PL187074B1 - Doustna farmaceutyczna postać dawkowana, sposób wytwarzania doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej i zastosowanie doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej - Google Patents

Doustna farmaceutyczna postać dawkowana, sposób wytwarzania doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej i zastosowanie doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej

Info

Publication number
PL187074B1
PL187074B1 PL96322174A PL32217496A PL187074B1 PL 187074 B1 PL187074 B1 PL 187074B1 PL 96322174 A PL96322174 A PL 96322174A PL 32217496 A PL32217496 A PL 32217496A PL 187074 B1 PL187074 B1 PL 187074B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dosage form
tablet
pellets
pump inhibitor
proton pump
Prior art date
Application number
PL96322174A
Other languages
English (en)
Other versions
PL322174A1 (en
Inventor
Helene Depui
Per J. Lundberg
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20400968&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL187074(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PL322174A1 publication Critical patent/PL322174A1/xx
Publication of PL187074B1 publication Critical patent/PL187074B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Doustna farmaceutyczna postac dawkowana zawie- rajaca inhibitor pompy protonowej wrazliwy na kwasy 1 co najmniej jeden niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ), oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne zarobki, znam ienna tym, ze te postac dawkowana stanowi wielojednostkowa tablet- kowana postac dawkowana zawierajaca inhibitor pompy proto- nowej w postaci peletek odrebnie powleczonych warstwa po- wloczki jelitowej, sprasowanych wraz z granulkami zawieraja- cymi niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ) w tabletke, przy , czyni warstwa powloczki jelitow ej pokrywajaca odrebne peletki zawiera plastyfikator 1 ma takie wlasciwosci mechaniczne, ze tabletkowanie peletek razem z granulkami zawierajacym i NLPZ ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami nie wplywa znaczaco na odpornosc na kwasy peletek odrebnie powleczonych warstwa powloczki jelitowej 21 Doustna farmaceutyczna postac dawkowana zaw ie- rajaca inhibitor pompy protonowej wrazliwy na kwasy i co najmniej jeden niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ), oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, znam ienna tym, ze stanowi tabletke, w której inhibitor pompy protonowej ma postac peletek z warstwa powloczki jelitowej sprasowanych z zarobkami dla tabletek w warstwe polaczona 7 . druga warstwa zawierajaca jeden lub wieksza liczbe NLPZ 1 zapewniajaca dlugotrwale uwalnianie NLPZ 23 Doustna farmaceutyczna postac dawkowana zaw ie- rajaca inhibitor pompy protonowej wrazliwy na kwasy 1 co najmniej jeden niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ), oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, znam ienna tm, ze inhibitor pompy protonowej ma postac peletek z war- stwa powloczki jelitowej sprasowanych ze soba w tabletke pokryta warstwa zawierajaca jeden lub wieksza liczbe NLPZ PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są doustna farmaceutyczna postać dawkowana, sposób wytwarzania doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej i zastosowanie doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej.
NLPZ, w tym kwas acetylosalicylowy, znajdują się w grupie leków najczęściej przepisywanych i stosowanych na świecie. Pomimo terapeutycznych zalet NLPZ ich zastosowanie jest często ograniczone wzrastającym ryzykiem wystąpienia efektów ubocznych w układzie żołądkowo-j elitowym, głównie w górnej części układu żołądkowo-jelitowego, takich jak wrzody trawienne i objawy niestrawności.
Względne ryzyko wystąpienia wrzodów żołądka podczas leczenia NLPZ jest zwiększone 40-50-krotnie, a względne ryzyko wystąpienia wrzodów dwunastnicy 8-10-krotnie (McCarty D.M., Gastroenterology 1989; 96:662). Względne ryzyko wystąpienia powikłań na tle wrzodów, takich jak krwawienie lub perforacja żołądka, jest zwiększone 1,5-5-krotnie (Hawkey C., BMJ, 1990; 300:278). Ponadto objawy niestrawności występują u 30 -60% pacjentów leczonych NLPZ (Larkai E.N.,żiw. J. Gas. 1987; 82:1153).
