KR19980702827A - 양성자 펌프 억제제 및 비스테로이드성 감염 방지 약물을 포함하는 경구 제약 제형 - Google Patents

양성자 펌프 억제제 및 비스테로이드성 감염 방지 약물을 포함하는 경구 제약 제형 Download PDF

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Abstract

양성자 펌프 억제제가 장용피층에 의해 보호되는 됨을 특징으로 하는, 고정 제형 내에 산 감수성 양성자 펌프 억제제 및 하나 이상의 비스테로이드성 감염 방지 약물 (NSAID)을 포함하는 경구 제약 제형. 고정 제형은 장용피층화 정제, 캡슐제 또는 다단위 정제 제형의 형태이다. 다단위 제형이 가장 바람직하다. 새로운 고정 제형은 NSAID 치료와 관련된 위장관 부작용의 치료에 특히 유용하다.

Description

양성자 펌프 억제제 및 비스테로이드성 감염 방지 약물을 포함하는 경구 제약 제형
발명의 분야
본 발명은 특히 비스테로이드성 감염 방지 약물 (Non Steroidal Antiinflammatory Drugs: NSAID)의 사용과 관련된 위장관 장애의 예방 및 치료에서 사용하기 위한 신규의 경구 제약 제제에 관한 것이다. 본 발명의 제제는 산 감수성 양성자 펌프 억제제 및 하나 이상의 NSAID를 함께 혼합하여 새로운 고정 단위 제형, 특히 정제 제형에 함유한다. 또한, 본 발명은 상기 제제의 제조 방법 및 상기 제제의 의약 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
아세틸 살리실산을 포함하여 NSAID는 전세계적으로 가장 통상적으로 처방되고 사용되는 약물 중의 하나이다. NSAID의 치료적 잇점에도 불구하고, 이들의 사용은 위장관 부작용, 소화성 궤양 및 소화불량 증상과 같은 주로 상부 위장관 부작용의 위험 증가에 의해 빈번하게 제한된다.
NSAID 치료 중의 위궤양 진전의 상대적인 위험은 40 내지 50 배율로 증가하며 십이지장궤양 진전의 상대적인 위험은 8 내지 10 배율로 증가한다 (McCarty DM. Gastroenterology 1989; 96; 662). 위장의 출혈 및 천공과 같은 궤양 합병증 진전의 상대적인 위험은 1.5 내지 5 배율로 증가한다 (Hawkey C. BMJ 1990; 300; 278). 또한, NSAID 치료 중인 환자의 30 내지 60 %가 소화 불량 증상을 경험한다 (Larkai EN. AmJGas 1987; 82: 1153).
영국에서, NSAID는 전문가들에 의한 불리한 약물 반응의 모든 보고의 25 %에 달하며, 이 수치는 미국에서는 21 %이다. 따라서, NSAID에 의해 야기되는 위장관 부작용을 피하는 치료법이 요구된다.
이와 같은 부작용을 방지하기 위하여 NSAID 구조를 변형하기 위한 시도는 이제까지 별로 성공적이지 못했다.
지속적인 NSAID 치료를 필요로 하는 환자에게 궤양 및 소화 불량 증상과 같은 NSAID 관련 상부 위장관 장애를 치료 및 방지하는 문제에 대한 가장 유망한 해결책은 프로스타글란딘 유사물, H2수용체 길항제 또는 양성자 펌프 억제제와 같은 NSAID 관련 위장관의 부작용의 치료 및 (또는) 예방용으로 입증된 항궤양 약물과 NSIAD 치료를 결합시키는 것이다.
NSAID 관련 상부 위장관의 부작용 및 합병증의 진전에 입증된 위험 요인은 예를 들면, 고령, 이전의 소화성 궤양 및 (또는) 출혈, NSAID의 고투여량, 스테로이드를 사용한 보조 치료, 및 항응고제를 사용한 보조 치료이다. 이는 예를 들면, 심한 출혈 또는 천공과 같은 합병증을 앓는 노인 및 허약 환자들이 그들의 NSAID 치료와 관련하여 예방적 치료를 받아야 함을 의미한다.
NSAID는 노인 집단에게서 가장 자주 발견되는 류마티스성 관절염 및 골다공증과 같은 만성 질환의 치료에 주로 사용된다. 출혈 또는 천공과 같은 NSAID 치료에 대한 생명 위협 합병증의 가장 큰 위험을 갖는 노인 및 허약 환자에게는 복용 준수가 특히 중요하다. 모든 소화성 궤양 사망의 50 %가 NSAID 사용자에게 일어나며, 이들 중 68 %가 75세 이상이다(Catford: Health Trends 1986; 18:38). 이는 NSAID-관련 사망이 주로 75세 이상에서 발생한다는 다른 연구 (Guess. J Clin Epidemiol 1988; 41:35)에 의해 더욱 지지된다. 복용 준수의 중요성은 NSAID 치료에 수반된 소화성 궤양의 대다수가 발생시까지 자각 증상이 없다는 발견에 의해 더욱 지지된다.
널리 알려진 양성자 펌프 억제제인 오메프라졸(Omeprazole)은 아세틸 살리실산을 사용한 치료 중에 건강한 자원자에게서 위장 및 십이지장 미란을 방지할 수 있는 것으로 알려져 왔다. 임상적인 연구는 오메프라졸이 연속적인 NSAID 치료에서 비-NSAID 사용자에서와 마찬가지로 환자의 위 및 십이지장 궤양을 신속하고 효과적으로 치료함을 나타내었다 (Walan A. N Engl J Med 1989; 320: 69). 이와 같은 결과는 영국 및 스웨덴에서 조절 전문가에 의해 입증된 연속적인 NSAID 치료 중에 위 및 십이지장 궤양의 치료에서의 오메프라졸의 사용을 위한 투여 권고에 대한 수정안의 기초가 되어 왔다.
최근의 연구는 오메프라졸이 연속적인 NSAID 치료에 대한 위 궤양, 십이지장 궤양 및 소화 불량 증상 진전의 위험을 상당히 감소시킴을 확인해 준다.
유럽 특허 제0 426 479호는 이부프로펜과 같은 NSAID 및 시메티딘 등과 같은 위산 저해 약물을 포함하는 정제 조성물을 개시한다. 위산 억제제가 양성자 펌프 억제제와 같은 산 감수성 화합물인 경우 열화를 피하기 위한 특이적인 조정은 취해지지 않는다.
NSAID 및 산 감수성 양성자 펌프 억제제를 포함하는 제안된 치료의 경우, 서로 다른 활성 물질을 별도로 투여한다. 환자의 복용 준수는 의약 치료에서 좋은 결과를 얻는 데에 주된 요인이다. 따라서, 둘 이상의 여러가지 정제를 환자에게 투여하는 것은 간편하지도 최적 결과를 얻는 데에 만족스럽지도 않다. 본 발명은 이제 하나의 고정 단위 제형, 바람직하게는 정제 내에 배합된 둘 이상의 상이한 활성 물질으로 이루어진 신규 경구 제형을 제공한다.
양성자 펌프 억제제와 같은 일부 항궤양성 약물은 상기한 바와 같이 산 반응성 및 중성 매질 중에서 분해/변형되기 쉽다. 안정성의 면에서, 활성 물질 중 양성자 펌프 억제제인 것이 산성 위액과 접촉하는 것을 장용피층에 의해 방지하여야 한다는 것이 명백하다. 종래 기술에서 상이한 장용피층을 갖는 양성자 펌프 억제제 제제가 기술되었는 데, 예를 들면, 오메프라졸을 함유하는 제제를 기술한 미국 특허 출원 제4,786,505호 (AB Haessle)를 참조하면 된다.
상당히 다량의 활성 성분을 함유한 고정 단위 제형을 생산하는 데에는 문제점이 있다. 동일한 제제에 물성이 다른 상이한 활성 물질들이 있는 것은 또 다른 문제점을 가한다. 다단위 정제 제형의 제조는 산 감수성 양성자 펌프 억제제를 활성 물질로 함유한, 장용피층화 펠렛을 정제로 압축시킬 때 특수한 문제를 야기한다. 장용피층이 펠렛이 정제로 되는 압축력을 견디지 못하면 산 감수성 활성 물질은 스며드는 산성 위액에 의해 파괴될 것이며, 즉 펠렛의 장용피층의 내산성이 압축 후의 정제에서는 충분하지 않을 것이다.
발명의 요약
본 발명은 하나 이상의 제약 활성 화합물로 충전된 경구용 다단위 정제 제형, 장용피층화 정제, 다층화 정제 또는 캡슐인 경구 고정 단위 제형을 제공한다. 활성 화합물은 바람직하게는 적어도 장용피층에 의해 보호되는 산 감수성 양성자 펌프 억제제 및 하나 이상의 NSAID이다. 이들 신규 제형은 처방을 단순화시키고, 환자의 복용 준수를 향상시킬 것이다.
도 1은 장용피층화 펠렛 (1) 형태의 산 감수성 양성자 펌프 억제제가 NSAID (2)를 함유하는 속방성 과립과 혼합되어 이루어진 다단위 정제 제형의 단면을 도시한 것이다. 정제는 필름 코팅층 (13)으로 피복된다.
도 2는 장용피층화 펠렛들 (1) 형태의 산 감수성 양성자 펌프 억제제와 속방성 과립 (4)내에 포함된 시클로덱스트린 착물 (3)의 형태인 NSAID로 이루어진 다단위 정제 제형의 단면을 도시한 것이다. 정제는 필름 코팅층 (13)으로 피복된다.
도 3은 장용피층화 펠렛들 (1)이 부형제 (5)와 혼합되어 있는 형태인 산 감수성 양성자 펌프 억제제로 이루어지는 한층 및 서방성을 제공하는 겔화 매트릭스 내에 포함된 NSAID (6)으로 이루어지는 나머지층의 두개의 별도의 층을 갖는 정제의 단면을 도시한 것이다. 개별 층들은 임의로는 분리층 (12)에 의해 분리되고, 정제는 필름 코팅층 (13)으로 피복된다.
도 4는 장용피층화 펠렛 (1)의 형태인 산 감수성 양성자 펌프 억제제, 및 부형제 (5)와 혼합되어 있는 장용피층화 펠렛 (1)의 형태인 NSAID로 이루어진 다단위 정제 제형의 단면을 도시한 것이다. 정제는 필름 코팅층 (13)으로 피복된다.
