TW202124377A - 戊苯那嗪（ｖａｌｂｅｎａｚｉｎｅ）之合成方法 - Google Patents

戊苯那嗪（ｖａｌｂｅｎａｚｉｎｅ）之合成方法 Download PDF

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約翰 羅伊 塔克
大衛 庫斯拉
唐娜 海汀格
布萊恩 Ｍ 柯奇蘭
肖恩 布朗努
雅姬 李
凱文 麥基
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美商紐羅克里生物科學有限公司
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Abstract

本申請案係關於用於製備(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a ]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)之方法，其為可用於治療諸如遲發性運動不能(TD)之過動性運動障礙的囊泡單胺轉運蛋白2(VMAT2)抑制劑。

Description

戊苯那嗪（VALBENAZINE）之合成方法
本申請案係關於用於製備(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a ]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)之方法，其為可用於治療諸如遲發性運動不能(TD)之過動性運動障礙的囊泡單胺轉運蛋白2(VMAT2)抑制劑。
Ingrezza®，第一種FDA批准之針對患有遲發性運動不能、過動性運動障礙之患者，含有作為戊苯那嗪(Valbenazine)二甲苯磺酸鹽存在之戊苯那嗪的療法。有效及選擇性VMAT2抑制劑，戊苯那嗪[(S )-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H -吡啶并[2,1-a ]異喹啉-2-基酯]為二氫四苯喹嗪之(+)-α-異構體的純化前藥。戊苯那嗪二甲苯磺酸鹽之結構在本文中描繪為式 I 。
戊苯那嗪以及其製劑及用途已描述於美國專利第8,039,627號、第8,357,697號及第10,160,757號，其各自以全文引用之方式併入本文中。用於戊苯那嗪之某些鹽及晶體形式已描述於WO2017/075340中，且用於戊苯那嗪之某些調配物已描述於WO2019/060322中，其各自以全文引用之方式併入本文中。
由於對Ingrezza之高需求及高效用，因此需要開發用於其製造之新型方法，尤其更環境友好的方法。本申請案係針對此需要及其他。
本申請案尤其提供用於製備式 I 化合物之方法：
Figure 02_image003
。
在一些實施例中，本申請案提供製備式 I 化合物之方法：
Figure 02_image005
， 其包含使式 F8 化合物：
Figure 02_image007
， 與對甲苯磺酸在包含乙腈或乙酸異丙酯之溶劑中反應，而得到式 I 化合物。
在一些實施例中，本申請案提供製備式 I 化合物之方法：
Figure 02_image009
， 其包含使式 F8 化合物：
Figure 02_image011
， 與對甲苯磺酸在包含乙腈或乙酸異丙酯之溶劑中反應，而得到包含式 I 化合物之物質。
該等方法可進一步包含使式 F6 化合物：
Figure 02_image013
， 與式 F7 羧酸在溶劑中反應：
Figure 02_image015
， 得到式 F8 化合物。
該方法可進一步包含使式 F6-CSA 化合物：
Figure 02_image017
， 與鹼反應，而得到式 F6 化合物。
該等方法可進一步包含使式 F5 化合物：
Figure 02_image019
， 與(S )-(+)-樟腦磺酸(CSA)反應，而得到式 F6-CSA 化合物。
該等方法可進一步包含使式 F4 化合物：
Figure 02_image021
， 與還原劑在包含甲基第三丁基醚(MTBE)及甲醇之溶劑中反應，而得到式 F5 化合物。
該等方法可進一步包含使式 F3 化合物：
Figure 02_image023
， 與式 F2 化合物在包含異丙醇(IPA)及水之溶劑中反應：
Figure 02_image025
, 而得到式 F4 化合物。
該等方法可進一步包含使式 F1 化合物：
Figure 02_image027
, 與鹼反應，而得到式 F2 化合物。
該方法可進一步包含使式 I 化合物結晶之步驟，該步驟包含： a)使包含該式 I 化合物之物質溶解於包含甲醇及乙腈之溶劑混合物中；及 b)使式 I 化合物自該溶劑混合物結晶，而得到式 I 化合物：
Figure 02_image029
。
本申請案進一步提供製備式 I 之結晶化合物之方法，該方法包含： a)將包含式 I 化合物之物質溶解於包含甲醇及乙腈之溶劑混合物中；及 b)使式 I 化合物自該溶劑混合物結晶，而得到式 I 之結晶化合物：
Figure 02_image031
。
本申請案進一步提供製備包含式 I 化合物之物質的方法：
Figure 02_image033
， 其包含： a)使式 F6-CSA 化合物：
Figure 02_image035
， 與鹼反應，而得到式 F6 化合物：
Figure 02_image037
； b)使該式 F6 化合物與式 F7 羧酸在溶劑中反應：
Figure 02_image039
， 而形成式 F8 化合物：
Figure 02_image041
；且 c)使該式 F8 化合物與對甲苯磺酸在包含乙腈或乙酸異丙酯之溶劑中反應，而得到包含式 I 化合物之物質。
本申請案進一步提供製備式 F6-CSA 化合物之方法：
Figure 02_image043
， 其包含使式 F5 化合物：
Figure 02_image045
， 與(S )-(+)-樟腦磺酸(CSA)反應，其中CSA與該式 F5 化合物之莫耳比在0.7:1與0.9:1之間，而得到該式 F6-CSA 化合物。
本申請案進一步提供製備式 F5 化合物之方法：
Figure 02_image047
， 其包含使式 F4 化合物：
Figure 02_image049
， 與還原劑在包含甲基第三丁基醚(MTBE)及甲醇之溶劑中反應，而得到該式 F5 化合物。
本申請案進一步提供製備式 F4 化合物之方法：
Figure 02_image051
， 其包含： a)使式 F1 化合物：
Figure 02_image053
， 與鹼反應，而得到式 F2 化合物：
Figure 02_image055
； 及 b)使該式 F2 化合物與式 F3 化合物在碘化鈉存在下在包含異丙醇(IPA)及水之溶劑中反應：
Figure 02_image057
， 而得到該式 F4 化合物。
本申請案進一步提供製備式 I 之結晶化合物之方法：
Figure 02_image059
， 其包含： a)使式 F1 化合物：
Figure 02_image061
， 與鹼反應，而得到式 F2 化合物：
Figure 02_image063
； b)使式 F3 化合物：
Figure 02_image065
； 與式 F2 化合物在包含異丙醇(IPA)及水之溶劑中反應，而得到式 F4 化合物：
Figure 02_image067
； c)使該式 F4 化合物與還原劑在包含甲基第三丁基醚(MTBE)及甲醇之溶劑中反應，而得到式 F5 化合物：
Figure 02_image069
； d)使該式 F5 化合物與(S)-(+)-樟腦磺酸(CSA)反應，而得到式 F6-CSA 化合物：
Figure 02_image071
； e)使該式 F6-CSA 化合物與鹼反應，而得到式 F6 化合物：
Figure 02_image073
； f)使該式 F6 化合物與式 F7 羧酸在溶劑中反應：
Figure 02_image075
， 而得到式 F8 產物：
Figure 02_image077
； g)使該式 F8 產物與對甲苯磺酸在乙腈或乙酸異丙酯中反應，而得到包含式 I 化合物之物質；及 h)使該包含該式 I 化合物之物質結晶，其包含： i)將該包含該式 I 化合物之物質溶解於包含甲醇及乙腈之溶劑混合物中；及 ii)使該式 I 化合物自該溶劑混合物結晶，而得到該式 I 化合物：
Figure 02_image079
。
在上文所述之方法之替代實施例中，步驟g)及步驟h)如下： g)使該式 F8 產物與對甲苯磺酸在乙腈或乙酸異丙酯中反應，而得到包含式 I 化合物之混合物；及 h)使該式 I 化合物自該混合物結晶，而得到該式 I 化合物。
本申請案進一步在步驟a)至h)中單獨或一起提供如本文所描述之方法中之一或多者(見上文及下文)，其可用於製備(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(即，式 I 化合物)。
本申請案進一步提供調配該式 I 化合物以形成醫藥組合物之步驟。本申請案進一步提供調配式 I 化合物以形成醫藥組合物之步驟，該醫藥組合物包含：矽化微晶纖維素；異麥芽酮糖醇；羥丙基甲基纖維素；部分預糊化玉米澱粉；及硬脂酸鎂。在一些實施例中，調配步驟包含將式 I 化合物與醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑摻和以形成包含式 I 化合物之醫藥組合物。
本申請案進一步提供調配式 I 化合物之結晶形式以形成醫藥組合物之步驟。本申請案進一步提供調配式 I 化合物之結晶形式以形成醫藥組合物之步驟，該醫藥組合物包含：矽化微晶纖維素；異麥芽酮糖醇；羥丙基甲基纖維素；部分預糊化玉米澱粉；及硬脂酸鎂。在一些實施例中，調配步驟包含將式 I 化合物之結晶形式與醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑摻和以形成包含式 I 化合物之結晶形式的醫藥組合物。
本申請案進一步提供用於製備醫藥組合物之方法，該方法包含：根據上文及下文所提供之方法製備式 I 化合物，及將該式 I 化合物與醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑調配。
本申請案進一步提供用於製備式 I 之結晶化合物之方法。在一些實施例中，式 I 之 結晶化合物為如本文進一步詳細描述之形式I。
雖然圖 3 及圖 7 (步驟A)、圖 4 及圖 8 (步驟B及C)、圖 5 及圖 9 (步驟D)以及圖 6 及圖 10 (步驟E)中說明某些方法步驟，但意欲單獨地或以任何組合來主張個別方法步驟(亦即，步驟A、B、C、D及E可單獨地或以其任何組合來主張)。並不意欲將本文中所描述之方法限於具有如圖 3 、圖 4 、圖 5 、圖 6 、圖 7 、圖 8 、圖 9 及圖 10 中所展示之每一步驟的總體方法。
如描述於US 10,160,757 B2(下文稱為本文中的「前述合成」)中之式 I 化合物之合成為高選擇性且穩定的，但存在經由最小化製程操作、截斷製造時間及減少全部製程廢料及環境佔據面積之更高效率的機會。研發出涵蓋綠色化學作用之原理的本文所揭示之方法(參見Warner, J. C.; Anastas, P.T.; Green Chemistry Theory and Practice. Oxford Univ. Press, 1998; Pharmaceutical Green Chemistry (Tucker, J. L., OPRD (2006), 10(2), 315-319; Tucker, J. L., OPRD (2010), 14(2), 328-331; Tucker, J. L.; Faul, M. M.; Nature (2016), 534(7605), 27-29)。本文所述之方法藉由減少製造操作、製造時間及物質使用(廢料，E-因子(Sheldon, R. A. Organic Synthesis Past, Present, and Future. Chem. Ind. (London) 1992))來傳遞更高效率及持續性，同時改良總體加工產率且減少先前合成之水使用。
先前合成之對應步驟A(描述於US 10,160,757中)使用NaOH水溶液/正庚烷產生以胺基酮草酸鹽(式 F1 )之鹽分解開始的四苯那嗪(式 F4 )，接著分割且進行水洗滌以傳遞正庚烷中之游離鹼。接著將游離鹼溶液與二氫異喹啉之HCl鹽(式 F3 )合併於水中。在30-40℃下攪拌兩相混合物至少48小時直至保留小於10%之二氫異喹啉(式 F3 )。過濾固體且在真空下乾燥，得到產率為79%及86%之式 F4 化合物(US 10,160,757，分別為實例1、實例A及實例A1)。
儘管先前合成之步驟A係使用低溶劑體積進行且展現極佳的原子經濟性，但由於兩相條件及後續質量轉移限制，該方法在30-40℃下經受延長之攪拌時間。在如本文中所描述之新迭代中，溶劑混合物經設計以增強反應均質性以加快反應動力學且減少整體廢料。與先前合成相比，本文之步驟A亦在最初均質的反應中使用碘化鈉與較小總體積異丙醇(IPA) /水而非此前所用水/庚烷。相對於需要至少48小時直至保留10%之二氫異喹啉(式 F3 )之先前合成，總體反應動力學之加速度在24小時內實現≥95%反應物轉化率(剩餘式 F3 ≤5%)。原子效率仍為高的且隨著反應進行，直接自反應混合物中沈澱出四苯那嗪(式 F4 )。完成後，簡單地使漿液冷卻，過濾且用IPA洗滌，之後在真空下乾燥。
因此，步驟A之一個改良為反應/設備時間相比於先前合成之減少。另外，步驟A現亦提供具有＞99%純度及88%產率之四苯那嗪。
如本文所述(圖 4 及圖 8 )，步驟B為式 F4 化合物之硼氫化鈉(NaBH4 )介導還原，以提供四種式 F5 異構體之混合物(亦即羰基至2°醇)。四種式 F5 異構體顯示如下：
Figure 02_image081
在-10±5℃ (亦即-15℃至-5℃)下，先前合成(描述於US 10,160,757中)在19體積的乙醇(EtOH)及2.1體積的二氯甲烷(CH2 Cl2 )中使用1.2當量NaBH4 、1.0當量氯化鋰(LiCl)及1.1當量乙酸(AcOH)。在研發期間，發現LiCl、AcOH及溫度顯示為對所需異構體1(亦即，式 F6 )的選擇性有積極影響。在反應完成之後，使混合物升溫至25℃且用飽和氯化銨淬滅。在攪拌之後，在真空下蒸餾出EtOH且添加新鮮CH2 Cl2 以幫助處理期間分配。用NaOH水溶液調節pH，隨後分離下部有機層。用CH2 Cl2 萃取水溶液第二次，隨後用水洗滌合併之有機層。接著在真空下將CH2 Cl2 溶液置換(安放且獲得)至總計3個體積(L/kg)於乙酸異丙酯(i -PrOAc)中。將混合物加熱至溶解且冷卻至65℃後，形成懸浮液，使其進一步冷卻至20℃。在攪拌之後，過濾懸浮液，用i- PrOAc洗滌且在真空下乾燥。兩個實例之產率分別為86%及85%(US 10,160,757，實例1B)。
儘管先前程序為穩固的，但缺陷涵蓋管理水混溶性溶劑的廣泛操作及總體上物質使用過量。乙醇用於溶解LiCl且用於轉移NaBH4 作為漿液。此使得需要在淬滅後萃取分離產物之前蒸餾出EtOH及CH2 Cl2 。另外，EtOH在裝入之前在漿液製備期間與NaBH4 反應，因此限制使用之前可能的保存時間且加重次反應器系統中的氫氣逸出。在處理之後，亦必需耗費大量能量及時間來將CH2 Cl2 移置至i- PrOAc中以用於有效結晶及分離。
反應溶劑體積、所使用之溶劑多樣性及大量操作在所有化學步驟之最高廢料製造之情況下產生此步驟，以製造戊苯那嗪二甲苯磺酸鹽(式 I )且耗費過多的人員及設備時間。
如本文所述之步驟B(參見圖 4 及圖 8 )藉由首先將式 F4 化合物添加至甲基第三丁基醚(MTBE)及甲醇(MeOH)以及0.9當量之AcOH來進行。接著在20-30℃下在4小時內向此混合物中添加1.7當量NaBH4 (作為漿液)於MTBE中以提供完全反應。與環境溫度組合之此溶劑體積及比率為進行安全及可靠之還原提供理想溶解度及動力學。NaBH4 於MTBE(而非反應性EtOH)中之遞送防止非所需氫氣脫氣且環境溫度消除對容器之能量密集型冷卻之需求。混合物亦消除對LiCl之需求，LiCl在此溶劑系統中提供相對於單獨AcOH之額外所需選擇性。在反應結束時，用1M氫氧化鈉水溶液(NaOH)淬滅漿液且加熱至45-50℃維持3小時以分解殘餘硼-胺錯合物。隨後將漿液冷卻至15℃，攪拌1-2小時且經由過濾直接分離。隨後將固體產物用水洗滌，隨後用MTBE洗滌，且在真空烘箱中乾燥，得到80%產率之式 F5 化合物。總體而言，方法簡化提高效率，與原始8天相比僅需要4天規模，且廢料已顯著減少。
步驟C為二氫四苯那嗪之單一非對映異構體之(+)-(1S )-樟腦-10-磺酸(CSA)鹽解析度。
前述合成(描述於US 10,160,757中)涉及在乙醇:水(19:1，v/v)中形成外消旋F5 及(+)-(1S )-樟腦-10-磺酸(1.0當量)之懸浮液。將混合物加熱至75℃以獲得溶液，隨後冷卻至53℃±2℃ (亦即51℃-55℃)且保持直至結晶發生或若不發生長晶則添加晶種。在冷卻至25℃±5℃之前，以每小時約2℃之速率攪拌熟化漿液歷經14小時。過濾漿液，用乙醇洗滌，且在真空下乾燥。先前合成之兩個報導產率均為38% (US 10,160,757，實例1C)，且物質具有＞99%之非對映立體選擇性。
如本文中所揭示之步驟C(參見圖 4 及圖 8 )包括實驗評估溫度、溶劑比率及體積以及CSA之化學計量，以達成顯著減少步驟C之總體廢料之方法。將式 F5 化合物與0.825當量CSA、EtOH及水組合。將混合物加熱至在70℃下溶解，冷卻至50-55℃，在此溫度下發生初始結晶。隨後以每小時3℃冷卻漿液至20℃，隨後過濾產物，用2體積EtOH洗滌且在真空下乾燥。回收率為37%產率，具有＞99%非對映異構純度。儘管時間、操作及產率保持類似於先前合成，但產生之廢料及所需之容量(此先前為製程體積/最低濃縮步驟之突顯點)已經最佳化，實現較高操作及製程廢料效率，且相對於來自相同體積容器之先前合成提供56%之其他式 F6-CSA 分離化合物。
先前合成之步驟D(描述於US 10,160,757中)可視為可疊縮式四種相異的化學方法；1)F6-CSA 鹽之斷裂、2)游離鹼F6 與F7 之偶合、3)式 F8 中間物之Boc去保護及4)戊苯那嗪之二HCl鹽的分離。前述合成之步驟D在操作上係強烈的。第一步驟需要在CH2 Cl2 中將1M NaOH與F6-CSA 組合以破壞樟腦磺酸鹽。攪拌混合物，沈降且分離。在總計6個體積之CH2 Cl2 中，用水洗滌下部有機層以提供F6 之游離鹼。將Boc-L-纈胺酸(1.2當量)及二甲胺基吡啶(DMAP，0.3當量)添加至游離鹼溶液中，隨後冷卻至約0℃。向混合物中添加N- (3-二甲胺基丙基)-N '-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，保持溫度0℃±5℃。攪拌混合物至少3小時，且在5小時之後，反應通常完成。反應物用檸檬酸水溶液淬滅且用水洗滌，得到偶合產物作為CH2 Cl2 溶液。將溶液冷卻至5-10℃且添加5當量4M HCl於二㗁烷中以用於Boc去保護。使反應物升溫至20-30℃且攪拌至少12小時。完成後，使用碳酸氫鈉水溶液調節pH，且隨後將產物萃取至有機層中且用水洗滌。隨後在真空下將有機層置換至乙腈(ACN)中，冷卻至5-15℃且添加2.1當量含3.7 M HCl之IPA以產生二HCl鹽。隨後裝入乙酸乙酯，且在接種之前使混合物升溫至45-55℃。隨後添加其他EtOAc且使漿液升溫至65-75℃且攪拌1小時，之後冷卻至20-30℃且再粒化3小時。過濾且用EtOAc洗滌，隨後提供呈79%產率之戊苯那嗪二HCl(US 10,160,757，實例1E)。
在步驟D中，如本文所提供(參見圖 5 及圖 9 )，粗F8 產物之有機層在ACN中移位，該ACN隨後用作溶劑以用於式 I 中間物之Boc去保護及分離。
式 I 化合物在步驟D中經由Boc去保護，直接使用對甲苯磺酸(p -TSA或TsOH)而非如先前合成中之HCl/二㗁烷在ACN中產生。使用單一試劑(TsOH)充當用於Boc去保護之酸催化劑及分離相對離子以直接取得式 I 化合物(二甲苯磺酸鹽)，且因此消除如先前合成中所述分離戊苯那嗪二HCl作為中間物之需求。新穎及改良方法減少方法步驟、時間(亦即設備及人員)及廢料；且亦為極其經濟的。在去保護期間，戊苯那嗪(式 I )之二-TsOH鹽直接自反應混合物結晶，產生高純度的式 I 中間化合物，由此去除使用有毒HCl/二㗁烷試劑分離HCl鹽中間物之額外操作，在脫氣CO2 時需要淬滅酸混合物及在真空中自ACN至EtOAc之蒸餾所需之大量時間及能量用於先前合成中。