W Wielkiej Brytanii wśród wszystkich urzędowych raportów dotyczących niekorzystnych reakcji na leki raporty dotyczące NLPZ stanowią 25%, a w Stanach Zjednoczonych Ameryki odpowiednio 21%. Tak więc istnieje zapotrzebowanie na terapię pozwalającą uniknąć efektów ubocznych wywoływanych przez NLPZ w układzie żołądkowo-jelitowym.
Próby zmodyfikowania budowy NLPZ dla zapobieżenia takim efektom ubocznym były jak dotychczas niezbyt udane. Najbardziej obiecującym rozwiązaniem problemu leczenia i profilaktyki zaburzeń górnej części układu żołądkowo-jelitowego związanych z NLPZ, takich jak wrzody i objawy niestrawności u pacjentów potrzebujących stałego leczenia NLPZ, było łączenie terapii NLPZ z podawaniem leku przeciwwrzodowego dopuszczonego do użycia w leczeniu i/lub profilaktyce efektów ubocznych występujących w układzie żołądkowo-jelitowym w związku z NLPZ, takiego jak analogi prostaglandyn, antagoniści receptorów H2 lub inhibitory pompy protonowej.
Ustalonymi czynnikami ryzyka wystąpienia efektów ubocznych i powikłań w układzie żołądkowo-jelitowym związanych z NLPZ są np. podeszły wiek, przebyte wrzody trawienne i/lub krwawienia, duże dawki NLPZ, równoczesna terapia steroidami oraz równoczesna terapia lekami przeciwkrzepliwymi. Oznacza to, że np. osłabieni i wiekowi pacjenci źle znoszący takie powikłanie jak krwawienie lub perforacja, powinni otrzymywać profilaktyczne leczenie związane z ich leczeniem NLPZ.
NLPZ stosuje się głównie w leczeniu przewlekłych chorób, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów oraz choroba zwyrodnieniowa stawów i kręgosłupa, najczęściej występujących w populacji ludzi w podeszłym wieku. Zdyscyplinowanie pacjenta jest szczególnie ważne w przypadku starszych i osłabionych pacjentów, u których ryzyko wystąpienia zagrażających życiu powikłań w leczeniu NLPZ, takich jak krwawienie lub perforacja, jest najwyższe. Wiadomo, że 50% wszystkich zgonów związanych z wrzodami trawiennymi występuje u leczonych NLPZ, a 68% z nich u ludzi po 75 roku życia (Catford: Health Trends 1986; 18:38). Potwierdziły to także inne badania, w których stwierdzono, że śmierć związana z przyjmowaniem NLPZ występuje głównie u ludzi po 75 roku życia (Guess, J. Clin. Epidemiol. 1988; 41:35). Wagę zdyscyplinowania pacjenta podkreśla odkrycie, że większość wrzodów trawiennych związanych z leczeniem NLPZ nie daje objawów, aż do wystąpienia powikłania.
187 074
Wykazano, że omeprazol, dobrze znany inhibitor pompy protonowej, ma zdolność zapobiegania nadżerkom w żołądku i dwunastnicy u zdrowych ochotników, którym podawano kwas acetylosalicylowy. Badania kliniczne wykazały, że omeprazol leczy zarówno wrzody żołądka, jak i dwunastnicy równie szybko i skutecznie u pacjentów stale otrzymujących leczenie NLPZ, jak i u tych nie przyjmujących NLPZ (Walan A. N. Engl. J. Med. 1989; 320:69). Te wyniki stały się podstawą poprawek w zaleceniach dawkowania omeprazolu w leczeniu wrzodów żołądka i dwunastnicy podczas stałego leczenia NLPZ, zaaprobowanych przez odnośne władze w Wielkiej Brytanii i Szwecji.
Ostatnie badania potwierdziły, że omeprazol znacząco zmniejsza ryzyko wystąpienia wrzodów żołądka, wrzodów dwunastnicy i objawów niestrawności u pacjentów stale przyjmujących nlPz.
W EP 0 426 479 opisano kompozycje tabletkowane zawierające NLPZ, taki jak ibuprofen, oraz lek hamujący wydzielanie soku żołądkowego, taki jak cymetydyna itd. Nie zastosowano żadnych środków zapobiegających rozkładowi gdy inhibitor wydzielania soku żołądkowego jest wrażliwy na kwasy, tak jak inhibitor pompy protonowej.