도 5는 하나 이상의 NSAID (9)가 부형제 (5)와 혼합되어 있는 산 감수성 양성자 펌프 억제제 (8)로 이루어지는 장용피층화 정제의 단면을 도시한 것이다. 정제는 장용피층 (11)으로 피복되고, 임의로 정제 코어 및 장용피층 사이에 분리층 (10)이 적층된다.
도 6은 NSAID 물질/과립 (2)으로 이루어진 코팅층으로 둘러싸여진, 정제 코어 내에 속방성 과립 (4)와 혼합되어 있는 장용피층화 펠렛들 (1)의 형태인 산 감수성 양성자 펌프 억제제를 포함하는 정제를 도시한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 한 목적은 항궤양성 약물, 바람직하게는 개별적으로 장용피층화 단위들 형태의 산 감수성 양성자 펌프 억제제를 하나 이상의 NSAID 및 정제 부형제와 함께 정제로 압축시켜 이루어진 경구용, 다단위 정제 제형을 제공하는 것이다. 산 감수성 양성자 펌프 억제제 개별 단위들을 덮고 있는 장용피층(들)은, 단위들을 정제로 압축하는 것이 개별적으로 장용피층화 단위들의 내산성에 심각한 영향을 미치지 않도록 하는 특성을 가진다. 나아가 본 발명의 다단위 정제 제형은 장기간의 보관시에 활성 물질의 양호한 안정성을 제공한다.
별법으로, 제조된 정제는 압축된 장용피층화 단위들 형태인 산 감수성 양성자 펌프 억제제로 이루어진 한층, 및 NSAID로 이루어진 나머지층의 별도의 층들을 갖는다.
이 새로운 고정 제형은 바람직하게는 도 1에 도시된 바와 같은 활성 물질 중 산 감수성인 것의 장용피층화 단위와 나머지 활성 물질의 과립으로 이루어진 다단위 정제 제형이다.
별법으로, 상이한 활성 물질을 서로 치밀하게 혼합하여, 도5에 도시된 바와 같은 장용피층화된 통상의 정제로 압축시킬 수 있거나, 두가지 활성 물질은 도 4에 도시된 바와 같은 바람직하게는 비활성 부형제의 속방성 과립과 함께 다단위 정제 제제로 압축된 장용피층화 펠렛의 형태이다.
다른 대체예는 양성자 펌프 억제제가 도 2에 도시된 바와 같은 개선된 생체 이용률을 수득하기 위한 착체 (a)의 형태, 또는 도 3에 도시된 바와 같은 NSAID의 서방성을 갖는 제제를 수득하기 위한 겔화 매트릭스 (b)의 형태인 NSAID 및 개별 장용피층화 단위들의 형태인 다단위 제형을 들 수 있다. 또 다른 대체예는 정제로 압축된 개별 장용피층화 단위들 형태인 양성자 펌프 억제제 및 여기에 정제에 대한 분무 적층에 의해 NSAID의 별도의 층이 도포된 형태인 다단위 제형을 들 수 있다. 일부 NSAID가 감광성이어서, 광보호층을 요하므로, 도 6에 도시된 바와 같이 NSAID를 보호하기 위하여 정제를 착색된 필름 코팅층으로 피복한다.
또 다른 대체예에서는 상이한 활성 물질들을 건식 혼합시키고, 캡슐내로 충전시킨다. 후자의 제조의 경우, 산 감수성 양성자 펌프 억제제는 장용피층화 단위들 형태이고, NSAID는 과립들 형태 또는 별법으로 장용피층화 단위들 또는 서방성층으로 적층된 단위들과 같은 방출 변형 단위 제형이다.
NSAID는 순간 방출, 지속성 방출 또는 서방성 제제 형태로 조성될 수 있다. 별법으로, 성분들은 비등성 제제로 제제화할 수 있다. 또한, 일부 NSAID는 감광성이므로, 바람직하게는 도 6에 도시된 바와 같은 착색된 정제 필름 코팅층에 의해, 또는 정제 제형 상에 도포하는 코팅층의 하나로 안료를 포함함으로써 제형을 광 보호시킨다.
본 발명의 또 다른 목적은 분할가능한 정제와 같은 분할 가능한 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 분할 가능하고, 취급이 간편한 다단위 정제 제형을 제공하는 것이다. 일부 다단위 정제 제형은 약간 산성인 수성 액체 중에 분산시킬 수 있고, 연하 장애(swallowing disorder)가 있는 환자 및 소아과에게 제공할 수 있다. 적절한 크기의 분산된 단위/펠렛의 이와 같은 현탁액을 경구 투여에서 그리고 코-위장관을 통한 공급에서 사용할 수 있다.
본 발명의 제형에서 사용되는 상이한 활성 성분은 하기 정의된다.
활성 물질
항궤양성 약물은 바람직하게는 산 감수성 양성자 펌프 억제제이다. 이와 같은 양성자 펌프 억제제는 예를 들면, 하기 화학식 I의 화합물이다
식 중,
Het1은
또는이고,
Het2는
또는또는이며,
X는
또는이고, 여기서, 벤즈이미다졸 잔기 내의 N은 R6내지 R9로 치환된 탄소 원자들 중의 하나가 치환체를 갖는 않는 질소 원자로 임의로 대체될 수 있음을 의미하고,
R1, R2및 R3는 동일 또는 상이하며, 수소, 알킬, 플루오르로 임의로 치환된 알콕시, 알킬티오, 알콕시알콕시, 디알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 할로겐, 페닐 및 페닐알콕시로부터 선택되고,
R4및 R5는 동일 또는 상이하며, 수소, 알킬 및 아르알킬로부터 선택되고,
R6'은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬 및 알콕시이고,
R6내지 R9는 동일 또는 상이하며, 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 옥사졸릴, 트리플루오로알킬로부터 선택되거나, 또는 인접한 R6내지 R9기들이 추가로 치환될 수 있는 고리 구조를 형성하고,
R10은 수소이거나 또는 R3과 함께 알킬렌 사슬을 형성하고,
R11및 R12는 동일 또는 상이하며, 수소, 할로겐 또는 알킬로부터 선택되며, 알킬기, 알콕시기 및 이들의 잔기는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C9-사슬이거나 시클릭 알킬기, 즉 시클로알킬알킬과 같은 것으로 이루어질 수 있다.
화학식 I에 따른 양성자 펌프 억제제의 예는 다음과 같다:
오메프라졸
란소프라졸
판토프라졸
패리프라졸
레미노프라졸
본 발명의 제형에 사용되는 산 감수성 양성자 펌프 억제제는 중성 형태로, 또는 알칼리 염, 예를 들면 Mg2+, Ca2+, Na+, K+또는 Li+염, 바람직하게는 Mg2+염과 같은 것의 형태로 사용할 수 있다. 그밖에 적용가능한 경우에는 위에 열거한 화합물들을 라세미 형태, 또는 실질적으로 순수한 거울상 이성질체 형태, 또는 단일 거울상 이성질체의 알칼리염 형태로 사용할 수도 있다.
적절한 양성자 펌프 억제제는 예를 들면 유럽 특허 EP-A1-0005129, EP-A1-174 726, EP-A1-166 287, 영국 특허 GB 2 163 747 및 국제 특허 공개 제90/06925호, 동 제91/19711호, 동 제91/19712호에 개시되어 있으며, 그 외에 특히 적절한 화합물이 국제 특허 공개 제95/01977호 및 동 제94/27988호에 기술되어 있다.
다양한 NSAID를 적당한 양성자 펌프 억제제 및 임의의 제약상 허용되는 부형제와 조합하여 본 발명에 따른 고정 단위 제형으로 사용할 수 있다. 이와 같은 NSAID는 예를 들면, 프로피온산 유도체, 옥시캄, 아세트산 및 아세트아미드 유도체, 살리실산 유도체 및 피라졸리딘 유도체를 포함한다.
시클로옥시게나제 (COX)2 선택성 NSAID 및 NO-방출 NSAID (de Soldato P, NO-방출 NSAID, A new class of safer anti-inflammatory analgesic and anti-pyrretic agents; The IV International meeting on side-effects of anti-inflammatory drugs August 7-9, 1995)와 같은 미래형 NSAID가 포함될 수 있다.
일부 적당한 NSAID의 하기 예에서는 아세틸 살리실산, 인도메타신, 디클로페낙, 피록시캄, 테녹시캄, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 나부메톤, 케토로락, 아자프로파존, 메페남산, 톨페남산, 술린닥, 디플루니살, 티아프로펜산, 포도필로톡신 유도체, 아세메타신, 아세클로페낙, 드록시캄, 옥사프로진, 플록타페닌, 페닐부타존, 프로글루메타신, 플루르비프로펜, 톨메틴 및 펜부펜을 들 수 있다.
활성 NSAID는 염, 수화물, 에스테르 등으로서 사용되거나 표준 형태일 수 있다. 상기한 2 이상의 약물의 조합을 사용할 수도 있다. 신규 고정 제형으로 바람직한 NSAID는 디클로페낙, 이부프로펜, 나프록센 및 피록시캄이다.
양성자 펌프 억제제 (라세미체, 알칼리 염 또는 그의 단일 거울상 이성질체 중의 하나인 형태) 및 하나 이상의 NSAID를 포함하는 바람직한 다단위 정제 제형은 하기 방식을 특징으로 한다. 양성자 펌프 억제제 및 경우에 따라서는 알칼리 반응 물질을 함유한, 개별적으로 장용피층화 단위 (작은 비이드, 과립 또는 펠렛)를 NSAID 및 통상적인 정제 부형제와 혼합한다. NSAID 및 정제 부형제는 과립에 건식 혼합 또는 습식 혼합할 수 있다. 장용피층화 단위들과 프로키네틱제(들) 및 임의적인 부형제의 혼합물을 다단위 정제 제형으로 압축시킨다. 개별 단위들라는 표현은 작은 비이드, 과립 또는 펠렛을 뜻하며 아래에서는 양성자 펌프 억제제 펠렛으로 지칭한다.
다단위 정제 제형을 제제하는 축약 과정 (압축)은 장용피층화 펠렛들의 내산성에 심각한 영향을 주어서는 안 된다. 다른 말로 하면 가요성 및 경도와 같은 기계적 성질뿐 아니라 장용피층(들)의 두께는 내산성이 펠렛에서 정제로의 압축시에 10% 넘게 감소하지 않아서 미국 약전의 장용피 제품에 대한 요건이 준수되는 것을 보장해야 한다.