如本文所述之步驟D之去保護可藉由向式 F8 之中間物中簡單地添加2.1當量p- TSA及升溫來進行。過濾、洗滌且乾燥所得中間物戊苯那嗪二甲苯磺酸鹽(式 I )以提供＞99%純度之86%產率。總體而言，歸因於許多操作之消除，此步驟相對於初始8天處理僅需要4天，同時提高10%之回收率且減少廢料。
先前合成之步驟E(描述於US 10,160,757中)首先使戊苯那嗪二HCl於CH2 Cl2 及碳酸氫鈉水溶液中之鹽破碎，隨後位移至ACN中且使溶液拋光過濾。接著將2.0當量TsOH溶解於ACN中，且經由拋光過濾器將TsOH溶液添加至戊苯那嗪(作為游離鹼)之溶液中。在高溫下以規定速率添加溶液且保持以確保多晶型物及粒徑控制。在保持之後，將漿液冷卻至25℃，過濾，用ACN洗滌，且乾燥，得到產率為92.8%及88%的式 I 之結晶化合物(US 10,160,757，實例1F及1F1)。
如本文所提供之步驟E(參見圖 6 及圖 10 )為步驟D中產生之式 I 中間化合物的再結晶。該方法開始於將式 I 中間化合物溶解於MeOH及ACN中，隨後拋光過濾於第二容器中。隨後藉由經由恆定體積蒸餾移除MeOH來驅動結晶，同時添加4體積之ACN。在已移除一部分溶劑之後且在完成溶劑交換之後接種批料，使用1體積ACN沖洗容器，隨後冷卻懸浮液，過濾，洗滌且乾燥。獲得具有97%產率且具有符合先前合成之品質的乾燥產物。步驟E亦提供諸如粒徑及晶體形態之屬性之控制，及穩固及冗餘雜質控制策略之實施。
由於在式 I 化合物結晶之前初始溶解中存在TsOH及甲醇，所以關注形成潛在的遺傳毒性雜質(亦即甲苯磺酸甲酯)。確定去除甲醇/ACN溶液中之過量(游離) TsOH會防止在50℃以下形成酯。另外，當溶液外加0.1當量過量TsOH以挑戰系統時，酯(亦即甲苯磺酸甲酯)在溶液中以至多2700 ppm之含量形成。然而，甚至在此含量下，結晶證明在將酯在經分離之戊苯那嗪二甲苯磺酸鹽(式 I )中沖洗至＜5 ppm有效。因為其較佳地完全避免完全形成甲苯磺酸甲酯，所以在步驟E中，在粗產物戊苯那嗪二TsOH(自步驟D獲得)經分離固體上之上游確定簡單且靈敏的HPLC測試，以在甲醇中在溶解前偵測任何過量TsOH以允許再加工(視需要)。參見實例 2 。
在採用本文所提供之方法之後，自環境、經濟及戰略商業觀點來看，與該等方法相關之量度相比於先前合成已證明積極影響。除廢料及成本降低以外，本文所提供之方法允許快速生產戊苯那嗪二甲苯磺酸鹽(亦即式 F1 化合物)之批料以快速適應患者需求。
因此，本申請案提供用於製備式 I 化合物之方法：
Figure 02_image083
， 其包含使式 F8 化合物：
Figure 02_image085
， 與對甲苯磺酸在包含乙腈或乙酸異丙酯之溶劑中反應，而得到包含式 I 化合物之物質。
在一些實施例中，本申請案亦提供製備式 I 化合物之方法：
Figure 02_image087
， 其包含使式 F8 化合物：
Figure 02_image089
， 與對甲苯磺酸在包含乙腈或乙酸異丙酯之溶劑中反應，而得到式 I 化合物。
在一些實施例中，溶劑不包含乙腈。在一些實施例中，溶劑不包含乙酸異丙酯。在一些實施例中，溶劑不包含乙腈或乙酸異丙酯。
在一些實施例中，溶劑為石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、異辛烷、環戊烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氫萘、異丙苯、二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、三氯甲烷、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯化碳、氯苯、三氟甲基苯、甲醇、乙醇、異丙醇(IPA)、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、第三丁醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、二乙醚、二異丙基醚、甲基第三丁基醚(MTBE)、雙苯基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二(2-甲氧基乙基)醚、1,1-二甲氧甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、苯甲醚、丙酮、丁酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基異丙基酮、甲基丁基酮、甲基異丁基酮(MIBK)、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸丁酯、碳酸伸乙酯、碳酸伸丙酯、甲醯胺、N,N- 二甲基甲醯胺(DMF)、N,N- 二甲基乙醯胺、乙腈(ACN)、二甲亞碸(DMSO)、環丁碸、硝基甲烷、硝基苯、N-甲基吡咯啶酮、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃(THF)、二㗁烷、吡啶、甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、六甲基磷醯胺、硫化碳、水或其混合物。在一些實施例中，溶劑為異丙醇。在一些實施例中，溶劑為二氯甲烷與乙腈之混合物。在一些實施例中，溶劑為乙腈。在一些實施例中，溶劑為乙酸異丙酯。
在一些實施例中，式 F8 化合物與對甲苯磺酸之反應在高溫下進行。在一些實施例中，式 F8 化合物與對甲苯磺酸之反應在約35℃至約80℃之溫度下進行。在一些實施例中，式 F8 化合物與對甲苯磺酸之反應在約35℃至約75℃之溫度下進行。在一些實施例中，式 F8 化合物與對甲苯磺酸之反應在約40℃至約75℃之溫度下進行。在一些實施例中，式 F8 化合物與對甲苯磺酸之反應在約45℃至約75℃之溫度下進行。在一些實施例中，式 F8 化合物與對甲苯磺酸之反應在約50℃至約75℃之溫度下進行。在一些實施例中，式 F8 化合物與對甲苯磺酸之反應在約55℃至約75℃之溫度下進行。在一些實施例中，式 F8 化合物與對甲苯磺酸之反應在約60℃至約70℃之溫度下進行。在一些實施例中，其中式 F8 化合物與對甲苯磺酸之反應在約62℃至約68℃之溫度下進行。在一些實施例中，其中式 F8 化合物與對甲苯磺酸之反應在約63℃至約67℃之溫度下進行。在一些實施例中，其中式 F8 化合物與對甲苯磺酸之反應在約64℃至約66℃之溫度下進行。在一些實施例中，式 F8 化合物與對甲苯磺酸之反應在約65℃之溫度下進行。
在一些實施例中，式 F8 化合物與對甲苯磺酸之反應係進行足以將式 F8 化合物之存在量降低到至少10%之期間，該存在量係藉由HPLC測定。在一些實施例中，式 F8 化合物與對甲苯磺酸之反應係進行足以將式 F8 化合物之存在量降低到至少5%之期間，該存在量係藉由HPLC測定。在一些實施例中，式 F8 化合物與對甲苯磺酸之反應係進行足以將式 F8 化合物之存在降低到至少4%之期間，該存在量係藉由HPLC測定。在一些實施例中，式 F8 化合物與對甲苯磺酸之反應係進行足以將式 F8 化合物之存在降低到至少3%之期間內，該存在量係藉由HPLC測定。在一些實施例中，式 F8 化合物與對甲苯磺酸之反應係進行足以將式F8化合物之存在降低到至少2%之期間，該存在量係藉由HPLC測定。在一些實施例中，式 F8 化合物與對甲苯磺酸之反應係進行約6小時至約18小時之期間。在一些實施例中，式 F8 化合物與對甲苯磺酸之反應係進行約8小時至約16小時之期間。在一些實施例中，式 F8 化合物與對甲苯磺酸之反應係進行約10小時至約14小時之期間。在一些實施例中，式 F8 化合物與對甲苯磺酸之反應係進行約12小時之期間。在一些實施例中，在式 F8 化合物與對甲苯磺酸反應之後，該方法進一步包含冷卻到約10℃至約30℃之溫度。在一些實施例中，在式 F8 化合物與對甲苯磺酸反應之後，該方法進一步包含冷卻到約15℃至約25℃之溫度。在一些實施例中，在式 F8 化合物與對甲苯磺酸反應之後，該方法進一步包含冷卻到約18℃至約22℃之溫度。在一些實施例中，溫度維持約1小時至約3小時。在一些實施例中，溫度維持約1.5小時至約2.5小時。在一些實施例中，溫度維持約1.8小時至約2.2小時。在一些實施例中，在攪拌下維持溫度。
在一些實施例中，式 F8 化合物與對甲苯磺酸在溶劑中之反應得到反應混合物。在一些實施例中，將反應混合物進一步冷卻到約10℃至約30℃。在一些實施例中，將反應混合物進一步冷卻到約15℃至約25℃。在一些實施例中，將反應混合物進一步冷卻到約18℃至約22℃。在一些實施例中，將反應混合物進一步冷卻且攪拌約1小時至約3小時。在一些實施例中，將反應混合物進一步冷卻且攪拌約1.5小時至約2.5小時。在一些實施例中，將反應混合物進一步冷卻且攪拌約2小時。在一些實施例中，將反應混合物進一步冷卻到約18℃至約22℃且攪拌約1.5小時至約2.5小時。在一些實施例中，將反應混合物進一步冷卻至約20℃且攪拌約2小時。
在一些實施例中，對甲苯磺酸與式 F8 化合物之比率在約1.9:1至約2.3:1莫耳當量之範圍內。在一些實施例中，對甲苯磺酸與式 F8 化合物之比率在約2.0:1至約2.2:1莫耳當量之範圍內。在一些實施例中，對甲苯磺酸與式 F8 化合物之比率為約2.1:1莫耳當量。在一些實施例中，在包含式 I 化合物之物質中，過量對甲苯磺酸為不可偵測的。在一些實施例中，如藉由HPLC所測定，在包含式 I 化合物之物質中，過量對甲苯磺酸為不可偵測的。
在一些實施例中，藉由用乙腈洗滌且在真空下在高溫下乾燥來分離式 I 化合物。在一些實施例中，在約50℃下在真空下乾燥式 I 化合物不少於約12小時。
在一些實施例中，使式 F8 化合物與對甲苯磺酸反應進一步包含調配式 I 化合物以形成醫藥組合物之步驟。在一些實施例中，調配步驟包含將式 I 化合物與醫藥賦形劑、醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑摻合。
在一些實施例中，移除包含式 I 化合物之物質中所偵測之任何不可接受之過量對甲苯磺酸。在一些實施例中，在再結晶溶劑存在下，在包含式 I 化合物之物質中偵測到的任何不可接受之過量對甲苯磺酸藉由再結晶含有不可接受之過量對甲苯磺酸之物質來移除。在一些實施例中，再結晶溶劑包含乙腈。在一些實施例中，再結晶溶劑為乙腈。
在一些實施例中，式 F8 化合物藉由包含以下之方法製備：使式 F6 化合物：
Figure 02_image091
， 與式 F7 羧酸在溶劑中反應：
Figure 02_image093
。
在一些實施例中，式 F6 化合物與式 F7 羧酸之反應在為以下之溶劑中進行：烴、氯化烴、醇、醚、酯、碳酸酯、醯胺、腈、亞碸、碸、硝基化合物、雜芳烴、雜環、水或其混合物。在一些實施例中，溶劑為氯化烴溶劑。在一些實施例中，溶劑為二氯甲烷。在一些實施例中，溶劑為醚。在一些實施例中，溶劑為環烷基醚。在一些實施例中，溶劑為2-甲基四氫哌喃(MeTHF)。
在一些實施例中，使式 F6 化合物與式 F7 羧酸在包含鹵化烴溶劑之溶劑中進行反應。在一些實施例中，該鹵化烴溶劑為二氯甲烷。
在一些實施例中，式 F6 化合物與式 F7 羧酸之反應在偶合劑存在下進行。在一些實施例中，式 F6 化合物與式 F7 羧酸之反應在鹼存在下進行。在一些實施例中，式 F6 化合物與式 F7 羧酸之反應在催化鹼存在下進行。在一些實施例中，式 F6 化合物與式 F7 羧酸之反應在偶合劑及鹼存在下進行。在一些實施例中，式 F6 化合物與式 F7 羧酸之反應在偶合劑及催化鹼存在下進行。
在一些實施例中，偶合劑為碳化二亞胺、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、雙(2-側氧基-3-㗁唑啶基)次膦醯氯(BOP-Cl)、六氟磷酸酯(BOP試劑)、PCh、PCls或1-丙烷膦酸環酐。在一些實施例中，偶合劑為N -(3-二甲胺基丙基)-N '-乙基碳化二亞胺(EDC或EDCI)、N-(3-二甲胺基丙基)-N '-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC鹽酸鹽)、1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-甲碘化乙基碳化二亞胺(甲碘化EDC)、1-環己基-3-(2-(N-嗎啉基)乙基)碳化二亞胺甲對甲苯磺酸鹽或1,3-二環己基碳二亞胺(DCC)。在一些實施例中，偶合劑為N -(3-二甲胺基丙基)-N '-乙基碳化二亞胺(EDC或EDCI)、N -(3-二甲胺基丙基)-N '-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC鹽酸鹽)、1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-甲碘化乙基碳化二亞胺(甲碘化EDC)、1-環己基-3-(2-(N-嗎啉基)乙基)碳化二亞胺甲-對甲苯磺酸鹽或1,3-二環己基碳二亞胺(DCC)。在一些實施例中，存在於式 F6 化合物與式 F7 羧酸之反應中的偶合劑為N -(3-二甲胺基丙基)-N '-乙基碳化二亞胺(EDC或EDCI)。在一些實施例中，式 F6 化合物與式 F7 羧酸之反應中所存在的偶合劑為N -(3-二甲胺基丙基)-N '-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC鹽酸鹽)。
在一些實施例中，鹼為催化鹼。在一些實施例中，催化鹼與式 F6-CSA 化合物之莫耳比為約0.6:1.0、約0.5:1.0、約0.4:1.0、約0.3:1.0、約0.27:1.0或約0.25:1.0。在一些實施例中，式 F6 化合物與式 F7 羧酸之反應中所存在的催化性鹼為有機鹼。在一些實施例中，催化鹼為無機鹼。在一些實施例中，催化鹼為有機鹼。在一些實施例中，催化鹼為碳酸氫鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或4-二甲胺基吡啶。在一些實施例中，催化鹼為氫氧化鈉。在一些實施例中，催化鹼為氫氧化鉀。在一些實施例中，式 F6 化合物與式 F7 羧酸的反應中所存在之催化鹼為二甲胺基吡啶(DMAP)。
在一些實施例中，式 F6 化合物與式 F7 羧酸之反應在低於約25℃之溫度下進行。在一些實施例中，式 F6 化合物與式 F7 羧酸之反應在約-10℃至約25℃範圍內之溫度下進行。在一些實施例中，式 F6 化合物與式 F7 羧酸之反應在約-5℃至約20℃範圍內之溫度下進行。在一些實施例中，式 F6 化合物與式 F7 羧酸之反應在約-5℃至約15℃範圍內之溫度下進行。在一些實施例中，式 F6 化合物與式 F7 羧酸之反應在約-5℃至約10℃範圍內之溫度下進行。在一些實施例中，式 F6 化合物與式 F7 羧酸之反應在約-1℃至約25℃範圍內之溫度下進行。在一些實施例中，式 F6 化合物與式 F7 羧酸之反應在-1℃至25℃範圍內之溫度下進行。
在一些實施例中，該方法進一步包含使包含式 I 化合物之物質結晶，該方法包含： a)將該包含該式 I 化合物之物質溶解於包含醇及乙腈之溶劑混合物中；及 b)使式 I 化合物自該溶劑混合物結晶，而得到式 I 化合物：
Figure 02_image095
。
在一些實施例中，該方法進一步包含使式 I 化合物結晶之步驟，該步驟包含： a)將該式 I 化合物溶解於包含醇(例如甲醇)及乙腈之溶劑混合物中；及 b)使該式 I 化合物結晶，而得到該式 I 化合物之結晶形式。
在一些實施例中，溶劑混合物中醇與乙腈之體積比為約1:1至約1:3.5。在一些實施例中，溶劑混合物中醇與乙腈之體積比為約1:1.5至約1:3。在一些實施例中，溶劑混合物中醇與乙腈之體積比為約1:1.7至約1:2.7。在一些實施例中，溶劑混合物中醇與乙腈之體積比為約1:1.8至約1:2.2。在一些實施例中，溶劑混合物中醇與乙腈之體積比為約1:1.9至約1:2.1。在一些實施例中，溶劑混合物中醇與乙腈之體積比為約1:2。
在一些實施例中，溶劑混合物中之醇與乙腈之比率為約1:2 v/v。在一些實施例中，醇為乙醇或甲醇。在一些實施例中，醇為甲醇。
在一些實施例中，步驟b)中之結晶包含用該式 I 化合物之晶體接種到所得溶劑及化合物混合物以形成晶種混合物。在一些實施例中，步驟b)中之結晶包含用該式 I 化合物之晶體接種到所得溶劑及化合物混合物以形成晶種混合物且冷卻該經接種之混合物。在一些實施例中，步驟b)中之結晶包含按醇(例如甲醇)之初始量計，以該醇(例如甲醇)之重量或體積計，移除約10%至約99%該醇(例如甲醇)。在一些實施例中，晶種混合物在接種之前及/或期間加熱到約30℃至約50℃之溫度。在一些實施例中，晶種混合物在接種之前及/或期間加熱到約37℃至約47℃之溫度。在一些實施例中，晶種混合物在接種之前及/或期間加熱到約39℃至約45℃之溫度。在一些實施例中，晶種混合物在接種之前及/或期間加熱到約41℃至約43℃之溫度。在一些實施例中，晶種混合物在接種之前及/或期間加熱至約42℃之溫度。在一些實施例中，加熱晶種混合物之後，所得晶種混合物冷卻到約15℃至約25℃之溫度。在一些實施例中，加熱晶種混合物之後，所得晶種混合物冷卻到約16℃至約24℃之溫度。在一些實施例中，加熱晶種混合物之後，所得晶種混合物冷卻到約17℃至約23℃之溫度。在一些實施例中，加熱晶種混合物之後，所得晶種混合物冷卻到約18℃至約22℃之溫度。在一些實施例中，加熱晶種混合物之後，所得晶種混合物冷卻到約19℃至約21℃之溫度。在一些實施例中，加熱晶種混合物之後，所得晶種混合物冷卻至約20℃之溫度。
在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式在真空下在高溫下分離且乾燥。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式為如本文所描述之形式I。
在一些實施例中，在使包含式 I 化合物之物質結晶的步驟b)中之結晶包含用式 I 化合物之晶體接種到所得溶劑及化合物混合物且冷卻經接種之混合物。在一些實施例中，在接種之前或期間將溶劑及化合物混合物加熱至約30℃與約50℃之間。在一些實施例中，在加熱之後立即將溶劑及化合物混合物冷卻至約15℃與約25℃之間。
在一些實施例中，在使包含式 I 化合物之物質結晶的步驟b)中之結晶包含以初始量計移除5%、10%、12%、14%、16%、18%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、99.5%重量或體積或前述每一者範圍內的量的醇。在一些實施例中，在使包含式 I 化合物之物質結晶之步驟b)中之結晶包含按醇之初始量計移除約10%至約99%重量或體積之醇。在一些實施例中，醇為C1 -C6 醇。在一些實施例中，醇為乙醇或甲醇。在一些實施例中，醇為甲醇。
在一些實施例中，在真空下在高溫下乾燥式 I 化合物。在一些實施例中，在真空下在約50℃下乾燥式 I 化合物不少於12小時。
在一些實施例中，式 I 化合物具有以下純度：不小於約95重量%、不小於約96重量%、不小於約97重量%、不小於約97.5重量%、不小於約98重量%、不小於約98.5重量%、不小於約99重量%、不小於約99.1重量%、不小於約99.2重量%、不小於約99.3重量%、不小於約99.4重量%、不小於約99.5重量%、不小於約99.6重量%、不小於約99.7重量%、不小於約99.8重量%或不小於約99.9重量%。在一些實施例中，式 F6-CSA 化合物具有至少99.5%之純度。
在一些實施例中，式 F6 化合物係藉由包含以下之方法製備：使式 F6-CSA 化合物：
Figure 02_image097
， 與鹼反應，而得到式 F6 化合物。
在一些實施例中，與式 F6-CSA 化合物反應之鹼為無機鹼。在一些實施例中，鹼為碳酸氫鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。在一些實施例中，鹼為氫氧化鈉。在一些實施例中，鹼為氫氧化鉀。
在一些實施例中，式 F6-CSA 化合物與鹼之反應在包含以下之溶劑中進行：烴、氯化烴、醇、醚、酯、碳酸酯、醯胺、腈、亞碸、碸、硝基化合物、雜芳烴、雜環、水或其混合物。在一些實施例中，溶劑為氯化烴溶劑。在一些實施例中，溶劑為二氯甲烷。在一些實施例中，溶劑為醚。在一些實施例中，溶劑為環烷基醚。在一些實施例中，溶劑為2-甲基四氫呋喃(MeTHF)。在一些實施例中，溶劑包含水及鹵化烴溶劑。在一些實施例中，鹵化烴溶劑為二氯甲烷。