W proponowanych terapiach z użyciem NLPZ i inhibitora pompy protonowej wrażliwego na kwasy różne substancje czynne podaje się oddzielnie. Wiadomo ogólnie, że głównym czynnikiem pozwalającym uzyskać dobre rezultaty leczenia jest zdyscyplinowanie pacjenta. Tak więc podawanie dwu, a nawet większej liczby różnych tabletek pacjentowi nie jest wygodne czy zadowalające z punktu widzenia uzyskiwania optymalnych wyników'.
Jak już wspomniano, niektóre leki przeciwrzodowe, takie jak inhibitory pompy protonowej, są podatne na rozkład/przemiany w kwaśnych środowiskach reaktywnych lub niereaktywnych. Jeśli chodzi o trwałość, to jest oczywiste, że inhibitor pompy protonowej trzeba chronić przed zetknięciem się z sokiem żołądkowym warstwą powłoczki jelitowej. Opisano już różne preparaty inhibitorów pompy protonowej z warstwą powłoczki jelitowej, patrz np. US-A 4786505 opisujący preparat zawierający omeprazol.
Wytworzenie stałej jednostkowej postaci dawkowanej zawierającej raczej dużą ilość substancji czynnej wiąże się z pewnymi problemami. Połączenie substancji czynnych o różnych właściwościach fizycznych w tym samym preparacie stwarza dalsze problemy. Z wytwarzaniem wielojednostkowej tabletkowanej postaci dawkowanej wiążą się specyficzne problemy gdy peletki pokryte powłoczką jelitową i zawierające inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy sprasowuje się w tabletki. Gdy warstwa powłoczki jelitowej nie wytrzymuje sprasowywania peletek w tabletkę, substancja czynna wrażliwa na kwasy ulegnie po podaniu zniszczeniu penetrującym kwaśnym sokiem żołądkowym, to jest odporność na kwasy powłoczki jelitowej peletek w tabletce nie będzie po sprasowaniu wystarczająca.
Zgodna z wynalazkiem doustna farmaceutyczna postać dawkowana zawierająca inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy i co najmniej jeden niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ), oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne zarobki, charakteryzuje się tym, że tę postać dawkowaną stanowi wielojednostkowa tabletkowana postać dawkowana zawierająca inhibitor pompy protonowej w postaci peletek odrębnie powleczonych warstwą powłoczki jelitowej, sprasowanych wraz z granulkami zawierającymi niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ) w tabletkę, przy czym warstwa powłoczki jelitowej pokrywająca odrębne peletki zawiera plastyfikator i ma takie właściwości mechaniczne, że tabletkowanie peletek razem z granulkami zawierającymi NLPZ i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami nie wpływa znacząco na odporność na kwasy peletek odrębnie powleczonych warstwą powłoczki jelitowej.
Ta nowa postać dawkowana uprości podawanie leku i poprawi zdyscyplinowanie pacjentów. Ponadto wielojednostkowa tabletkowana postać dawkowana zapewnia dobrą trwałość substancjom czynnym przy długotrwałym przechowywaniu.
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej zawierającej inhibitor pompy protonowej i jeden lub większą liczbę NLPZ w formie wielojednostkowej tabletkowanej postaci dawkowanej, charakteryzuje się tym, że inhibitorowi pompy protonowej nadaje się postać peletek z warstwą powłoczki jelitowej zawierającej plastyfikator i te peletki miesza się z granulkami zawierającymi NLPZ i ewentualnie farma6
187 074 ceutycznie dopuszczalnymi zarobkami dla tabletek, po czym suchą mieszaninę sprasowuje się w wielojednostkową tabletkę bez znaczącej zmiany odporności na kwasy warstwy powłoczki jelitowej.
Zakresem wynalazku objęte jest także zastosowanie wyżej zdefiniowanej doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu lub profilaktyce efektów ubocznych w układzie żołądkowo-j elitowym związanych z zaburzeniami występującymi w leczeniu NLPZ.
Korzystną budowę doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej według wynalazku przedstawiono na rysunku.
Figura 1 przedstawia w przekroju poprzecznym wielojednostkową tabletkowaną postać dawkowaną zawierającą inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy w postaci peletek 1 powleczonych warstwą powłoczki jelitowej w mieszaninie z ulegającym szybkiemu rozpadowi granulatem zawierającym NLPZ 2. Tabletka jest pokryta warstwą materiału błonotwórczego 13.