내산성은 노출되지 않은 정제 및 펠렛의 경우에 대해 상대적인, 자극 받은 위액 USP 또는 0.1 M HCl(수용액)에 노출된 후 정제 또는 펠렛 중의 양성자 펌프 억제제의 양으로 정의된다. 시험은 다음 방법으로 이루어진다. 개별 정제 또는 펠렛을 온도 37℃의 자극 받은 위액에 노출시킨다. 정제는 신속하게 붕해되어 장용피층화 펠렛을 매질로 방출한다. 2 시간 후 장용피층화 펠렛을 수거하여 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 양성자 펌프 억제제의 함량에 대해 분석한다.
본 발명의 고정 단위 제형에 사용되는 또다른 특수한 성분들을 아래에서 명확히 밝힌다.
장용피층화 펠렛/단위용 코어 재료
개별적으로 장용피층화 펠렛을 위한 코어 재료는 여러 가지 다른 원칙에 따라 구성될 수 있다. 양성자 펌프 억제제층으로 피복되고, 임의로는 알칼리 물질과 혼합된 시이드(seed)를 추가 가공을 위한 코어 재료로 사용할 수 있다.
양성자 펌프 억제제층으로 피복하고자 하는 시이드는 여러 가지 산화물, 셀룰로오스, 유기 중합체 및 기타 재료 단독 또는 혼합물로 이루어진 수불용성 시이드 또는 여러 가지 무기염, 당, 비-파레일 및 기타 재료 단독 또는 혼합물로 이루어진 수용성 시이드일 수 있다. 또한, 시이드는 결정, 응집체, 압축물 등의 형태인 양성자 펌프 억제제로 이루어질 수도 있다. 시이드의 크기는 본 발명에 핵심적인 것은 아니지만 대략 0.1 내지 2 mm 사이에서 다를 수 있다. 양성자 펌프 억제제로 피복된 시이드는 과립화 또는 분무 코팅 적층 장치 등을 사용하여 분말 또는 용액/현탁액 적층화에 의해 생산된다.
시이드에 층을 덮기 전에 양성자 펌프 억제제를 또다른 성분들과 혼합하여도 좋다. 그러한 성분은 결합제, 계면활성제 충전제, 붕해제, 알칼리 첨가제 및(또는) 제약상 허용되는 성분 단독 또는 혼합물일 수 있다. 결합제는 예를 들면 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리비닐 피롤리돈 (PVP)과 같은 중합체, 또는 당, 전분 또는 기타 결합성질을 가진 제약상 허용되는 물질이다. 적절한 계면활성제는 소듐 라우릴 술페이트 등과 같이 제약상 허용되는 비이온계 또는 이온계 계면활성제군에서 발견된다.
별법으로는, 경우에 따라서는 알칼리성 물질과 혼합하고 그에 더해 적절한 구성 성분과 혼합한 양성자 펌프 억제제를 코어 재료로 조성할 수 있다. 상기 코어 재료는 통상적인 가공 장치를 활용하여 압출/구형화, 볼링 또는 압축에 의해 제조할 수 있다. 제조된 코어 재료의 크기는 대략 0.1 내지 4 mm, 및 바람직하게는 0.1 내지 2 mm이다. 제조된 코어 재료에 추가로 양성자 펌프 억제제를 함유한 부가적인 성분층을 적층시키고(시키거나) 후속 가공을 위해 사용할 수 있다.
양성자 펌프 억제제는 제약 성분과 혼합하여 바람직한 취급 및 가공 성질 및 최종 혼합물 중 적절한 활성 물질 농도를 얻도록 한다. 충전제, 결합제, 활제, 붕해제, 계면활성제 및 기타 제약상 허용되는 첨가제와 같은 제약 성분들이다.
또한, 양성자 펌프 억제제는 알칼리성의 제약상 허용되는 물질 (또는 물질들)과도 혼합할 수 있다. 이러한 물질은 인산, 탄산, 시트르산 또는 기타 적절한 약한 무기 또는 유기산의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄염, 수산화알루미늄/중탄산나트륨 공침물, 수산화-알루미늄, 칼슘 및 마그네슘과 같이 제산제 제제에 통상 사용되는 물질, Al2O3·6MgO·CO2·12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O), MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O 또는 비슷한 화합물과 같은 산화마그네슘 또는 복합 물질, 트리히드록시메틸-아미노메탄, 염기성 아미노산 및 그의 염 또는 기타 유사한, 제약상 허용되는 pH-완충 물질과 같은 유기 pH-완충 물질 등의 물질 중에서 선택할 수 있으나 거기에 제한되는 것은 아니다.
별법으로는, 상기한 코어 재료를 분무 건조 또는 분무 응결 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
장용피층(들)
개별 펠렛들 또는 정제들 형태인 코어 재료 상에 장용피층(들)을 도포하기 전에 펠렛들 또는 정제들을 임의로는 pH-완충 화합물과 같은 알칼리성 화합물을 포함할 수도 있는 제약 부형제로 이루어진 하나 이상의 분리층(들)로 피복시킬 수 있다. 이러한 분리층(들)은 코어 재료를 장용피층(들)인 바깥쪽 층들로부터 분리시킨다. 양성자 펌프 억제제로 된 코어 재료를 보호하는 분리층(들)은 수용성이거나 물에서 신속히 붕해되는 것이어야 한다.
분리층(들)은 코팅 팬, 코팅 과립화기와 같은 적절한 장치에서, 또는 물 및(또는) 유기 용매를 코팅 공정에 사용하는 유동화 베드 장치에서 코팅 또는 적층 절차에 의해 코어 재료에 도포할 수 있다. 한 대안으로는 분말 코팅 기술을 사용하여 분리층(들)을 코어 재료에 도포할 수 있다. 분리층을 위한 재료는 단독 또는 혼합물로 사용되는, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 기타 등과 같은 제약상 허용되는 화합물들이다. 가소제, 착색제, 안료, 충전제, 항점성 및 정전기 방지제, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 이산화티탄, 탈크 및 기타 첨가제와 같은 것 역시 분리층(들) 내에 포함시켜도 좋다.
임의적인 분리층이 코어 재료에 부착되는 경우에는 다양한 다른 두께를 이룰 수 있다. 분리층(들)의 최대 두께는 통상 가공 조건에 의해서만 제한된다. 분리층은 확산 배리어 (barrier) 역할을 할 수도 있고 pH 완충 지대로 작용할 수도 있다. 분리층(들)의 pH 완충 성질은 예를 들면 산화, 수산화 또는 탄산 마그네슘, 수산화, 탄산 또는 규산 알루미늄 또는 칼슘, 예를 들면 Al2O3·6MgO·CO2·12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O), MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O와 같은 복합 알루미늄/마그네슘 화합물, 수산화 알루미늄/중탄산 나트륨 공침물 또는 유사한 화합물, 또는 예를 들면 인산, 탄산, 시트르산 또는 기타 적절한 약한 무기 또는 유기산의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄염과 같은 기타 제약상 허용되는 pH 완충 화합물, 또는 염기성 아미노산 및 그의 염을 포함한 적절한 유기 염기 등과 같이 제산제 제제에 통상 사용되는 화합물군에서 선택된 물질을 이 층(들)에 도입시킴으로써 더욱 강화시킬 수 있다. 탈크 또는 기타 화합물을 가하여 층(들)의 두께를 증가시키고 그럼으로써 확산 배리어(barrier)를 강화시킬 수도 있다. 임의선택적으로 가해지는 분리층(들)은 본 발명에 필수적인 것은 아니다. 그러나, 분리층(들)은 활성 물질의 화학적 안정성 및(또는) 이 새로운 다단위 정제 제형의 물성을 개선시킬 수도 있다.
별법으로는, 코어 재료에 도포되는 장용피 중합체층과 코어 재료 중의 알칼리 반응 화합물 사이의 반응에 의해 분리층을 그 자리에서 형성시킬 수도 있다. 이렇게 하면, 형성된 분리층은 장용피층 중합체(들)과 염을 형성할 수 있는 알칼리 반응 물질 사이에서 형성된 염으로 이루어진다.
하나 이상의 장용피층이 코어 재료 상에, 또는 분리층(들)로 덮여 있는 코어 재료 상에 적절한 코팅 기술을 사용하여 가해진다. 장용피층 재료는 물 또는 적절한 유기 용매에 분산 또는 용해시킬 수 있다. 장용피층 중합체로는 다음, 즉 메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 쉘락 또는 기타 적절한 장용피 중합체(들) 등에서 1 종 이상을 개별적으로나 함께 사용할 수 있다.
장용피층은 제약상 허용되는 가소제를 함유하여 장용피층의 가요성 및 경도와 같은 원하는 기계적 성질을 얻을 수도 있다. 이러한 가소제는 예를 들면 트리아세틴, 시트르산 에스테르, 프탈산 에스테르, 디부틸 세바케이트, 세틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 또는 기타 가소제이지만 여기에 한정되지는 않는다.
가소제의 양은, 각 장용피층 조성에 있어서 선택된 장용피층 중합체(들), 선택된 가소제(들) 및 상기 중합체(들)의 적용량과 관련하여 장용피층(들)로 덮힌 펠렛의 내산성이 펠렛을 정제로 압축할 때 현저히 감소하지 않도록 장용피층(들)의 기계적 성질, 즉 가요성 및 경도, 예를 들면 비커스 경도로 예시되는 것이 조정되는 방식으로 최적화시킨다. 가소제의 양은 대개 장용피층 중합체(들)의 10 중량%를 넘으며, 바람직하게는 15 내지 50 중량%이고 더욱 바람직하게는 20 내지 50 중량%이다. 분산제, 착색제, 안료 중합체-예를 들면 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트), 항점성 및 소포제와 같은 첨가제 역시 장용피층(들)에 포함시켜도 좋다. 필름 두께를 증가시키고 산성 위액의 산 감수성 재료 내로의 확산을 감소시키도록 다른 화합물을 가할 수도 있다.