在一些實施例中，式 F6-CSA 化合物與鹼之反應在約20℃至約30℃之溫度下進行。在一些實施例中，式 F6 -CSA 化合物與鹼之反應在約21℃至約29℃之溫度下進行。在一些實施例中，式 F6 -CSA 化合物與鹼之反應在約22℃至約28℃之溫度下進行。在一些實施例中，式 F6 -CSA 化合物與鹼之反應在約23℃至約27℃之溫度下進行。在一些實施例中，式 F6 -CSA 化合物與鹼之反應在約24℃至約26℃之溫度下進行。在一些實施例中，式 F6 -CSA 化合物與鹼之反應在約25℃之溫度下進行。
在一些實施例中，式 F6-CSA 化合物藉由包含以下之方法製備：使式 F5 化合物：
Figure 02_image099
， 與(S )-(+)-樟腦磺酸(CSA)反應，而得到式 F6-CSA 化合物。
在一些實施例中，CSA與式 F5 化合物之莫耳比為約0.7:1至約1:1。在一些實施例中，CSA與式 F5 化合物之莫耳比為約0.75:1至約0.95:1。在一些實施例中，CSA與式 F5 化合物之莫耳比為約0.7:1至約0.9:1。在一些實施例中，CSA與式 F5 化合物之莫耳比為約0.8:1至約0.9:1。在一些實施例中，CSA與式 F5 化合物之莫耳比為約0.8:1至約0.85:1。在一些實施例中，CSA與式 F5 化合物之莫耳比為約0.8:1。在一些實施例中，CSA與式 F5 化合物之莫耳比為0.825:1。
在一些實施例中，CSA與式 F5 化合物之莫耳比為約0.66:1至約0.99:1。在一些實施例中，CSA與式 F5 化合物之莫耳比為約0.70:1至約0.95:1。在一些實施例中，CSA與式 F5 化合物之莫耳比為約0.74:1至約0.91:1。在一些實施例中，CSA與式 F5 化合物之莫耳比為約0.76:1至約0.89:1。在一些實施例中，CSA與式 F5 化合物之莫耳比為約0.78:1至約0.87:1。在一些實施例中，CSA與式 F5 化合物之莫耳比為約0.80:1至約0.85:1。在一些實施例中，CSA與式 F5 化合物之莫耳比為約0.81:1至約0.84:1。
在一些實施例中，式 F5 化合物之反應在包含水及醇之溶劑中進行。在一些實施例中，醇為C1 -C6 醇。在一些實施例中，溶劑為溶劑混合物。在一些實施例中，溶劑混合物包含水及乙醇。在一些實施例中，溶劑混合物包含水與乙醇之體積比為約1:5至約1:25之水與乙醇。在一些實施例中，溶劑混合物包含水與乙醇之體積比為約1:10至約1:20之水及乙醇。在一些實施例中，溶劑混合物包含水與乙醇之體積比為約1:14至約1:18之水與乙醇。在一些實施例中，溶劑混合物包含水與乙醇之體積比為約1:15至約1:17之水與乙醇。在一些實施例中，溶劑混合物包含水與乙醇之體積比為約1:15.5至約1:16.5之水與乙醇。在一些實施例中，溶劑混合物包含水與乙醇之體積比為約1:16之水與乙醇。在一些實施例中，溶劑混合物包含體積比在約0.1至約100、約0.2至約50、約0.5至約25、約1至約20、約1至約16、約1至約10、約1至約5或約1至約2範圍內之水及乙醇。在一些實施例中，包含乙醇及水之溶劑包含約10-14體積之乙醇及約0.5-1.0體積之水。在一些實施例中，包含乙醇及水之溶劑包含約12體積之乙醇及約0.75體積之水。
在一些實施例中，式 F5 化合物之反應在約20℃至約80℃、約20℃至約70℃、約20℃至約60℃、約20℃至約70℃範圍內之溫度下進行。在其他實施例中，反應在約20℃至約65℃或約20℃至約75℃範圍內之溫度下進行。在一些實施例中，式 F5 化合物之反應在約70℃之溫度下進行。在一些實施例中，化合物之反應自約70℃冷卻至約55℃且使其結晶。在一些實施例中，將式 F5 及CSA之反應混合物冷卻至約22℃。在一些實施例中，反應混合物接種有式 F6-CSA 化合物之晶體。在一些實施例中，式 F6-CSA 化合物在真空下在高溫下乾燥。在一些實施例中，將式 F6-CSA 化合物在真空下在約45℃下乾燥不少於12小時。
在一些實施例中，式 F6-CSA 化合物之光學純度為：不小於約95%、不小於約96%、不小於約97%、不小於約97.5%、不小於約98%、不小於約98.5%、不小於約99%、不小於約99.1%、不小於約99.2%、不小於約99.3%、不小於約99.4'%、不小於約99.5%、不小於約99.6%、不小於約99.7%、不小於約99.8%或不小於約99.9%。在一些實施例中，式 F6-CSA 化合物之光學純度大於99%。
在一些實施例中，式 F5 化合物藉由包含以下之方法製備：使式 F4 化合物：
Figure 02_image101
， 與還原劑在包含甲基第三丁基醚(MTBE)及甲醇之溶劑中反應，而得到式 F5 化合物。
在一些實施例中，溶劑包含MTBE及不為甲醇之醇。在一些實施例中，醇為C2 -C6 醇(含有2至6個碳原子)。在其他實施例中，溶劑混合物包含MTBE及乙醇。在一些實施例中，在有機酸存在下進行式 F4 化合物之反應。在一些實施例中，有機酸為羧酸。在一些實施例中，有機酸為C1-14 羧酸(含有1至14個碳原子)，視情況經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，酸為2-羥基-C1-14 羧酸(含有1至14個碳原子)，視情況經一或多個取代基Q取代。一或多個取代基Q各自獨立地選自例如以下：(a)側氧基(O=O)、鹵基、氰基(-CN)及硝基(-NO2 )；(b) C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C6-14 芳基、C1-15 芳烷基、雜芳基及雜環基，其各自進一步視情況經一或多個，在一個實施例中一個、兩個、三個或四個取代基Qa 取代；及(c) -C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)NRb Rc 、-C(NRa )NRb Rc 、-ORa 、-OC(O)Ra 、-OC(O)ORa 、-OC(O)NRb Rc 、-OC(=NRa )NRb Rc 、-OS(O)Ra 、-OS(O)2 Ra 、-OS(O)NRb Rc 、-OS(O)2 NRb Rc 、-NRb Rc 、-NRa C(O)Rd 、-NRa C(O)Rd 、-NRa (O)NRb Rc 、-NRa C(=NRd )NRb Rc 、-NRa S(O)Rd 、-NRa S(O)2 Rd 、-NRa S(O)NRb Rc 、-NRa S(O)2 Nb Rc 、-P(O)Ra Rd 、-P(O)(ORa )Rd ,- P(O)(ORa )(ORd )、-SRa -S(O)Ra 、-S(O)2 Ra 、-S(O)NRb Rc 及-S(O)2 NRb Rc ，其中各Ra 、Rb 、Rc 及Rd 獨立地為(i)氫；(ii) C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C6-14 芳基、C7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其中之每一者視情況經一或多個，在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Qa 取代；或(iii) Rb 及Rc 與其所附接之N原子一起形成雜芳基或雜環基，其各者任選地經一或多個，在一個實施例中，一個、兩個、三個或四個取代基Qa 取代。
在一些實施例中，酸為乙酸、甲酸、草酸、順丁烯二酸、乳酸、抗壞血酸、杏仁酸或其混合物。在一些實施例中，有機酸為乙酸。
在一些實施例中，MTBE與甲醇之體積比在約1:1至約10:1範圍內。在一些實施例中，MTBE與甲醇之體積比在約1:1至約5:1範圍內。在一些實施例中，MTBE與甲醇之體積比在約3:1至約7:1範圍內。在一些實施例中，MTBE與甲醇之體積比在約3:1至約5:1範圍內。在一些實施例中，MTBE與甲醇之體積比為約4.4:1。
在一些實施例中，包含甲基第三丁基醚(MTBE)及甲醇之溶劑進一步包含酸。在一些實施例中，酸包含乙酸。在一些實施例中，酸為乙酸。
在一些實施例中，與式 F4 化合物相比，酸以過量存在。在一些實施例中，酸包含乙酸。在一些實施例中，乙酸係相對於式 F4 化合物以約0.5至約1.5當量存在。在一些實施例中，酸包含乙酸。在一些實施例中，乙酸係相對於式 F4 化合物以約0.8至約1.3當量存在。在一些實施例中，酸包含乙酸。在一些實施例中，乙酸係相對於式 F4 化合物以約0.9至約1.2當量存在。在一些實施例中，酸包含乙酸。在一些實施例中，乙酸係相對於式 F4 化合物以約1.0至約1.2當量存在。在一些實施例中，乙酸係相對於式 F4 化合物以約0.7至約1.0當量存在。在一些實施例中，乙酸係相對於式 F4 化合物以約0.9當量存在。在一些實施例中，乙酸係相對於式 F4 化合物以約0.8當量存在。
在一些實施例中，還原劑最初以於MTBE中之漿液形式添加至式 F4 化合物中。在一些實施例中，還原劑最初以固體形式添加至式 F4 化合物中。在一些實施例中，還原劑為硼氫化物還原劑。在一些實施例中，還原劑為硼氫化物。在一些實施例中，還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鈣、硼氫化鎂、硼氫化鉀、9-BBN、硼氫化氰基、雙-硼氫化三苯基膦、三乙基硼氫化鈉、四丁基硼氫化銨、四甲基硼氫化銨、四乙基硼氫化銨或三乙基硼氫化鋰。在一些實施例中，硼氫化物還原劑為硼氫化鈉。在一些實施例中，還原劑為硼氫化鈉且最初以固體形式添加。在一些實施例中，硼氫化鈉與式 F4 化合物之莫耳比在約1.0至約10.0範圍內。在一些實施例中，硼氫化鈉與式 F4 化合物之莫耳比在約1.0至約5.0範圍內。在一些實施例中，硼氫化鈉與式 F4 化合物之莫耳比在約1.0至約3.0範圍內。在一些實施例中，硼氫化鈉與式 F4 化合物之莫耳比在約1.5至約2.5範圍內。在一些實施例中，硼氫化鈉與式 F4 化合物之莫耳比在約1.8至約2.2範圍內。在一些實施例中，硼氫化鈉與式 F4 化合物之莫耳比在約1.9至約2.1範圍內。在一些實施例中，硼氫化鈉與式 F4 化合物之莫耳比為約2.0。
在一些實施例中，氯化鋰不存在於式 F4 化合物之反應中。
在一些實施例中，式 F4 化合物與還原劑之反應在以下溫度範圍內進行：約-5℃至約-15℃、約-5℃至約-10℃、約-5℃至約0℃、約0℃至約5℃、約0至約10℃、約0℃至約15℃、約0℃至約25℃、約0℃至約30℃、約5℃至約30℃、約10℃至約30℃、約20℃至約30℃、約20℃至約25℃、約20℃至約24℃及約21℃至約23℃。
在一些實施例中，式 F4 化合物與還原劑之反應在約15℃至約30℃之溫度下進行。在一些實施例中，式 F4 化合物與還原劑之反應在約20℃至約27℃之溫度下進行。在一些實施例中，式 F4 化合物與還原劑之反應在約21℃至約26℃之溫度下進行。在一些實施例中，式 F4 化合物與還原劑之反應在約22℃至約25℃之溫度下進行。
在一些實施例中，式 F4 化合物與還原劑之反應在約25℃之溫度下進行。在一些實施例中，式 F8 化合物與還原劑之反應進行歷經約2小時之期間。在一些實施例中，式 F8 化合物與還原劑之反應在約15℃至約30℃範圍內之溫度下進行且歷經至少1.5小時之期間。在一些實施例中，式 F8 化合物與還原劑之反應在約15℃至約30℃範圍內之溫度下進行且歷經約1小時至約3小時之期間。在一些實施例中，式 F8 化合物與還原劑之反應在約18℃至約28℃範圍內之溫度下進行且歷經約1.5小時至約2.5小時之期間。在一些實施例中，式 F8 化合物與還原劑之反應在約20℃至約28℃範圍內之溫度下進行且歷經約1.8小時至約2.2小時之期間。
在一些實施例中，式 F4 化合物藉由包含以下之方法製備：使式 F3 化合物：
Figure 02_image103
， 與式 F2 化合物在包含異丙醇(IPA)及水之溶劑中反應：
Figure 02_image105
， 而得到式 F4 化合物。
在一些實施例中，IPA與水之體積比在約1:1至約10:1範圍內。在一些實施例中，IPA與水之體積比在約1:1至約5:1範圍內。在一些實施例中，IPA與水之體積比在約1:1至約3:1範圍內。在一些實施例中，IPA與水之體積比在約2:1至約3:1範圍內。在一些實施例中，IPA與水之體積比為約2:1至約2.6:1。在一些實施例中，IPA與水之體積比為約2.1:1至約2.5:1。在一些實施例中，IPA與水之體積比為約2.2:1至約2.4:1。在一些實施例中，IPA與水之體積比為約2.25:1至約2.35:1。在一些實施例中，IPA與水之體積比為約2.3:1。
在一些實施例中，使式 F3 化合物與式 F2 化合物在不為IPA及水之溶劑中反應。在一些實施例中，溶劑為烴、氯化烴、醇、醚、酮、酯、碳酸酯、醯胺、腈、亞碸、碸、硝基化合物、雜芳烴、雜環、羧酸、磷醯胺、硫化碳、水或其混合物。在一些實施例中，溶劑為石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、異辛烷、環戊烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氫萘、異丙苯、二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷、l,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、三氯甲烷、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯化碳、氯苯、三氟甲基苯、甲醇、乙醇、異丙醇(IPA)、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、第三丁醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、二乙醚、二異丙基醚、甲基第三丁基醚(MTBE)、二苯醚、1,2-二甲氧基乙烷、二(2-甲氧基乙基)醚、1,1-二甲氧甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、苯甲醚、丙酮、丁酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基異丙基酮、甲基丁基酮、甲基異丁基酮(MIBK)、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸丁酯、碳酸伸乙酯、碳酸伸丙酯、甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈(ACN)、二甲亞碸(DMSO)、環丁碸、硝基甲烷、硝基苯、N-甲基吡咯啶酮、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃(THF)、二㗁烷、吡啶、甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、六甲基磷醯胺、硫化碳、水或其混合物。
在一些實施例中，式 F3 化合物與式 F2 化合物之反應在碘化鈉存在下進行。在一些實施例中，碘化鈉與式 F3 化合物之莫耳比在約0.1:1至1:1範圍內。在一些實施例中，碘化鈉與式 F3 化合物之莫耳比在約0.1:1至0.5:1範圍內。在一些實施例中，碘化鈉與式 F3 化合物之莫耳比在約0.2:1至0.8:1範圍內。在一些實施例中，碘化鈉與式 F3 化合物之莫耳比在約0.2:1至0.6:1範圍內。在一些實施例中，碘化鈉與式 F3 化合物之莫耳比為約0.25:1至0.55:1。在一些實施例中，碘化鈉與式 F3 化合物之莫耳比為約0.3:1至0.5:1。在一些實施例中，碘化鈉與式 F3 化合物之莫耳比為約0.35:1至0.45:1。在一些實施例中，碘化鈉與式 F3 化合物之莫耳比為約0.4:1。
在一些實施例中，式 F3 化合物與式 F2 化合物之反應在高溫下進行。在一些實施例中，式 F3 化合物與式 F2 化合物之反應在約20℃至約60℃之溫度下進行。在一些實施例中，式 F3 化合物與式 F2 化合物之反應在約25℃至約50℃之溫度下進行。在一些實施例中，式 F3 化合物與式 F2 化合物之反應在約30℃至約45℃之溫度下進行。在一些實施例中，式 F3 化合物與式 F2 化合物之反應在約35℃至約45℃之溫度下進行。在一些實施例中，式 F3 化合物與式 F2 化合物之反應在約36℃至約48℃之溫度下進行。在一些實施例中，式 F3 化合物與式 F2 化合物之反應在約39℃至約45℃之溫度下進行。在一些實施例中，式 F3 化合物與式 F2 化合物之反應在約41℃至約43℃之溫度下進行。在一些實施例中，式 F3 化合物與式 F2 化合物之反應在約42℃之溫度下進行。
在一些實施例中，式 F3 化合物與式 F2 化合物之反應進行不少於約24小時。在一些實施例中，式 F3 化合物與式 F2 化合物之反應進行約24小時。
在一些實施例中，式 F2 化合物藉由包含以下之方法製備：使式 F1 化合物：
Figure 02_image107
， 與鹼反應，而得到式 F2 化合物。
在一些實施例中，與式 I 化合物反應之鹼包含無機鹼。在一些實施例中，鹼為碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物鹼。在其他實施例中，鹼為碳酸鈉。在一些實施例中，與式 F1 化合物反應之鹼為氫氧化鉀。
在一些實施例中，式 F1 化合物與鹼之反應在適合之溶劑中進行。在一些實施例中，適合之溶劑為溶劑之混合物。在一些實施例中，溶劑混合物包含水及有機溶劑。在一些實施例中，溶劑混合物包含水及醚溶劑。在一些實施例中，用於式 F1 化合物之反應的有機溶劑為MTBE(亦即甲基第三丁基醚)。在一些實施例中，溶劑混合物包含水及MTBE。在一些實施例中，式 F1 化合物與鹼之反應在包含水及有機溶劑之溶劑中進行。在一些實施例中，溶劑混合物包含水及MTBE。在一些實施例中，水與MTBE之體積比為約1:1至約4:1。在一些實施例中，水與MTBE之體積比為約1.3:1至約3.5:1。在一些實施例中，水與MTBE之體積比為約1.8:1至約3:1。在一些實施例中，水與MTBE之體積比為約2.0:1至約2.8:1。在一些實施例中，水與MTBE之體積比為約2.3:1至約2.5:1。在一些實施例中，水與MTBE之體積比為約2.35:1至約2.45:1。在一些實施例中，水與MTBE之體積比為約2.4:1。在一些實施例中，用於使式 F1 化合物反應之溶劑在反應完成後移除且用異丙醇替代。
在一些實施例中，本申請案提供製備式 I 化合物之方法：
Figure 02_image109
， 其包含： a)使式 F1 化合物：
Figure 02_image111
， 與鹼反應，而得到式 F2 化合物：
Figure 02_image113
； b)使式 F3 化合物：
Figure 02_image115
， 與式 F2 化合物在包含異丙醇(IPA)及水之溶劑中反應，而得到式 F4 化合物：
Figure 02_image117
； c)使式 F4 化合物與還原劑在包含甲基第三丁基醚(MTBE)及甲醇之溶劑中反應，而得到式 F5 化合物：
Figure 02_image119
； d)使式 F5 化合物與(S)-(+)-樟腦磺酸(CSA)反應，而得到式 F6-CSA 化合物：
Figure 02_image121
； e)使式 F6-CSA 化合物與鹼反應，而得到式 F6 化合物：
Figure 02_image123
； f)使式 F6 化合物與式 F7 羧酸在溶劑中反應：
Figure 02_image125
， 而得到式 F8 產物：
Figure 02_image127
； g)使該式 F8 產物與對甲苯磺酸在乙腈或乙酸異丙酯中反應，而得到包含式 I 化合物之物質；及 h)使該包含該式 I 化合物之物質結晶，其包含： i)將該包含該式 I 化合物之物質溶解於包含甲醇及乙腈之溶劑混合物中；及 ii)使式 I 化合物自該溶劑混合物結晶，而得到式 I 化合物：
Figure 02_image129
。
在一些實施例中，本申請案提供一種製備式 I 之結晶化合物之方法，該方法包含： a)使包含式 I 化合物之物質溶解於包含甲醇及乙腈之溶劑混合物中；及 b)使式 I 化合物自該溶劑混合物結晶，而得到式 I 之結晶化合物：
Figure 02_image131
。
在一些實施例中，式 I 之結晶化合物為如本文所描述之形式I，例如參見表 1 、表 2 、表 3 、圖 1 及圖 2 。
在一些實施例中，本申請案提供製備式 I 化合物之方法：
Figure 02_image133
， 其包含： a)使式 F6-CSA 化合物：
Figure 02_image135
， 與鹼反應，而得到式 F6 化合物：
Figure 02_image137
； b)使該式 F6 化合物與式 F7 羧酸在溶劑中反應：
