Продукт промывали 70 мл деминерализованной воды. Выход составлял 40 г влажного основания зипразидона, которое затем сушили в вакуумной сушилке при повышенной температуре до тех пор, пока уровень воды не становился менее 1%.
Пример 12. Приготовление зипразидона гидросульфата дигидрата.
11,5 кг предварительно гранулированного основания зипразидона (содержание воды 17,5%) медленно добавляли к серной кислоте (2,9 кг Н28О4/95 л деминерализованной воды) и перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 30 мин. Температуру повышали приблизительно до 60°С и перемешивали при полученной температуре в течение приблизительно 3 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, перемешивали в течение 15 мин, фильтровали и промывали деминерализованной водой. Влажный продукт сушили в воздушной сушилке при температуре до 50°С до тех пор, пока уровень воды не составил 7,0±0,5% при определении способом согласно Карлу Фишеру. Наличие зипразидона гидросульфата дигидрата подтверждали при помощи потенциометрического титрования с 0,1 М ТВОН. Получали 9,8 кг зипразидона гидросульфата дигидрата.
Пример 13. Капсулы, содержащие зипразидона гидросульфата дигидрат.
Капсулы, содержащие зипразидона гидросульфата дигидрат, имеющие состав, представленный в таблице, готовили таким же способом, как в примере 12.
| Состав | А | В | С ϋ | Е | ||||
| % в капсуле (масс./масс.) | |||||
| зипразидона гидросульфата дигидрат | 26,50 | 26,50 | 26,50 | 26,50 | 26,50 |
| лактозы моногидрат (100) | 60,45 | 60,95 | 51,20 | 52,00 | 60,45 |
| Крахмал 1500 (прежелатинизированный) | 10,00 | 10,00 | 9,00 | 9,00 | 10,00 |
| маисовый крахмал | / | / | 12,50 | 12,50 | / |
- 9 022749
| ПВП К 25 | 2,55 | 2,55 | / | / | 2,05 |
| этанол (96 процентов) | д.к. | Д.к. | / | / | / |
| очищенная вода | / | / | Д.к. | Д.к. | / |
| стеарат магния | 0,50 | / | 0,80 | / | 1,00 |
| Итого | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
Гранулированной/инкапсулированной смесью затем заполняли твердые желатиновые капсулы
| доза (мг) | размер | Колпачок | Корпус | ||
| 20 | 4 | 17.090 ЬТ ΟΚΕΕΝ ОР.С090 | |||
| Индиго кармин-РО&С | Ь500 МЫТЕ | ||||
| Синий 2 | 0,0170% | ||||
| диоксид титана | 2,0000% | ||||
| Диоксид титана | 2,0000% | Желатин д.к. | 100% | ||
| Желтый оксид железа | 0,2500% | ||||
| Желатин достаточное количество | |||||
| (Д-к.) | 100% | ||||
| 40 | 3 | 18.385 ϋΑΒΚ 6ΒΕΕΝ ОР.С385 | 17.090 ЬТ ΘΡΕΕΝ ОР.С090 | ||
| Индиго кармин-РО&С Синий 2 | 0,0890% | Индиго кармин-РО&С | |||
| Диоксид титана | 0,7418% | Синий 2 | 0,0170% | ||
| Желтый оксид железа | 0,6120% | Диоксид титана | 2,0000% | ||
| Желатин д.к. | 100% | Желтый оксид железа | 0,2500% | ||
| Желатин д.к. | 100% | ||||
| 60 | 2 | 18.385 ϋΑΡΚ ΟΚΕΕΝ ОР.С385 | Ь500 МЫТЕ | ||
| Индиго кармин-РО&С Синий 2 | 0,0890% | ||||
| Диоксид титана | 0,7418% | ||||
| Желтый оксид железа | 0,6120% | диоксид титана | |||
| Желатин д.к. | 100% | Желатин д.к. | 2,0000% | ||
| 100% | |||||
| 80 | 1 | 17.090 ЬТ ΘΡΕΕΝ ОР.С090 | Ь500 МЫТЕ | ||
| Индиго кармин-РО&С Синий 2 | 0,0170% | диоксид титана | 2,0000% | ||
| Диоксид титана | 2,0000% | Желатин д.к. | 100 | ||
| Желтый оксид железа | 0,2500% | ||||
| Желатин д.к. | 100% |
Пример 14. Капсулы, содержащие измельченный зипразидона гидросульфата дигидрат.