산 감수성 물질, 양성자 펌프 억제제를 보호하고 본 발명에 따른 제형의 만족스러운 내산성을 얻기 위해, 장용피층(들)은 대략 10 ㎛ 이상, 바람직하게는 20 ㎛가 넘는 두께를 이룬다. 부착된 장용피의 최대 두께는 통상 가공 조건과 목적하는 용해 프로필에 의해 제한된다.
장용피층은 또한 NSAID의 적층화에 사용할 수 있다. 별법으로는 상기한 장용피층을 양성자 펌프 억제제 및 하나 이상의 NSAID로 이루어진 종래의 정제의 장용피에 사용할 수도 있고, 임의로는 제조된 정제 코어를 상기한 분리층의 하나에 의해 피복하여 장용피층으로부터 정제 코어를 분리시킨다.
오버코팅층
장용피층(들)로 덮힌 펠렛을 하나 이상의 오버코팅층(들)로 더 피복시킬 수 있다. 오버코팅층(들)은 수용성이거나 물에서 신속히 붕해되는 것이어야 한다. 오버코팅층(들)은 코팅 팬, 코팅 과립화기와 같은 적절한 장치에서, 또는 물 및(또는) 유기 용매를 코팅 또는 적층 공정에 사용하는 유동화 베드 장치에서 코팅 또는 적층 절차에 의해 장용피층화 펠렛에 도포할 수 있다. 오버코팅층을 위한 재료는 단독 또는 혼합물로 사용되는, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 기타 등과 같은 제약상 허용되는 화합물들 중에서 선택된다. 가소제, 착색제, 안료, 충전제, 항점성 및 항정전기제와 같은 첨가제, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 이산화티탄, 탈크와 같은 것 및 기타 첨가제 역시 오버코팅층(들) 내에 포함시켜도 좋다. 상기 오버코팅층은 장용피층화 펠렛의 응집 가능성을 더욱 방지하고 장용피층이 압축 과정에서 균열되는 것을 방지하며 타정 공정을 향상시킬 수 있다. 도포된 오버코팅층(들)의 최대 두께는 통상 가공 조건 및 원하는 용해 프로필에 의해 제한된다. 상기한 오버코팅층은 정제 필름코트로 사용할 수도 있다.
NSAID 제제
하나 이상의 NSAID(들) 형태인 활성 물질(들)을 하나 이상의 부형제가 임의로 붕해성인 불활성 부형제와 건식혼합한다. 혼합물을 과립화액을 사용하여 습윤괴로 만든다. 습윤괴를 바람직하게는 3 중량% 미만의 건조 손실까지 건조시킨다. 그 후 건조한 괴를 과립에 적당한 크기로, 예를 들면 4 mm보다 작게, 바람직하게는 1 mm보다 작게 분쇄한다. NSAID 과립에 적절한 불활성 부형제는 예를 들면 소듐 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 가교결합 폴리비닐 피롤리돈, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 만니톨 및 콜로이드성 이산화규소 무수물(에어로질: 등록상표) 등이다. NSAID을 함유한 건조 혼합물을, 정제수 또는 알코올 또는 이들의 혼합물에 용해시킨 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 임의로 습윤제, 예를 들면, 소듐 라우릴 술페이트 등을 포함하는 적절한 과립화액과 습식 혼합한다.
일부 경우에 기계적 처리를 사용하여 하기 실시예 3과 유사한 베타-히드록시프로필 시클로덱스트린과 같은 착물 형성제 및 NSAID 사이에 착물을 형성할 수 있다. NSAID의 시클로덱스트린 착물은 NSAID의 증가된 생체 이용률을 갖는 것으로 나타난다 [참조 문헌: Drug Dev. Ind. Pharm. 19(7), 843-852 (1993)].
또한, NSAID는 겔화 중에 친수성 중합체(들)과 같은 겔화제와 혼합시킬 수 있다. 적당한 겔화 친수성 중합체는 예를 들면, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌(폴리에틸렌 글리콜), 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 및 크산탄이다. 과립은 또한 완충 물질을 포함할 수 있다. 하기 실시예 4를 참조한다. 일부 NSAID는 위장 점막을 자극하여, 보호성 장용피층이 유리하므로, 장용피층화 펠렛으로서 제제화할 수 있다.
다단위 정제
양성자 펌프 억제제를 함유하는 장용피층화 펠렛을 NSAID 및 정제 부형제로 이루어진 과립과 혼합한다. 이 혼합물을 다단위 정제로 된 제형으로 압축시킨다. 압축된 정제는 매끄러운 정제 표면을 얻고 포장 및 운송시 정제의 안정성을 더욱 강화하기 위해 경우에 따라서 막형성제(들)로 피복시킨다. 이러한 코팅층은 외관이 양호한 정제를 얻기 위해 항점성제, 착색제 및 안료와 같은 첨가제 또는 기타 첨가제를 더 함유할 수도 있다.
오버코트가 있거나 없는 장용피층화 펠렛 및 NSAID 과립을 정제 부형제, 예를 들면, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제 및 기타 제약상 허용되는 첨가제와 혼합하고, 정제로 압축시킨다. 정제 공정에 적당한 윤활제는 예를 들면, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크이다.
별법으로, NSAID를 임의로 비활성 부형제와 함께 양성자 펌프 억제제를 함유하는 장용피층화 펠렛과 건식 혼합시키고, 정제로 압축하거나(직접 압축), 상이한 활성 물질을 상이한 층으로, 임의로는 방출 조절성을 갖는 층의 형태로 NSAID로 제제화할 수 있다.
또한, 장용피층화 펠렛의 형태로 NSAID 및 양성자 펌프 억제제 둘다를 비활성 정제 부형제와 혼합시키고, 정제로 압축시킬 수 있다. 압축된 정제는 양호한 외관의 정제를 수득하기 위하여 임의로 정제 필름 코팅층으로 피복한다.
추가의 대체예로서, 양성자 펌프 억제제를 포함하는 다단위 정제 제형을 NSAID를 포함하는 현탁액 또는 용액으로 분무 코팅 적층한다. 이후 제조된 정제는 착색된 정제 필름 코팅층으로 피복시킨다.
장용피층화 펠렛의 분획은 총 정제 중량의 75 % 미만, 바람직하게는 60 % 미만을 구성한다. NSAID를 함유하는 과립의 양을 증가시킴으로써, 다단위 제형내의 장용피층화 양성자 펌프 억제제 펠렛의 분획을 감소시킬 수 있다. 본 발명에 따른 제제 내에서 소형의 장용피층화 펠렛을 선택함으로써, 각 정제 내의 펠렛의 수를 높게 유지할 수 있으므로 투약 정확성을 가지면서 정제를 분할할 수 있다.
따라서, 바람직한 다단위 정제 제제는 알칼리 반응 화합물(들)과 혼합될 수도 있는, 양성자 펌프 억제제 형태인 한 활성 물질을 함유한, 장용피층화 펠렛이 제조된 NSAID 및 임의로 정제 부형제와 함께 정제로 압축되어 이루어진다. 양성자 펌프 억제제에 알칼리 반응 물질을 가하는 것은 어느 면에서도 필수적은 아니지만 그러한 물질이 양성자 펌프 억제제의 안정성을 더욱 향상시키거나 알칼리 반응 화합물의 일부가 장용피 재료와 그 자리에서 반응하여 분리층을 형성할 수도 있다. 장용피층(들)은 제형의 펠렛이 산성 매질에서는 불용성이지만 양성자 펌프 억제제의 용해가 요망되는 곳인 소장의 근위부에 존재하는 액체 등과 같은 중성 부근 내지 알칼리성 매질에서는 붕해/용해되게 만든다. NSAID은 위에서 방출될 수 있다. 장용피층화 펠렛은 정제로 조제하기 전에 오버코팅층으로 더 피복할 수도 있으며, 코어 재료와 장용피층 사이에 하나 이상의 분리층(들)을 함유할 수도 있다.
제법
제형의 제조 방법은 본 발명의 또다른 측면을 나타낸다. 양성자 펌프 억제제를 시이드 상에 분무 코팅 또는 적층시킴으로써, 또는 압출/구형화 또는 과립화, 예를 들면 균질 펠렛의 로터 과립화에 의해 펠렛을 조제한 후에, 펠렛은 먼저 경우에 따라 분리층(들)로, 그리고 그 다음에 장용피층(들)로 피복하거나, 또는 알칼리 코어 재료와 장용피층 재료 사이에서 분리층이 그 자리에 자발적으로 형성된다. 코팅은 위 내용과 첨부된 실시예에 설명한 대로 수행한다. NSAID 및 장용피층화 NSAID 펠렛을 함유하는 과립의 제조를 상기 및 실시예에서 설명한다. 제약 공정은 바람직하게는 완전히 수 기재일 수 있다.
오버 코트가 있거나 없는 장용피층화 펠렛을 제조된 과립, 정제 부형제 및 기타 제약상 허용되는 첨가제와 혼합하고, 정제로 압축시킨다. 별법으로, 분말 형태의 활성 물질을 정제 부형제와 치밀하게 건식 혼합시키고, 습윤괴로 하고, 임의의 분리층 및 장용피층을 도포하기 전에 통상적인 정제로 압축시킬 수 있다. NSAID를 양성자 펌프 억제제를 포함하는 다단위 제형 상에 도포된 코팅층 내에 혼입시킬 수 있거나, 또는 장용피층화 펠렛의 형태로 양성자 펌프 억제제를 비활성 정제 부형제와 혼합시키고, 다단위 정제 제형으로 압축시킨다.
상이한 활성 물질들을 상이한 층으로 제형할 수 있고, NSAID를 함유하는 층은 조절된 방출 제제의 형태일 수 있다. 추가의 대체예로서, 장용피층화 펠렛의 형태인 산 감수성 양성자 펌프 억제제를 과립 또는 장용피층화 펠렛의 형태로 NSAID와 함께 캡슐 내에 충전시키고, 임의로 제약상 부형제와 혼합시킬 수 있다.