Figura 2 przedstawia w przekroju poprzecznym wielojednostkową tabletkowaną postać dawkowaną zawierającą inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy w postaci peletek 1 powleczonych warstwą powłoczki jelitowej oraz NLPZ w postaci kompleksu z cyklodekstryną 3 zawarte w ulegającym szybkiemu rozpadowi granulacie 4. Tabletka jest pokryta warstwą materiału błonotwórczego 13.
Figura 3 przedstawia w przekroju poprzecznym tabletkę z dwiema oddzielnymi warstwami, z których jedna zawiera inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy w postaci peletek 1 powleczonych warstwą powłoczki jelitowej w mieszaninie z zarobkami 5, a druga zawiera NLPZ 6 w żelującej matrycy zapewniającej długotrwałe uwalnianie. Te oddzielne warstwy są ewentualnie oddzielone warstwą rozdzielającą 12, a tabletka jest pokryta warstwą materiału błonotwórczego 13.
Figura 4 przedstawia w przekroju poprzecznym wielojednostkową tabletkowaną postać dawkowaną zawierającą inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy w postaci peletek 1 powleczonych warstwą powłoczki jelitowej oraz NLPZ w postaci peletek 7 powleczonych warstwą powłoczki jelitowej w mieszaninie z zarobkami 5. Tabletka jest pokryta warstwą materiału błonotwórczego 13.
Figura 5 przedstawia w przekroju poprzecznym tabletkę z powłoczką jelitową zawierającą inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy 8 w mieszaninie z jednym lub większą liczbą NLPZ 9 i zarobek 5. Tabletka jest pokryta warstwą powłoczki jelitowej 11 i ewentualnie pomiędzy rdzeniem tabletki a powłoczką jelitową znajduje się warstwa rozdzielająca 10.
Figura 6 przedstawia tabletkę zawierającą inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy w postaci peletek 1 powleczonych warstwą powłoczki jelitowej w mieszaninie z ulegającym szybkiemu rozpadowi granulatem 4 w rdzeniu tabletki otoczonym warstwą powłoczki zawierającej NLPZ jako substancję/granulat 2. Tabletka jest pokryta warstwą materiału błonotwórczego 13.
Alternatywnie, wytworzona tabletka ma oddzielne warstwy, jedną warstwę zawierającą inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy w postaci sprasowanych, powleczonych warstwą powłoczki jelitowej jednostek, oraz drugą warstwę zawierającą co najmniej jeden NLPZ.
Tak więc postać dawkowana według wynalazku może mieć formę wielojednostkowej tabletkowanej postaci dawkowanej zawierającej powleczone warstwą powłoczki jelitowej jednostki z inhibitorem pompy protonowej wrażliwym na kwasy i inną substancją czynną lub innymi substancjami czynnymi w zgranulowanym materiale stanowiącym resztę sprasowanej tabletki, jak to przedstawia fig. 1.
Alternatywnie różne substancje czynne można dokładnie zmieszać ze sobą i sprasować w znaną tabletkę, którą powleka się warstwą powłoczki jelitowej (patrz fig. 5), względnie obie substancje czynne mają postać peletek z warstwą powłoczki jelitowej sprasowanych w preparat wraz z korzystnie ulegającymi szybkiemu rozpadowi granulkami nieaktywnych zarobek, jak to przykładowo przedstawiono na fig. 4.
Inne alternatywy to np. wielojednostkowe postacie dawkowane, w których inhibitor pompy protonowej ma formę jednostek odrębnie powlekanych warstwą powłoczki jelitowej oraz co najmniej jeden NLPZ a) w formie kompleksu dla otrzymania polepszonej biodostęp187 074 ności (patrz fig. 2) lub b) w żelującej matrycy, co pozwala na uzyskanie preparatu o przedłużonym uwalnianiu NLPZ (patrz fig. 3). Inna alternatywa to wielojednostkowa postać dawkowana z inhibitorem pompy protonowej w postaci jednostek odrębnie powleczonych warstwą powłoczki jelitowej sprasowanych w tabletkę, na którą nanosi się oddzielną warstwę zawierającą co najmniej jeden NLPZ drogą natryskiwania tej warstwy na tę tabletkę. Tabletkę pokrywa się pigmentowaną warstwą materiału błonotwórczego dla zabezpieczenia NLPZ (patrz fig. 6), gdyż niektóre NLPZ są wrażliwe na światło, a zatem wymagają warstwy chroniącej przed światłem.
Zgodnie z inną jeszcze alternatywą różne substancje czynne miesza się na sucho i mieszanką napełnia się kapsułkę. W takim preparacie inhibitor pompy protonowej ma postać jednostek z warstwą powłoczki jelitowej, a NLPZ ma(-ją) postać granulatów, względnie jednostek o zmodyfikowanym trybie uwalniania, takich jak jednostki z warstwą powłoczki jelitowej lub jednostki z warstwą zapewniającą kontrolowane uwalnianie.
NLPZ można nadawać postać preparatów zapewniających natychmiastowe uwalnianie, podtrzymujące uwalnianie lub długotrwałe uwalnianie. Alternatywnie składnikom można nadawać postać preparatów musujących. Ponadto, ze względu na to, że niektóre NLPZ są wrażliwe na światło, preparat korzystnie chroni się przed światłem pigmentowaną warstwą materiału błonotwórczego stosowaną w tabletkach, jak to przykładowo przedstawiono na fig. 6, względnie pigment wprowadza się do jednej z powłoczek tabletkowanej postaci dawkowanej.
Wielojednostkowa tabletkowana postać dawkowana może być podzielna i jest łatwa w manipulowaniu nią. Niektóre wielojednostkowe tabletkowane postacie dawkowane można dyspergować w słabo kwaśnym wodnym płynie i można podawać je pacjentom mającym trudności z połykaniem lub w pediatrii. Taką suspensję zdyspergowanych jednostek/peletek o odpowiedniej wielkości cząstek można podawać doustnie, a także przez zgłębnik nosowo-żołądkowy.
Różne substancje czynne stosowane w omawianych postaciach dawkowanych zdefiniowano poniżej.
Lekiem przeciwwrzodowym jest korzystnie inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy. Takie inhibitory pompy protonowej to np. związki o ogólnym wzorze I
Het1-X-S-Het2 z w którym Het^ oznacza
Het2 oznacza
187 074
gdzie
N w ugrupowaniu benzimidazolu oznacza, że jeden z atomów węgla podstawionych przez Rf - R9 jest ewentualnie zastąpiony niepodstawionym atomem azotu;
Ri, R2 i R3 są jednakowe lub różne i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, alkoksyl ewentualnie podstawiony atomem lub atomami fluoru, grupę alkilotio, alkoksyalkoksyl, grupę dialkiloaminową, grupę piperydynową, grupę morfolinową, atom chlorowca, fenyl i fenyloalkoksyl;
R4 i R5 są jednakowe lub różne i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, alkil i aralkil;
R'ó oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl, alkil lub alkoksyl;
Ró - R9 są jednakowe lub różne i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, chlorowcoalkoksyl, alkilokarbonyl, alkoksykarbonyl, oksazolil i trifluoroalkil, względnie sąsiadujące grupy Ró - R9 tworzą struktury pierścieniowe, które mogą być dodatkowo podstawione;
R10 oznacza atom wodoru lub razem z R3 tworzy łańcuch alkilenowy; a
R11 i R12 są jednakowe lub różne i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca i alkil, przy czym grupy alkilowe i grupy alkoksylowe, samodzielnie lub w zawierających je ugrupowaniach, mogą być prostołańcuchowymi lub rozgałęzionymi Ci-CH-lańcuchami lub stanowić albo zawierać cykliczne grupy alkilowe, tak jak cykloalkilo-alkil.
Przykładami inhibitorów pompy protonowej o wzorze I są
187 074
Omeprazol
I
Η
Lansoprazol
Η
Pentoprazol
187 074
Η
Pariprazol
Leminoprazol
/
Η
187 074
Η
Inhibitory pompy protonowej wrażliwe na kwasy stosowane w postaciach dawkowanych według wynalazku mogą mieć swą*postać obojętną lub postać soli alkalicznych, takich jak np. sole Mg2+, Ca2+, Na*, K+ lub Li+, korzystnie sole Mg2+. Ponadto, gdy jest to odpowiednie, powyższe związki można stosować w postaci racemicznej lub w postaci zasadniczo czystych enanacjomerów, względnie soli alkalicznych pojedynczych enanacjomerów.