Figure 02_image139
， 而形成式 F8 化合物；及 c)使該式 F8 化合物：
Figure 02_image141
， 與對甲苯磺酸在包含乙腈或乙酸異丙酯之溶劑中反應，而得到包含式 I 化合物之物質。
在一些實施例中，本申請案提供製備式 F6-CSA 化合物之方法：
Figure 02_image143
， 其包含使式 F5 化合物：
Figure 02_image145
， 與(S )-(+)-樟腦磺酸(CSA)反應，其中CSA與該式 F5 化合物之莫耳比在0.7:1與0.9:1之間，而得到該式 F6-CSA 化合物。
在一些實施例中，本申請案提供製備式 F5 化合物之方法：
Figure 02_image147
， 其包含使式 F4 化合物：
Figure 02_image149
， 與還原劑在包含甲基第三丁基醚(MTBE)及甲醇之溶劑中反應，而得到式 F5 化合物。
在一些實施例中，本申請案提供製備式 F4 化合物之方法：
Figure 02_image151
， 其包含： a)使式 F1 化合物：
Figure 02_image153
， 與鹼反應，而得到式 F2 化合物：
Figure 02_image155
； 及 b)使該式 F2 化合物與式 F3 化合物在碘化鈉存在下在包含異丙醇(IPA)及水之溶劑中反應：
Figure 02_image157
， 而得到該式 F4 化合物。
在另一實施例中，揭示含有式 I 化合物之醫藥組合物。出於投與之目的，式 I 化合物可調配為醫藥組合物。本文所揭示之醫藥組合物包含式 I 化合物及醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑。式 I 化合物以可有效治療特定病症之量存在於組合物中，亦即其量足以減少中樞神經系統中之單胺之供應，且較佳對患者具有可接受之毒性。適當濃度及劑量可易於由熟習此項技術者確定。
熟習此項技術者熟悉醫藥學上可接受之載劑及稀釋劑。關於調配為液體溶液之組合物，可接受之載劑及/或稀釋劑包括生理鹽水及無菌水，且可視情況包括抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及其他常見添加劑。組合物亦可調配為丸劑、膠囊、顆粒或錠劑，其除式 I 化合物以外含有稀釋劑、分散劑及界面活性劑、黏合劑及潤滑劑。熟習此項技術者可進一步以適當方式且根據諸如以下文獻中所揭示之公認的規範調配式 I 化合物：Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing公司, Easton, Pa. 1990。
醫藥組合物可經調配用於全身投與，其包括經口及非經腸投與方法。對於經口投與，適合醫藥組合物包括散劑、顆粒、丸劑、錠劑及膠囊以及液體、糖漿、懸浮液及乳液。此等組合物亦可包括調味劑、防腐劑、懸浮劑、增稠劑及乳化劑及其他醫藥學上可接受之添加劑。對於經腸投與而言，可在水性注射溶液中製備式 I 化合物，除了式 I 化合物以外，該等水性注射溶液可含有緩衝劑、抗氧化劑、抑菌劑及通常用於此類溶液中之其他添加劑。
在一些實施例中，本申請案提供一種用於製備醫藥組合物之方法，其包含：製備如本文所提供之式 I 化合物及將該式 I 化合物與醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑調配。
在一些實施例中，醫藥組合物中之式 I 化合物係藉由包含以下之方法製備： a)使式 F1 化合物：
Figure 02_image159
， 與鹼反應，而得到式 F2 化合物：
Figure 02_image161
； b)使式 F3 化合物：
Figure 02_image163
， 與式 F2 化合物在包含異丙醇(IPA)及水之溶劑中反應，而得到式 F4 化合物：
Figure 02_image165
； c)使式 F4 化合物與還原劑在包含甲基第三丁基醚(MTBE)及甲醇之溶劑中反應，而得到式 F5 化合物：
Figure 02_image167
； d)使式 F5 化合物與(S)-(+)-樟腦磺酸(CSA)反應，而得到式 F6-CSA 化合物：
Figure 02_image169
； e)使式 F6-CSA 化合物與鹼反應，而得到式 F6 化合物：
Figure 02_image171
； f)使式 F6 化合物與式 F7 羧酸在溶劑中反應：
Figure 02_image173
， 而得到式 F8 產物：
Figure 02_image175
； g)使該式 F8 產物與對甲苯磺酸在乙腈或乙酸異丙酯中反應，而得到包含式 I 化合物之物質；及 h)使該包含該式 I 化合物之物質結晶，其包含： i)將該包含該式 I 化合物之物質溶解於包含甲醇及乙腈之溶劑混合物中；及 ii)使式 I 化合物自該溶劑混合物結晶，而得到式 I 化合物：
Figure 02_image177
。
在一些實施例中，醫藥組合物中之式 I 化合物係藉由包含以下之方法製備：使式 F8 化合物：
Figure 02_image179
， 與對甲苯磺酸在包含乙腈或乙酸異丙酯之溶劑中反應，而得到包含式 I 化合物之物質。
在一些實施例中，醫藥組合物包含：式 I 化合物(亦即，戊苯那嗪二甲苯磺酸鹽)；至少一種水不溶性填充劑；至少一種水溶性稀釋劑；至少一種黏合劑；至少一種崩解劑；及至少一種潤滑劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含：具有約40%之w/w%之式 I 化合物(亦即，戊苯那嗪二甲苯磺酸鹽)；具有約25%之w/w%之至少一種水不溶性填充劑；具有約20%之w/w%之至少一種水溶性稀釋劑；具有約5%之w/w%之至少一種黏合劑；具有約7.5%之w/w%之至少一種崩解劑；及至少一種具有約2.5%之w/w%之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含：具有約40%之w/w%之式 I 化合物(亦即，戊苯那嗪二甲苯磺酸鹽)；具有約25%之w/w%之矽化微晶纖維素；具有約20%之w/w%之異麥芽酮糖醇；具有約5%之w/w%之羥丙基甲基纖維素；具有約7.5%之w/w%之部分預糊化玉米澱粉；及具有約2.5%之w/w%之硬脂酸鎂。
在一些實施例中，醫藥組合物之醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑包含：矽化微晶纖維素；異麥芽酮糖醇；羥丙基甲基纖維素；部分預糊化玉米澱粉；及硬脂酸鎂。
在一些實施例中，本申請案提供藉由如本文(上文或下文)所描述之方法中之任一者製備的式 I 化合物。在一些實施例中，本申請案提供一種式 I 化合物：
Figure 02_image181
， 其藉由包含以下之方法製備：使式 F8 化合物
Figure 02_image183
， 與對甲苯磺酸在包含乙腈或乙酸異丙酯之溶劑中反應，而得到包含式 I 化合物之物質。
在一些實施例中，本申請案提供藉由一種方法製備之式 I 化合物，該方法包含： a)使式 F8 產物：
Figure 02_image185
， 與乙腈或乙酸異丙酯中之對甲苯磺酸反應，而得到包含式 I 化合物之物質；及 b)使該包含該式 I 化合物之物質結晶，其包含： i)將該包含該式 I 化合物之物質溶解於包含甲醇及乙腈之溶劑混合物中；及 ii)使式 I 化合物自該溶劑混合物結晶，而得到式 I 化合物：
Figure 02_image187
。
在一些實施例中，本申請案提供藉由一種方法製備之式 I 化合物，該方法包含：
Figure 02_image189
， a)使式 F1 化合物：
Figure 02_image191
， 與鹼反應，而得到式 F2 化合物：
Figure 02_image193
； b)使式 F3 化合物：
Figure 02_image195
， 與式 F2 化合物在包含異丙醇(IPA)及水之溶劑中反應，而得到式 F4 化合物：
Figure 02_image197
； c)使式 F4 化合物與還原劑在包含甲基第三丁基醚(MTBE)及甲醇之溶劑中反應，而得到式 F5 化合物：
Figure 02_image199
； d)使式 F5 化合物與(S)-(+)-樟腦磺酸(CSA)反應，而得到式 F6-CSA 化合物：
Figure 02_image201
； e)使式 F6-CSA 化合物與鹼反應，而得到式 F6 化合物：
Figure 02_image203
； f)使式 F6 化合物與式 F7 羧酸在溶劑中反應：
Figure 02_image205
， 而得到式 F8 產物：
Figure 02_image207
； g)使該式 F8 產物與對甲苯磺酸在乙腈或乙酸異丙酯中反應，而得到包含式 I 化合物之物質；及 h)使該包含該式 I 化合物之物質結晶，其包含： i)將該包含該式 I 化合物之物質溶解於包含甲醇及乙腈之溶劑混合物中；及 ii)使式 I 化合物自該溶劑混合物結晶，而得到式 I 化合物：
Figure 02_image209
。
(S )-2- 胺基 -3- 甲基丁酸 (2R ,3R ,11bR )-3- 異丁基 -9,10- 二甲氧基 -2,3,4,6,7,11b- 六氫 -1H - 吡啶并 [2,1-a] 異喹啉 -2- 基酯 二 (4- 甲基苯磺酸鹽 )( 亦即式 I 化合物 ) 之結晶形式。 在一些實施例中，本申請案提供(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(亦即式 I 化合物)之結晶形式。(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(亦即式 I 化合物)之結晶形式可藉由關於以下之獨特固態標記鑑別：例如示差掃描熱量測定(DSC)、X射線粉末繞射(XRPD)及其他固態方法。可藉由以下方法中之任一者對關於結晶形式之水或溶劑含量的進一步表徵進行衡量：例如熱解重量分析(TGA)、DSC及其他。
對於DSC，已知針對熱事件觀測到之溫度將取決於樣品純度且亦可取決於溫度改變速率以及樣品製備技術及所用儀器。因此，本文中關於DSC熱分析圖報導之值可加上或減去約5℃(亦即±約5℃)而變化。本文中關於DSC熱分析圖所報導之值亦可加上或減去約20焦耳/公克(亦即±約20焦耳/公克)而變化。
對於XRPD，峰值之相對強度可視樣品製備技術、樣品安裝程序及所用儀器而變化。此外，儀器變化及其他因素通常可影響2θ值。因此，繞射圖案之峰值分配可加上或減去約0.2° (亦即±約0.2°)而變化。對於TGA，本文所報導之溫度特徵可加上或減去約5℃(亦即±約5℃)而變化。本文所報導之在指定溫度範圍內之TGA%重量變化可因例如樣品品質及樣品尺寸之變化加上或減去約2%重量變化(亦即±約2%重量變化)而變化。使用Cu-Kα射線獲得所有X射線粉末繞射圖(繞射圖)。
關於結晶形式之吸濕性的進一步表徵可藉由例如重力蒸氣吸附(GVS)衡量。GVS特徵可加上或減去約5%相對濕度(亦即±約5%相對濕度)而變化。GVS特徵亦可加上或減去約2%重量變化(亦即±約2%重量變化)而變化。本發明之一個態樣係關於(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(亦即式 I 化合物)之新穎結晶形式及其相關方法。
式 I 化合物之結晶形式之代表性物理特性之概述提供於表 1 、表 2 及表 3 中。表 1
(S )-2- 胺基-3- 甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3- 異丁基-9,10- 二甲氧基-2,3,4,6,7,11b- 六氫-1H - 吡啶并[2,1-a] 異喹啉-2- 基酯 二(4- 甲基苯磺酸鹽) ， 式I 化合物
XRPD 圖1 ：在6.3°、17.8°及19.7°2θ 處的峰值
DSC 圖2 ：吸熱外推起始溫度：約240.9℃
DSC 圖 2 ： 峰值溫度：約243.8℃
(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(亦即式 I 化合物)之某些其他XRPD峰值展示於下表 2 中。表 2 用於式 I 化合物 ( 形式 I) 之所選 X 射線粉末繞射 (XRPD) 峰值
位置 [°2θ] 高度 [cts] d-間距 [Å] 相對強度 [%] 位置 [°2θ] 高度 [cts] d-間距 [Å] 相對強度 [%]
5.3 6683 16.6 2.1 18.9 1727 4.7 0.5
5.6 1123 15.7 0.4 19.7 85818 4.5 26.4
6.3 325169 14.1 100.0 19.9 14907 4.5 4.6
7.7 1094 11.4 0.3 20.3 4687 4.4 1.4
8.5 1603 10.5 0.5 20.5 8017 4.3 2.5
9.7 3783 9.1 1.2 20.8 4692 4.3 1.4
10.7 5342 8.3 1.6 21.3 2197 4.2 0.7
11.3 2782 7.8 0.9 22.0 8093 4.0 2.5
11.4 5641 7.7 1.7 22.4 10630 4.0 3.3
12.1 2086 7.3 0.6 22.6 16934 3.9 5.2
12.5 5739 7.1 1.8 22.9 9728 3.9 3.0
12.8 5158 6.9 1.6 23.3 3477 3.8 1.1
12.9 1466 6.8 0.5 23.7 3607 3.7 1.1
13.8 5752 6.4 1.8 24.3 9676 3.7 3.0
13.9 2166 6.4 0.7 24.5 10358 3.6 3.2
15.0 1422 5.9 0.4 24.8 3818 3.6 1.2
15.5 12925 5.7 4.0 25.2 9020 3.5 2.8
16.0 5673 5.5 1.7 25.3 8090 3.5 2.5
16.5 19351 5.4 6.0 25.6 4722 3.5 1.5
16.8 6291 5.3 1.9 25.9 2572 3.4 0.8
17.0 7678 5.2 2.4 26.2 5545 3.4 1.7
17.8 12074 5.0 3.7 27.1 1248 3.3 0.4
18.1 6605 4.9 2.0 27.3 2056 3.3 0.6
18.3 14527 4.8 4.5 27.5 3976 3.2 1.2
18.4 9560 4.8 2.9 27.7 3474 3.2 1.1
本發明之一個態樣係關於實質上無水之(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(亦即式 I 化合物)之結晶形式。(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(亦即式 I 化合物)之無水結晶係指含有2%或更少水的結晶形式。在一些實施例中，無水結晶形式含有1%或更少水。在一些實施例中，含水量藉由卡爾費歇爾(KF)分析測定。
本發明之一個態樣係關於(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(亦即式 I 化合物)之結晶形式，其中該結晶形式具有包含就2θ 而言選自由以下組成之群之至少一個峰值的X射線粉末繞射圖：6.3°±0.2°、15.5°±0.2°、16.5°±0.2°、17.8°±0.2°、18.3°±0.2°、19.7°±0.2°、19.9°±0.2°及22.6°±0.2°；或選自由表 2 中之峰值組成之群。在一些實施例中，式 I 化合物1之結晶形式具有包含就2θ 而言選自由以下組成之群之至少兩個峰值的X射線粉末繞射圖：6.3°±0.2°、15.5°±0.2°、16.5°±0.2°、17.8°±0.2°、18.3°±0.2°、19.7°±0.2°、19.9°±0.2°及22.6°±0.2°；或選自由表 2 中之峰值組成之群。在一些實施例中，式 I 化合物1之結晶形式具有包含就2θ 而言選自由以下組成之群之至少三個峰值的X射線粉末繞射圖：6.3°±0.2°、15.5°±0.2°、16.5°±0.2°、17.8°±0.2°、18.3°±0.2°、19.7°±0.2°、19.9°±0.2°及22.6°±0.2°；或選自由表 2 中之峰值組成之群。在一些實施例中，式 I 化合物1之結晶形式具有包含就2θ 而言選自由以下組成之群之至少四個峰值的X射線粉末繞射圖：6.3°±0.2°、15.5°±0.2°、16.5°±0.2°、17.8°±0.2°、18.3°±0.2°、19.7°±0.2°、19.9°±0.2°及22.6°±0.2°；或選自由表 2 中之峰值組成之群。在一些實施例中，式 I 化合物1之結晶形式具有包含就2θ 而言選自由以下組成之群之至少五個峰值的X射線粉末繞射圖：6.3°±0.2°、15.5°±0.2°、16.5°±0.2°、17.8°±0.2°、18.3°±0.2°、19.7°±0.2°、19.9°±0.2°及22.6°±0.2°；或選自由表 2 中之峰值組成之群。在一些實施例中，式 I 化合物1之結晶形式具有包含就2θ 而言選自由以下組成之群之至少六個峰值的X射線粉末繞射圖：6.3°±0.2°、15.5°±0.2°、16.5°±0.2°、17.8°±0.2°、18.3°±0.2°、19.7°±0.2°、19.9°±0.2°及22.6°±0.2°；或選自由表 2 中之峰值組成之群。在一些實施例中，式 I 化合物1之結晶形式具有包含就2θ 而言選自由以下組成之群之至少七個峰值的X射線粉末繞射圖：6.3°±0.2°、15.5°±0.2°、16.5°±0.2°、17.8°±0.2°、18.3°±0.2°、19.7°±0.2°、19.9°±0.2°及22.6°±0.2°；或選自由表 2 中之峰值組成之群。
本發明之一個態樣係關於(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(亦即式 I 化合物)之結晶形式，其中該結晶形式具有包含就2θ 而言處於6.3°±0.2°之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含就2θ 而言處於19.7°±0.2°之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含就2θ 而言處於17.8°±0.2°之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含就2θ 而言處於6.3°±0.2°及19.7°±0.2°之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含就2θ 而言處於6.3°±0.2°及17.8°±0.2°之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含就2θ 而言處於6.3°±0.2°、17.8°±0.2°及19.7°±0.2°之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含就2θ 而言處於6.3°±0.2°、16.5°±0.2°、17.8°±0.2°及19.7°±0.2°之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含就2θ 而言處於6.3°±0.2°、17.8°±0.2°、19.7°±0.2°及22.6°±0.2°之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含就2θ 而言處於6.3°±0.2°、17.8°±0.2°、19.7°±0.2°及19.9°±0.2°之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含就2θ 而言處於6.3°±0.2°、17.8°±0.2°、18.3°±0.2°及19.7°±0.2°之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含就2θ 而言處於6.3°±0.2°、15.5°±0.2°、17.8°±0.2°及19.7°±0.2°之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含就2θ 而言處於6.3°±0.2°、16.5°±0.2°、17.8°±0.2°、19.7°±0.2°及22.6°±0.2°之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含就2θ 而言處於6.3°±0.2°、16.5°±0.2°、17.8°±0.2°、19.7°±0.2°及19.9°±0.2°之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含就2θ 而言處於6.3°±0.2°、16.5°±0.2°、17.8°±0.2°、18.3°±0.2°及19.7°±0.2°之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含就2θ 而言處於6.3°±0.2°、15.5°±0.2°、16.5°±0.2°、17.8°±0.2°及19.7°±0.2°之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含就2θ 而言處於6.3°±0.2°、16.5°±0.2°、17.8°±0.2°、19.7°±0.2°、19.9°±0.2°及22.6°±0.2°之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含就2θ 而言處於6.3°±0.2°、16.5°±0.2°、17.8°±0.2°、18.3°±0.2°、19.7°±0.2°及22.6°±0.2°之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含就2θ 而言處於6.3°±0.2°、15.5°±0.2°、16.5°±0.2°、17.8°±0.2°、19.7°±0.2°及22.6°±0.2°之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含就2θ 而言處於6.3°±0.2°、16.5°±0.2°、17.8°±0.2°、18.3°±0.2°、19.7°±0.2°、19.9°±0.2°及22.6°±0.2°之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含就2θ 而言處於6.3°±0.2°、15.5°±0.2°、16.5°±0.2°、17.8°±0.2°、19.7°±0.2°、19.9°±0.2°及22.6°±0.2°之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含就2θ 而言處於6.3°±0.2°、15.5°±0.2°、16.5°±0.2°、17.8°±0.2°、18.3°±0.2°、19.7°±0.2°、19.9°±0.2°及22.6°±0.2°之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有實質上如圖1中所示之X射線粉末繞射圖，其中詞語「實質上」意指所報導之峰值可在約±0.2°2θ 內變化。