제제의 용도
본 발명에 따른 제형은 NSAID를 사용한 지속적인 치료에서와 같은 NSAID에 의해 야기되는 위장관 부작용의 치료에 특히 유리하다. 신규 제형은 일일 1회 내지 수회, 바람직하게는 매일 1회 또는 2회 투여한다. 활성 물질의 전형적인 일일 복용량은 변할 수 있으며, 환자의 개별적인 요건, 투여 방식 및 질환과 같은 각종 요소에 의존할 것이다. 일반적으로 각 제형은 0.1 내지 200 mg 양성자 펌프 억제제 및 0.1-1000 mg NSAID를 포함할 것이다. 바람직하게는 각 제형은 10 내지 80 mg의 양성자 펌프 억제제 및 10 내지 800 mg의 NSAID, 보다 바람직하게는 10 내지 40 mg 양성자 펌프 억제제 및 10 내지 500 mg NSAID를 각각 포함한다. 특히 바람직한 조합은 예를 들면, 10 mg 오메프라졸 및 50 mg 디클로페낙, 10 mg 오메프라졸 및 250 mg 나프록센, 10 mg 오메프라졸 및 10 mg 피록시캄, 또는 10 mg 오메프라졸 및 400 mg 이부프로펜을 포함한다.
다단위 정제 제제는 경구 투여되거나 코-위장 관을 통하여 공급하기 전에 pH 치가 약한 산성인 수성 액체 중의 분산시키기에도 적당하다.
본 발명을 하기 실시예에서 보다 상세히 설명한다.
실시예
실시예 1
마그네슘 오메프라졸 및 이부프로펜을 포함하는 속방성 다단위 정제 제형
코어 재료
마그네슘 오메프라졸 12.00 kg
비-파레일 코어 12.00 kg
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 1.8 kg
정제수 35.4 kg
분리층
코어 재료(상기에 의거) 23.50 kg
히드록시프로필 셀룰로오스 2.35 kg
탈크 4.03 kg
마그네슘 스테아레이트 0.34 kg
정제수 48.00 kg
장용피층
분리층을 갖는 펠렛(상기에 의거) 29.00 kg
메타크릴산 공중합체(30 % 현탁액) 38.70 kg
트리에틸 시트레이트 3.48 kg
모노- 및 디글리세리드 (NF) 0.58 kg
폴리소르베이트 80 0.06 kg
정제수 22.68 kg
오버 코팅층
장용피층화 펠렛(상기에 의거) 44.7 kg
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.58 kg
Mg-스테아레이트 0.017 kg
정제수 11.6 kg
정제 mg/정제
오메프라졸 함유 오버 코팅된 펠렛 47.85
이부프로펜 400
미세결정성 셀룰로오스 (MCC) 273.6
가교결합된 폴리비닐피롤리돈 100.4
폴리비닐피롤리돈 K-25 33.3
소듐 라우릴술페이트 26.7
정제수 297
소듐 스테아릴 푸마레이트 4.0
현탁액 적층을 유동화 베드 장치에서 수행하였다. 마그네슘 오메프라졸을 용해된 결합제를 함유하는 수 현탁액으로부터 비활성 비-파레일 코어 상으로 분무시켰다.
제조된 코어 재료를 유동화 베드 장치에서 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 히드록시프로필 셀룰로오스 용액으로 분리층으로 코팅 적층하였다. 메타크릴산 공중합체, 모노- 및 디글리세리드, 트리에틸시트레이트 및 폴리소르베이트로 이루어진 장용피층을 유동화 베드 장치에서 펠렛 (분리층으로 피복된)상으로 분무시켰다. 동일 유형의 장치에서, 장용피층화 펠렛을 히드록시프로필 메틸셀룰로오스/Mg-스테아레이트 현탁액으로 코팅시켰다. 수득된 펠렛을 체거름에 의해 분급하였다.
267 중량부 정제수 중에 26.7 부의 소듐 라우릴술페이트 및 33.3 중량부 폴리비닐피롤리돈 K-25를 용해시켜 정제 과립액을 제조하였다. 400 중량부 이부프로펜, 226 중량부 MCC 및 10.4 중량부 가교결합된 폴리비닐피롤리돈을 건식 혼합시켰다. 과립화액을 분말 혼합물 및 습식 혼합된 괴에 가하였다. 30 중량부 물을 충분한 양으로 가하였다.
습윤괴를 대략 6 시간 동안 60 ℃ 오븐에서 건조시켰다. 건조 과립을 0.8 mm 체를 통과하여 밀링하였다.
장용피층화 오메프라졸 펠렛, 밀링된 이부프로펜 과립, 47.6 중량부 MCC, 4.0 중량부 소듐 스테아릴푸마레이트 및 90 중량부 가교결합된 폴리비닐피롤리돈을 혼합하고, 15 mm 직경의 펀치가 장착된 타정기에서 정제로 압축시켰다. 슈뢰닝거 장치로 시험한 886 mg 정제의 경도는 5.3 내지 5.9 kP에서 변하였다. 모의 위액에서 시험한 붕해 시간은 49 내지 52 초 (n=2)였다.
실시예 2
S-오메프라졸 마그네슘 염 및 나프록센을 함유하는 속방성 다단위 정제 제형
코어 재료
S-오메프라졸 마그네슘 120 g
비-파레일 코어 150 g
폴리소르베트 80 2.4 g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 18 g
정제수 562 g
분리층
코어 재료(상기에 의거) 200 g
히드록시프로필 셀룰로오스 30 g
탈크 51.4 g
마그네슘 스테아레이트 4.3 g
정제수 600 g
장용피층
분리층을 갖는 펠렛(상기에 의거) 250 g
메타크릴산 공중합체 30 % 현탁액 333.7 g
트리에틸 시트레이트 30 g
모노- 및 디글리세리드 (NF) 5.0 g
폴리소르베이트 80 (=Tween 80) 0.5 g
정제수 195.8 g
오버-코팅층
장용피층화 펠렛 371 g
카르복시메틸셀룰로오스-나트륨 5.0 g
정제수 191 g
정제 mg/정제
S-오메프라졸 Mg-염 함유 오버 코팅된 펠렛 55
나프록센 250
미세결정성 셀룰로오스(MCC) 150
저치환 히드록시프로필셀룰로오스 40
폴리비닐피롤리돈 K-90 5.0
정제수 250
현탁액 적층을 유동화 베드 장치에서 수행하였다. 용해된 결합제 및 폴리소르베트 80을 함유하는 수 현탁액으로부터 비활성 당 시이드 (비-파레일 코어) 상으로 S-오메프라졸 마그네슘 염을 분무하였다.
제조된 코어 재료를 유동화 베드 장치에서 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 히드록시프로필 셀룰로오스 용액으로 분리층으로 코팅 적층하였다. 메타크릴산 공중합체, 모노- 및 디글리세리드, 트리에틸시트레이트 및 폴리소르베이트로 구성된 장용피층을 유동화 베드 장치에서 (분리층을 갖는) 펠렛으로 분무하였다. 동일한 유형의 장치에서, 장용피층화 펠렛을 카르복시메틸셀룰로오스-나트륨 용액으로 피복하였다. 오버-코팅 피복된 펠렛을 체거름에 의해 분급하였다.
150 중량부 정제수에 5 중량부 폴리비닐피롤리돈 K-90을 용해시켜 과립화액을 형성하였다. 나프록센, MCC, 및 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스를 건식 혼합시켰다. 과립화액을 분말 혼합물에 가하고, 괴를 습식 혼합시켰다. 100 중량부 물을 충분한 양으로 가하였다.
습윤괴를 60 ℃ 오븐에서 대략 5 내지 6 시간 동안 건조시켰다. 건조된 과립을 1.0 mm 체를 통하여 밀링하였다.
장용피층화 펠렛 및 밀링된 과립을 혼합하고, 18x8.5 mm 펀치가 장착된 타정기에서 정제로 압축하였다. 슈뢰닝거 장치를 사용하여 시험된 500 mg 정제의 평균 경도(최장축을 가로질러)는 9.4 kP였다. 37 ℃의 정제수에서 시험한 붕해 시간은 15 내지 30초였다 (n=2).
실시예 3
판토프라졸 및 피록시캄-β-히드록시프로필-시클로덱스트린을 함유하는 속방성 다단위 정제 제형
코어 재료
판토프라졸 100 g
비-파레일 코어 200 g
히드록시프로필셀룰로오스 LF 25 g
정제수 607 g
분리층
코어 재료(상기에 의거) 200 g
히드록시프로필 셀룰로오스 LF 20 g
탈크 34.3 g
마그네슘 스테아레이트 2.9 g
정제수 400 g
장용피층
분리층이 있는 펠렛(상기에 의거) 200 g
메타크릴산 공중합체, 30 % 현탁액 333 g
트리에틸 시트레이트 30 g
모노- 및 디글리세리드 (NF) 5 g
폴리소르베이트 80 0.5 g
정제수 281.5 g
정제 mg/정제
판토프라졸 함유 펠렛 133
피록시캄 20
β-히드록시프로필-시클로덱스트린(90%) 72
미세결정성 셀룰로오스 (MCC) 276
가교결합된 폴리비닐피롤리돈 36.8
정제수 ≤2
소듐 스테아릴푸마레이트(SSF) 3.9
유동화 베드 장치에서 현탁액 적층을 수행하였다. 판토프라졸을 용해된 결합제를 함유하는 수 현탁액으로부터 비활성 당 시이드(비-파레일 코어) 상으로 분무하였다.
제조된 코어 재료를 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 히드록시프로필 셀룰로오스 용액으로 유동화 베드 장치에서 분리층으로 코팅 적층하였다. 유동화 베드 장치에서 메타크릴산 공중합체, 모노- 및 디글리세리드, 트리에틸시트레이트 및 폴리소르베이트로 구성된 장용피층을 (분리층이 피복된) 펠렛 상으로 분무하였다. 펠렛을 체거름에 의해 분급하였다.
기계적 처리 중에 β-히드록시프로필-시클로덱스트린에 피록시캄을 가하고, 물로 습윤화시킨다. 괴를 50 ℃의 건조 오븐에서 건조시킨 후, 0.8 mm 체를 통하여 밀링하였다.
피록시캄-β-히드록시프로필-시클로덱스트린, MCC, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 및 SSF를 건식 혼합시킨 후, 이 혼합물을 판토프라졸 펠렛과 혼합시켰다.
18x8.5 mm 펀치가 장착된 타정기에서 정제로 압축시켰다. 슈뢰닝거 장치로 시험된 577 mg 정제의 평균 경도는 최장축을 따라 취한 측정에서 14.8 내지 18.7 kP로 변화하여 16.7kP였다. 물에서 시험한 붕해 시간은 대략 4분이었다.
정제를 실시예 7과 유사한 안료 분산액으로 코팅시켰다.
실시예 4
한 층은 장용피 펠렛의 형태로 20 mg 란소프라졸을 함유하는 속방성부이고 다른 층은 250 mg 나프록센을 함유하는 친수성 겔 매트릭스로서 고안된 서방성부인 2층화된 정제 제형
란소프라졸 장용피 펠렛
코어 재료
란소프라졸 400 g
비-파레일 코어 400 g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 80 g
소듐 라우릴술페이트 3 g
정제수 1360 g
부 코팅
코어 재료(상기에 의거) 100 g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 9 g
폴리에틸렌글리콜 6000 1 g
탈크 18 g
에탄올 95 % 250 g
정제수 250 g
장용피
부 코팅된 펠렛(상기에 의거) 100 g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 39.9 g
아세틸트리부틸 시트레이트 8 g
세탄올 2.1 g
에탄올 95 % 162 g
아세톤 378 g
유동화 베드 장치에서 현탁액 적층을 수행하였다. 용해된 결합제 및 습윤제를 함유하는 수 현탁액으로부터 비활성 비파레일 코어 상으로 란소프라졸을 분무하였다.
HPMC/PEG-용액 내에 탈크가 현탁된 부르스터 장착 유동화 베드 장치 내에서 제조된 코어 재료를 부-코팅시켰다. PEG는 또한 HPMC에 대한 가소제로서 기능한다.
장용피층을 형성하는 물질의 유기 용매 중의 용액으로 동일 장치에서 장용피를 수행하였다.
정제 mg/정제
란소프라졸 함유 펠렛 94
미세 결정성 셀룰로오스 181.8
가교결합된 폴리비닐 피롤리돈 18.2
나프록센 250
폴리옥시에틸렌(분자량 대략 4000000) 200
소듐 알루미늄 실리케이트 50
L-알기닌 190
에탄올 95% (중량/용량) 대략 280
나프록센, 폴리옥스 WSR 301(등록상표), L-알기닌 및 소듐 알루미늄 실리케이트를 건식 혼합시켰다. 과립화액, 에탄올을 분말 혼합물에 가하고, 괴를 습식 혼합시켰다. 습윤괴를 60 ℃에서 대략 8 시간 동안 오븐에서 건조시켰다. 건조된 과립을 1.0 mm 체를 통하여 밀링하였다.
먼저 690 mg 나프록센-함유 과립을 예비 압축시킨 후, 정제당 81 mg 란소프라졸 펠렛에 181.8 mg MCC 및 18.2 mg 가교결합된 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 281 mg 혼합물을 충전시켜 정제 압축을 수행하였다. 이어서 이 물질들을 함께 압축하여 9x20 mm 펀치가 장착된 다이아프(Diaf) 타정기 상에서 2층화 정제를 수득하였다. 최장축을 따라 슈뢰닝거 장치를 사용하여 시험한 정제 경도는 대략 14 kP였다.
나프록센 용해를 인산염 완충액 pH 6.8에서 시험하였다. 수득된 결과는 하기와 같다.
1 시간 14 % 용해
3 시간 34 % 용해
5 시간 58 % 용해
7 시간 79 % 용해
24 시간 102 % 용해
실시예 5
마그네슘 오메프라졸 및 피록시캄을 포함하는 속방성 다단위 정제 제형
코어 재료(오메프라졸)
마그네슘 오메프라졸 5.00 kg
비-파레일 코어 10.00 kg
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.75 kg
정제수 19.65 kg
분리층(오메프라졸)
코어 재료(상기에 의거) 14.60 kg
히드록시프로필 셀룰로오스 1.46 kg
탈크 2.5 kg
마그네슘 스테아레이트 0.21 kg
정제수 29.2 kg
장용피층(오메프라졸)
분리층을 갖는 펠렛(상기에 의거) 9.00 kg
메타크릴산 공중합체(30% 현탁액) 15.00 kg
트리에틸 시트레이트 1.35 kg
모노- 및 디글리세리드 (NF) 0.22 kg
폴리소르베이트 80 0.02 kg
정제수 8.8 kg
오버-코팅층(오메프라졸)
장용피층화 펠렛 9.0 kg
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.18 kg
Mg-스테아레이트 0.005 kg
정제수 3.6 kg
유동화 베드 장치에서 현탁액 적층을 수행하였다. 용해된 결합제를 함유하는 수 현탁액으로부터 마그네슘 오메프라졸을 비활성 당 시이드 (비-파레일 코어) 상으로 분무시켰다.
제조된 코어 재료를 유동화 베드 장치에서 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 히드록시프로필 셀룰로오스 용액으로 분리층으로 코팅 적층하였다. 메타크릴산 공중합체, 모노- 및 디글리세리드, 트리에틸시트레이트 및 폴리소르베이트로 이루어진 장용피층을 유동화 베드 장치에서 부 코팅된 펠렛 상으로 분무시켰다. 동일한 유형의 장치에서, 장용피층화 펠렛을 히드록시프로필 메틸셀룰로오스/Mg-스테아레이트 현탁액으로 피복하였다. 오버-코팅 적층 펠렛을 체거름에 의해 분급하였다.
현탁액 적층을 유동화 베드 장치에서 수행하였다. 용해된 결합제를 함유하는 수 현탁액으로부터 미세화된 피록시캄을 비활성 비-파레일 코어 상으로 분무시켰다.
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트, 트리에틸시트레이트, 소듐 라우릴술페이트 및 탈크로 구성된 장용피층을 유동화 베드 장치에서 피록시캄 펠렛 상으로 분무시켰다.
정제(1000 pcs당)
오메프라졸 함유 펠렛 95.7 g
피록시캄 함유 펠렛 122.7 g
미세결정성 셀룰로오스 (MCC) 240 g
가교결합된 폴리비닐피롤리돈 (PVP-XL) 20 g
저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPLC) 40 g
소듐 스테아릴푸마레이트(SSF) 4.6 g
MCC, L-HPC 및 PVP-XL을 균질해질 때까지 함께 혼합하였다. 이어서, 2종의 장용피층화 펠렛을 혼합하였다. 최종적으로 윤활제 SSF를 혼합하고, 이 혼합물을 8.5x16 mm 펀치가 장착된 타정기 상에서 정제로 압축하였다. 슈뢰닝거 장치로 시험한 523 mg 정제의 경도는 8 내지 9 kP에서 변하였다. 37 ℃의 물에서 시험한 붕해 시간은 1 분 미만이었다.
정제를 실시예 7과 유사한 착색된 분산액으로 코팅시켰다.
실시예 6
마그네슘 오메프라졸 및 디클로페낙을 함유하는 속방성 장용피층화 정제
정제(2000 pcs 기준)
오메프라졸 마그네슘 (20 mg 오메프라졸에 해당) 45.0 g
디클로페낙 소듐 (20 mg 디클로페낙) 43.2 g
미세결정성 셀룰로오스 (MCC) 110 g
가교결합된 폴리비닐피롤리돈 (PVP-XL) 50 g
저치환 히드록시프로필셀룰로오스 (L-HPLC) 50 g
소듐 스테아릴푸마레이트(SSF) 8.6 g
정제수 대략 170 g
오메프라졸, 디클로페낙, MCC, L-HPC, 30 g PVP-XL 및 5.6 g SSF를 혼합한 후, 연속 혼합하면서 물을 가하였다. 과립을 60 ℃ 건조 오븐에서 대략 1.5 시간 동안 건조하였다. 건조 과립을 밀링하여 1.0 mm 체를 통과시켰다.
밀링한 과립을 20 g PVP-XL 및 3.0 g SSF와 혼합시켰다. 이 혼합물을 7 mm 직경의 펀치를 사용하여 타정기에서 153 mg 정제로 압축하였다. 평균 정제 경도는 7.4 kP (n=6)이었다. 37 ℃ 물 중의 붕해 시간은 1분 20초였다(n=1).
정제를 부르스터 장착 유동화 베드 내에서 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 및 탈크로 이루어진 분리층으로 코팅 적층하였다.
분리층의 도포
7 mm 정제 100.1 g
코팅 분산액:
HPMC 6 cps 5.5 g
탈크 1.15 g
에탄올 99% (중량/용량) 46.7 g
정제수 46.7 g
수득된 코팅층화 정제를 동일한 장치에서 장용피층으로 추가로 코팅 적층하였다.
장용피층의 도포
분리층을 갖는 정제 100 g
코팅 분산액;
30% 현탁액으로서 메타크릴산 공중합체 26.4 g(7.92 g 건조체)
폴리에틸렌글리콜 400 0.9 g
이산화티탄 0.83 g
적갈색 산화철 0.28 g
정제수 55.1 g
장용피 단계에서 정제의 중량 증가는 부하된 정제 중량의 대략 7%에 해당하는 대략 11 mg/정제였다.
장용피층 중의 안료는 광보호성을 제공한다.
실시예 7
디클로페낙-소듐을 함유하는 내피층 및 광보호성을 제공하는 착색된 외피층 및 마그네슘 오메프라졸을 함유하는 속방성 다단위 정제 제형
실시예 5로부터의 마그네슘 오메프라졸 장용피층화 펠렛
정제 mg/정제
오메프라졸을 포함하는 펠렛 83.3
미세결정성 셀룰로오스 (MCC) 181.4
가교결합된 폴리비닐피롤리돈 3.7
소듐 스테아릴 푸마레이트 (SSF) 0.4
펠렛을 실시예 5에서와 같이 제조하였다.
MCC, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 및 오메프라졸 함유 펠렛을 건식 혼합시켰다. 이후, SSF를 혼합시켰다.
혼합물을 직경 9mm 펀치가 장착된 타정기 상에서 정제로 압축시켰다. 슈뢰닝거 장치로 시험한 269 mg 정제의 경도는 8 내지 9 kP에서 변화하였다.
정제를 평균 정제 중량이 298 mg이 될 때까지 하기 용액을 유동층에서 코팅시켰다.
디클로페낙-나트륨 20.0 중량부
HPMC 6cps 11.4 중량부
에탄올 99% (중량/용량) 113.6 중량부
정제수 113.6 중량부
최종적으로 이들 정제를 동일 장치에서 착색된 현탁액으로 피복하였다. 코팅 현탁액의 조성은 하기와 같다:
HPMC 6cps 10 중량부
폴리에틸렌 글리콜 분자량 6000 2.5 중량부
TiO2 1.83 중량부
황색 산화철 0.40 중량부
에탄올 99%(중량/용량) 85 중량부
정제수 85 중량부
수득된 평균 정제 중량은 303 mg이었다. 37 ℃ 물 중에서 시험한 붕해 시간은 4 분 미만이었다 (n=4).