Зипразидона гидросульфат дигидрат, имеющий размер частиц 64, 115 и 100 мкм, измельчали на струйной мельнице Потоками РК 57.01 (3000 об/мин) и получали частицы размером 13, 15 и 18 мкм соответственно.
Капсулы, содержащие зипразидона гидросульфата дигидрат, имеющие состав, приведенный в примере 18, готовили таким же способом, причем использовали измельченный зипразидона гидросульфата дигидрат, имеющий размер частиц 13, 15 и 18 мкм.
Claims (13)
1. Соединение формулы I [зипразидон-Н]п+[Х]-2 Н2О, где зипразидон представляет собой соединение формулы в которой Н представляет собой водород; п=1;
X представляет собой НЗО4 - и
Ζ составляет 2, и где указанное соединение имеет растворимость в диапазоне от примерно 50 до примерно 800 мг/л.
2. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет размер частиц, находящийся в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 300 мкм.
3. Соединение по п.1, характеризующееся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, демонстрирующей характеристические углы дифракции при 8,6; 12,1; 13,6; 17,6; 19,8; 23,4 и 24,3 ± 0,2° тета.
4. Способ получения соединения формулы I по любому из пп.1-3, включающий стадии получения
5. Способ по п.4, где безводное основание зипразидона получают путем реакции 6-хлор-5-(2хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола в присутствии щелочного соединения и органического растворителя, возможно, смешанного с водой.
6. Способ по п.5, где щелочное соединение представляет собой №2СО3.
7. Способ по п.5, где органический растворитель представляет собой ионную жидкость.
8. Способ по п.7, где ионная жидкость выбрана из группы 1-К-3-К1-имидазола Н(+) х А(-), где К и К1 представляют собой СрСю алкил, а А(-) представляет собой моно- или полипротонный анион кислоты.
9. Применение соединения по любому из пп.1-3 для изготовления фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения психотических состояний.
10. Применение по п.9, где психотические состояния включают шизофрению и тревожные расстройства.
- 10 022749 безводного основания зипразидона; взаимодействия с водой и серной кислотой; возможно, охлаждения и/или сушки; получения соединения формулы I.
- 11 022749
Фиг. 1
- 12 022749
Фиг. 2 (а) № Поз. [°2Тета] ΰ-период Отн.инт. [А] [%]
- 13 022749
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06016132A EP1892243A1 (en) | 2006-08-02 | 2006-08-02 | Polymorphic forms of ziprasidone sulphate salts |
| EP07009715A EP1889844A3 (en) | 2006-08-02 | 2007-05-15 | Polymorphic forms of ziprasidone sulphates |
| PCT/EP2007/006862 WO2008015005A2 (en) | 2006-08-02 | 2007-08-02 | Polymorphic forms of ziprasidone sulfates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200900257A1 EA200900257A1 (ru) | 2009-06-30 |
| EA022749B1 true EA022749B1 (ru) | 2016-02-29 |
Family
ID=38952014
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200900257A EA022749B1 (ru) | 2006-08-02 | 2007-08-02 | Зипразидона гидросульфата дигидрат |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1889844A3 (ru) |
| EA (1) | EA022749B1 (ru) |
| SI (1) | SI2046786T1 (ru) |
| UA (1) | UA100843C2 (ru) |
| WO (1) | WO2008015005A2 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI22856A (sl) * | 2008-07-31 | 2010-02-26 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Proces za pripravo paliperidona |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