應理解，基於熟習此項技術者已知之多種因素，諸如較佳取向效應、製備技術、樣品安裝程序、所用儀器等，對於相同結晶形式，峰值強度可隨繞射圖而變化。在一些情況下，峰值強度可為相當大的。因此，本文中所展示之繞射峰值強度為說明性的且未必需要相同的繞射峰值強度。此外，應理解，熟習此項技術者將容易地能夠將本文所提供之繞射圖與針對未知晶體形式產生之繞射圖進行比較，且確認該繞射圖是否表徵為如本文所提供之相同晶體形式或不同形式。
本發明之一個態樣係關於(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(亦即式 I 化合物)之結晶形式，其中該結晶形式具有包含吸熱約237.9℃至約243.9℃之外推起始溫度之示差掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含吸熱約238.4℃至約243.4℃之外推起始溫度的示差掃描熱量測定熱分析圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含吸熱約238.9℃至約242.9℃之外推起始溫度的示差掃描熱量測定熱分析圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含吸熱約239.4℃至約242.4℃之外推起始溫度的示差掃描熱量測定熱分析圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含吸熱約239.9℃至約241.9℃之外推起始溫度的示差掃描熱量測定熱分析圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含吸熱約240.4℃至約241.4℃之外推起始溫度的示差掃描熱量測定熱分析圖。
本發明之一個態樣係關於(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(亦即式 I 化合物)之結晶形式，其中該結晶形式具有包含吸熱約240.8℃至約246.8℃之峰值溫度的示差掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含吸熱約241.3℃至約246.3℃之峰值溫度的示差掃描熱量測定熱分析圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含吸熱約241.8℃至約245.8℃之峰值溫度的示差掃描熱量測定熱分析圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含吸熱約242.3℃至約245.3℃之峰值溫度的示差掃描熱量測定熱分析圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含吸熱約242.8℃至約244.8℃之峰值溫度的示差掃描熱量測定熱分析圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含吸熱約243.3℃至約244.3℃之峰值溫度的示差掃描熱量測定熱分析圖。
本發明之一個態樣係關於(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(亦即式 I 化合物)之結晶形式，其中該結晶形式具有包含吸熱約237.9℃至約243.9℃之外插起始溫度及約240.8℃至約246.8℃之峰值溫度的示差掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含吸熱約238.4℃至約243.4℃之外插起始溫度及約241.3℃至約246.3℃之峰值溫度的示差掃描熱量測定熱分析圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含吸熱約238.9℃至約242.9℃之外插起始溫度及約241.8℃至約245.8℃之峰值溫度的示差掃描熱量測定熱分析圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含吸熱約239.4℃至約242.4℃之外插起始溫度及約242.3℃至約245.3℃之峰值溫度的示差掃描熱量測定熱分析圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含吸熱約239.9℃至約241.9℃之外插起始溫度及約242.8℃至約244.8℃之峰值溫度的示差掃描熱量測定熱分析圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有包含吸熱約240.4℃至約241.4℃之外插起始溫度及約243.3℃至約244.3℃之峰值溫度的示差掃描熱量測定熱分析圖。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有實質上如圖 2 中所示之示差掃描熱量測定熱分析圖，其中詞語「實質上」意謂所報導之DSC特徵可變化約±5℃。
本發明之一個態樣係關於(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(亦即式 I 化合物)之結晶形式，其中該結晶形式具有： X射線粉末繞射圖，其包含就2θ 而言選自由以下組成之群之至少一個峰值：6.3°±0.2°、15.5°±0.2°、16.5°±0.2°、17.8°±0.2°、18.3°±0.2°、19.7°±0.2°、19.9°±0.2°及22.6°±0.2°； 示差掃描熱量測定(DSC)熱分析圖，其包含吸熱約237.9℃至約243.9℃之外推起始溫度；及/或 示差掃描熱量測定(DSC)熱分析圖，其包含吸熱約240.8℃至約246.8℃之峰值溫度。
本發明之一個態樣係關於(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(亦即式 I 化合物)之結晶形式，其中該結晶形式具有： X射線粉末繞射圖，其包含就2θ 而言選自由以下組成之群之至少兩個峰值：6.3°±0.2°、15.5°±0.2°、16.5°±0.2°、17.8°±0.2°、18.3°±0.2°、19.7°±0.2°、19.9°±0.2°及22.6°±0.2°； 示差掃描熱量測定熱分析圖，其包含吸熱約238.4℃至約243.4℃之外推起始溫度；及/或 示差掃描熱量測定熱分析圖，其包含吸熱約241.3℃至約246.3℃之峰值溫度。
本發明之一個態樣係關於(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(亦即式 I 化合物)之結晶形式，其中該結晶形式具有： X射線粉末繞射圖，其包含就2θ 而言選自由以下組成之群之至少三個峰值：6.3°±0.2°、15.5°±0.2°、16.5°±0.2°、17.8°±0.2°、18.3°±0.2°、19.7°±0.2°、19.9°±0.2°、及22.6°±0.2°； 示差掃描熱量測定熱分析圖，其包含吸熱約238.9℃至約242.9℃之外推起始溫度；及/或 示差掃描熱量測定熱分析圖，其包含吸熱約241.8℃至約245.8℃之峰值溫度。
本發明之一個態樣係關於(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(亦即式 I 化合物)之結晶形式，其中該結晶形式具有： X射線粉末繞射圖，其包含就2θ 而言處於6.3°±0.2°之峰值； 示差掃描熱量測定(DSC)熱分析圖，其包含吸熱約237.9℃至約243.9℃之外推起始溫度；及/或 示差掃描熱量測定(DSC)熱分析圖，其包含吸熱約240.8℃至約246.8℃之峰值溫度。
本發明之一個態樣係關於(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(亦即式 I 化合物)之結晶形式，其中該結晶形式具有： X射線粉末繞射圖，其包含就2θ 而言處於6.3°±0.2°及19.7°±0.2°之峰值； 示差掃描熱量測定熱分析圖，其包含吸熱約238.4℃至約243.4℃之外推起始溫度；及/或 示差掃描熱量測定熱分析圖，其包含吸熱約241.3℃至約246.3℃之峰值溫度。
本發明之一個態樣係關於(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(亦即式 I 化合物)之結晶形式，其中該結晶形式具有： X射線粉末繞射圖，其包含就2θ 而言處於6.3°±0.2°、17.8°±0.2°及19.7°±0.2°之峰值； 示差掃描熱量測定熱分析圖，其包含吸熱約238.9℃至約242.9℃之外推起始溫度；及/或 示差掃描熱量測定熱分析圖，其包含吸熱約241.8℃至約245.8℃之峰值溫度。
本發明之一個態樣係關於(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(亦即式 I 化合物)之結晶形式，其中該結晶形式具有： X射線粉末繞射圖，其包含就2θ 而言處於6.3°±0.2°、16.5°±0.2°、17.8°±0.2°、19.7°±0.2°及22.6°±0.2°之峰值； 示差掃描熱量測定熱分析圖，其包含吸熱約239.4℃至約242.4℃之外推起始溫度；及/或 示差掃描熱量測定熱分析圖，其包含吸熱約242.3℃至約245.3℃之峰值溫度。
本發明之一個態樣係關於(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(亦即式 I 化合物)之結晶形式，其中該結晶形式具有： X射線粉末繞射圖，其包含就2θ 而言處於6.3°±0.2°、16.5°±0.2°、17.8°±0.2°、19.7°±0.2°、19.9°±0.2°及22.6°±0.2°之峰值； 示差掃描熱量測定熱分析圖，其包含吸熱約239.9℃至約241.9℃之外推起始溫度；及/或 示差掃描熱量測定熱分析圖，其包含吸熱約242.8℃至約244.8℃之峰值溫度。
本發明之一個態樣係關於(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(亦即式 I 化合物)之結晶形式，其中該結晶形式具有： X射線粉末繞射圖，其包含就2θ而言處於6.3°±0.2°、16.5°±0.2°、17.8°±0.2°、18.3°±0.2°、19.7°±0.2°、19.9°±0.2°及22.6°±0.2°之峰值； 示差掃描熱量測定熱分析圖，其包含吸熱約240.4℃至約241.4℃之外推起始溫度；及/或 示差掃描熱量測定熱分析圖，其包含吸熱約243.3℃至約244.3℃之峰值溫度。
本發明之一個態樣係關於(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(亦即式 I 化合物)之結晶形式，其中該結晶形式具有： X射線粉末繞射圖，其實質上如圖 1 中所示；及/或 示差掃描熱量測定熱分析圖，其實質上如圖 2 中所示。
在一些實施例中，(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(亦即式 I 化合物)之結晶形式可藉由至少約75重量%結晶純度分離為本文所描述之結晶形式。在一些實施例中，約80重量%。在一些實施例中，約85重量%。在一些實施例中，約90重量%。在一些實施例中，約95重量%。在一些實施例中，約96重量%。在一些實施例中，約97重量%。在一些實施例中，約98重量%。在一些實施例中，約99重量%。
(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(亦即式 I 化合物)之製造批料已以如本文所描述之類似方式製備，且具有以下粒徑分佈表徵，如表 3 中所示。表 3
粒徑分佈 0731 批料 0842 批料 0852 批料 0862 批料 0872 批料
D10 3 µM 3 µM 3 µM 3 µM 3 µM
D50 14 µM 13 µM 13 µM 14 µM 13 µM
D90 45 µM 43 µM 44 µM 48 µM 45 µM
1 如實例1，步驟E中所述製備批料073。2 以與實例1，步驟E中所述類似之方式製備批料。
在一些實施例中，4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N -[(1S )-2-環丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物 1 ，游離鹼)之結晶形式具有約1 µM至約8 µM之粒徑D10。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有約1 µM至約7 µM之粒徑D10。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有約2 µM至約6 µM之粒徑D10。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有約2 µM至約5 µM之粒徑D10。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有約2 µM至約4 µM之粒徑D10。
在一些實施例中，4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N -[(1S )-2-環丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物 1 ，游離鹼)之結晶形式具有約4 µM至約27 µM之粒徑D50。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有約6 µM至約20 µM之粒徑D50。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有約8 µM至約18 µM之粒徑D50。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有約10 µM至約16 µM之粒徑D50。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有約12 µM至約15 µM之粒徑D50。
在一些實施例中，4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N -[(1S )-2-環丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物 1 ，游離鹼)之結晶形式具有約19 µM至約62 µM之粒徑D90。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有約28 µM至約58 µM之粒徑D90。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有約35 µM至約55 µM之粒徑D90。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有約40 µM至約51 µM之粒徑D90。在一些實施例中，式 I 化合物之結晶形式具有約41 µM至約50 µM之粒徑D90。
包含式 I 化合物之醫藥組合物及醫藥產品 . 本發明之一個態樣係關於包含(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(亦即式 I 化合物)及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物適於經口投與。在一些實施例中，醫藥組合物呈錠劑或膠囊形式。在一些實施例中，醫藥組合物呈錠劑形式。在一些實施例中，醫藥組合物呈膠囊形式。
本發明之一個態樣係關於醫藥產品，其選自：醫藥組合物、調配物、單位劑型及套組；各自包含如本文所述之(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(式 I 化合物)組合物。
本發明之一個態樣係關於製備醫藥組合物之方法，其包含摻合如本文所描述之(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(式 I 化合物)組合物及醫藥學上可接受之載劑。
本發明之一個態樣係關於用於製備醫藥組合物之方法，其包含將(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(式 I 化合物)與醫藥學上可接受之載劑摻和，其中該無水結晶形式藉由本文所描述之任何方法來製備。
包含式 I 化合物之組合物 . 本發明之一個態樣係關於組合物，其包含： a. (S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(式 I 化合物)；及 b.至少一種選自以下之化合物： (2S )-2-胺基丙酸(2R ,3R ,11bR )-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H ,2H ,3H ,4H ,6H ,7H ,11bH -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯(化合物 2A )； (2R ,3R ,11bR )-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H ,2H ,3H ,4H ,6H ,7H ,11bH -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(化合物 2B )； 3-異丁基-9,10-二甲氧基-6,7-二氫吡啶并[2,1-a]異喹啉-5-鎓鹽(化合物 2C )； (2S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-7-側氧基-1H ,2H ,3H ,4H ,6H ,7H ,11bH -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯(化合物 2D )； (2R )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H ,2H ,3H ,4H ,6H ,7H ,11bH -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯(化合物 2E )； 乙腈； 乙醇； 二氯甲烷；及 甲醇。
在一些實施例中，包含式 I 化合物之組合物具有至少兩種選自以下之化合物：(2S )-2-胺基丙酸(2R ,3R ,11bR )-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H ,2H ,3H ,4H ,6H ,7H ,11bH -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯(化合物 2A )；(2R ,3R ,11bR )-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H ,2H ,3H ,4H ,6H ,7H ,11bH -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(化合物 2B )；3-異丁基-9,10-二甲氧基-6,7-二氫吡啶并[2,1-a]異喹啉-5-鎓鹽(化合物 2C )；(2S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-7-側氧基-1H ,2H ,3H ,4H ,6H ,7H ,11bH -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯(化合物 2D )；(2R )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H ,2H ,3H ,4H ,6H ,7H ,11bH -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯(化合物 2E )；乙腈；乙醇；二氯甲烷；及甲醇(簡言之，以上化合物之組稱為此段中之「清單」)。在一些實施例中，組合物包含式 I 化合物及至少三種選自「清單」之化合物。在一些實施例中，組合物包含式 I 化合物且具有至少四種選自「清單」之化合物。在一些實施例中，組合物包含式 I 化合物且具有至少五種選自「清單」之化合物。在一些實施例中，組合物包含式 I 化合物且具有至少六種選自「清單」之化合物。在一些實施例中，組合物包含式 I 化合物且具有至少七種選自「清單」之化合物。在一些實施例中，組合物包含式 I 化合物且具有至少八種選自「清單」之化合物。
在一些實施例中，如藉由HPLC所測定，組合物含有至少97%之(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(式 I 化合物)。在一些實施例中，如藉由HPLC所測定，組合物含有至少98%之(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(式 I 化合物)。在一些實施例中，如藉由HPLC所測定，組合物含有至少99%之(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(式 I 化合物)。
在一些實施例中，如藉由HPLC所測定，組合物含有不超過0.3%之(2S )-2-胺基丙酸(2R ,3R ,11bR )-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H ,2H ,3H ,4H ,6H ,7H ,11bH -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯(化合物 2A )。在一些實施例中，如藉由HPLC所測定，組合物含有不超過0.2%之(2S )-2-胺基丙酸(2R ,3R ,11bR )-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H ,2H ,3H ,4H ,6H ,7H ,11bH -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯(化合物 2A )。在一些實施例中，如藉由HPLC所測定，組合物含有不超過0.1%之(2S )-2-胺基丙酸(2R ,3R ,11bR )-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H ,2H ,3H ,4H ,6H ,7H ,11bH -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯(化合物 2A )。
在一些實施例中，如藉由HPLC所測定，組合物含有不超過0.3%之(2R ,3R ,11bR )-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H ,2H ,3H ,4H ,6H ,7H ,11bH -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(化合物 2B )。在一些實施例中，如藉由HPLC所測定，組合物含有不超過0.2%之(2R ,3R ,11bR )-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H ,2H ,3H ,4H ,6H ,7H ,11bH -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(化合物 2B )。在一些實施例中，如藉由HPLC所測定，組合物含有不超過0.1%之(2R ,3R ,11bR )-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H ,2H ,3H ,4H ,6H ,7H ,11bH -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(化合物 2B )。
在一些實施例中，如藉由HPLC所測定，組合物含有不超過0.2%之3-異丁基-9,10-二甲氧基-6,7-二氫吡啶并[2,1-a]異喹啉-5-鎓鹽(化合物 2C )。在一些實施例中，如藉由HPLC所測定，組合物含有不超過0.1%之3-異丁基-9,10-二甲氧基-6,7-二氫吡啶并[2,1-a]異喹啉-5-鎓鹽(化合物 2C )。在一些實施例中，如藉由HPLC所測定，組合物含有不超過0.05%之3-異丁基-9,10-二甲氧基-6,7-二氫吡啶并[2,1-a]異喹啉-5-鎓鹽(化合物 2C )。
在一些實施例中，如藉由HPLC所測定，組合物含有不超過0.3%之(2S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-7-側氧基-1H ,2H ,3H ,4H ,6H ,7H ,11bH -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯(化合物 2D )。在一些實施例中，如藉由HPLC所測定，組合物含有不超過0.2%之(2S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-7-側氧基-1H ,2H ,3H ,4H ,6H ,7H ,11bH -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯(化合物 2D )。在一些實施例中，如藉由HPLC所測定，組合物含有不超過0.1%之(2S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-7-側氧基-1H ,2H ,3H ,4H ,6H ,7H ,11bH -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯(化合物 2D )。
在一些實施例中，如藉由HPLC所測定，組合物含有不超過0.5%之(2R )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H ,2H ,3H ,4H ,6H ,7H ,11bH -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯(化合物 2E )。在一些實施例中，如藉由HPLC所測定，組合物含有不超過0.4%之(2R )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H ,2H ,3H ,4H ,6H ,7H ,11bH -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯(化合物 2E )。在一些實施例中，如藉由HPLC所測定，組合物含有不超過0.3%之(2R )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H ,2H ,3H ,4H ,6H ,7H ,11bH -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯(化合物 2E )。在一些實施例中，如藉由HPLC所測定，組合物含有不超過0.2%之(2R )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H ,2H ,3H ,4H ,6H ,7H ,11bH -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯(化合物 2E )。在一些實施例中，如藉由HPLC所測定，組合物含有不超過0.1%之(2R )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H ,2H ,3H ,4H ,6H ,7H ,11bH -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯(化合物 2E )。
在一些實施例中，如藉由氣相層析法測定，組合物含有不超過410 ppm乙腈。在一些實施例中，如藉由氣相層析法測定，組合物含有不超過300 ppm乙腈。在一些實施例中，如藉由氣相層析法測定，組合物含有不超過100 ppm乙腈。在一些實施例中，如藉由氣相層析法測定，組合物含有不超過50 ppm乙腈。
在一些實施例中，如藉由氣相層析法測定，組合物含有不超過5000 ppm乙醇。在一些實施例中，如藉由氣相層析法測定，組合物含有不超過3000 ppm乙醇。在一些實施例中，如藉由氣相層析法測定，組合物含有不超過1000 ppm乙醇。在一些實施例中，如藉由氣相層析法測定，組合物含有不超過100 ppm乙醇。
在一些實施例中，如藉由氣相層析法測定，組合物含有不超過600 ppm二氯甲烷。在一些實施例中，如藉由氣相層析法測定，組合物含有不超過400 ppm二氯甲烷。在一些實施例中，如藉由氣相層析法測定，組合物含有不超過100 ppm二氯甲烷。在一些實施例中，如藉由氣相層析法測定，組合物含有不超過30 ppm二氯甲烷。
在一些實施例中，如藉由氣相層析法測定，組合物含有不超過3000 ppm甲醇。在一些實施例中，如藉由氣相層析法測定，組合物含有不超過1000 ppm甲醇。在一些實施例中，如藉由氣相層析法測定，組合物含有不超過500 ppm甲醇。在一些實施例中，如藉由氣相層析法測定，組合物含有不超過60 ppm甲醇。
在一些實施例中，(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(式 I 化合物)為結晶。在一些實施例中，(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(式 I 化合物)為如本文所述之形式I。
縮寫 / 定義 如本文所用之「穩定的」係指化合物足夠堅固以經受住自反應混合物中分離得到適用純度且較佳能夠調配成有效治療劑。
如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，除非上下文另外明確規定，否則不定冠詞「一(a)」及「一(an)」以及定冠詞「該(the)」包括複數以及單數指示物。
術語「約」或「大約」意謂如由一般熟習此項技術者所測定之特定值之可接受誤差，其部分取決於如何量測或測定該值。在一些實施例中，術語「約」或「大約」意謂在1、2、3或4個標準差範圍內。在一些實施例中，術語「約」或「大約」意謂在給定值或範圍之30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%內。
化合物之術語「結晶形式」可指化合物呈自由酸、化合物呈游離鹼、呈化合物之酸加成鹽、化合物之鹼加成鹽、化合物之複合物、化合物之溶劑合物(包括水合物)或化合物之共結晶體的任何結晶形式。化合物之術語「固體形式」可指化合物之任何結晶形式，或化合物呈自由酸、化合物呈游離鹼、呈化合物之酸加成鹽、化合物之鹼加成鹽、化合物之複合物或化合物之溶劑合物(包括水合物)或化合物之共沈澱的任何非晶形式。在許多情況下，術語「結晶形式」及「固體形式」可指醫藥學上可接受之彼等形式，包括例如醫藥學上可接受之加成鹽、醫藥學上可接受之複合物、醫藥學上可接受之溶劑合物、醫藥學上可接受之共結晶體及醫藥學上可接受之共沈澱之彼等形式。
術語「製程(process)」及「方法(method)」可互換使用以指代本文中針對化合物製備所揭示之方法。本發明亦涵蓋對一般技術者所熟知之本文所揭示之製程及方法之修改(例如起始物質、試劑、保護基、溶劑、溫度、反應時間及/或純化)。
術語「添加」、「反應」及「混合」可互換使用以指代使一種反應物、試劑、溶劑、催化劑或反應性基團與另一種反應物、試劑、溶劑、催化劑或反應性基團接觸。除非另外規定，否則反應物、試劑、溶劑、催化劑及反應性基團可個別地、同時或單獨地添加，及/或可以任何次序添加。其可在存在或不存在熱量之情況下添加，且可視情況在惰性氛圍(例如N2 或Ar)下添加。在一些實施例中，術語「反應」亦可指反應性基團在同一分子中之原位形成或分子內反應。
應進一步瞭解，為了清楚起見而在單獨實施例之上下文中描述之某些特徵亦可組合地提供於單一實施例中。相反地，為簡潔起見，在單一實施例之上下文中所描述之各種特徵亦可單獨地或以任何適合子組合形式提供。
本文所揭示之化合物亦可包括存在於中間物或最終化合物中之原子之所有同位素。同位素包括原子數相同但質量數不同之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物及其鹽實質上經分離。「實質上經分離」意謂該化合物至少部分或實質上與其形成或偵測所在之環境分離。部分分離可包括例如增濃本文所揭示之化合物之組合物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%本文所揭示之化合物或其鹽的組合物。用於分離化合物及其鹽之方法為此項技術中之常規方法。
本申請案亦包括本文所描述之化合物之鹽。如本文所用，「鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中藉由將現有酸或鹼部分轉化為其鹽形式而修飾母體化合物。鹽之實例包括但不限於諸如胺之鹼性殘基的無機酸(諸如HCl、HBr、H2 SO4 )或有機酸(諸如乙酸、苯甲酸、三氟乙酸)鹽；諸如羧酸之酸性殘基的鹼(諸如Li、Na、K、Mg、Ca)或有機(諸如三烷基銨)鹽；及其類似物。本發明之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈(ACN)較佳。
本申請案亦包括本文所描述之化合物之醫藥學上可接受之鹽。「醫藥上可接受鹽」包括上文所描述之一小類「鹽」，其為例如由無毒性無機酸或有機酸形成之母體化合物的習知無毒鹽。適合之鹽的清單可見於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, 第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)，其中之每一者以全文引用之方式併入本文中。片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相稱的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
可根據此項技術中已知之任何適合方法監測本文所述之方法。舉例而言，產物形成可藉由光譜手段，諸如核磁共振光譜法(例如，1 H或13 C)、紅外光譜法、分光光度法(例如，UV-可見)或質譜；或藉由層析，諸如高效液相層析(HPLC)或薄層層析來監測。通過純化反應獲得之化合物可為藉由本領域中已知之任何適合方法純化。舉例而言，適合吸附劑(例如，矽膠、氧化鋁以及類似物)上之層析(中壓)、HPLC或製備型薄層層析；蒸餾；昇華、濕磨或再結晶。化合物之純度一般藉由物理方法測定，諸如量測熔點(在固體之情況下)、獲得NMR光譜或進行HPLC分離。若熔點降低，則NMR波譜中之非所需信號減少，或若移除HPLC痕量中之額外峰，則可將化合物稱為已經純化。在一些實施例中，化合物實質上經純化。
化合物之製備可涉及保護各種化學基團及脫除其保護基。對於保護及脫除保護基之需求以及對適當保護基之選擇可由熟習此項技術者容易地確定。保護基之化學作用可見於例如Wuts and Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis ,第4版, John Wiley & Sons: New York, 2006，其以全文引用之方式併入本文中。
本文描述之方法之反應可在適合溶劑中進行，該等溶劑可由熟習有機合成技術者容易地選擇。適合溶劑在進行反應之溫度，亦即可在溶劑冷凍溫度至溶劑沸騰溫度範圍內之溫度下，實質上可不與起始物質(反應物)、中間物或產物反應。給定反應可在一種溶劑或超過一種溶劑之混合物中進行。視反應步驟而定，可選擇彼特定反應步驟之適合溶劑。適當溶劑包括水、烷烴(諸如戊烷、己烷、庚烷、環己烷等，或其混合物)、芳族溶劑(諸如苯、甲苯、二甲苯等)、醇(諸如甲醇、乙醇、異丙醇等)、醚(諸如二烷基醚、甲基第三丁基醚(MTBE)、四氫呋喃(THF)、二㗁烷等)、酯(諸如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、鹵化烴溶劑(諸如二氯甲烷(DCM)、三氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷)、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、丙酮、乙腈(ACN)、六甲基磷醯胺(HMPA)及N-甲基吡咯啶酮(NMP)。此類溶劑可以其濕潤或無水形式使用。
化合物之外消旋混合物之解析可藉由眾多此項技術中已知之方法中之任一者進行。實例方法包括使用為光學活性成鹽有機酸之「對掌性解析酸」分步再結晶。用於分步再結晶方法之適合的解析劑為例如光學活性酸，諸如D及L形式之酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸。外消旋混合物之解析亦可藉由裝填有光學活性解析劑(例如，二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱溶離來進行。適合之溶離溶劑組合物可藉由熟習此項技術者來確定。
用於接種之晶體可例如自先前合成獲得，如US 10,160,757 B2中所描述。
實例 將藉助於特定實例更詳細地描述本發明。出於說明之目的而提供以下實例，而不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地識別出多種可改變或修改以產生實質上相同結果之非關鍵參數。
在以下實例中，除非另外指示，否則所有溫度均以攝氏度闡述且所有份數及百分比均以重量計。試劑可購自商業供應商，諸如Sigma-Aldrich® Chemical有限公司，且除非另有指示，否則可不經進一步純化即使用。試劑亦可遵循熟習此項技術者已知之標準文獻程序製備。溶劑可購自例如Sigma-Aldrich®，且除非另有指示，否則可按原樣使用或可使用熟習此項技術者已知之標準方法純化。
除非另外規定，否則下文所闡述之反應一般在環境溫度或室溫下進行。反應藉由HPLC分析且如藉由起始物質之消耗判定來終止。