Odpowiednimi inhibitorami pompy protonowej są np. związki ujawnione w EP-A10005129, EP-A1-174 726, EP-A1-166 287, GB 2163747 oraz W090/06925, WO91/19711 i W091/19712, a szczególnie odpowiednie związki opisano w W095/01977 i W094/27988.
Wiele różnych NLPZ można stosować w połączeniu z odpowiednim inhibitorem pompy protonowej i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami w ustalonej jednostkowej postaci dawkowanej według wynalazku. Do takich NLPZ należą np. pochodne kwasu propanowego, oksykamy, pochodne kwasu octowego i acetamidu, pochodne kwasu salicylowego i pochodne pirazolidyny.
Można także stosować NLPZ przyszłości, takie jak NLPZ selektywne względem cyklooksygenazy (COX) 2 i NLPZ uwalniające NO (de Soldato P., NO-releasing NSAID's, A new class of safer anti-inflammatory analgesic and anti-pyrretic agents; The IV International meeting on side-efects of antiinflammatory drugs, 7-9 sierpnia 1995 r.).
Przykładami odpowiednich NLPZ są: kwas acetylosalicylowy, indometacyna, diklofenak, piroksykam, tenoksykam, ibuprofen, naproksen, ketoprofen, nabumeton, ketorolak, azapropazon, kwas mefenamowy, kwas tolfenamowy, sulindak, diflunisal, kwas tiaprofenowy, pochodne podofilotoksyny, acemetacyna, aceklofenak, droksykam, oksaprozin, floktafenina, fenylbutazon, proglumetacyna, flurbiprofen, tolmetyna i fenbufen.
Te aktywne NLPZ można stosować w zwykłych postaciach albo jako sole, hydraty, estry itd. Można łączyć dwa lub więcej z wyżej wymienionych leków. Korzystnymi NLPZ w przypadku nowej ustalonej postaci dawkowanej są diklofenak, ibuprofen naproksen i piroksykam.
Korzystna wielojednostkowa tabletkowana postać dawkowana zawierająca inhibitor pompy protonowej (w postaci racematu, soli alkalicznych albo jednego z jego pojedynczych enancjomerów) i jeden lub większą liczbę NLPZ, jest scharakteryzowana następująco. Odrębnie powlekane warstwą powłoczki jelitowej jednostki (małe perełki, granulki lub peletki) zawierające inhibitor pompy protonowej i ewentualnie alkaliczne substancje reaktywne, miesza się z NLPZ (jednym lub większą liczbą) i znanymi zarobkami stosowanymi w tabletkach. Korzystnie ten lub te NLPZ i zarobki do tabletek mają postać granulatu. Suchą mieszankę
187 074 jednostek z warstwą powłoczki jelitowej, granulki z NLPZ i ewentualnie zarobek sprasowuje się w wielojednostkowe tabletkowane postacie dawkowane. Określenie „odrębne jednostki” oznacza małe perełki, granulki lub peletki, zwane dalej peletkami inhibitora pompy protonowej wrażliwego na kwasy.
Proces kompresji (prasowania) dla wytworzenia wielojednostkowej tabletkowanej postaci dawkowanej nie powinien znacząco wpływać na odporność na kwasy powleczonych warstwą powłoczki jelitowej peletek zawierających inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy. Innymi słowy, właściwości mechaniczne, takie jak elastyczność i twardość, jak również grubość warstw(-y) powłoczki jelitowej, muszą dawać pewność zachowania wymogów stawianych preparatom dojelitowym przez Farmakopeę Stanów Zjednoczonych Ameryki, to znaczy odporność na kwasy nie może się obniżyć o ponad 10% podczas prasowania peletek w tabletki.