| CN111001960B (zh) | 2019-12-18 | 2021-06-11 | 安德里茨（中国）有限公司 | 扬克缸缸段预加工件以及用于制造扬克缸的方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0965343A2 (en) * | 1998-06-15 | 1999-12-22 | Pfizer Products Inc. | Ziprasidone formulations |
| WO2005065660A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Alpharma, Inc. | Ziprasidone formulations |
| WO2006034964A1 (en) * | 2004-09-29 | 2006-04-06 | Medichem, S.A. | Process for preparing ziprasidone |
-
2007
- 2007-05-15 EP EP07009715A patent/EP1889844A3/en not_active Withdrawn
- 2007-08-02 SI SI200732018T patent/SI2046786T1/en unknown
- 2007-08-02 WO PCT/EP2007/006862 patent/WO2008015005A2/en active Application Filing
- 2007-08-02 EA EA200900257A patent/EA022749B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-08-02 UA UAA200901884A patent/UA100843C2/ru unknown
- 2007-08-02 EP EP07786532.7A patent/EP2046786B1/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0965343A2 (en) * | 1998-06-15 | 1999-12-22 | Pfizer Products Inc. | Ziprasidone formulations |
| WO2005065660A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Alpharma, Inc. | Ziprasidone formulations |
| WO2006034964A1 (en) * | 2004-09-29 | 2006-04-06 | Medichem, S.A. | Process for preparing ziprasidone |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2046786B1 (en) | 2017-12-27 |
| EA200900257A1 (ru) | 2009-06-30 |
| UA100843C2 (ru) | 2013-02-11 |
| EP2046786A2 (en) | 2009-04-15 |
| WO2008015005A2 (en) | 2008-02-07 |
| SI2046786T1 (en) | 2018-05-31 |
| EP1889844A2 (en) | 2008-02-20 |
| EP1889844A3 (en) | 2008-03-05 |
| WO2008015005A3 (en) | 2008-04-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7174006B2 (ja) | 抗癌性組成物 | |
| JP5511942B2 (ja) | 組成物及びその使用 | |
| JP6767368B2 (ja) | 抗癌性組成物 | |
| TWI564008B (zh) | 難溶性藥物之溶解性改善製劑 | |
| US8501785B2 (en) | Salts of benzimidazolyl pyridyl ethers and formulations thereof | |
| EA028769B1 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие рифаксимин и аминокислоты, способ их получения и их применение | |
| BR112016022528B1 (pt) | Dispersão sólida amorfa, comprimido, método para preparar a dispersão sólida amorfa, e, método para preparar o comprimido | |
| JP2019517497A (ja) | 抗癌性組成物 | |
| EA022749B1 (ru) | Зипразидона гидросульфата дигидрат | |
| US8361507B2 (en) | Eprosartan mesylate crystalline particles and a process for preparing pure eprosartan | |
| JP5744017B2 (ja) | チエノピリミジン誘導体の結晶 | |
| CA3076877A1 (en) | Crystal | |
| JP4376628B2 (ja) | 三環性トリアゾロベンゾアゼピン誘導体の非晶質物質 | |
| CN109963565A (zh) | 一种药物组合物及其制备方法 | |
| US20080014263A1 (en) | Amorphous eprosartan mesylate and process for the preparation thereof | |
| JP3547009B1 (ja) | ５−［（１ｚ，２ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の新規結晶、その製造方法およびその結晶を有効成分とする医薬 | |
| EP1892243A1 (en) | Polymorphic forms of ziprasidone sulphate salts | |
| CN115463133A (zh) | 一种药物组合物、制剂及其制备方法和应用 | |
| JP2023553457A (ja) | 非晶質固体分散体 | |
| JP3281872B2 (ja) | ７−イソインドリン−３−キノリンカルボン酸の塩、その水和物およびそれらを活性成分とする組成物 | |
| TWI520752B (zh) | 決奈達隆固體分散體及其製備方法 | |
| EP3902794A1 (en) | Process for preparing spherical agglomerates of timapiprant | |
| US20070049756A1 (en) | Alfuzosin hydrochloride polymorphs | |
| EP2295431A2 (en) | Substantially pure eprosartan free base |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |