CZ294255B6

CZ294255B6 - Orální farmaceutické lékové formy obsahující inhibitor protonové pumpy a NSAID

Info

Publication number: CZ294255B6
Application number: CZ19972748A
Authority: CZ
Inventors: Helene Depui; Per Johan Lundberg
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1996-01-08
Filing date: 1996-12-20
Publication date: 2004-11-10
Also published as: HUP9904095A3; US20040022846A1; HK1017991A1; MX9706767A; UA46012C2; CN1183048A; ZA9610936B; KR19980702827A; HU228569B1; PT814839E; DE69628551T2; SI0814839T1; EP1352660A1; IL121650A; AU712571B2; SE9600070D0; SA96170540B1; US6365184B1; NO974069L; TR199700915T1

Abstract

Orální farmaceutická léková forma obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu a jeden nebo více nesteroidních protizánětlivých prostředků ve formě pevného prostředku, kde inhibitor protonové pumpy je chráněn enterickou povrchovou vrstvou. Pevný prostředek je ve formě mnohočetných jednotkových tabletových dávkových forem. Nový pevný prostředek je zvláště vhodný pro léčení gastrointestinálních vedlejších účinků spojených s léčením nesteroidními protizánětlivými prostředky (NSAID).ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových orálních farmaceutických přípravků pro použití v léčení a profylaxi gastrointestinálních nemocí spojených s použitím nesteroidních protizánětlivých prostředků (Non Steroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDs). Prostředek zahrnuje inhibitor protonové pumpy citlivý vůči kyselinám v kombinaci s jedním nebo více prostředky NSAID v nové pevné lékové formě, to je ve formě tablet. Dále vynález popisuje způsoby výroby těchto prostředků ajejich použití v medicíně.

Dosavadní stav techniky

Prostředky NSAID včetně kyseliny acetylsalicylové patří mezi nejčastěji předepisované a používané léky na světě. Nehledě na terapeutické výhody NSAID, je jejich užívání často omezováno zvyšujícím se nebezpečím gastrointestinálních vedlejších účinků, jako jsou tvorba peptidických vředů a dyspeptické symptomy.

Relativní nebezpečí vzniku gastrických vředů během léčby NSAID se vyjadřuje faktorem 40 - 50, relativní nebezpečí vzniku dvanácterníkových vředů se zvyšuje faktorem 8-10 (McCarty DM. Gastroenterology, 1989, 96:662). Relativní nebezpečí vzniku vředových komplikací, jako je krvácení nebo perforace vředu se zvyšuje faktorem 1,5-5 (Hawley C. BMJ 1990,300:278). Dyspeptické symptomy jsou pozorovány u 30 až 60 % pacientů léčených NSAID (Larkai EN: AmJGas 1987, 82:1153).

Ve Velké Británii bylo odborníky zjištěno, že kolem 25 % všech negativních odpovědí na léky je způsobeno léčením NSAID, odpovídající hodnota v USA je 21 %. Z toho plyne potřeba nalézt terapii, která by odstranila vedlejší účinky léčení NSAID.

Pokusy modifikovat struktur NSAID, aby se zabránilo vzniku vedlejších účinků, nebyly dosud příliš úspěšné. Nejslibnějším řešením problémům hlavních gastrointestinálních komplikací spojených s léčením a prevencí NSAID, jako jsou vředy a dyspeptické symptomy u pacientů s potřebou trvalé léčby NSAID, je v kombinaci léčení pomocí NSAID s užitím protivředových léčiv osvědčených pro léčení nebo profylaxi gastrointestinálních problémů spojených s NSAID, jako jsou analogy prostaglandinu, antagonisté H₂-receptorů a inhibitory protonové pumpy.

Potvrzenými rizikovými faktory pro vytvoření hlavních gastrointestinálních vedlejších účinků a komplikací, spojených s užíváním NSAID, jsou vysoký věk, již existující peptický vřed a/nebo krvácení, vysoká dávka NSAID, současně léčení steroidy a současné léčení antikoagulanty. To znamená, že například citliví nebo starší pacienti, u nichž je možnost komplikací jako je krvácení nebo perforace vyšší, by měli být profylakticky léčeni zároveň s léčením NSAID.

NSAID jsou hlavně používány pro léčení chronických nemocí jako jsou revmatická artritida a osteoartritida, které se nejčastěji vyskytují u starší populace. Společné léčení je zvláště důležité u starších a citlivých pacientů, u nichž je vyšší nebezpečí komplikací léčení NSAID, jako je krvácení nebo perforace. Je známo, že 50 % všech úmrtí na peptidické vředy jsou zaznamenáno u pacientů užívajících NSAID a 68% z nich jsou starší 75 let (Catford:Health Trend 1986,18:38). To potvrzují závěry další studie, podle níž úmrtí spojená s NSAID se vyskytují především nad věkovou hranicí 75 let (Guess. J. Clin Epidemiol 1988, 41:35). Důležitost společného léčení je dále podporována zjištěním, že většina peptidických vředů spojených s léčením NSAID je až do svého projevení bez příznaků.

-1 CZ 294255 B6

Omeprazol jako velmi dobře známý inhibitor protonové pumpy, se ukázal schopným preventivně působit proti gastrické a duodenální erozi u dobrovolníků léčených kyselinou acetylsalicylovou. Klinické studie ukazují, že omeprazol léčí gastrické, stejně jako duodenální vředy, stejně rychle a efektivně u pacientů užívajících trvale NSAID i u pacientů, kteří NSAID neužívají (Walan A. N Engl med. 1989, 320:69). Tyto výsledky byly ve Velké Británii a Svédsku podkladem pro doporučení odpovědných orgánů užívat omeprazolu během kontinuálního léčení NSAID.

Současné studie potvrzují, že omeprazol významně snižuje nebezpečí vytvoření gastrických vředů, dvanácterníkových vředů a také dyspeptických symptomů u pacientů trvale léčených NSAID.

Patent EP 0 426 479 popisuje prostředek ve formě tablet obsahující NSAID, jako je ibuprofen, a léky inhibující žaludeční kyseliny, jako je cimetidin atd. Není zmíněna žádná zvláštní úprava pro zamezení degradace v případě, že inhibitor žaludečních kyselin je látka citlivá na kyseliny jako je inhibitor protonové pumpy.

V navrhované terapii, zahrnující prostředky NSAID, a ke kyselinám citlivým inhibitor protonové pumpy, jsou různé aktivní látky podávány odděleně. Je třeba známo,že pacientovo pohodlí je jedním z hlavních faktorů pro zajištění dobrých výsledků léčení. Podávání dvou nebo i více různých tablet pacientovi není pohodlné nebo uspokojivé pro dosažení optimálních výsledků. Nová orální léková forma podle předkládaného vynálezu zahrnuje dvě nebo více rozdílných aktivních látek kombinovaných v jedné pevné lékové formě, s výhodou v tabletě.

Jak už bylo zmíněno, některé protivředové léky, jako jsou inhibitory protonové pumpy, jsou citlivé na rozložení nebo přeměnu vlivem reakce v kyselém nebo neutrálním prostředí. S ohledem na stabilitu prostředku je obvyklé, že jedna z aktivních látek, která je inhibitorem protonové pumpy, musí být chráněna před stykem s kyselou žaludeční šťávou enterickou povrchovou vrstvou. Podle dosavadního stavu techniky jsou popsány výroby inhibitorů protonové pumpy s obsahem omeprazolu, jež mají enterickou povrchovou vrstvu, viz například US-A 4 786 505 (AB Hassle).

Je problematické vyrobit pevnou lékovou formu zahrnující poměrně vysoké množství aktivních látek. Aktivní látky s různými fyzikálními vlastnostmi zkombinované v jednom prostředku způsobují další problémy. Při přípravě vícesložkových tabletovaných lékových forem vznikají specifické problémy, když pelety s enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyseliny, jsou lisovány do tablet. Pokud enterická povrchová vrstva neodolá slisování pelet do tablet, citlivá aktivní látka bude zničena při podání prostředku kyselou žaludeční šťávou, tj. odolnost enterické povrchové vrstvy pelet vůči kyselinám po slisování nebude dostatečná.

Podstata vynálezu

Předložený vynález poskytuje orální, pevné jednotkové dávkové formy, to je mnohočetné jednotkové dávkové formy (dále též vícesložkové tabletované pevné lékové formy), plněné více než jednou farmaceuticky aktivní látkou. Aktivní látkou jsou výhodně inhibitory protonové pumpy citlivé na kyseliny v kombinaci s jedním nebo více prostředky NSAID, přičemž alespoň inhibitor protonové pumpy je chráněn enterickou povrchovou vrstvou. Tyto nové lékové formy zjednodušují užívání a zlepšují pohodlí pacienta.

-2 CZ 294255 B6

Popis vyobrazení

Obr. 1 ukazuje řez vícesložkovou pevnou lékovou formou obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet (1) s enterickou povrchovou vrstvou jako příměr rychle rozpadavého granulátu obsahujícího NSAID (2). Tablety jsou pokryty povlakovou vrstvou (13).

Obr. 2 ukazuje řez vícesložkovou pevnou lékovou formou obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet (1) s enterickou povrchovou vrstvou a NSAID ve formě komplexu cyklodextrinu (3) v rychle rozpadavém granulátu (4). Tableta je pokryta povlakovou vrstvou (13).

Obr. 3 ukazuje řez tabletou se dvěma oddělenými částmi, kde jedna část obsahuje inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet (1) s enterickou povrchovou vrstvou jako příměs excipientů (5), a další část zahrnuje NSAID (6) v gelové matrici umožňující prodloužené uvolňování. Obě části jsou výhodně odděleny separační vrstvou (12) a tablety je pokryta povlakovou vrstvou (13).

Obr. 4 ukazuje řez vícesložkovou pevnou lékovou formou zahrnující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet (1) s enterickou povrchovou vrstvou a NSAID ve formě pelet s enterickou povrchovou vrstvou jako příměsi excipientů (5). Tableta je pokryta povlakovou vrstvou (13).

Obr. 5 ukazuje řez vícesložkovou pevnou lékovou formou zahrnující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet s enterickou povrchovou vrstvou (8) jak příměs jednoho nebo více prostředků NSAID (9) a excipientů (5). Tableta je pokryta enterickou povrchovou vrstvou (11) a výhodně je separační vrstva (10) umístěna mezi povrch tablety a enterickou povrchovou vrstvu.

Obr. 6 ukazuje tabletu obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet (1) s enterickou povrchovou vrstvou jako příměs rychle rozpadavého granulátu (4), okolní povrchová vrstva obsahuje NSAID látky/granule (2). Tableta je pokryta zbarvenou povlakovou vrstvou (13.

Podrobný popis vynálezu

Jedním z cílů vynálezu je připravit orální vícesložkovou pevnou lékovou formu ve formě tablety obsahující lék proti tvorbě žaludečních vředů, výhodně inhibitor protonové pumpy citlivý na kyseliny ve formě samostatných jednotek pokrytých enterickou povrchovou vrstvou, společně s jedním nebo více prostředky NSAID a tabletovým excipientem, slisovanými do tablety. Enterická povrchová vrstva (vrstvy) pokrývající samostatnou jednotku inhibitoru protonové pumpy citlivého na kyseliny, mají takové vlastnosti, aby slisování jednotek do tablet neovlivnilo znatelně odolnost vůči kyselině u samostatných jednotek pokrytých enterickou povrchovou vrstvu. Dalším cílem je, aby vícesložková tabletovaná léková forma vykazovala dobrou stabilitu aktivních látek během dlouhodobého skladování.

Alternativně mají připravované tablety separační vrstvy, jednu vrstvu obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě slisovaných jednotek s enterickou povrchovou vrstvou a další vrstvou obsahující NSAID.

Nová pevné léková forma je výhodně ve formě vícesložkové lékové formy obsahující jednotky s látkou citlivou na kyseliny, pokryté enterickou povrchovou vrstvou a další aktivní látku (látky) v granulovaném materiálu vytvářejícím zbytek slisované tablety, jak je ukázáno v obr. 1.

- J ”

Alternativně mohou být společně míchány různé aktivní látky a slisovány do běžných tablet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou (viz obr. 5) nebojsou obě aktivní látky ve formě pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou slisovány do vícesložkové tabletové jednotky společně s výhodně rychle se rozpadajícími granulemi neúčinného excipientu, jak je ukázáno na obr. 4.

Dalšími alternativami jsou vícesložkové lékové formy, kde je inhibitor protonové pumpy ve formě samostatné jednotky pokryté enterickou povrchovou vrstvou a prostředek (prostředky) NSAID jsou ve formě

a) komplexu zaručujícího zlepšenou biologickou dostupnost, viz obr. 2, nebo

b) ve formě gelující matrice, jejímž výsledkem je prostředek se prodlouženým uvolňováním NSAID, viz obr. 3. Další možností je léková forma s inhibitorem protonové pumpy ve formě samostatných jednotek pokrytých enterickou povrchovou vrstvou slisovaných do tablety. Poté se na tabletu rozprašováním aplikuje separační vrstva s obsahem prostředku (prostředků) NSAID. Tableta je pak pokryta zbarvenou povlakovou vrstvou pro ochranu NSAID (viz obr. 6), neboť některé prostředky NSAID jsou citlivé na světlo a je nutné je pokrýt vrstvou chránící před světlem.

Podle další možnosti jsou různé aktivní látky smíchány za sucha a naplněny do kapsulí. Podle další varianty je inhibitor protonové pumpy citlivý na kyseliny ve formě jednotek pokrytých enterickou povrchovou vrstvou a prostředky (prostředek) NSAID je/jsou ve formě granulí nebo alternativně ve formě jednotek s upravenou dobou uvolňování, jako jsou jednotky s enterickou povrchovou vrstvou nebo jednotky s vrstvou s řízeným uvolňováním.

Prostředky (prostředek) NSAID mohou být připraveny jak prostředky s rychlým uvolňováním, setrvalým uvolňováním nebo prodlouženým uvolňováním. Mohou být také vytvořeny jako prostředky rozpustné. Proto jsou některé prostředky NSAID citlivé na světlo, jsou chráněny zbarvenou povlakovou vrstvou, jako je ukázáno v obr. 6 nebo pomocí přidání pigmentu do jedné z povrchových vrstev aplikovaných na tabletovou lékovou formu.

Dalším cílem vynálezu je vytvořit lékovou formu, která je dělitelná, jako jsou dělitelné tablety.

Dalším cílem vynálezu je vytvořit vícesložkovou tabletovou lékovou formu, která je dělitelná a jednoduchá k manipulaci. Některé vícesložkové lékové formy mohou být rozptýleny v lehce kyselém vodném roztoku a mohou být podávány pacientům s polykacími potížemi a v pediatrii. Tato suspenze rozptýlených jednotek/pelet odpovídající velikosti může být použita pro orální podávání a také pro podávání prostřednictvím naso-gastrické sondy.

Dále jsou popsány různé aktivní složky užité v popsaných lékových formách.

Aktivní látky

Prostředky pro léčení žaludečních vředů jsou výhodně inhibitory protonové pumpy citlivé na kyselinu. Těmito inhibitory protonové pumpy jsou například sloučeniny obecného vzorce I

O

Hct~X-S-Hctj (¹) ’ kde

-4CZ 294255 B6

Het, je

—CH— I R,o

kde

N v části benzimidazolu znamená, že atom uhlíku substituovaný R^-R? případně může být zaměněn dusíkovým atomem bez jakýchkoliv substituentů.

Ri, R₂ a R₃ jsou stejné nebo rozdílné ajsou vybrány z vodíku, alkylskupiny, alkoxyskupiny případě substituovaných fluorem, alkylthioskupiny, alkoxyalkoxyskupiny, dialkylaminoskupiny, piperidinoskupiny, morfolinoskupiny, halogenové skupiny, fenylskupiny a fenylalkoxyskupiny,

R4 a R₅ jsou stejné nebo rozdílné a vybrány z vodíku, alkylskupiny a aralkyskupiny,

Ré je vodík, halogen, trifluormethylskupina, alkylskupina nebo alkoxyskupina,

R₆-R₉ jsou stejné nebo rozdílné ajsou vybrány z vodíku, alkylskupiny, alkosyskupiny, halogenu, halogenalkoxyskupiny, alkylkarbonylskupiny, alkoxykarbonylskupiny, oxazolylskupiny, trifluoroalkylskupiny, nebo sousední skupiny Rý-R₉ tvoří kruhové struktury a mohou být dále substituovány,

Rio je vodík nebo tvoří alkylenový řetězec společně sR₃ a

Ri i a R_l2 jsou stejné nebo rozdílné ajsou vybrány z vodíku, halogenu nebo alkylskupiny, alkylových skupin, alkoxyskupin a jejich částí, mohou být ve větvených nebo rovných C|-C₉-řetězcích nebo zahrnují cyklické alkylové skupiny, jako jsou skupiny cykloalkyl-alkyl.

-5CZ 294255 B6

Příkladem inhibitoru protonové pumpy podle obecného vzorce I jsou

OC^

Omeprazol

H

O

II coch₃ ch₃

-6CZ 294255 B6

Lansoprazol

Pantoprazol

Pariprazol

-8CZ 294255 B6

Inhibitory protonové pumpy citlivé na kyselin v lékových formách podle vynálezu mohou být použity ve své neutrální formě nebo ve formě alkalické soli, jako jsou na příklad Mg²⁺, Ca²⁺, Na⁺, K⁺, Li⁺ soli, výhodně Mg²⁺ soli. Dále mohou být látky uvedené nahoře použity v racemické formě nebo ve formě v podstatě svého čistého enanciomerů, nebo alkalických solí jednotlivých enaciomerů.

Vhodné inhibitory protonové pumpy jsou například popsány vEP-A-0005 129, EP-A1-174 726. EP-A1-166 287, GB 2 163 747 a W090/06 925, WO91/19 711, WO91/19 712 a dále jsou vhodné látky popsány v WO95/01 977 a WO94/27 988.

V kombinaci s vhodným inhibitorem protonové pumpy může být použito širokého spektra NSAID a vhodně farmaceuticky snášené excipienty v pevné lékové formě podle tohoto vynálezu. Tyto prostředky NSAID zahrnují například deriváty kyseliny propionové, oxicamy, kyselinu octovou a deriváty acetamidu, kyseliny salicylové a pyrazolidinu.

Rovněž mohou být použity další prostředky NSAID, jako jsou cyklooxygenázy (COX) 2 selektivní NSAID a NSAID uvolňující NO (viz de Soldato, No-releasing NSAIDs, A new class anti-inflammatory analgesic and anti-pyrretic agents, The IV International meeting on side-effects of anti-inflammatory drugs, August 7-9, 1995).

V následujících příkladech jsou uvedeny některé vhodné prostředky NSAID: kyselina acetylsalicylová, indometacin, diklofenak, piroxikam, tenoxikam, ibuprofen, naproxen, ketoprofen, nabumeton, ketorolac, azapropazon, kyselina mefenamová, kyselina tolfenamová, silndac, diflunisal, kyselina tiaprofenová, deriváty podofyltoxinu, acemetaxin, aceclofenac, droxicam, oxaprozin, floctafenin, fenylbutazon, proglumetacin, flurbiprofen, tolmetin a fenbufen.

Aktivní prostředky NSAID mohou být ve svých standardních formách nebo ve formě solí, hydrátů, esterů atd. Rovněž může být použita kombinace dvou i více shora uvedených látek. Pro nové pevné lékové formy je dávána přednost těchto prostředkům NSAID: diklofenak, ibuprofen, naproxen a piroxicam.

Výhodná vícesložková tabletová pevná léková forma obsahuje inhibitor protonové pumpy (ve formě racemátu, alkalické soli nebo jednoho z jejích enanciomerů) a jeden nebo více prostředků NSAID, charakterizovaných dále.

-9CZ 294255 B6

Samostatné jednotky pokryté enterickou povrchovou vrstvou (malá zrnka, granule nebo pelety) obsahující inhibitor protonové pumpy a případně alkalické reaktivní látky, se smísí s prostředky (prostředkem) NSAID a běžným tabletovým excipientem. Výhodně jsou NSAID a tabletový excipient ve formě granulí. Suchá směs jednotek pokrytých enterickou povrchovou vrstvou, granule NSAID a případně excipient jsou slisovány do vícesložkové tabletové lékové formy. Termínem „samostatné jednotky“ se míní malá zrnka, granule nebo pelety. Tento termín se v dalším textu vztahuje k peletám inhibitoru protonové pumpy citlivému na kyselinu.

V procesu lisování (tlaku) pro vytvoření vícesložkové tabletové lékové formy nesmí být u pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou, obsahujících inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu, znatelně ovlivněna rezistence vůči kyselinám. Jinými slovy, mechanické vlastnosti, jako je pružnost nebo tuhost, stejně jako tloušťka enterické povrchové vrstvy musí vyhovět požadavkům kladeným na výrobky pokryté enterickou povrchovou vrstvou podle United Statě Pharmacopeia tak, aby se rezistence vůči kyselinám nesnížila o více než 10 % během lisování pelet do tablet.

Rezistence vůči kyselinám je definována jako množství inhibitoru protonové pumpy v tabletě nebo peletě vystavených simulované žaludeční tekutině USP nebo 0,1 M HC1 (vodné), vztaženo na množství inhibitoru u palet nebo tablet nevystavených působení tekutiny. Test je proveden dále. Samostatné tablety nebo pelety jsou vystaveny simulované žaludeční tekutině při 37 °C. Tablety se rychle rozpadají a uvolňují pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou odstraní a obsah se analyzuje na obsah inhibitoru protonové pumpy za použití HPLC (High Performance Liquid Chromatography).

Další konkrétní složky, které mohou být použity v pevné lékové formě podle vynálezu jsou popsány dále.

Vnitřní materiál - pro pelety/jednotky pokryté enterickou povrchovou vrstvou

Vnitřní materiál pro samostatné pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou musí být vytvořen na základě rozdílných zásad. V dalších procesech může být použito jako vnitřního materiálu zrn pokiytých inhibitorem protonové pumpy, případně smíšených s alkalickou látkou.

Zrna, jež mají být pokryta inhibitorem protonové pumpy, mohou být ve vodě nerozpustné látky zahrnující různé oxidy, celulózu, organické polymery a další materiály, samotné nebo ve směsích nebo jsou ve vodě rozpustná zrna obsahující různé anorganické soli, cukry, neupravené částice a další materiály, samotné nebo ve směsích. Dále mohou zrna zahrnovat inhibitor protonové pumpy ve formě krystalu, aglomerátů, kompaktní atd. Velikost zrn není pro tento vynález podstatná, ale může se pohybovat mezi 0,1 a 2 mm. Zrna pokrytá inhibitorem protonové pumpy mohou být vyrobena také tvorbou vrstvy prostřednictvím prášku nebo systému roztok/suspenze za použití například granulace nebo zařízení pro sprejovou tvorbu povrchové vrstvy.

Předtím, než jsou zrna pokryta, může být inhibitor protonové pumpy fixován dalšími složkami. Těmito složkami mohou být pojivá, povrchová plnidla, činidla pro dezintegraci, alkalická aditiva nebo další farmaceuticky přijatelné složky samotné nebo ve směsích. Vázací činidla jsou například polymerů jako je hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza (HPC), kartoxymethylcelulóza sodná, polyvinylpyrrolidon (PVP), nebo cukry, škroby a další farmaceuticky přijatelné látky s kohezními vlastnostmi. Vhodná povrchová činidla nacházíme ve skupině farmaceuticky přijatelných neionogenních a ionogenních tenzidů, jako je například laurylsulfát sodný.

Inhibitor protonové pumpy smíchány s alkalickými látkami a dále smíchány s vhodnými složkami může vytvořit vnitřní materiál. Tento vnitřní materiál může být vyroben extruzí/sferonizací, zkulatěním nebo lisováním za použití běžných procesních zařízení. Velikost Částic vnitřního materiálu se pohybuje přibližně mezi 0,1 až 4 mm a výhodně mezi 0,1 až 2 mm. Vyrobený

-10CZ 294255 B6 vnitřní materiál může být dále pokryt dalšími příměsemi obsahujícími inhibitor protonové pumpy a/nebo může být použit pro další výrobu.

Inhibitor protonové pumpy je dále míšen s farmaceutickými složkami pro získání výhodných manipulačních a provozních vlastností a vhodné koncentrace inhibitoru protonové pumy v konečném výrobku. Mohou být použity farmaceutické složky jako jsou plnidla, vázací činidla, lubrikanty, činidla pro rozpadavost, povrchová činidla a další farmaceuticky akceptovaná aditiva.

Inhibitor protonové pumpy může být dále smísen s alkalickou farmaceuticky přijatelnou sloučeninou (nebo sloučeninami). Tyto látky mohou být vybrány (nejsou však na tento výběr striktně omezeny) mezi sodíkem, solemi sodíku, draslíku, hořčíku, vápníku a hliníku nebo kyselinami fosforečnou, uhličitou, citrónovou a dalšími slabými anorganickými nebo organickými kyselinami. Dále lze použít sraženiny hydroxidu hlinitého a uhličitanu sodného, sloučeniny běžně používané v anticidových prostředcích, jako jsou hydroxidy hliníku, vápníku a hořčíku, dále oxidy Mg (hořčíku) a kompozitní sloučeniny, jako jsou Al₂O3.6MgO.CO₂12H₂O, (Mg₆Al₂(OH)i6CO3.4H₂O), MgO.Al₂O₃.2SiO₂.nH₂O nebo podobné sloučeniny, organické udržující pH látky jako je trihydroxymethylaminometan, základní aminokyseliny a jejich soli nebo jiné podobné farmaceuticky přijímané pH udržující sloučeniny.

Dříve zmíněný vnitřní materiál může být také připraven sprejovým sušením nebo užitím sprejové vymrazovací techniky.

Enterická povrchová vrstva (vrstvy)

Před aplikací enterické povrchové vrstvy na vnitřní materiál ve formě samostatných pelet, mohou být pelety výhodně pokryta jednou nebo více separačními vrstvami obsahujícími farmaceutické excipienty případně včetně alkalických sloučenin jako jsou pufry udržující pH. Tato separační vrstvy (vrstvy) oddělují vnitřní materiál do vnějších vrstev, které jsou enterickými povrchovými vrstvami. Tato separační vrstva (vrstvy) chrání vnitřní materiál obsahující inhibitor protonové pumpy, aby se nerozpouštěl ve vodě nebo se v ní rychle nerozpadal.

Separační vrstva (vrstvy) může být aplikována na vnitřní materiál povlékacími nebo vrstvícími postupy ve vhodném zařízení, jako je povlékací pánev, povlékací granulátor nebo přístroj s fluidním ložem využívající pro povlékací proces vodní nebo organická rozpouštědla. Alternativně může být separační vrstva aplikována na vnitřní materiál pomocí techniky pro práškové povlékání. Látka pro vytvoření separační vrstvy jsou farmaceuticky přijatelné sloučeniny, jako jsou například cukr, polyethylenglykol., polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, hydroxypropylcelulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, sodní sůl karboxymethylcelulózy, ve vodě rozpustné soli polymerů enterické povrchové vrstvy a jiné látky, použité samostatně nebo ve směsi. Do separační vrstvy mohou být přidány další aditiva, jako jsou plastifikační činidla, barviva, pigmenty, plnidla, protishlukovací a antistatická činidla, jako jsou například stearát hořečnatý, oxid titaničitý, mastek a další aditiva.

Separační vrstva, případně aplikovaná na vnitřní materiál, vytváří vrstvu různé tloušťky. Maximální tloušťka separační vrstvy (vrstev) je běžně určována jen podmínkami procesu. Separační vrstva také může sloužit jako difuzní bariéra a jako zóna pufrující pH. Pufrovací vlastnosti separační vrstvy (vrstev) mohou být dále zesíleny zavedením látek, vybraných ze skupiny látek, obvykle používaných v antacidových prostředcích, jako jsou například oxid, hydroxid nebo uhličitan hořečnatý, hydroxid, uhličitan nebo křemičitan hlinitý nebo vápenatý, kompozitní sloučeniny hliníku a hořčíku, jako jsou například Al₂O3.6MgO.CO₂.12H₂O, (Mg6Al₂(OH)i6CO3.4H₂O), MgO.Al₂O₃.2SiO₂.nH₂O, společná sraženina hydroxidu hlinitého a hydrogenuhličitanu sodného nebo podobných sloučenin. Rovněž je možno použít jiné farmaceuticky přijatelné sloučeniny s vlastnosti pufru, jako jsou například sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a hlinité soli kyseliny fosforečné, uhličité, citrónové nebo jiných vhodných slabých, organických nebo anorganických kyselin a jejich solí. Pro zvětšení tloušťky vrstvy (vrstev)a tedy

- II CZ 294255 B6 zesílení difuzní bariéry je možno přidat mastek nebo jiné látky. Případně aplikovaná separační vrstva (vrstvy) není pro vynález podstatný. Může ovšem zvýšit chemickou stabilitu aktivní látky a/nebo fyzikální vlastnosti nové vícesložkové tabletované lékové formy.

Separační vrstva může být případně vytvořena in šitu reakcí mezi enterickým povrchovým polymerem aplikovaným na vnitřní materiál a alkalicky reagující látkou ve vnitřním materiálu. Takto vytvořená separační vrstva zahrnuje ve vodě rozpustnou sůl vytvořenou mezi polymerem (polymery) enterické povrchové vrstvy a alkalicky reagující látky, která je schopna vytvořit sůl.

Na vnitřní materiály nebo na vnitřní materiál pokrytý separační vrstvou jsou aplikovány jedna nebo více enterických povrchových vrstev prostřednictvím vhodné povlékací techniky. Materiál pro tvorbu enterické povrchové vrstvy může být dispergován nebo rozpuštěn buď ve vodě nebo ve vhodném organickém rozpouštědle. Je možno použít jeden nebo více polymerů pro tvorbu enterické povrchové vrstvy, samostatně nebo v kombinaci. Mohou být použity například roztoky nebo disperze kopolymerů kyseliny metakrylové, prostředky NSAID, případně je připravený vnitřní materiál tablety pokryt jednou z uvedených separačních vrstev pro oddělení vnitřního materiálu do enterické povrchové vrstvy.

Překryvná vrstva

Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou nebo vrstvami mohou být dále pokryty jednou nebo více překryvnými vrstvami. Tato vrstva (vrstvy) by měly být ve vodě rozpustné nebo se ve vodě rychle rozpadat. Překryvná vrstva (vrstvy) může být aplikována na enterickou povrchovou vrstvu vrstvícími nebo povlékacími postupy ve vhodném zařízení, jako je povlékací pánev, povlékací granulátor nebo přístroj s fluidním ložem využívající pro povlékací proces vodní nebo organická rozpouštědla. Látky pro vytvoření překryvné vrstvy jsou vybrány mezi farmaceuticky přijatelnými sloučeninami, jako jsou například cukr, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, hydroxypropylcelulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, a jiné látky, použité samostatně nebo ve směsi. Do překryvné vrstvy mohou být přidány další aditiva, jako jsou plastifikační činidla, barviva, pigmenty, plnidla, protishlukovací a antistatická činidla, jako jsou například stearát hořečnatý, oxid titaničitý, mastek a další aditiva. Uvedená překryvná vrstva může dále bránit, aby se pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou neaglomerovaly. Dále je chrání před praskáním během lisovacího procesu a zlepšuje proces vytváření tablet. Maximální tloušťka aplikované překryvné vrstvy (vrstev) je obvykle určována výrobními podmínkami a požadovanými postupem rozpuštění. Překryvná vrstva může být rovněž použita jako povlaková.

Výroba NSAID

Aktivní látka (látky) se formě jednoho nebo více prostředků NSAID se smísí za sucha s inertními excipienty, přičemž jeden nebo více z nich je případně desintegrant. Směs se promísí s granulační tekutinou. Vlhká hmota se usuší výhodně tak, aby ztráty sušením byly menší než 3 % hmotnosti. Poté se usušená hmota mele na vhodnou velikost granulí, menších než 4 mm a výhodně menších než 1 mm. Vhodným inertním excipientem pro granulaci NSAID je například škrobený sodný glykolát, obilný škrob, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon, málo substituovaná hydroxypropylcelulóza, mikrokrystalická celulóza, manitol a koloidní anhydrid oxidu křemičitého (Aerosil^R) a podobné. Suchá směs obsahující NSAID se smísí s vhodnou granulační tekutinou, jako je například polyvinylporrolidon, hydroxypropylcelulóza, plyethylemglykol, hydroxypropylcelulóza a výhodně se zvlhčujícími činidly, jako jsou laurysulfát sodný, rozpuštěný v destilované vodě nebo vhodném alkoholu nebo jejich směsi.

V některých případech se používá mechanické úpravy za účelem vzniku komplexu mezi prostředkem (prostředky) NSAID a komplexotvomým činidlem, jako je beta-hydroxypropylcykldextrin v příkladě 3, uvedeném dále. Cyklodestrinové komplexy s NSAID vykazují zlepšenou bio-dostupnou NSAID, viz například Drug Dev. Inmd. Pharm. 19(7), 843-852, (1993).

-12CZ 294255 B6

Prostředky NSAID mohou být míšeny během granulace sgelujícím činidlem, jako jsou hydrofilní polymery. Vhodnými hydrofilními polymery jsou například hydroxypropylmethylcelulóza, polyoxyethylen (polyethylenglykol), hydroxypropylcelulóza, hydroxyethylcelulóza a xantan. Granule mohou rovněž obsahovat pufrovací látky. Viz příklad 4, uvedený dále. Některé NSAID dráždí žaludeční sliznici. Ochrana povrchovou enterickou vrstvou je pro ně výhodou a mohou být vyrobeny jako pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou.

Vícesložkové tablety

Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy se smísí s granulemi obsahujícími NSAID a tabletovým excipientem. Směs se lisuje do vícesložkové tabletové lékové formy. Slisované tablety jsou případně pokryta povlékacím činidlem pro získání příjemného povrchu tablety a zvýšení její stability během balení a transportu. Tato povlékací vrstva může zahrnovat další aditiva, jako jsou protishlukovací činidla, barviva, pigmenty a jiná aditiva pro získání dobrého vztahu tablety a ochranu před světlem u látek na světlo citlivých.

Pelety s enterickou povrchovou vrstvou, pokryté překryvnou vrstvou nebo bez ní, a granule NSAID se smísí s tabletovými excipienty jako jsou plnidla, pojivá, dezintegrační činidla, lubrikanty a další farmaceuticky přijatelná aditiva, a slisují se do tablet. Vhodnými lubrikanty pro výrobu tablet jsou například stearylfumarát sodný, stearát hořečnatý a mastek.

Prostředek (prostředky) NSAID může být smísen s enterickou povrchovou vrstvou pokrytými peletami s obsahem inhibitoru protonové pumpy případně také s inertním excipientem a slisovány do tablet (přímé slisování) nebo mohou být různé aktivní látky v různých vrstvách, případně NSAID prostředek (prostředky) ve formě vrstvy sk řízeným uvolňováním.

Dále mohou být jak prostředek (prostředky) NSAID, tak i inhibitor protonové pumpy ve formě pelet s enterickou povrchovou vrstvou smíseny s inertním tabletovým excipientem a slisovány do tablet. Slisované tablety jsou případně pokryty povlakovou vrstvou, aby byly získány tablety s dobrým vzhledem.

Dalším alternativou vícesložkových tabletových lékových forem je inhibitor protonové pumpy sprejově pokrytý suspenzí nebo roztok zahrnujícím prostředek (prostředky) NSAID. vyrobená tableta se poté pokryje pigmentovaným povlakem.

Frakce pelet s enterickou povrchovou vrstvou představuje méně než 75 % hmotnostních celkové hmotnosti tablet a výhodně méně než 60 %. Zvýšením podílu granulí s prostředkem (prostředky) NSAID může být podíl frakce s inhibitorem protonové pumpy v peletách s enterickou povrchovou vrstvou ve vícesložkové lékové formě snížen. Volbou malých pelet s enterickou povrchovou vrstvou v přípravku podle vynálezu se počet pelet v každé tabletě zvýší což umožní tabletu dělit při dodržení přesnosti dávkování. Přednost se dává složení vícesložkových tablet zahrnujících pelety s enterickou povrchovou vrstvou obsahující jednu aktivní sloučeninu ve formě inhibitoru protonové pumpy jednu aktivní sloučeninu ve formě inhibitoru protonové pumpy citlivého na kyselinu, případně smíchanou s alkalicky reagující sloučeninou (sloučeninami), slisované do tablety s granulemi obsahujícími prostředek (prostředky) NSAID a případně tabletový excipient. Přídavek alkalicky reagujícího materiálu do inhibitoru protonové pumpy není nezbytný, tato látka však může dále zvýšit stabilitu inhibitoru protonové pumpy nebo některé alkalicky reagující materiály reagující in šitu s materiálem enterické povrchové vrstvy a vytvářejí tak separační vrstvu. Enterická povrchová vrstva (vrstvy) činí pelety lékové formy nerozpustné v kyselém prostředí, ale je žádoucí rozpad/rozpuštění v téměř neutrálním nebo alkalické prostředí, jako je například tekutina nacházející se v proximální části tenkého střeva, kde je rozpuštění inhibitoru protonové pumpy žádoucí.

-13 CZ 294255 B6

Prostředek (prostředky) NSAID mohou být uvolňovány v žaludku. Pelety s enterickou povrchovou vrstvou mohou být dále pokryta překryvnou vrstvou před tím, než jsou zakomponovány do tablet a mohou rovněž obsahovat jednu nebo více separačních vrstev mezi vnitřním materiálem a enterickou povrchovou vrstvou.

Postup

Postup výroby lékové formy je dalším aspektem vynálezu. Po vytvoření pelet sprejovým povlékáním nebo vrstvením inhibitoru protonové pumpy na zrna, nebo extruzí/sfleronizací nebo granulací, např. rotační granulaci homogenních pelet, jsou pelety nejdříve případně pokryty separační vrstvou (vrstvami) a potom enterickou povrchovou vrstvou nebo se separační vrstva spontánně vytváří in šitu mezi alkalickým vnitřním materiálem a enterickým povrchovým materiálem. Povlékání je prováděno postupy, popsanými dříve nebo v následujících příkladech, příprava granulí obsahujících prostředek (prostředky) NSAID a NSAID pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou jsou rovněž popsány dříve nebo v dalších příkladech. Farmaceutické postupy jsou výhodně prováděny ve vodném prostředí. Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou, s nebo bez překryvné vrstvy, jsou smíchány s připravenými granulemi, tabletovým excipientem a dalšími farmaceuticky přijatelnými aditivy a slisovány do tablet. Případně mohou být smíchány za sucha s tabletovým excipientem různé další aktivní látky ve formě prášku, směs se pak promíchá za vlhla a slisuje do běžných tablet před tím, než je na ně nanesena případně separační vrstva enterická povrchová vrstva. Prostředek (prostředky) NSAID mohou být rovněž zapracovány do povlakové vrstvy aplikované na vícesložkovou lékovou formu obsahující inhibitor protonové pumpy, nebo jsou prostředky NSAID a inhibitor protonové pumpy ve formě pelet se enterickou povrchovou vrstvou smíseny s inertním tabletovým excipientem a slisovány do vícesložkové lékové formy.

Různé aktivní látky mohou být rovněž v rozdílných vrstvách, přičemž vrstva obsahující prostředek (prostředky) NSAID může být ve formě prostředku s řízeným uvolňováním. Podle dalšího alternativního způsobu se inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet s enterickou povrchovou vrstvou naplní do kapsule s prostředek (prostředky) NSAID ve formě granulí nebo pelet s enterickou povrchovou vrstvou, a případně smísí s farmaceutickým excipientem.

Užití prostředku

Léková forma podle vynálezu je zvláště výhodná při léčení gastrointestinálních vedlejších účinků způsobených prostředek (prostředky) NSAID, jež se objevují při trvalé léčbě pomocí NSAID. Nová léková forma se podává jednou až několikrát denně, výhodně jednou až dvakrát denně. Obvyklá denní dávka aktivní látky se liší a závisí na různých faktorech, jako jsou individuální potřeby pacienta, způsob podávání a choroba. Obecně každá léková forma obsahuje 0,1 až 200 mg inhibitoru protonové pumpy a 0,1 až 1000 mg prostředku NSAID. Výhodně každá léková forma obsahuje 10 až 80 mg inhibitoru protonové pumpy a 10 až 800 mg NSAID a výhodněji obsahuje 10 až 40 mg inhibitoru protonové pumpy a 10 až 500 mg NSAID. Zvláště preferované kombinace obsahují například 10 mg omeprazolu společně s 50 mg diklofenaku, 10 mg omeprazolu a 250 mg naproxenu, 10 mg omeprazolu a 10 mg piroxikamu nebo 10 mg omeprazolu a 400 mg ibuprofenu. Přípravek ve formě vícesložkových tablet může být rovněž vhodný pro dispergování ve vodném roztoku s lehce kyselým pH před podáváním orálně nebo přes naso-gastrickou sondu.

Vynález je detailněji popsán v následující příkladech.

-14CZ 294255 B6

Příklady

Příklad 1

Rychle se rozpadající vícesložková tableta obsahující hořečnatá sůl omeprazolu a ibuprofen

Vnitřní materiál

Hořečnatá sůl omeprazolu Neupravené částice Hydroxypropylmethylcelulóza Destilovaná voda

12,00 kg 12,00 kg 1,8 kg 35,4 kg

Separační vrstva

Vnitřní materiál (viz nahoře) Hydroxypropylcelulóza Mastek Stearát hořečnatý Destilovaná voda

23,50 kg 2,35 kg 4,03 kg 0,34 kg 48,00 kg

Enterická povrchová vrstva

Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) Kopolymer kyseliny methakrylové (30 % suspenze) Triethylcitrát Mono- a diglyceridy (NF) Polysorbát 80 Destilovaná vody

29,00 kg 38,70 kg 3,48 kg 0,58 kg 0,06 kg 22,68

Překryvná vrstva

Pelety s enterickou povrch, vrstvou (viz nahoře) Hydroxypropylmethylcelulóza Stearát hořečnatý Destilovaná voda	44,7 kg 0,58 kg 0,017 kg 11,6 kg
Tablety	mg/tabletu
Pelety s překryvnou vrstvou obr. omeprazol Ibuprofen Mikrokrystalická celulóza (MCC) Polyvinylpyrrolidon zesíťovaný Polyvinylpyrrolidon K-25 Lurylsulfát sodný Destilovaná voda Stearylfumarát sodný	47,85 400 273,6 100,4 33,3 26,7 297 4,0

Suspenzní povlékání bylo provedeno v zařízení s fluidním ložem. Hořečnatá sůl omeprazolu byla sprejována na neupravené částice z vodní suspenze obsahující rozpuštěné pojivo.

Připravený vnitřní materiál byl povlečen separační vrstvou v zařízení s fluidním ložem s roztokem hydroxypropylcelulózy obsahujícím mastek a stearát hořečnatý. Enterická povrchová vrstva obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, triethylcitrát, mono- a diglyceridy a polysorbát 80

- 15 CZ 294255 B6 byla na pelety (pokryté separační vrstvou) sprejována v zařízení s fluidním ložem. Ve stejném typu zařízení byly pelety pokryta suspenzí hydroxypropylmethylcelulózy a stearátu hořečnatého. Získané pelety byly rozděleny proséváním.

Tekutina pro granulaci tablet byla připravena rozpuštěním 26,7 dílů laurylsulfátu sodného a 33,3 dílů polyvinylpyrrolidonu K.-25 ve 267 dílech destilované vody. 400 dílů ibuprofenu, 226 dílů MCC a 10,4 dílů zesíťovaného polyvinylpyrrolidonu bylo za sucha smícháni. K suché směsi byla přidána granulační tekutina a směs byla za vlhka promíchána. 30 dílů vody bylo přidáno jako quantum satis.

Vlhká hmota byla sušena v peci při 60 °C po dobu přibližně 6 hodin. Suché granule byly rozemlety, aby prošly sítem s oky 8 mm.

Pelety omeprazolu s enterickou povrchovou vrstvou, mleté granule ibuprofenu, 47,6 dílů MCC, 4,0 dílů stearylfumarátu sodného a 90 dílů zesíťovaného polyvinylpyrrolidonu bylo smícháno a slisováno do tablet v tabletovacím zařízení vybaveném formami o průměru 15 mm. Tvrdost 886 mg tablet byla zkoušena v Schleunigerově aparátu a pohybovala se mezi 5,3 až 5,0 N. Doba rozpadu byla testována v umělé žaludeční šťávě (USP, bez enzymů) a byla 49 až 52 vteřin (n=2).

Příklad 2

Rychle se rozpadající tabletová léková forma obsahující hořečnatou sůl S-omeprazolu a naproxen.

Vnitřní materiál

Hořečnatá sůl S-omeprazolu 120g

Neupravená částice150 g

Polysorbát 80 2,4g

Hydroxypropylmethylcelulóza 18g

Destilovaná voda 562g

Separační vrstva

Vnitřní materiál (viz nahoře) 200g

Hydroxypropylcelulóza 30g

Mastek 51,4g

Stearát hořečnatý 4,3g

Destilovaná voda 600g

Enterická povrchová vrstva

Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) 250g

Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze) 333,7g

Triethylcitrát 30g

Mono- a diglyceridy (NF) 5,0g

Polysorbát 80 (=Tween 80) 0,5g

Destilovaná voda 195,8g

Překryvná vrstva

Pelety s enterickou povrch, vrstvou (viz nahoře)371 g

Karboxymethylcelulóza sodná5,0 g

Destilovaná voda191 g

-16CZ 294255 B6

Tablety mg/tabletu

Pelety s překryvnou vrstvou obsahující horečnatou sůl

S-omeprazolu55

Naproxen250

Mikrokrystalická celulóza (MCC)150

Hydroxypropylcelulóza, málo substituovaná40

Polyvinylpyrrolidon K.-905,0

Destilovaná voda250

Suspenzní povlékání bylo provedeno v zařízení s fluidním ložem. Horečnatá sůl S-omeprazolu byla sprejována na inertní cukrová zrna (neupravené částice) s vodní suspenze obsahující pojivo a polysorbát 80.

Připravený vnitřní materiál byl povlečen separační vrstvou v zařízení s fluidním ložem s roztokem hydroxypropylcelulózy obsahujícím mastek a stearát hořečnatý. Enterická povrchová vrstva obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, triethylcitrát, mono- a diglyceridy a polysorbát byla na pelety (pokryté separační vrstvou) sprejována v zařízení s fluidním ložem. Ve stejném typu zařízení byly pelety pokryta roztokem sodná sůl karboxymethylcelulózy. Získané pelety byl rozděleny proséváním.

dílů polyvinylpyrrolidonu K.-90 bylo rozpouštěno v 150 dílech destilované vody. Naproxen, MCC a málo substituovaná hydroxypropylcelulóza byly za sucha smíchány. K suché směsi byla přidána granulační tekutina a směs byla za vlhka promíchána. 100 dílů vody bylo přidáno jako quantum satis.

Vlhká hmota byla sušena v peci při 60 °C po dobu přibližně 5 až 6 hodin. Suché granule byly rozemlety, aby prošly sítem s oky 1,0 mm.

Pelety s enterickou povrchovou vrstvou a mleté granule byly smíchány a slisovány do tablet v tabletovacím zařízení vybaveném formami o rozměrech 18 x 8,5 mm. Průměrná tvrdost 500 mg tablet byla zkoušena (po delší ose) v Schleunigerově aparátu a byla 92,2 N. Doba rozpadu byla testována v destilované vodě při 37 °C a byla 15 až 30 vteřin (n=2).

Příklad 3

Rychle se rozpadající vícesložková tabletová léková forma obsahující pantoprazol a piroxikamβ-hydroxypropyl-cyklodextrin.

Vnitřní materiál

100 mg

200 g g

607 g

200 g g

34,3 g

2,9 g

400 g

Pantoprazol

Neupravené částice

Hydroxypropylmethylcelulóza LF

Destilovaná voda

Separační vrstva

Vnitřní materiál (viz nahoře)

Hydroxypropylcelulóza LF

Mastek

Stearát hořečnatý

Destilovaná voda

- 17CZ 294255 B6

Enterická povrchová vrstva

Pelety se separační vrstvou (viz nahoře)	200 g
Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze)	333 g
Triethylcitrát	30 g
Mono- a diglyceridy (NF)	5g
Polysorbát 80	0,5 g
Destilovaná voda	281,5 g
Tabletv	mg/tabletu
Pelety obsahující pentaprazol	133
Piroxikam	20
β-hydroxypropyl-cyklodextrin (90 %)	72
Mikrokrystalická celulóza (MCC)	276
Polyvinylpyrrolidon zesíťovaný	36,8
Destilovaná voda	<2
Stearylfumarát sodný	3,9

Suspenzní povlékání bylo provedeno v zařízení s fluidním ložem. Pentaprazol byl sprejován na inertní cukrová zrna (neupravené částice) z vodní suspenze obsahující rozpuštěné pojivo.

Připravený vnitřní materiál byl povlečen separační vrstvou v zařízení s fluidním ložem s roztokem hydroxypropylcelulózy obsahujícím matek a stearát hořečnatý. Enterická povrchová vrstva obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, triethylcitrát, mono- a diglyceridy a polysorbát 80 byla na pelety (pokryté separační vrstvou) sprejována v zařízení s fluidním ložem. Získané pelety byl rozděleny proséváním.

Piroxikam byl přidán k β-hydroxypropyl-cyklodextrinu během mechanické úpravy a zvlhčování vodou. Hmota byla sušena v peci při 50 °C a poté rozemleta, aby prošla sítem s oky 8 mm.

Piroxikam-|3-hydroxypropyl-cyklodextrin, MCC, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon a SSF byly smíchány za sucha a poté byla směs smíchána s peletami pantoprazolu.

Lisování tablet bylo provedeno v tabletovacím zařízení vybaveném formami o rozměrech 18x8,5 mm. Průměrná tvrdost 577 mg tablet byla zkoušena v Schleunigerově aparátu. Byla stanovena na 163,8 N a pohybovala se v intervalu 145,2 N až 183,4 N, měření bylo prováděno po delší ose. Doba rozpadu ve vodě byla přibližně 4 minuty.

Příklad 4

Tabletová léková forma s dvěma vrstvami. Jedna vrstva je rychle se rozpadající a obsahuje 20 mg lansoprazolu ve formě pelet s enterickou povrchovou vrstvou. Druhá vrstva je hydrofilní gelová matrice s prodlouženým uvolňováním a obsahuje 250 mg naproxenu.

Vnitřní materiál

400 g

400 g g

g

1360 g

Lansoprazol

Neupravené částice

Hydroxypropylmethylceulóza

Laurylsulfát sodný

Destilovaná voda

-18CZ 294255 B6

Sub-vrstva

Vnitřní materiál (viz nahoře) Hydroxypropylcelulóza Polyethylenglykol Mastek Ethanol 95 % Destilovaná voda

100 g 9g I g 18 g 250 g 250 g

Enterická povrchová vrstva

Pelety se sub-vrstvou (viz nahoře) Ftalát hydroxypropylmethylcelulózy acetyltributylc itrát Cetanol Ethanol 95 % Aceton

100 g 9g 8g 2,1 g 162 g 378 g

Suspenzní povlékání bylo provedeno v zařízení s fluidním ložem. Lansoprazol byl sprejován na neupravené částice z vodní suspenze obsahující rozpuštěné pojivo a zvlhčující činidlo.

Připravený vnitřní materiál byl promyt sub-vrstvou ve Wursterově zařízení s fluidním ložem vybaveným pomocí mastku suspendovaného v roztoku HPMC/PEG. PEG rovněž působil jako plastifikátor pro HPMC:

Enterická povrchová vrstva byla vytvořena ve stejném zařízení s roztokem látek tvořících enterickou vrstvu v organickém rozpouštědle.

Tabletv	mg/tabletu
Pelety obsahující lansoprazol Mikrokrystalická celulóza (MCC) Polyvinylpyrrolidon zesíťovaný Naproxen Polyoxyethylen (molekular.hm. přibl. 4 000 000) Křemičitan sodnohlinitý L-arginin Ethanol 95 % (g/100 ml) přibližně	94 181,8 18,2 250 200 50 190 280

Naproxen, Polyox WSR 301^R,L-arginin a křemičitan sodnohlinitý byly za sucha smíchány. Granulační tekutina, ethanol, byla přidána do suché směsi a směs byla za vlhka promíchána. Vlhká hmota byla sušena v peci při 60 °C po dobu přibližně 8 hodin. Suché granule byly rozemlety, aby prošly sítem s oky 1,0 mm.

Lisování tablet bylo provedeno nejprve prvním lisováním 690 mg granulí s obsahem naproxenu. Poté bylo nahoru umístěno 281 mg směsi obsahující 81 mg lansoprazolových peleta 181,8 mg MCC a 18,3 zesíťovaného polyvinylpyrrolidonu na jednu tabletu. Tento materiál byl poté slisován dohromady do dvojvrstvé tablety v tabletovacím zařízení Diaf vybaveném formou velikosti 9 x 20 mm. Tvrdost tablet byla zkoušena v Schleunigerově aparátu v podélné ose a byla 137.3 N.

- 19CZ 294255 B6

Rozpouštění naproxenu bylo testováno ve fosfátovém pufru pH 6,8. Získané výsledky hodina 14 % rozpuštěno hodiny 34 % rozpuštěno hodin 58 % rozpuštěno hodin 79 % rozpuštěno hodin 102 % rozpuštěno

Příklad 5

Rychle se rozpadající vícesložková tableta obsahující hořečnatou sůl omeprazolu a piroxikam

Vnitřní materiál (omeprazol)

5,00 kg 10,00 kg 0,75 kg 19,65 kg

Separační vrstva (omeprazol)

14,60 kg 1,46 kg 2,50 kg 0,21 kg 29,20 kg

Enterická povrchová vrstva (omeprazol)

Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze) Triethylcitrát Mono- a diglyceridy (NF) Polysorbát 80 Destilovaná voda

9,00 kg 15,00 kg 1,35 kg 0,22 kg 0,02 kg 8,80 kg

Překryvná vrstva (omeprazol)

Pelety s enterickou povrch, vrstvou (viz nahoře) Hydroxypropylmethylcelulóza Stearát hořečnatý Destilovaná voda

9,0 kg 0,18 kg 0,005 kg 3,6 kg

Suspenzní povlékání bylo provedeno v zařízení s fluidním ložem. Hořečnatá sůl omeprazolu byl sprejován inertní zrna cukru (neupravené částice) z vodní suspenze obsahující rozpuštěné pojivo.

Připravený vnitřní materiál byl povlečen separační vrstvou v zařízení s fluidním ložem s roztokem hydroxypropylcelulózy obsahující mastek a stearát hořečnatý. Enterická povrchová vrstva obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, triethylcitrát, mono- a diglyceridy a polysorbát 80 byla na pelety pokryté sub-vrstvou sprejována v zařízení s fluidním ložem. Ve stejném typu zařízení byly pelety pokryty suspenzí hydroxypropylmethylcelulózy a stearátu hořečnatého. Pelety s překryvnou vrstvou byly rozděleny proséváním.

-20CZ 294255 B6

Vnitřní materiál (piroxikam)

Piroxikam mikronizovaný Zrna cukru Hydroxypropylmethylcelulóza 6 mPa.s Destilovaná voda Ethanol 99%(g/100ml)

35 g 100 g 25 g 250 g 250 g

Enterická povrchová vrstva (omeprazol)

Pelety s piroxikamem (viz nahoře)

100 g

byly pokryty suspenzí následujícího složení tak, aby vznikl produkt sobsahem 163 mg/g:

Acetátosukcinát hydroxypropylmethylcelulózy LF Triethylcitrát Laurylsulfát sodný Mastek Destilovaná voda

14,38 dílů 2,87 dílů 0,43 dílů 4,32 dílů 183,3 dílů

Suspenzní povlékání bylo provedeno v zařízení s fluidním ložem. Mikronizovaný piroxikam byl sprejován na inertní neupravené částice z vodní suspenze obsahující rozpuštěné pojivá.

Enterická povrchová vrstva obsahující acetátosukcinát hydroxypropylmethylcelulózy, triethylcitrát, laurylsufát sodný a mastek byla sprejována na pelety s piroxikamem v zařízení s fluidním ložem.

Tablety (1000 kusů)

Pelety obsahující omeprazol Pelety obsahující piroxikam Mikrokrystalická celulóza (MCC) Polyvinylpyrrolidon zesíťovaný (PVP-XL) Hydroxypropylcelulóza, málo substituovaná (L-HPC) Stearylfulfonát sodný (SSF)

95,7 g 122,7 g 240 g 20 g 40 g 4,6 g

MCC, L-HPC a PVP-XL byly smíseny až vznikla homogenní směs. Poté byly přimíšeny dva druhy pelet s enterickou povrchovou vrstvou. Poté byl přimíchán lubrikant SSF a tato směs byla slisována do tablet v tabletovacích zařízeních s formami velikosti 8,5 x 16 mm. Tvrdost 523 mg tablet byla zkoušena v Schleunigerově aparátu a pohybovala se mezi 78,5 až 88,3 N. Doba rozpadu ve vodě o teplotě 37 °C byla menší než 1 minuta.

Tablety byly pokryty pigmentovanou disperzí podobně jako v příkladu 7.

Příklad 6

Rychle se rozpadající vícesložková tableta obsahující horečnatou sůl omeprazolu a diklofenak.

Tablety (2000 kusů)

Hořečnatá sůl omeprazolu (odp. 20 mg omeprazolu) 45,0 g

Sodná sůl diklofenaku (odp. 20 mg. diklofenak)43,2 g

Mikrokrystalická celulóza (MCC) 110 g

Polyvinyl pyrrolidon zesíťovaný (PVP-XL) 50 g

-21 CZ 294255 B6

Hydroxypropylcelulóza, málo substituovaná (L-HPC) 50g

Stearylfumarát sodný 8,6g

Destilovaná voda přibl. 170g

Omeprazol, diklofenak, MCC, L-HPC, 30 gramů PVP-XL a 5,6 gramů SSF byly smíchány a poté byla během kontinuálního míchání přidána voda. Granule byly sušeny v peci při 60 °C po dobu přibližně 1,5 hodin. Suché granule byly rozemlety, aby prošly sítem soky 1,0 mm.

Mleté granule byly smíchány s 20 gramy PVP-XL a 3,0 gramy SSF. Tato směs byla slisována do tablety 153 mg v tabletovacím zařízení s použitím formy o průměru 7 mm. Průměrná tvrdost tablety byla 72,6 N (n=6). Rychlost rozpadu ve vodě o teplotě 37 °C byla 1 minuta 20 vteřin (n=l).

Tablety byly pokryty povlakem separační vrstvy obsahující hydroxypropylmethylcelulózu (HMPC) a mastek ve Wursterově zařízení s fluidním ložem.

Aplikace separační vrstvy

Tablety 7 mm 100,1g povlékací disperze:

HPMC 6 mPa.s 5,5g

Mastek 1,15g

EtOH 99 % (g/100 ml) 46,7g

Destilovaná voda 46,7g

Získané tablety s povlakem byly ve stejném zařízení dále pokryty enterickou povrchovou vrstvou.

Aplikace enterické povrchové vrstvy

Tablety se separační vrstvou100 g povlékací disperze:

Kopolymer kyseliny metakrylové jako 30 % suspenze 26,4g (7,92 g suchého materiálu)

Polyethylenglykol 400 0,9g

Oxid titaničitý 0,83g

Oxid železa červenohnědý 0,28g

Destilované voda 55,1g

Během vytváření enterické povrchové vrstvy se hmotnost tablety zvýšila přibližně o 11 mg/tabletu, což odpovídá přibližně 7 % hmotnosti odpovídající tablety.

Pigment v enterické povrchové vrstvě zajišťuje ochranu proti světlu.

Příklad 7

Rychle se rozpadající vícesložkové tabletové lékové formy obsahující hořečnatousůl omeprazolu a vnitřní povlakovou vrstvu obsahující sodnou sůl diklofenaku a vnější pigmentovou vrstvu zajišťující ochranu proti světlu.

-22CZ 294255 B6

Pelety s horečnatou solí omeprazolu a enterickou povrchovou vrstvou podle příkladu 5.

Tablety	mg/tableta
Pelety obsahující omeprazol Mikrokrystalická celulóza (MCC) Polyvinylpyrrolidon zesíťovaný Stearylfumarát sodný	83,3 181,4 3,7 0,4

Pelety byly připraveny jako v příkladu 5.

MCC, polyvinylpyrrolidon zesíťovaný a pelety obsahující omeprazol byly smíchány za sucha. Poté byl přidán SSF.

Směs byla slisována do tablet v tabletovacím zařízení s použitím formy o průměru 9 mm. Průměrná tvrdost tablety 269 mg testovaná na Schleunigerově aparátu se pohybovala mezi 78,8 Na 88,3 N.

Tablety byly pokryty ve fluidním loži roztokem popsaným dále, až průměrná hmotnost tablety dosáhla 298 mg.

Sodná sůl diklofenaku HPMC 6 mPa.s EtOH 99%(g/100 ml) Destilovaná voda

20,0 dílů hmotn. 11,4 dílů hmotn. 113,6 dílů hmotn. 113,6 dílů hmotn.

Nakonec byly tablety pokryta ve stejném zařízení pigmentovou suspenzí. Složení povlékací suspenze bylo následující:

HPMC 6 mPa.s Polyethylenglykol mol. hmotn. 6000 TiO₂ Oxid železitý žlutý EtOH 99%(g/100ml) Destilovaná voda

10,0 dílů hmotn. 2,5 dílů hmotn. 1,83 dílů hmotn. 0,40 dílů hmotn. 85 dílů hmotn. 85 dílů hmotn.