Odporność na kwasy definiuje się jako ilość inhibitora pompy protonowej w tabletkach lub peletkach po wystawieniu ich na działanie sztucznego soku żołądkowego według USP, czyli 0,1 M HC1 (roztwór wodny), w porównaniu z ilością w odpowiednio tabletkach lub peletkach nie wystawionych na to działanie. Test prowadzi się następująco. Poszczególne tabletki lub peletki wystawia się na działanie sztucznego soku żołądkowego o temperaturze 37°C. Tabletki ulegają gwałtownemu rozpadowi i uwalniają peletki z warstwą powłoczki jelitowej do środowiska. Po 2 godzinach peletki z warstwą powłoczki jelitowej usuwa się i analizuje na zawartość inhibitora pompy protonowej drogą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC).
Dalsze konkretne składniki, które można stosować w ustalonych jednostkowych postaciach dawkowanych według wynalazku zdefiniowano poniżej.
Materiał rdzeniowy dla odrębnie powleczonych warstwą powłoczki jelitowej peletek może mieć skład dobrany według różnych zasad. Jako ten materiał rdzeniowy do dalszej przeróbki można stosować ziarenka powleczone warstwą inhibitora pompy protonowej ewentualnie zmieszanego z substancjami alkalicznymi.
Ziarenkami, które mają być powleczone inhibitorem pompy protonowej mogą być nierozpuszczalne w wodzie cząstki różnych tlenków, celuloz, polimerów organicznych i innych materiałów, samych lub w mieszaninie, albo rozpuszczalne w wodzie ziarenka różnych soli nieorganicznych, cukrów, mikrodrażetek i innych materiałów, stosowanych samodzielnie lub w mieszaninie. Ponadto ziarenka może stanowić inhibitor pompy protonowej w postaci kryształów, aglomeratów, zbitych cząstek itd. Wielkość ziarenek nie ma znaczenia dla wynalazku, przy czym może ona wynosić około 0,1-2 mm. Ziarenka powleczone warstwą inhibitora pompy protonowej wytwarza się drogą powlekania albo zasypką, albo roztworem/suspensją w aparaturze stosowanej np. do granulacji lub powlekania metodą natryskiwania.
Przed powleczeniem ziarenek inhibitor pompy protonowej można zmieszać z dalszymi składnikami. Takimi składnikami mogą być spoiwa, środki powierzchniowo czynne, wypełniacze, środki rozsadzające, dodatki alkaliczne lub inne i/lub farmaceutycznie dopuszczalne składniki, stosowane samodzielnie lub w mieszaninach. Spoiwami są np. polimery, takie jak hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), hydroksypropyloceluloza (HPc), sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon (PWP) albo cukry, skrobie i inne farmaceutycznie dopuszczalne substancje wykazujące zdolność kohezji. Odpowiednimi środkami powierzchniowo czynnymi są farmaceutycznie dopuszczalne niejonowe i jonowe środki powierzchniowo czynne, takie jak np. laurylosiarczan sodowy.
Alternatywnie inhibitor pompy protonowej ewentualnie zmieszany z substancjami alkalicznymi i następnie z odpowiednimi składnikami można formułować w rdzenie. Taki materiał rdzeniowy można wytwarzać drogą wytłaczania/sferonizacji, mielenia w młynie kulowym lub prasowania z użyciem znanej aparatury. Wielkość sformułowanego materiału rdzeniowego wynosi około 0,1-4 mm, a korzystnie 0,1-2 mm. Wytworzony materiał rdzeniowy można następnie powlec dodatkowymi składnikami zawierającymi inhibitor pompy protonowej i/lub poddawać dalszej przeróbce.
Inhibitor pompy protonowej miesza się z farmaceutycznymi składnikami dla uzyskania korzystnych właściwości przy manipulacji i przeróbce oraz odpowiedniego stężenia inhibitora
187 074 pompy protonowej w gotowym preparacie. Można stosować takie farmaceutyczne składniki jak wypełniacze, spoiwa, środki poślizgowe, środki rozsadzające, środki powierzchniowo czynne i inne farmaceutycznie dopuszczalne dodatki.