以下實例中之化合物結構及純度藉由以下方法中之一或多者確認：質子核磁共振(1 H NMR)光譜分析、13 C NMR光譜分析、質譜分析、紅外線光譜分析、熔點、X射線結晶及/或HPLC。使用在某一場強度下操作之NMR光譜儀測定1 H NMR光譜。化學位移以距標準，例如內標，諸如TMS之低場區的百萬分率(ppm，δ)為單位來報導。或者，1 H NMR光譜參考來自氘化溶劑中之殘餘質子之信號，如下：CDCl3 =7.26 ppm；DMSOd6 =2.50 ppm；C6 D6 =7.16 ppm；CD3 OD=3.31 ppm (JOrg. Chem. 1997, 62, 7513)。峰值多峰性表示如下：s，單峰；d，二重峰；dd，二重峰之二重峰；t，三重峰；dt，三重峰之二重峰；q，四重峰；br，加寬；且m，多重峰偶合常數以赫茲(Hz)為單位給出。使用質譜儀與APCI或ESI電離獲得質譜(MS)資料。
實例 1. 合成 (S )-2- 胺基 -3- 甲基丁酸 (2R ,3R ,11bR )-3- 異丁基 -9,10- 二甲氧基 -2,3,4,6,7,11b- 六氫 -1H - 吡啶并 [2,1-a] 異喹啉 -2- 基酯 二 (4- 甲基苯磺酸鹽 )( 式 I). 步驟 A ： 合成 3- 異丁基 -9,10- 二甲氧基 - 3,4,6,7 - 四氫 -1H - 吡啶并 [2,1-a] 異喹啉 -2(11bH )- 酮 ( 式 F4 ， 參見圖 3 及圖 7) 。 將去礦物質水(231 L，6.30 V)、3-((二甲胺基)甲基)-5-甲基己-2-酮草酸鹽(式 F1 ，52.6 kg，202 mol；1.25當量)及第三丁基甲基醚(95 L，2.60 V)裝入反應器A中。加熱至約22℃且用10 wt%氫氧化鉀溶液(210.8 kg，376 mol，2.33當量)將pH調節至11。攪拌不少於(「NLT」) 15分鐘且分離各層。用去礦物質水(39 L，1.05 V)洗滌有機層。藉由安放將溶劑交換為異丙醇且在1.50 V下用異丙醇(129 L，3.50 V)蒸餾。冷卻至約22℃ (19至25℃)且裝入去礦物質水(55 L，1.50 V)、碘化鈉(9.7 kg，65 mol，0.40當量)、6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽(式 F3 ，36.7 kg，161 mmol，1.00當量)。加熱至約42℃且攪拌不少於24 h。冷卻至約22℃且攪拌不少於1 h。藉由過濾分離固體。用異丙醇(91.8 L，2.50 V)洗滌濾餅。在約40℃下在真空下乾燥濕潤的3-異丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2(11bH )-酮(式 F4 )產物持續不少於12小時。產量：45.3 kg，143 mol，88.5%，具有純度99.2%。
步驟 B ： 合成 3- 異丁基 -9,10- 二甲氧基 -2,3,4,6,7,11b- 六氫 -1- 吡啶并 [2,1-a] 異喹啉 -2- 醇 ( 式 F5 ， 參見圖 4 及圖 8). 將3-異丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2(11bH )-酮(式 F4 ，44.3 kg，139 mol，1.00當量)、第三丁基甲基醚(195 L，4.40 V)、乙酸(9.3 kg，155 mol，1.11當量)及甲醇(44 L，1.00 V)裝入反應器A中。在第三丁基甲基醚(44 L，1.00 V)中裝入硼氫化鈉之懸浮液(10.5 kg，279 mol，2.00當量)，保持溫度在約22℃下。用第三丁基甲基醚(2×13 L，2×0.30 V)沖洗製備容器及輸送管。在約25℃下攪拌2小時。在約25℃下添加1 N氫氧化鈉溶液(230 kg，222 mol，1.59當量)。加熱至約47℃且攪拌約3小時。冷卻至約15℃且攪拌約30分鐘。藉由過濾分離固體。用水(4×44 L，4×1.00 V)及第三丁基甲基醚(44 L，1.00 V)洗滌濾餅。在約40℃下在真空下乾燥濕潤的3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(式 F5 )產物持續不少於12小時。產量：35.6 kg，111 mol，80.1%，具有純度99.0%。
步驟 C ： 合成 (S )-(+)- 樟腦磺酸 (2R ,3R ,11bR )-3- 異丁基 -9,10- 二甲氧基 -2,3,4,6,7,11b- 六氫 -1H - 吡啶并 [2,1-a] 異喹啉 -2- 醇 ( 式 F6-CSA ， 參見圖 4 及圖 8). 將純乙醇(428 L，12.00 V)、樟腦D-(+)-磺酸(21.4 kg，92 mol，0.825當量)、3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(式 F5 ，35.7 kg，112 mol，1.00當量)、去礦物質水(0.75 V)裝入反應器A中。加熱至約70℃且攪拌約30分鐘。以約3℃/h冷卻至約22℃。確保產物已結晶。若未結晶，則用F6 CSA(0.2 kg，0.5 wt%)接種。以約3℃/h冷卻至約22℃且攪拌約2 h。藉由過濾分離固體。用純乙醇(36 L，1.00 V)洗滌濾餅。在約45℃下在真空下乾燥濕潤的(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(S )-(+)-樟腦磺酸鹽(式 F6-CSA )產物持續不少於12小時。產量：23.0 kg，42 mol，37.3%，具有純度99.6%。
步驟 D ： 合成 (S )-2- 胺基 -3- 甲基丁酸 (2R ,3R ,11bR )-3- 異丁基 -9,10- 二甲氧基 -2,3,4,6,7,11b- 六氫 -1H - 吡啶并 [2,1-a] 異喹啉 -2- 基酯二 (4- 甲基苯磺酸鹽 )( 式 I 中間物 ， 參見圖 5 及圖 9). 將二氯甲烷(120 L，5.50 V)及(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(S )-(+)-樟腦磺酸鹽(式 F6-CSA ，21.8 kg，40 mol，1.00當量)裝入反應器A中。在約25℃下添加1 N氫氧化鈉(14.8 kg，111 mol，2.80當量)。攪拌不少於15分鐘且分離各層。用去礦物質水(33 L，1.50 V)洗滌有機層。將Boc-L-纈胺酸(式 F7 ，10.2 kg，47 mol，1.19當量)及4-二甲胺基吡啶(1.3 kg，11 mol，0.27當量)藉由4個氮氣壓力/解壓縮週期冷卻至約2℃且惰性化，且用氮氣鼓泡。逐份裝入EDC.HCl(13.3 kg，69 mol，1.75當量)，使溫度保持在約2℃。加熱至約25℃且攪拌約2小時。添加0.15 N檸檬酸溶液(112.5 kg，17 mol，0.42當量)，攪拌不少於15分鐘且分離各層。用去礦物質水(65 L，3.00 V)洗滌有機層。藉由2次安放將溶劑交換為乙腈且在3.00 V下用乙腈(109 L，5.00 V×2)蒸餾。將對甲苯磺酸(15.8 kg，83 mol，2.10當量)之溶液裝入乙腈(76 L，3.50 V)中。加熱至約65℃，攪拌約12小時，隨後冷卻至約20℃且攪拌約2小時。藉由過濾分離固體。用乙腈(65 L，3.00 V)洗滌濾餅。在約50℃下在真空下乾燥濕潤(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(式 I )物質不少於12小時。產量：26.2 kg，34 mol，85.8%，具有99.1%純度。
步驟 E ： 合成 (S )-2- 胺基 -3- 甲基丁酸 (2R ,3R ,11bR )-3- 異丁基 -9,10- 二甲氧基 -2,3,4,6,7,11b- 六氫 -1H - 吡啶并 [2,1-a] 異喹啉 -2- 基酯二 (4- 甲基苯磺酸鹽 )( 式 I ， 參見圖 6 及圖 10). 將來自步驟D之甲醇(25 L，1.00 V)、(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(式 I )物質(24.5 kg，32 mol，1.00當量)及乙腈(49 L，2.00 V)裝入反應器A中。加熱至約25℃，將溶液拋光過濾至反應器B中。用甲醇(5 L，0.20 V)及乙腈(10 L，0.40 V)之混合物沖洗反應器A、過濾器及輸送管。向反應器B中裝入乙腈(39 L，1.60 V)。在約42℃下Pi =400至200 mbar下蒸餾，保持體積恆定在135 L(5.50 V)，同時添加乙腈(37 L，1.50 V)。用式 I 化合物(0.02 kg，0.1 wt%)接種。在約42℃下Pi =400至200 mbar下蒸餾，保持體積恆定在135 L(5.50 V)，同時添加乙腈(86 L，3.50 V)。在約42℃下裝入乙腈(25 L，1.00 V)，冷卻至約20℃不少於4小時且攪拌不少於2小時。藉由過濾分離固體。用乙腈(74 L，3.00 V)洗滌濾餅。在約50℃下在真空下乾燥濕潤(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(式 I )化合物(DS)不少於12 h。產量：23.7 kg，31 mol，97.1%，具有99.5%純度，X射線粉末繞射(XRPD，參見圖 1 )及示差掃描熱量測定(DSC，參見圖 2 )。
以與上文所描述類似之方式製備四個額外批料(亦即，084、085、086及087)。各峰值溫度展示於下表 4 中。表 4
DSC 實例1 步驟E 批料084 批料085 批料086 批料087
峰值溫度 243.8 ℃ 243.3 ℃ 243.7 ℃ 243.8 ℃ 244.2 ℃
實例 2 ： 測定對甲苯磺酸 . 藉由步驟D製備之式 I 化合物中之測定對甲苯磺酸之面積%藉由HPLC進行。分離係基於梯度逆向HPLC方法與紫外線(UV)偵測。
設備及設備條件 ： 需要以下設備以進行用於測定式 I 化合物中之分析之HPLC方法。
裝備有UV可變波長或光電二極體陣列偵測器、梯度能力及電子資料收集及處理或等效物之HPLC系統。 •  管柱：Phenomenex Kinetex XB-C18，4.6 mm×150 mm，2.6 μm •  能夠將溫度控制在50℃±2℃下之管柱加熱器 •  能夠注入3 µL之自動取樣器 •  能夠精確稱重至0.1 mg之天平 •  能夠精確地稱重至0.01 mg之分析天平 •  水純化系統、Milli-Q或等效物 •  音波處理器 •  0.45 μm過濾膜 •  pH測定計 •  A類立體玻璃器皿
用於HPLC方法之參數及條件描述於表 5 中。梯度條件描述於表 6 中。表 5 ： HPLC 層析條件
參數 條件/ 設置
管柱 Phenomenex Kinetex XB-C18，4.6 mm×150 mm，2.6 μm
管柱溫度 50℃
偵測 在261 nm下之UV
流動速率 0.8 mL/分鐘
注入體積 3 μL
式I (二甲苯磺酸鹽)之濃度 4 mg/mL
自動進樣器溫度 環境
移動相A 50 mM甲酸銨，去離子(DI)水中之0.1%甲酸，pH 3.95
移動相B 乙腈
梯度 關於梯度條件參見表 6
運行時間 26分鐘(在20分鐘之後抑制整合)
表 6 ： HPLC 梯度條件
時間( 分鐘) 移動相A (%) 移動相B (%)
0 90 10
1 90 10
9 65 35
18.5 10 90
19.5 10 90
20 90 10
26 90 10
試劑及參考標準 ： 此方法中所用之試劑及參考標準列於表 7 中。表 7 ： 用於 HPLC 方法之試劑及參考標準
物質 等級a
試劑
去離子水 Milli-Q 18 MΩ或等效物
甲酸，安瓿，99% 高純度-熱科學或等效物
甲酸銨 HPLC
乙腈 HPLC
參考標準(RS)
式I 化合物 RS
a 可使用具有類似或更高純度之試劑。
製備溶液 ： 注意 ：製劑可視需要按比例調整。 移動相 A(50 mM 甲酸銨 ， 含 0.1% 甲酸之去離子水 ) 。 精確稱重大約3.15公克甲酸銨至適合容器中且添加500 mL去離子水。在體積移液管之情況下，添加1.0 mL甲酸至容器中且旋轉以混合直至所有固體溶解。額外添加500 mL去離子水且記錄溶液之pH。若溶液之pH值不在3.90與4.00之間，則用甲酸或甲酸銨再製備或調節pH。經由0.45 μm過濾膜過濾溶液且脫氣。
稀釋劑 ( 去離子水 : 乙腈 ， 50:50 ， v/v). 將500 mL去離子水及500 mL乙腈添加至適合容器中且充分混合。
製備標準溶液 ： 注意 ： 標準溶液在環境實驗室條件下穩定 4 天。 工作標準溶液 (4 mg/mL 式 I 化合物 ) 精確地將約100 mg式 I 化合物RS稱重至25 mL量瓶中。將約20 mL稀釋劑添加至燒瓶中且藉由渦旋充分混合。必要時音波處理以溶解固體。用稀釋劑稀釋至一定體積且藉由倒置充分混合。
製備樣品溶液 ： 注意 ： 樣品溶液在環境實驗室條件下穩定 4 天。
樣品溶液 (4 mg/mL 式 I 化合物 ). 精確稱重大約100 mg式 I 化合物樣品至25 mL量瓶中。將約20 mL稀釋劑添加至燒瓶中且藉由渦旋充分混合。
必要時音波處理以溶解固體。用稀釋劑稀釋至一定體積且藉由倒置充分混合。
程序 ： 在梯度起始條件下平衡HPLC管柱(參見表 6 )至少一小時或直至實現穩定基線。使用表 8 中之順序進行樣品及標準注入。表 8 ： HPLC 方法之注入順序
樣品 注入次數
空白(稀釋劑) 2次或更多次
工作標準溶液 5
樣品溶液 1
空白(稀釋劑) 1次或更多次
系統適用性 ： 空白-在相關峰之滯留時間下必須不存在干擾峰(＞0.05%)。 工作標準溶液-在前五次注入中，反應因子之相對標準差(RSD)%及式 I 化合物及PTSA之滯留時間必須不超過(NMT) 1.0%。在前五次注入中，式 I 化合物之加尾因子必須為不超過2.0。
計算 ： 樣品溶液中之 PTSA% 面積 ( 對甲苯磺酸 ) ： PTSA% 面積 =(APTSA )÷(A API +APTSA )×100 其中：APTSA = PTSA之面積反應(面積計數)AAPI =式 I 化合物之面積反應(面積計數)
結果之報導 ： PTSA%面積 40.35%至41.21%面積之PTSA%面積指示PTSA/式 I 化學計量為2.0。 PTSA%面積＞41.21%面積指示存在過量PTSA。42.35%面積之PTSA%面積指示存在0.1當量過量PTSA。 PTSA%面積＜40.35%面積指示不充分PTSA與式 F8 化合物反應且將產生低產率。 PTSA測定結果概述於表 9 中，其中PTSA/DS比率係指PTSA/式 I 化學計量。表 9 ： 藉由 HPLC 測定 PTSA 之概述
樣品# PTSA/DS 比率 PTSA% 面積相對於DS
1 (500 g標度) 2 41.03
2 (尖峰0.1當量PTSA) 2.1 42.35
3 (RS) 2 41.06
4 (在再結晶之前) 2 41.11
5 2 41.21
6 2 41.07
7 2 41.21
8 2 40.35
9 2 40.79
10 2 40.96
11 2 41.01
實例 3 ： (S)-2- 胺基 -3- 甲基丁酸 (2R ,3R ,11bR )-3- 異丁基 -9,10- 二甲氧基 -2,3,4,6,7,11b- 六氫 -1H - 吡啶并 [2,1-a ] 異喹啉 -2- 基酯 二 (4- 甲基苯磺酸鹽 ) ，即 式 I 之化合物之分析表徵 . 按照用於GLP用途之可適用的cGMP以如本文所述的類似方式(即，實例 1)製造(S)-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a ]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)之四種單獨批料。某些資料展示於下表 10 中用於實例1，步驟E(亦即，批料073)及四種批料(亦即，批料084、085、086及087)。表 10
測試 批料073 批料084 批料085 批料086 批料087
HPLC分析(純度)式I 化合物 100 % 100 % 100 % 100 % 100 %
化合物2A ＜ 0.05 % ＜ 0.05 % ＜ 0.05 % ＜ 0.05 % ＜ 0.05 %
化合物2B ＜ 0.05 % ＜ 0.05 % ＜ 0.05 % ＜ 0.05 % ＜ 0.05 %
化合物2C ＜ 0.05 % ＜ 0.05 % ＜ 0.05 % ＜ 0.05 % ＜ 0.05 %
化合物2D ＜ 0.05 % ＜ 0.05 % ＜ 0.05 % ＜ 0.05 % ＜ 0.05 %
化合物2E (R ,R ,R ,R -對映異構體) ＜ 0.05 % ＜ 0.2 % ＜ 0.2 % ＜ 0.2 % ＜ 0.2 %
乙腈(殘餘溶劑) 83 ppm ＜ 10 ppm 15 ppm 35 ppm 24 ppm
乙醇(殘餘溶劑) ＜ 100 ppm ＜ 100 ppm ＜ 100 ppm ＜ 100 ppm ＜ 100 ppm
二氯甲烷(殘餘溶劑) ＜ 30 ppm ＜ 30 ppm ＜ 30 ppm ＜ 30 ppm ＜ 30 ppm
甲醇(殘餘溶劑) ＜ 60 ppm ＜ 60 ppm ＜ 60 ppm ＜ 60 ppm ＜ 60 ppm
粒徑分佈，D10 3 µm 3 µm 3 µm 3 µm 3 µm
粒徑分佈，D50 14 µm 13 µm 13 µm 14 µm 13 µm
粒徑分佈，D90 45 µm 43 µm 44 µm 48 µm 45 µm
水(KF) 0.4 % 0.5 % 0.6 % 0.5 % 0.6 %
DSC (峰值溫度) 243.8 ℃ 243.3 ℃ 243.7 ℃ 243.8 ℃ 244.2 ℃
XRPD 形式I 形式I 形式I 形式I 形式I
Figure 02_image211
下文在表 11 中提供用於分析四種批料之測試中之每一者之說明書之代表性清單。表 11
測試 規格 測試 規格
HPLC分析 (純度) 最小99.5 % 二氯甲烷 (殘餘溶劑) 最大600 ppm
化合物2A 最大0.3 % 甲醇(殘餘溶劑) 最大3000 ppm
化合物2B 最大0.3 % 粒徑分佈，D10 1-8 µm
化合物2C 最大0.2 % 粒徑分佈，D50 4-27 µm
化合物2D 最大0.3 % 粒徑分佈，D90 19-62 µm
化合物2E (R ,R ,R ,R -對映異構體) 最大0.5 % 水(KF) 最大2 %
乙腈(殘餘溶劑) 最大410 ppm DSC (峰值溫度) 237-247℃
乙醇(殘餘溶劑) 最大5000 ppm XRPD 形式I
根據前文描述，除本文所述之修改以外，本發明之各種修改對於熟習此項技術者而言將為顯而易見的。此類修飾亦意欲處於所附申請專利範圍之範疇內。本發明申請案中所引用之各參考文獻，包括所有專利、專利申請案及公開案係以全文引用之方式併入本文中。
圖 1 展示根據實例 1 製備之(S)-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(即式 I 化合物)之結晶形式I之樣品的例示性X射線粉末繞射(XRPD，Cu(Kα)射線)。
圖 2 展示根據實例 1 製備之(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(即式 I 化合物)之結晶形式I之樣品的例示性示差掃描熱量測定(DSC)。
圖 3 展示3-異丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2(11bH )-酮(式 F4 化合物)自3-((二甲基胺基)甲基)-5-甲基己-2-酮草酸鹽(式 F1 化合物)之一般製備，在本文中稱為且描述為步驟A。
圖 4 展示3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(式 F5 化合物)自3-異丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2(11bH )-酮(式 F4 化合物)之一般製備，在本文中稱為且描述為步驟B；及(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(S )-(+)-樟腦磺酸鹽(式 F6-CSA 化合物)自3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(式 F5 化合物)之製備，在本文中稱為且描述為步驟C。
圖 5 展示(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(式 I 中間物 )自(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(S )-(+)-樟腦磺酸鹽(式 F6-CSA 化合物)之一般製備，在本文中稱為且描述為步驟D。