실시예 8
마그네슘 오메프라졸 및 피록시캄을 함유하는 캡슐 제제
캡슐
장용피층화 오메프라졸 펠렛 (실시예 5에서와 같은 조성 및 제법) 95.7 mg/캡슐
장용피층화 피록시캄 펠렛 (실시예 5에서와 같은 조성 및 제법) 122.7 mg/캡슐
제조된 펠렛을 크기 3의 경화 젤라틴 캡슐에 충전시켰다. 캡슐에 충전시키기 전에 임의로 소량의 윤활제를 가한다. 각 캡슐 내의 오메프라졸의 양은 대략 20 mg이고, 피록시캄의 양은 대략 20 mg이다.
실시예 9
S-오메프라졸 마그네슘염 및 나프록센을 포함하는 캡슐 제제
캡슐
장용피층화 오메프라졸 펠렛 (실시예 2에서와 같은 조성 및 제법) 55.2 mg/캡슐
장용피층화 피록시캄 펠렛 (실시예 2에서와 같은 조성 및 제법) 455 mg/캡슐
제조된 과립 및 나프록센 과립 펠렛을 크기 00인 경화 젤라틴 캡슐에 충전시킨다. 캡슐에 충전시키기 전에 임의로 소량의 윤활제를 가한다. 각 캡슐의 S-오메프라졸의 양은 대략 10 mg이고, 나프록센의 양은 대략 250 mg이다.
실시예 10
마그네슘 오메프라졸 및 디클로페낙-Na를 함유하는 속방성 다단위 정제 제형
코어 재료
마그네슘 오메프라졸 5 kg
당 구 시이드 10 kg
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.75 kg
정제수 19.7 kg
분리층
코어 재료 10.2 kg
히드록시프로필 셀룰로오스 1.02 kg
탈크 1.75 kg
마그네슘 스테아레이트 0.146 kg
정제수 21.4 kg
장용피층
분리층으로 피복된 펠렛 11.9 kg
메타크릴산 공중합체(30 % 현탁액) 19.8 kg
트리에틸 시트레이트 1.79 kg
모노- 및 디글리세리드 (NF) 0.297 kg
폴리소르베이트 80 0.03 kg
정제수 11.64 kg
오버 코팅층
장용피층화 펠렛 20.0 kg
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.238 kg
마그네슘 스테아레이트 0.007 kg
정제수 6.56 kg
정제 mg/정제
오메프라졸 함유 오버코팅된 펠렛 82.4
디클로페낙-Na 50.0
미세결정성 셀룰로오스 (MCC) 261
가교결합된 폴리비닐피롤리돈 5.6
소듐 스테아릴 푸마레이트 0.56
현탁액 적층을 유동화 베드 장치에서 수행하였다. 마그네슘 오메프라졸을 용해된 결합제를 함유하는 수 현탁액으로부터 당 구 시이드 상에 분무시켰다. 당 구의 크기는 0.25 내지 0.35 mm였다. 제조된 코어 재료를 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 히드록시프로필 셀룰로오스 용액으로 피복하였다. 메타크릴산 공중합체, 모노- 및 디글리세리드, 트리에틸 시트레이트 및 폴리소르베이트로 구성된 장용피층을 유동화 베드 장치 내에서 분리층으로 피복된 펠렛 상으로 분무시켰다. 장용피층화 펠렛을 유동화 베드 장치 내에서 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 용액으로 코팅하였다. 오버-코팅 적층 펠렛을 체거름에 의해 분급하였다.
오버-코팅된 장용피층화 펠렛, 디클로로페낙-Na, MCC, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 및 소듐 스테아릴 푸마레이트를 건식 혼합시키고, 11 mm 펀치가 장착된 편심 타정기를 사용하여 정제로 압축하였다. 각 정제 내의 오메프라졸의 양은 대략 10 mg이고, 디클로페낙-Na의 양은 대략 50 mg였다. 정제 경도는 80 N으로 측정되었다.
실시예 11
마그네슘 오메프라졸 및 피록시캄을 함유하는 속방성 다단위 정제 제형
코어 재료
마그네슘 오메프라졸 10.0 kg
당 구 시이드 10.0 kg
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 1.5 kg
정제수 29.9 kg
분리층
코어 재료 20.0 kg
히드록시프로필 셀룰로오스 2.0 kg
탈크 3.43 kg
마그네슘 스테아레이트 0.287 kg
정제수 41.0 kg
장용피층
분리층으로 피복된 펠렛 24.5 kg
메타크릴산 공중합체(30 % 현탁액) 32.7 kg
트리에틸 시트레이트 2.94 kg
모노- 및 디글리세리드(NF) 0.49 kg
폴리소르베이트 80 0.049 kg
정제수 19.19 kg
오버 코팅층
장용피층화 펠렛 37.8 kg
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.49 kg
마그네슘 스테아레이트 0.0245 kg
정제수 11.6 kg
정제 mg/정제
오메프라졸 함유 오버코팅된 펠렛 94.9
피록시캄 20.0
미세 결정성 셀룰로오스(MCC) 280
가교결합된 폴리비닐피롤리돈 5.6
소듐 스테아릴 푸마레이트 0.56
오버코팅층으로 피복된 마그네슘 오메프라졸의 장용피층화 펠렛을 실시예 10에서와 같이 제조하였다.
오버 코팅층으로 피복된 장용피층화 펠렛, 피록시캄, MCC, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 및 소듐 스테아릴 푸마레이트를 건식 혼합시키고, 11 mm 펀치가 장착된 편심 타정기를 사용하여 정제로 압축하였다. 각 정제 내의 오메프라졸의 양은 대략 20 mg이고, 피록시캄의 양은 대략 20 mg이었다. 정제 경도는 110 N으로 측정되었다.
결과
본 발명에 따른 최적 양태는 실시예 5, 7 및 10에 기재된 유형의 제형에 따른다.
양성자 펌프 억제제를 포함하는 장용피층화 펠렛을 하기 실시예에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 12
압출/구형화에 의한 장용피층화 펠렛의 제조
코어 재료
마그네슘 오메프라졸 600 g
만니톨 1000 g
미세결정성 셀룰로오스 300 g
히드록시프로필 셀룰로오스 100 g
소듐 라우릴 술페이트 6 g
정제수 802 g
분리층
코어 재료(상기에 의거) 400 g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 48 g
정제수 960 g
장용피층
분리층으로 피복된 펠렛(상기에 의거) 200 g
메타크릴산 공중합체 100 g
트리에틸 시트레이트 30 g
모노- 및 디글리세리드 (NF) 5 g
폴리소르베이트 80 0.5 g
정제수 309 g
정제수에 소듐 라우릴 술페이트를 용해시켜 과립화액을 형성시킨다. 마그네슘 오메프라졸, 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 건식-혼합시킨다. 분말 혼합물에 과립화액을 가하고, 괴를 습식 혼합시킨다.
습윤괴를 0.5 mm의 스크린이 장착된 압출기를 통하게 하였다. 압출물을 구형화 장치 내의 마찰판 상에서 구형화한다. 코어 재료를 유동층 건조기에서 건조시키고, 분급하였다. 제조된 코어 재료를 히드록시프로필 메틸셀룰로오스/물 용액으로 유동화 베드 장치 내에 분리층으로 피복한다.
모노- 및 디글리세리드/폴리소르베이트 분산액이 첨가된 트리에틸 시트레이트로 가소화시킨 메타크릴산 공중합체의 수 분산액으로부터 분리층으로 피복된 펠렛에 장용피층을 적층시켰다. 펠렛을 유동화 베드 장치 내에서 건조시킨다.
실시예 13
당 구 시이드의 분말 적층에 의한 장용피층화 펠렛의 제조
코어 재료
마그네슘 오메프라졸 1500 g
당 구 시이드 1500 g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 420 g
에어로질(등록상표) 8 g
정제수 4230 g
분리층
코어 재료(상기에 의거) 500 g
히드록시프로필 셀룰로오스 40 g
탈크 67 g
마그네슘 스테아레이트 6 g
정제수 800 g
장용성 코팅층
분리층으로 피복된 펠렛(상기에 의거) 500 g
메타크릴산 공중합체 200 g
트리에틸 시트레이트 60 g
정제수 392 g
마그네슘 오메프라졸, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 일부 및 에어로질(등록상표)을 건식 혼합시켜 분말을 형성한다. 당 구 시이드 (0.25 내지 0.40 mm)를 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 용액 (6 %, 중량/중량)을 분무시키면서 원심분리 유동화 코팅 과립화기 내에서 분말을 적층한다.
제조된 코어 재료를 건조시키고, 원심 분리 유동화 코팅 과립화기 내에서 분리층으로 피복한다. 유동화 베드 장치를 장용피층화에서 사용한다.
실시예 14
이산화규소 시이드 코어를 사용한 장용피층화 펠렛의 제조
코어 재료
마그네슘 오메프라졸 8.00 kg
이산화규소 8.00 kg
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 1.41 kg
소듐 라우릴 술페이트 0.08 kg
정제수 28.00 kg
분리층
코어 재료(상기에 의거) 10.00 kg
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.80 kg
정제수 10.00 kg
장용피층
분리층으로 피복된 펠렛(상기에 의거) 300 g
메타크릴산 공중합체 124 g
폴리에틸렌 글리콜 400 25 g
모노- 및 디글리세리드 (NF) 3 g
폴리소르베이트 80 1 g
정제수 463 g
유동화 베드 장치에서 현탁액 적층을 수행한다. 용해된 결합제 및 표면 활성 성분을 함유하는 수 현탁액으로부터 이산화규소 시이드 상으로 마그네슘 오메프라졸을 분무시킨다.
제조된 코어 재료를 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 용액으로 유동화 베드 장치에서 분리층으로 피복시킨다. 메타크릴산 공중합체, 모노- 및 디글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리소르베이트로 구성된 장용피층을 유동화 베드 장치 내에 분리층으로 피복된 펠렛 상으로 분무시킨다.