Získané tablety měly průměrnou hmotnost 303 mg. Doby rozpadu byla testována ve vodě o teplotě 37 °C a byla menší než 4 minuty (n=4),

Příklad 8

Prostředek ve formě kapsule obsahující hořečnatou sůl omeprazolu a piroxikam.

Kapsule

Pelety s omeprazolem okryté enterickou povrchovou vrstvou

(výroba a složení podle příkladu 5)

95,7 mg/kapsli

Pelety s piroxikamem pokryté enterickou povrchovou vrstvou (výroba a složení podle příkladu 5) 122,7 mg/kapsuli

Připravené pelety byly naplněny do tvrdých želatinových kapsulí velikosti 3. Případně bylo před plněním kapsulí přidáno malé množství lubrikantu. Množství omeprazolu v jedné kapsuli je přibližně 20 mg a množství piroxikamu je přibližně 20 mg.

-23 CZ 294255 B6

Příklad 9

Prostředek ve formě kapsule obsahující hořečnatou sůl S-omeprazolu a naproxen a piroxicam.

Kapsule

Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou (výroba a složení podle příkladu 2)	55,2 mg/kapsuli
Granule naproxenu (výroba a složení podle příkladu 2)	445 mg/kapsuli

Připravené granule a pelety s enterickou povrchovou vrstvou byly naplněny do tvrdých želatinových kapsulí velikosti 00. Případně bylo před plněním kapsulí přidáno malé množství lubrikantu. Množství S-omeprazolu v jedné kapsulí bylo přibližně 10 mg a množství naproxenu bylo přibližně 250 mg.

Příklad 10

Rychle se rozpadající vícesložková tableta obsahující hořečnatou sůl omeprazolu a diklofenak-Na

Vnitřní materiál

Hořečnatou sůl omeprazolu 5 kg

Zrna cukru kulovitá Hydroxypropylmethylcelulóza Destilovaná voda

10 kg 0,75 kg 19,7 kg

Separační vrstva

Vnitřní materiál Hydroxypropylcelulóza Mastek Stearát hořečnatý Destilovaná voda

10,2 kg 1,02 kg 1,75 kg 0,146 kg 21,4 kg

Enterická povrchová vrstva

Pelety se separační vrstvou Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze) Triethylcitrát Mono- a diglyceridy (NF) Polysorbát 80 Destilovaná voda

11,9 kg 19,8 kg 1,79 kg 0,297 kg 0,03 kg 11,64 kg

Překryvná vrstva

Pelety s enterickou povrch, vrstvou Hydroxypropylmethylcelulóza Stearát hořečnatý Destilovaná voda

20,0 kg 0,238 kg 0,007 kg 6,56 kg

-24CZ 294255 B6

Tablety mg/tabletu

Pelety s překryvnou vrstvou obs. omeprazol Diklofenak-Na

Mikrokrystalická celulóza (MCC)

Polyvinylpyrrolidon zesíťovaný

Stearylfumarát sodný

82,4

50,0

261

5,6

0,56

Suspenzní povlékání bylo provedeno v zařízení s fluidním ložem. Horečnatá sůl omeprazolu byla sprejována na kulová zrna cukru z vodní suspenze obsahující rozpuštěné pojivo. Velikost cukrových zrn se pohybovala mezi 0,25 až 0,35 mm.

Připravený vnitřní materiál byl povlečen roztokem hydroxypropylcelulózy obsahujícím mastek astearát hořečnatý. Enterická povrchová vrstva obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, triethylcitrát, mono- a diglyceridy a polysorbát byla na pelety pokryté separační vrstvou sprejována v zařízení s fluidním ložem. Ve stejném typu zařízení byly pelety s enterickou povrchovou vrstvou povlečeny roztokem hydroxypropylmethylcelulózy s obsahem stearátu hořečnatého. Získané pelety s překryvnou vrstvou byly rozděleny proséváním.

Pelety s enterickou povrchovou vrstvou, diklofenak-Na, MCC, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon a stearylfumarát sodný byly smíchány a slisovány do tablet v tabletovacím zařízení vybaveném formami o průměru 11 mm. V každé tabletě bylo přibližně 10 mg omeprazolu a 50 mg diklofenak-Na. Tvrdost tablet byla změřena na 80 N.

Příklad 11

Rychle se rozpadající vícesložková tableta obsahující horečnatou sůl omeprazolu a piroxikam

Vnitřní materiál

Hořečnatá sůl omeprazolu Zrna cukru kulovitá Hydroxypropylmethylcelulóza Destilovaná voda

Separační vrstva

Vnitřní materiál

Hydroxypropylcelulóza Mastek

Stearát hořečnatý Destilovaná voda

Enterická povrchová vrstva

Pelety se separační vrstvou

Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze)

Triethylcitrát

Mono- a diglyceridy (NF)

Polysorbát 80

Destilovaná voda

10,0 kg

1,5 kg

29,9 kg

20,0 kg

2,0 kg

3,43 kg

0,287 kg

41,0 kg

24,5 kg

32,7 kg

2,94 kg

0,49 kg

0,049 kg

19,19 kg

-25 CZ 294255 B6

Překryvná vrstva

Pelety s enterickou povrch, vrstvou.	37,8 kg
Hydroxypropylmethylcelulóza	0,49 kg
Stearát horečnatý	0,0245 kg
Destilovaná voda	11,6 kg
Tabletv	mg/tabletu
Pelety s překryvnou vrstvou obs. omeprazol	94,9
Piroxikam	20,0
Mikrokrystalická celulóza (MCC)	280
Polyvinylpyrrolidon zesíťovaný	5,6
Stearylfumarát sodný	0,56

Pelety s obsahem horečnaté soli omeprazolu pokryté enterickou povrchovou vrstvou a s překryvnou vrstvou byly připraveny postupem jako v příkladu 10.

Pelety s enterickou povrchovou vrstvou a překryvnou vrstvou, piroxikam, MCC, zesíťovaný, polyvinylpyrrolidon a stearylfumarát sodný byly smíchány za sucha a slisovány do tablet v excentrickém tabletovacím zařízení vybaveném formami o průměru 11 mm. V každé tabletě bylo přibližně 20 mg omeprazolu a 20 mg piroxikamu. Tvrdost tablet byla změřena na 110 N.

Výsledky „Odolnost vůči kyselinám“ tj. % tablety, jež zůstanou po epozici 0,1 N HC1 po dobu 2 hodin.

Příklad 1

Příklad 2

Příklad 3

Příklad 4

Příklad 5

Příklad 6

Příklad 7

Příklad 10

Příklad 11

Tableta %

95%

99% %

92%

96%

93% %

%

Nejlepším způsobem realizace předkládaného vynálezu jsou typy lékových forem popsaných v příkladech 5, 7 a 10.

Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy mohu být rovněž připraveny postupem popsaným v následujících příkladech.

Příklad 12

Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou

-26CZ 294255 B6

Vnitřní materiál

Hořečnatá sůl omeprazolu Zrna cukru kulovitá Hydroxypropyl methyl ce 1 u 1 óza Destilovaná voda

10,0 kg 10,0 kg 1,5 kg 29,9 kg

Separační vrstva

20,0 kg 2,0 kg 3,43 kg 0,287 kg 41,0 kg

Enterická povrchová vrstva

24,5 kg 32,7 kg 2,94 kg 0,49 kg 0,049 kg 19,19 kg

Překryvná vrstva

Pelety s enterickou povrch, vrstvou Hydroxypropylmethylcelulóza Stearát hořečnatý Destilovaná voda	37,8 kg 0,49 kg 0,0245 kg 11,6 kg
Tabletv	mg/tabletu
Pelety s překryvnou vrstvou obs. omeprazol Piroxikam Mikrokrystalická celulóza (MCC) Polyvinylpyrrolidon zesíťovaný Stearylfumarát sodný	94,9 20,0 280 5,6 0,56

Pelety s obsahem hořečnaté soli omeprazolu pokryté enterickou povrchovou vrstvou a s překryvnou vrstvou byly připraveny postupem jako v příkladu 10.

Pelety s enterickou povrchovou vrstvou a překryvnou vrstvou, piroxikam, MCC, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon a stearylfumarát sodný byly smíchány za sucha a slisovány do tablet v excentrickém tabletovacím zařízení vybaveném formami o průměru 11 mm. V každé tabletě bylo přibližně 20 mg omeprazolu a 20 mg piroxikamu. Tvrdost tablet byla změřena na 110 N.

Příklad 13

Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou pomocí práškového povlékání kulovitých cukrových zrn.

-27CZ 294255 B6

Vnitřní materiál

Hořečnatá sůl omeprazolu 1500g

Zrna cukru kulovitá 1500g

Hydroxypropylmethylcelulóza 420g

Aerosil^R 8g

Destilovaná voda 4 230 g

Separační vrstva

Vnitřní materiál (viz nahoře) 500g

Hydroxypropylcelulóza 40g

Mastek 67g

Stearát hořečnatý 6g

Destilovaná voda800 g

Enterická povrchová vrstva

Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) 500g

Kopolymer kyseliny methakrylové200 g

Triethylcitrát 60g

Destilovaná voda 392g

Hořečnatá sůl omeprazolu, část hydroxypropylmethylcelulózy a Aerosil^R byly za sucha smíseny 25 za vzniku prášku. Kulovitá zrna cukru (0,25 - 0,40 mm) byla pokryta práškem v centrifugálním fluidním povlékacím granulátoru za současného sprejování roztokem hydroxypropylmethylcelulózy (6 %, g/l00 ml).

Připravený vnitřní materiál byl vysušen a pokryt separační vrstvou centrufugálním fluidním 30 povlékacím granulátoru. Pro povlečení enterickou vrstvou bylo použito fluidní zařízení.

Příklad 14

Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou s vnitřním materiálem ze zrn oxidu křemičitého.

Vnitřní materiál

Hořečnatá sůl omeprazolu 8,00 kg

Oxid křemičitý 8,00 kg

Hydroxypropylmethylcelulóza 1,41 kg

Laurylsulfát sodíku 0,08 kg

Destilovaná voda 28,00 kg

Separační vrstva

Vnitřní materiál (viz nahoře) 10,00 kg

Hydroxypropylcelulóza 0,80 kg

Destilovaná voda 10,00 kg

Enterická povrchová vrstva

Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) Kopolymer kyseliny methakrylové

300 g

124 g

-28CZ 294255 B6

Polyethylenglykol 400 Mono- a diglyceridy (NF) Polysorbát 80 Destilovaná voda g

g g

463 g

Suspenzní povlékání bylo provedeno v zařízení s fluidním ložem. Hořečnatá sůl omeprazolu byla sprejována na zrna oxidu křemičitého z vodní suspenze obsahující rozpouštěné pojivo a povrchově aktivní přísadu.