圖 6 展示(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(式 I 化合物)自(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(式 I 中間物 )之一般製備方法，在本文中稱為且描述為步驟E。
圖 7 展示3-異丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2(11bH )-酮(式 F4 化合物)自3-((二甲基胺基)甲基)-5-甲基己-2-酮草酸鹽(式 F1 化合物)之製備，在本文中稱為且描述為步驟A。
圖 8 展示3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(式 F5 化合物)自3-異丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2(11bH )-酮(式 F4 化合物)之製備，在本文中稱為且描述為步驟B；及(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(S )-(+)-樟腦磺酸鹽(式 F6-CSA 化合物)自3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(式 F5 化合物)之製備，在本文中稱為且描述為步驟C。
圖 9 展示(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(式 I 中間物 )自(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(S )-(+)-樟腦磺酸鹽(式 F6-CSA 化合物)之製備，在本文中稱為且描述為步驟D。
圖 10 展示(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(式 I 化合物)自(S )-2-胺基-3-甲基丁酸(2R ,3R ,11bR )-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽)(式 I 中間物 )之製備，在本文中稱為且描述為步驟E。
Figure 109131406-A0101-11-0002-1

Claims (103)

  1. 一種製備式 I 化合物之方法，
    Figure 03_image001
    ， 其包含使式 F8 化合物：
    Figure 03_image214
    ， 與對甲苯磺酸在包含乙腈或乙酸異丙酯之溶劑中反應，而得到該式 I 化合物。
  2. 如請求項1之方法，其中對甲苯磺酸與該式 F8 化合物之比率為約2.0:1至約2.2:1莫耳當量。
  3. 如請求項1之方法，其中對甲苯磺酸與該式 F8 化合物之比率為約2.1:1莫耳當量。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該式 F8 化合物與對甲苯磺酸之反應係在約50℃至約75℃之溫度下進行。
  5. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該式 F8 化合物與對甲苯磺酸之反應係在約64℃至約66℃之溫度下進行。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該式 F8 化合物與對甲苯磺酸之反應係進行足以將該式 F8 化合物之存在量降低到至少3%之期間，該存在量係藉由HPLC測定。
  7. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該式 F8 化合物與對甲苯磺酸之反應係進行約10小時至約14小時之期間。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中在該式 F8 化合物與對甲苯磺酸之反應之後，該方法進一步包含將其冷卻到約18℃至約22℃之溫度。
  9. 如請求項8之方法，其中該溫度維持約1.8小時至約2.2小時。
  10. 如請求項9之方法，其中該溫度係在攪拌下維持。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該式 I 化合物係藉由用乙腈洗滌且在真空下在高溫下乾燥來分離。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該式 F8 化合物係藉由包含以下之方法製備：使式 F6 化合物：
    Figure 03_image216
    ， 與式 F7 羧酸在溶劑中反應：
    Figure 03_image218
    ， 得到該式 F8 化合物。
  13. 如請求項12之方法，其中該式 F6 化合物與式 F7 羧酸之反應係在包含鹵化烴溶劑之溶劑中進行。
  14. 如請求項12之方法，其中該鹵化烴溶劑為二氯甲烷。
  15. 如請求項12至14中任一項之方法，其中該式 F6 化合物與該式 F7 羧酸之反應係在偶合劑及催化鹼存在下進行。
  16. 如請求項15之方法，其中存在於該式 F6 化合物與該式 F7 羧酸之反應中的該偶合劑為EDC-HCl。
  17. 如請求項15或16之方法，其中存在於該式 F6 化合物與該式 F7 羧酸之反應中的該催化鹼為DMAP。
  18. 如請求項12至17中任一項之方法，其中該式 F6 化合物係藉由包含以下之方法製備：使式 F6-CSA 化合物：
    Figure 03_image220
    ， 與鹼反應，而得到該式 F6 化合物。
  19. 如請求項18之方法，其中與該式 F6-CSA 化合物反應之該鹼為氫氧化鈉。
  20. 如請求項18或19之方法，其中該式 F6-CSA 化合物與鹼之反應係在包含水及鹵化烴溶劑之溶劑中進行。
  21. 如請求項20之方法，其中該鹵化烴溶劑為二氯甲烷。
  22. 如請求項18至21中任一項之方法，其中該式 F6-CSA 化合物與鹼之反應係在約22℃至約28℃之溫度下進行。
  23. 如請求項18至22中任一項之方法，其中該式 F6-CSA 化合物係藉由包含以下之方法製備：使式 F5 化合物：
    Figure 03_image222
    ， 與(S )-(+)-樟腦磺酸(CSA)反應，而得到該式 F6-CSA 化合物。
  24. 如請求項23之方法，其中CSA與該式 F5 化合物之莫耳比為約0.7:1至約0.9:1。
  25. 如請求項23之方法，其中CSA與該式 F5 化合物之莫耳比為約0.80:1至約0.85:1。
  26. 如請求項23至25中任一項之方法，其中該式 F5 化合物之該反應係在包含乙醇及水之溶劑中進行。
  27. 如請求項26之方法，其中該溶劑為包含水與乙醇之體積比為約1:14至約1:18的水與乙醇之混合物。
  28. 如請求項26之方法，其中該溶劑為包含水與乙醇之體積比為約1:15.5至約1:16.5的水與乙醇之混合物。
  29. 如請求項23至28中任一項之方法，其中該式 F6-CSA 化合物之光學純度大於99%。
  30. 如請求項23至29中任一項之方法，其中該式 F5 化合物係藉由包含以下之方法製備：使式 F4 化合物：
    Figure 03_image224
    ， 與還原劑在包含甲基第三丁基醚(MTBE)及甲醇之溶劑中反應，而得到該式 F5 化合物。
  31. 如請求項30之方法，其中該包含甲基第三丁基醚(MTBE)及甲醇之溶劑進一步包含酸。
  32. 如請求項31之方法，其中該酸包含乙酸。
  33. 如請求項32之方法，其中該乙酸係相對於該式 F4 化合物以約1.0至約1.2當量存在。
  34. 如請求項30至33中任一項之方法，其中該還原劑為硼氫化鈉。
  35. 如請求項30至34中任一項之方法，其中該式 F4 化合物與還原劑之反應係在約20℃至約27℃之溫度下進行。
  36. 如請求項30至35中任一項之方法，其中該式 F4 化合物係藉由包含以下之方法製備：使式 F3 化合物：
    Figure 03_image226
    ， 與式 F2 化合物在包含異丙醇(IPA)及水之溶劑中反應：
    Figure 03_image228
    ， 而得到該式 F4 化合物。
  37. 如請求項36之方法，其中IPA與水之體積比為約2.2:1至約2.4:1。
  38. 如請求項36或37之方法，其中該式 F2 化合物與該式 F3 化合物之反應係在碘化鈉存在下進行。
  39. 如請求項38之方法，其中碘化鈉與該式 F3 化合物之莫耳比為約0.3:1至0.5:1。
  40. 如請求項36至39中任一項之方法，該式 F3 化合物與該式 F2 化合物之反應係在約36℃至約48℃之溫度下進行。
  41. 如請求項36至40中任一項之方法，其中該式 F2 化合物係藉由包含以下之方法製備：使式 F1 化合物：
    Figure 03_image230
    ， 與鹼反應，而得到該式 F2 化合物。
  42. 如請求項41之方法，其中與該式 F1 化合物反應之該鹼為氫氧化鉀。
  43. 如請求項41或42之方法，其中該式 F1 化合物之該反應係在包含水及有機溶劑之溶劑中進行。
  44. 如請求項43之方法，其中該式 F1 化合物之該反應中所用之該有機溶劑為MTBE。
  45. 如請求項41至44中任一項之方法，其中在完成該反應之後，移除該式 F1 化合物之該反應中所用之該溶劑且用異丙醇替代。
  46. 如請求項1至45中任一項之方法，其進一步包含調配該式 I 化合物以形成醫藥組合物之步驟。
  47. 如請求項1或45中任一項之方法，其進一步包含調配該式 I 化合物以形成醫藥組合物之步驟，該醫藥組合物包含：矽化微晶纖維素；異麥芽酮糖醇；羥丙基甲基纖維素；部分預糊化玉米澱粉；及硬脂酸鎂。
  48. 一種製備式 I 之結晶化合物之方法，
    Figure 03_image232
    ， 其包含： a)將該式 I 化合物溶解於包含醇及乙腈之溶劑混合物中；及 b)使該式 I 化合物結晶，而得到該式 I 化合物之結晶形式。
  49. 如請求項48之方法，其中該溶劑混合物中醇與乙腈之體積比為約1:1.8至約1:2.2。
  50. 如請求項48或49之方法，其中步驟b)中之該結晶包含用該式 I 化合物之晶體接種到所得溶劑及化合物混合物以形成晶種混合物。
  51. 如請求項50之方法，其中在接種之前及/或期間，將該晶種混合物加熱到約39℃至約45℃之溫度。
  52. 如請求項51之方法，其中在加熱該晶種混合物之後，將所得晶種混合物冷卻到約17℃至約23℃之溫度。
  53. 如請求項48至52中任一項之方法，其中該醇為甲醇。
  54. 如請求項48至52中任一項之方法，其中分離該式 I 化合物之結晶形式且在真空下在高溫下乾燥。
  55. 如請求項48至54中任一項之方法，其中該式 I 化合物之結晶形式為形式I。
  56. 如請求項48至55中任一項之方法，其進一步包含調配該式 I 化合物之結晶形式以形成醫藥組合物之步驟。
  57. 如請求項48至55中任一項之方法，其進一步包含調配該式 I 化合物以形成醫藥組合物之步驟，該醫藥組合物包含：矽化微晶纖維素；異麥芽酮糖醇；羥丙基甲基纖維素；部分預糊化玉米澱粉；及硬脂酸鎂。
  58. 一種製備式 I 化合物之方法，
    Figure 03_image234
    ， 其包含： a)使式 F6-CSA 化合物：
    Figure 03_image236
    ， 與鹼反應，而得到式 F6 化合物：
    Figure 03_image238
    ； b)使該式 F6 化合物與式 F7 羧酸在溶劑中反應：
    Figure 03_image240
    ， 而形成式 F8 化合物：
    Figure 03_image242
    ；及 c)使該式 F8 化合物與對甲苯磺酸在包含乙腈或乙酸異丙酯之溶劑中反應，而得到該式 I 化合物。
  59. 如請求項58之方法，其中對甲苯磺酸與該式 F8 化合物之比率為約2.0:1至約2.2:1莫耳當量。
  60. 如請求項58之方法，其中對甲苯磺酸與該式 F8 化合物之比率為約2.1:1莫耳當量。
  61. 如請求項58至60中任一項之方法，其中該式 F8 化合物與對甲苯磺酸之反應係在約50℃至約75℃之溫度下進行。
  62. 如請求項58至60中任一項之方法，其中該式 F8 化合物與對甲苯磺酸之反應係在約64℃至約66℃之溫度下進行。
  63. 如請求項58至62中任一項之方法，其中該式 F8 化合物與對甲苯磺酸之反應進行足以將該式 F8 化合物之存在量降低到至少3%之期間，該存在量係藉由HPLC測定。
  64. 如請求項58至63中任一項之方法，其中該式 F8 化合物與對甲苯磺酸之反應係進行約10小時至約14小時之期間。
  65. 如請求項58至64中任一項之方法，其中在該式 F8 化合物與對甲苯磺酸之反應之後，該方法進一步包含將其冷卻到約18℃至約22℃之溫度。
  66. 如請求項65之方法，其中該溫度維持約1.8小時至約2.2小時。
  67. 如請求項66之方法，其中該溫度係在攪拌下維持。
  68. 如請求項58至67中任一項之方法，其中該式 I 化合物係藉由用乙腈洗滌且在真空下在高溫下乾燥來分離。
  69. 如請求項58至68中任一項之方法，其中該式 F6 化合物與式 F7 羧酸之反應係在包含鹵化烴溶劑之溶劑中進行。
  70. 如請求項58至68中任一項之方法，其中該鹵化烴溶劑為二氯甲烷。
  71. 如請求項58至70中任一項之方法，其中該式 F6 化合物與該式 F7 羧酸之反應係在偶合劑及催化鹼存在下進行。
  72. 如請求項71之方法，其中存在於該式 F6 化合物與該式 F7 羧酸之反應中的該偶合劑為EDC-HCl。
  73. 如請求項71或72之方法，其中存在於該式 F6 化合物與該式 F7 羧酸之反應中的該催化鹼為DMAP。
  74. 如請求項58至73中任一項之方法，其中與該式 F6-CSA 化合物反應之該鹼為氫氧化鈉。
  75. 如請求項74之方法，其中該式 F6-CSA 化合物與鹼之反應係在包含水及鹵化烴溶劑之溶劑中進行。
  76. 如請求項75之方法，其中該鹵化烴溶劑為二氯甲烷。
  77. 如請求項58至76中任一項之方法，該式 F6-CSA 化合物與鹼之反應係在約22℃至約28℃之溫度下進行。
  78. 一種製備式 F6-CSA 化合物之方法，
    Figure 03_image244
    ， 其包含使式 F5 化合物：
    Figure 03_image246
    ， 與(S )-(+)-樟腦磺酸(CSA)反應，其中CSA與該式 F5 化合物之莫耳比在0.7:1與0.9:1之間，而得到該式 F6-CSA 化合物。
  79. 如請求項78之方法，其中CSA與該式 F5 化合物之莫耳比為約0.7:1至約0.9:1。
  80. 如請求項78之方法，其中CSA與該式 F5 化合物之莫耳比為約0.80:1至約0.85:1。
  81. 如請求項78至80中任一項之方法，其中該式 F5 化合物之該反應係在包含乙醇及水之溶劑中進行。
  82. 如請求項81之方法，其中該溶劑為包含水與乙醇之體積比為約1:14至約1:18的水與乙醇之混合物。
  83. 如請求項82之方法，其中該溶劑為包含水與乙醇之體積比為約1:15.5至約1:16.5的水與乙醇之混合物。
  84. 如請求項78至83中任一項之方法，其中該式 F6-CSA 化合物之光學純度大於99%。
  85. 一種製備式 F5 化合物之方法，
    Figure 03_image248
    ， 其包含使式 F4 化合物：
    Figure 03_image250
    ， 與還原劑在包含甲基第三丁基醚(MTBE)及甲醇之溶劑中反應，而得到該式 F5 化合物。
  86. 如請求項85之方法，其中該包含甲基第三丁基醚(MTBE)及甲醇之溶劑進一步包含酸。
  87. 如請求項86之方法，其中該酸包含乙酸。
  88. 如請求項87之方法，其中該乙酸係相對於該式 F4 化合物以約1.0至約1.2當量存在。
  89. 如請求項85至88中任一項之方法，其中該還原劑為硼氫化鈉。
  90. 如請求項85至89中任一項之方法，其中該式 F4 化合物與還原劑之反應係在約20℃至約27℃之溫度下進行。
  91. 一種製備式 F4 化合物之方法，
    Figure 03_image252
    其包含： a)使式 F1 化合物：
    Figure 03_image254
    ， 與鹼反應，而得到式 F2 化合物：
    Figure 03_image256
    ；及 b)使該式 F2 化合物與式 F3 化合物在碘化鈉存在下於包含異丙醇(IPA)及水之溶劑中反應：
    Figure 03_image258
    ， 而得到該式 F4 化合物。
  92. 如請求項91之方法，其中IPA與水之體積比為約2.2:1至約2.4:1。
  93. 如請求項91或92之方法，其中碘化鈉與該式 F3 化合物之莫耳比為約0.3:1至0.5:1。
  94. 如請求項91至93中任一項之方法，其中該式 F3 化合物與該式 F2 化合物之反應係在約36℃至約48℃之溫度下進行。
  95. 如請求項91至94中任一項之方法，其中與該式 F1 化合物反應之該鹼為氫氧化鉀。
  96. 如請求項91至95中任一項之方法，其中該式 F1 化合物之該反應係在包含水及有機溶劑之溶劑中進行。
  97. 如請求項96之方法，其中該式 F1 化合物之該反應中所用之該有機溶劑為MTBE。
  98. 如請求項96或97之方法，其中在完成該反應之後，移除該式 F1 化合物之該反應中所用之該溶劑且用異丙醇替代。
  99. 一種製備式 I 化合物之方法，
    Figure 03_image260
    ， 其包含： a)使式 F1 化合物：
    Figure 03_image262
    ， 與鹼反應，而得到式 F2 化合物：
    Figure 03_image264
    ； b)使式 F3 化合物：
    Figure 03_image266
    ， 與該式 F2 化合物在包含異丙醇(IPA)及水之溶劑中反應，而得到式 F4 化合物：
    Figure 03_image268
    ； c)使該式 F4 化合物與還原劑在包含甲基第三丁基醚(MTBE)及甲醇之溶劑中反應，而得到式 F5 化合物：
    Figure 03_image270
    ； d)使該式 F5 化合物與(S )-(+)-樟腦磺酸(CSA)反應，而得到式 F6-CSA 化合物：
    Figure 03_image272
    ； e)使該式 F6-CSA 化合物與鹼反應，得到式 F6 化合物：
    Figure 03_image274
    ； f)使該式 F6 化合物與式 F7 羧酸在溶劑中反應：
    Figure 03_image276
    ， 而得到式 F8 產物：
    Figure 03_image278
    ； g)使該式 F8 產物與對甲苯磺酸在乙腈或乙酸異丙酯中反應，而得到包含該式 I 化合物之物質；及 h)使該包含該式 I 化合物之物質結晶，該結晶包含： i)將該包含該式 I 化合物之物質溶解於包含甲醇及乙腈之溶劑混合物中；及 ii)使該式 I 化合物自該溶劑混合物結晶，而得到該式 I 化合物。
  100. 如請求項99之方法，其中該式 I 化合物為結晶形式I。
  101. 一種用於製備醫藥組合物之方法，其包含：製備如請求項1至45、48至55、58至77、99及100中任一項之式 I 化合物，及將該式 I 化合物與醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑一起調配。
  102. 如請求項101之方法，其中該式 I 化合物係藉由如請求項1、48、58或100之方法製備。
  103. 如請求項101或102之方法，其中該醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑包含矽化微晶纖維素；異麥芽酮糖醇；羥丙基甲基纖維素；部分預糊化玉米澱粉；及硬脂酸鎂。
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