실시예 15
장용피층화 펠렛의 제조
장용피층
분리층으로 피복된 펠렛 (실시예 12에서와 같은 조성 및 제법) 500 g
메타크릴산 공중합체 250 g
세탄올폴리에틸렌 글리콜 6000 75 g
모노- 및 디글리세리드 (NF) 12.5 g
폴리소르베이트 80 1.2 g
정제수 490 g
실시예 16
장용피층화 펠렛의 제조
장용피층
분리층으로 피복된 펠렛 (실시예 1에서와 같은 조성 및 제법) 500 g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 250 g
세탄올 50 g
에탄올(95 %) 1000 g
아세톤 2500 g
실시예 17
장용피층화 펠렛의 제조
코어 재료
오메프라졸 225 g
만니톨 1425 g
히드록시프로필 셀룰로오스 60 g
미세결정성 셀룰로오스 40 g
무수 락토오스 80 g
소듐 라우릴 술페이트 5 g
인산이수소나트륨 이무수물 8 g
정제수 350 g
분리층
코어 재료(상기에 의거) 300 g
히드록시프로필 셀룰로오스 30 g
탈크 51 g
마그네슘 스테아레이트 4 g
장용피층
분리층으로 피복된 펠렛(상기에 의거) 300 g
메타크릴산 공중합체 140 g
트리에틸 시트레이트 42 g
모노- 및 디글리세리드 (NF) 7 g
폴리소르베이트 80 0.7 g
코어 재료를 제조하기 위하여 건조 성분을 혼합기에서 잘 혼합한다. 과립화액을 첨가하고, 혼합물을 혼련하고, 적절한 점조도로 과립화한다. 습윤괴를 압출기 스크린을 통하여 가압하고, 과립을 구형화기 내에서 구형으로 변형시킨다. 코어 재료를 유동화 베드 장치에서 건조시키고, 예를 들면, 0.5 내지 1.0 mm의 적당한 입도 범위로 분급시킨다. 제조된 코어 재료를 상기 실시예에 기재된 바와 같이 분리층 및 장용피층으로 피복한다.
활성 물질의 제조
일부 실시예에서 사용되는 마그네슘 오메프라졸은 국제 특허 출원 공개 WO/95/01977에 기재된 방법에 따라 제조하고, 오메프라졸 염의 단일 거울상 이성질체를 국제 특허 출원 공개 WO/94/27988에 기재된 바와 같이 제조하고, 오메프라졸을 유럽 특허 출원 EP-A1 0005129에 기재된 방법에 따라 제조한다. 이들 문헌은 본 명세서에서 참고로 전부 인용된다.

Claims (36)

  1. 둘 이상의 제약상 활성 성분을 함유하는 고정 단위 제형 형태이며, 적어도 양성자 펌프 억제제가 장용피층에 의해 보호됨을 특징으로 하는, 하나 이상의 비스테로이드성 감염 방지 약물 (NSAID) 및 임의로 제약상 허용되는 부형제와 함께 산 감수성 양성자 펌프 억제제를 포함하는 경구 제약 제형.
  2. 제1항에 있어서, 정제인 제형.
  3. 제1항에 있어서, 캡슐제인 제형.
  4. 제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 장용피층 및 양성자 펌프 억제제로부터 장용피를 분리하는 층의 두개의 층에 의해 보호되는 제형.
  5. 제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제 및 하나의 NSAID를 포함하는 제형.
  6. 제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 오메프라졸, 그의 알칼리염, 그의 단일 거울상 이성질체 중 하나 또는 그의 알칼리염인 제형.
  7. 제6항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 S-오메프라졸 마그네슘 염인 제형.
  8. 제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 란소프라졸, 또는 그의 단일 거울상 이성질체 중 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제형.
  9. 제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 판토프라졸, 또는 그의 단일 거울상 이성질체 중 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제형.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, NSAID가 이부프로펜, 디클로페낙, 피록시캄 또는 나프록센, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제형.
  11. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, NSAID가 디클로페낙 또는 피록시캄, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제형.
  12. 제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제의 양이 10 내지 80 mg 범위이고, NSAID의 양이 10 내지 800 mg의 범위인 제형.
  13. 제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제의 양이 10 내지 40 mg 범위이고, NSAID의 양이 10 내지 500 mg의 범위인 제형.
  14. 제2항에 있어서, 정제가 양성자 펌프 억제제를 함유하는 한층 및 하나 이상의 NSAID를 함유하는 나머지층의 두개의 별도의 층으로 이루어지는 제형.
  15. 제2항에 있어서, 정제 제형이 과립으로 이루어진 NSAID와 함께 정제로 압축된 개별 장용피층화 펠렛들 형태의 양성자 펌프 억제제를 함유하는 다단위 정제 제형이고, 이에 따라 개별 펠렛들을 피복하는 장용피층은 과립으로 이루어진 NSAID 및 임의로 제약상 허용되는 부형제와 함께 펠렛들을 타정하는 것이 개별 장용피층화 펠렛들의 내산성에 큰 영향을 미치지 않도록 하는 기계적 특성을 갖는 정제 제형.
  16. 제15항에 있어서, 장용피층화 펠렛들의 내산성이 미국 약전에 규정된 장용피층 제품들에 대한 요건에 부합되는 정제 제형.
  17. 제15항에 있어서, 장용피층화 펠렛들의 내산성이 다단위 정제 제형으로 펠렛들을 압축시키는 동안 10 %가 넘게 감소하지 않는 정제 제형.
  18. 제15항에 있어서, 개별 펠렛들의 장용피가 가소화된 장용피층 재료로 이루어지는 정제 제형.
  19. 제15항에 있어서, 장용피층화 펠렛들이 제약상 허용되는 부형제로 이루어진 오버-코팅층으로 더 피복되는 정제 제형.
  20. 제15항에 있어서, 정제가 분할가능한 정제 제형.
  21. 제20항에 있어서, 정제가 NSAID 및 양성자 펌프 억제제의 장용피층화 펠렛들로 이루어지는 수성 현탁액으로 분산될 수 있는 정제 제형.
  22. 제2항에 있어서, 정제가 층 내로 정제 부형제를 압축시킨 장용피층화 펠렛의 형태인 양성자 펌프 억제제를 포함하는 한층 및 혼입된 NSAID의 서방성을 제공하는 나머지층의 두개의 별도의 층으로 구성되는 정제 제형.
  23. 제22항에 있어서, NSAID를 포함하는 층이 서방성을 제공하는 겔화 메트릭스인 정제 제형.
  24. 제2항에 있어서, 정제가 양성자 펌프 억제제 및 과립으로 이루어진 NSAID의 혼합물을 포함하고, 임의로 정제 코어와 장용피층 사이에 수용성이거나 물에서 빠르게 붕해되는 분리층을 포함하는 장용피층화 정제인 정제 제형.
  25. 제2항에 있어서, 정제가 NSAID를 함유하는 별도의 층으로 피복된, 정제로 압축된 양성자 펌프 억제제의 장용피층화 펠렛들을 포함하는 정제 제형.
  26. 제25항에 있어서, 정제가 착색된 정제 필름 코팅층으로 피복된 정제 제형.
  27. 제2항에 있어서, 정제가 정제 부형제와 함께 정제로 압축된, 양성자 펌프 억제제를 함유하는 한 유형 및 NSAID를 함유하는 나머지 유형의 펠렛의 두 유형의 장용피층화 펠렛으로 이루어지는 정제 제형.
  28. 제2항에 있어서, 정제가 양성자 펌프 억제제를 함유하는 장용피층화 펠렛들 및 서방성 필름으로 피복 적층된 NSAID를 함유하는 펠렛들로 이루어지며, 이들 피복 적층된 펠렛들이 정제 부형제와 함께 정제로 압축되는 정제 제형.
  29. 양성자 펌프 억제제를 장용피층화 펠렛들의 형태로 제조하고, 이 펠렛들을 제조된 NSAID 과립들 또는 장용피층화 NSAID 펠렛들, 또는 서방성 필름으로 피복 적층된 NSAID 펠렛들과 함께 캡슐 내로 충전시키고, 임의로는 펠렛들 또는 과립들의 혼합물을 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여, 캡슐 내에 충전시킴을 특징으로 하는, 양성자 펌프 억제제 및 하나 이상의 NSAID를 캡슐 내에 포함하는 고정 제형의 제조 방법.
  30. 양성자 펌프 억제제를 장용피층화 펠렛들의 형태로 제조하고, 이 펠렛들을 제조된 NSAID 과립들 및 임의로 제약상 허용되는 정제 부형제와 혼합한 후, 건조 혼합물을 장용피층의 내산성에 큰 변화를 주지 않으면서 다단위 정제로 압축시킴을 특징으로 하는, 양성자 펌프 억제제 및 하나 이상의 NSAID를 다단위 정제 제형 내에 포함하는 고정 제형의 제조 방법.
  31. 양성자 펌프 억제제를 장용피층화 펠렛들의 형태로 제조하고, NSAID를 서방성층 또는 장용피층으로 피복 적층된 펠렛들의 형태로 제조하고, 제조된 펠렛들을 정제 부형제와 혼합하고, 정제로 압축시킴을 특징으로 하는, 양성자 펌프 억제제 및 하나 이상의 NSAID를 다단위 정제 제형 내에 포함하는 고정 제형의 제조 방법.
  32. 양성자 펌프 억제제를 NSAID 및 제약상 허용되는 부형제와 혼합한 후, 혼합물을 정제로 압축시키고, 정제를 장용피층으로 피복하고, 임의로는 장용피층을 피복하기 전에 분리층으로 피복함을 특징으로 하는, 양성자 펌프 억제제 및 하나 이상의 NSAID를 장용피층화 정제 내에 포함하는 고정 제형의 제조 방법.
  33. 치료를 필요로 하는 포유 동물 및 인간에게 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 다단위 정제 제형의 치료적 유효 투약량을 투여하는 것으로 이루어지는.포유 동물 및 인간의 NSAID 치료에 관련된 위장관 부작용의 치료 방법.
  34. 제33항에 있어서, 장애가 NSAID 치료에 관련된 상부 위장관 장애인 방법.
  35. NSAID 치료 장애에 관련된 위장관 부작용의 방지 또는 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 제형의 용도.
  36. 제35항에 있어서, 장애가 NSAID 치료에 관련된 상부 위장관 장애인 용도.
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