Připravený vnitřní materiál byl pokryt separační vrstvou v zařízení s fluidním ložem s roztokem hydroxypropylmethylcelulózy. Enterická povrchová vrstva obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, polyethylenglykol 400, mono- a diglyceridy (NF) a polysorbát byla na pelety se separační vrstvou sprejována v zařízení s fluidním ložem.

Příklad 15

Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou

Enterická povrchová vrstva

Pelety se separační vrstvou (výroba a složení jako v příkladu 12) 500g

Kopolymer kyseliny methakrylové 250g

Polyethylenglykol 6000 75g

Mono- a diglyceridy (NF) 12,5g

Polysorbát 80 1,2g

Destilovaná voda 490g

Příklad 16

Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou.

Enterická povrchová vrstva

Pelety se separační vrstvou (výroba a složení jako v příkladu 1) 500g

Ftalát hydroxypropylmethylcelulózy 250g

Cetanol 50g

Ethanol (95 %) 1000g

Aceton 2500g

Příklad 17

Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou

Vnitřní materiál

Omeprazol	225 g
Manitol	1425 g
Hydroxypropylcelulóza	60 g
Mikrokrystalická celulóza	40 g
Laktóza anhydrid	80 g
Laurylsulfát sodíku	5 g
Hydrogenfosfát sodný, dihydrát	8g
Destilovaná voda	350 g

-29CZ 294255 B6

Separační vrstva

Vnitřní materiál (viz nahoře) Hydroxypropylcelulóza Mastek Stearát hořčíku

300 g 30 g 51 g 4g

Enterická povrchová vrstva

Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) Kopolymer kyseliny methakrylové Triethylcitrá Mono- a diglyceridy (NF) Polysorbát 80

300 g 140 g 42 g 7g 0,7 g

Suché složky pro výrobu vnitřního materiálu byly dobře promíchány v mixeru. Po přídavku granulační tekutiny byla směs míchána a granulována až do dosažení správné konzistence. Vlhká hmota byla protlačena extruderem a granule byly upraveny do kulovité formy ve sferonizeru. Vnitřní materiál byl vysušen v zařízení s fluidním ložem a roztříděny na částice vhodných rozměrů, např. 0,5 až 1,0 mm. Připravený vnitřní materiál byl pokryt separační vrstvou a enterickou povrchovou vrstvou, jak bylo popsáno v předchozích příkladech.

Výroba aktivní látky.

Hořečnatá sůl omeprazolu použitá v některých příkladech je připravována postupem popsaným v WO/95/01 977, samostatné enantiomery solí omeprazolu jsou připravovány postupem podle WO/94/27 988, a omeprazol je připravován podle postupu popsaného v EP-A1 0005 129. Tyto dokumenty jsou proto připraveny vcelku jako odkazy.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Tabletovaná farmaceutická dávková forma obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu a alespoň jeden nesteroidní protizánětlivý prostředek a popřípadě farmaceuticky přijatelné excipienty, vyznačující se tím, že je tvořena mnohočetnými jednotkami obsahujícími inhibitor protonové pumpy ve formě jednotlivě enterickým potahem povrstvených pelet slisovaných dohromady s peletami a/nebo granulemi obsahujícími nesteroidní protizánětlivý prostředek, přičemž vrstva enterického potahu obsahující plastifikátor a pokrývající jednotlivé pelety má takové mechanické vlastnosti, že tabletování pelet dohromady s peletami a/nebo granulemi obsahujícími nesteroidní protizánětlivý prostředek a popřípadě farmaceuticky přijatelnými excipienty nezpůsobuje snížení odolnosti jednotlivě entericky povrstvených pelet vůči kyselému prostředí o více než 10 % během lisování pelet do tabletované dávkové formy mnohočetných jednotek.

2. Tabletová dávková forma podle nároku l,vyznačující se tím, že enterický potah jednotlivých pelet obsahuje plastifikovaný enterický povrchový materiál.

3. Tabletovaná dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že pelety s enterickou povrchovou vrstvou jsou dále pokryty překryvnou vrstvou obsahující farmaceuticky přijatelné excipienty.

-30CZ 294255 B6

4. Dávková forma podle nároku 1, v y z n a č uj í c í se tím, že inhibitorem protonové pumpy je omeprazol, jeho alkalická sůl, jeden z jeho samostatných enantiomerů nebo alkalická sůl takového enantiomerů.

5. Dávková forma podle nároku 4, vyznačující se tím, že inhibitorem protonové pumpy je horečnatá sůl S-omeprazolu.

6. Dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitorem protonové pumpy je lansoprazol nebo jeden z jeho samostatných enantiomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

7. Dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitorem protonové pumpy je pantoprazol nebo jeden z jeho samostatných enantiomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

8. Dávková forma podle jednoho z nároků 4 až 7, vyznačující se tím, že nesteroidním protizánětlivým prostředkem je ibuprofen, diklofenak, piroxikam nebo naproxen nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

9. Dávková forma podle jednoho z nároků 4 až 7, vyznačující se tím, že nesteroidním protizánětlivým prostředkem je diklofenak nebo piroxikam nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

10. Orální farmaceutická dávková forma podle jednoho z nároků 4 až 7, vyznačující se tím, že složkou tvořící nesteroidní protizánětlivý prostředek je nesteroidní protizánětlivý prostředek uvolňující oxid dusnatý.

11. Orální farmaceutická dávková forma podle jednoho z nároků 4 až 7, vyznačující se tím, že složkou tvořící nesteroidní protizánětlivý prostředek je nesteroidní protizánětlivý prostředek selektivní vůči cyklooxygenase (COX)₂.

12. Dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství inhibitoru protonové pumpy je v rozmezí od 10 do 80 mg a množství nesteroidního protizánětlivého prostředkuje v rozmezí od 10 do 800 mg.

13. Dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství inhibitoru protonové pumpy je v rozmezí od 10 do 40 mg a množství nesteroidního protizánětlivého prostředkuje v rozmezí od 10 do 500 mg.

14. Tabletovaná dávková forma podle nároku 1, vyznač uj ící se tím, že tableta je dělitelná.

15. Tabletovaná dávková forma podle nároku 14, vyznačující se tím, že tableta je rozptýlitelná ve vodném prostředí na suspenzi obsahující nesteroidní protizánětlivý prostředek a pelety s enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy.

16. Tabletovaná dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že tableta obsahuje dvě separační vrstvy, přičemž jedna obsahuje inhibitor protonové pumpy ve formě pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou slisovaných s tabletovými excipienty do vrstvy, a další vrstva umožňuje prodloužené uvolňování obsaženého nesteroidního protizánětlivého prostředku.

17. Tabletovaná dávková forma podle nároku 16, vyznačující se tím, že vrstvou obsahující nesteroidní protizánětlivý prostředek je gelující matrice umožňující prodloužené uvolňování.

-31 CZ 294255 B6

18. Tabletovaná dávková forma podle nároku 1,vyznačující se tím, že tableta je pokrytá enterickou povrchovou vrstvou obsahující směs inhibitoru protonové pumpy a granulí obsahujících nesteroidní protizánětlivý prostředek, popřípadě obsahující ve vodě rozpustnou nebo ve vodě se rychle rozpadající separační vrstvu mezi jádrem tablety a enterickou povrchovou vrstvou.

19. Tabletovaná dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že tableta obsahuje pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou s obsahem inhibitoru protonové pumply slisované do tablety, přičemž tableta je pokryta separační vrstvou obsahující nesteroidní protizánětlivý prostředek.

20. Tabletovaná dávková forma podle nároku 19, vyznačující se tím, že tableta je pokryta pigmentovanou vrstvou vytvářející film.

21. Tabletovaná dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že tableta sestává ze dvou druhů pelet s enterickou povrchovou vrstvou, přičemž jeden typ obsahuje inhibitor protonové pumpy a druhý typ obsahuje nesteroidní protizánětlivý prostředek a společně s tabletovým excipientem jsou slisovány do tablet.

22. Tabletovaná dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že tableta sestává z pelet s enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy a z pelet obsahujících nesteroidní protizánětlivý prostředek pokrytých filmem s prodlouženým uvolňováním, a tyto pelety s povrchovou vrstvou jsou s tabletovým excipientem slisovány do tablet.

23. Způsob výroby pevné dávkové formy obsahující inhibitor protonové pumpy a jeden nebo více nesteroidních protizánětlivých prostředků v tabletované dávkové formě mnohočetných jednotek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22, vyznačuj ící se tím, že inhibitor protonové pumpy se připraví ve formě pelet s plastifikovanou enterickou povrchovou vrstvou a tyto pelety se smíchají s připravenými granulemi obsahujícími nesteroidní protizánětlivý prostředek a popřípadě s farmaceuticky přijatelnými excipienty, načež se suchá směs slisuje do tablety mnohočetných jednotek aniž by byla zřejmá signifikantní změna odolnosti plastifikované enterické povrchové vrstvy vůči kyselině.

24. Způsob výroby pevné dávkové formy zahrnující inhibitor protonové pumpy a jeden nebo více nesteroidních protizánětlivých prostředků v tabletované dávkové formě mnohočetných jednotek podle nároku 23, v y z n a č u j í c í se tím, že inhibitor protonové pumpy se připraví ve formě pelet s plastifikovanou enterickou povrchovou vrstvou a nesteroidní protizánětlivé prostředky se připraví ve formě pelet s povlakovou vrstvou, přičemž povlakovou vrstvou je vrstva s prodlouženým uvolňováním nebo je to plastifíkovaná enterická povrchová vrstva, a připravené pelety se smíchají s tabletovým excipientem a slisují do tablet.

25. Použití dávkové formy podle některého z nároků 1 až 22 pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci gastrointestinálních vedlejších účinků spojených s léčením poruch souvisejících s nesteroidním protizánětlivým prostředkem.

26. Použití podle nároku 25 pro výrobu léčiva pro léčení poruch, kterými jsou poruchy horního gastrointestinálního traktu spojené s léčením nesteroidním protizánětlivým prostředkem.

2 výkresy