Ponadto inhibitor pompy protonowej można także mieszać z substancją lub substancjami alkalicznymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi. Takie substancje można wybrać, lecz nie wyłącznie, z grupy obejmującej sole sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe i glinowe kwasu fosforowego, kwasu węglowego, kwasu cytrynowego i innych odpowiednich słabych kwasów nieorganicznych i organicznych, koprecypitaty wodorotlenku glinowego/wodorowęglanu sodowego, substancje zwykle stosowane w preparatach zobojętniających kwasy, takie jak wodorotlenki glinowy, wapniowy i magnezowy, tlenek magnezu i substancje złożone, takie jak AI2O3 6MgO CO2 I2H2O, Mg6Al2(0H)i6C03 4H2O, MgO AI2O3 2SiC>2 nH20 i podobne związki oraz organiczne bufory pH, takie jak trihydroksymetyloaminometan, zasadowe aminokwasy i ich sole oraz podobne farmaceutycznie dopuszczalne bufory.
Alternatywnie wyżej omawiany materiał rdzeniowy można wytworzyć drogą suszenia rozpyłowego lub techniką natryskiwania z zestalaniem.
Przed nałożeniem warstw(-y) powłoczki jelitowej na materiał rdzeniowy w postaci odrębnych peletek peletki można ewentualnie powlec jedną lub większą liczbą warstw rozdzielających zawierających farmaceutyczne zarobki i ewentualnie związki alkaliczne, takie jak bufory pH. Ta warstwa czy warstwy oddzielają materiał rdzeniowy od zewnętrznych warstw stanowiących warstwę lub warstwy powłoczki jelitowej. Ta warstwa czy warstwy rozdzielające, zabezpieczające materiał rdzeniowy z inhibitorem pompy protonowej, powinny być rozpuszczalne w wodzie lub ulegać w niej szybkiemu rozpadowi.
Taką warstwę czy takie warstwy można nanosić na materiał rdzeniowy metodą powlekania lub nawarstwiania w odpowiedniej aparaturze, np. w panwiach, granulatorze powlekającym lub urządzeniu ze złożem fluidalnym, z użyciem wody i/lub rozpuszczalników organicznych stosowanych w takich procesach powlekania. Alternatywnie taką warstwę lub warstwy rozdzielające można nanosić na materiał rdzeniowy techniką powlekania zasypką. Materiały na warstwy rozdzielające są związkami farmaceutycznie dopuszczalnymi, takimi jak np. cukier, poliglikol etylenowy, poliwinylopirolidon, polialkohol winylowy, polioctan winylu, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza, etyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, rozpuszczalne w wodzie sole polimerów tworzących powłoczki jelitowe i inne, samodzielnie i w mieszaninach. Do warstwy lub warstw rozdzielających można wprowadzić dodatki, takie jak plastyfikatory, substancje barwiące, pigmenty, wypełniacze, środki przeciw przyleganiu i antystatyczne, takie jak np. stearynian magnezowy, ditlenek tytanowy, talk i inne dodatki.
Gdy tę ewentualnie stosowaną warstwę rozdzielającą nanosi się na materiał rdzeniowy, może mieć ona zmienną grubość. Maksymalna grubość warstwy lub warstw rozdzielających jest zazwyczaj ograniczona tylko warunkami procesu. Warstwa rozdzielająca może służyć jako bariera przeciwdyfuzyjna i może działać jako strefa buforująca pH. Właściwości buforujące warstwy lub warstw rozdzielających można jeszcze wzmocnić przez wprowadzenie do tej warstwy lub tych warstw substancji wybranych z grupy obejmującej związki zwykle stosowane w preparatach zobojętniających kwasy, takie jak np. tlenek, wodorotlenek lub węglan magnezowy, wodorotlenek, węglan lub krzemian glinowy lub wapniowy, kompozyty związków glinowo/magnezowych, jak np. AI2O3 6MgO CO2 I2H2O, Mg6Al2(0H)ióCc^3 4H2O, MgO AI2O3 2S1O2 nH2O, koprecypitaty wodorotlenku glinowego/wodorowęglanu sodowego lub podobne związki, względnie inne farmaceutycznie dopuszczalne bufory pH, takie jak np. sole sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe i glinowe kwasu fosforowego, kwasu węglowego, kwasu cytrynowego i innych odpowiednich słabych kwasów nieorganicznych i organicznych, albo odpowiednie zasady organiczne, w tym zasadowe aminokwasy i ich sole. W celu zwiększenia grubości warstw(-y), a zatem wzmocnienia bariery przeciwdyfuzyjnej, można dodawać talku lub innych związków. Obecność tej ewentualnie stosowanej warstwy czy warstw rozdzielających nie ma zasadniczego znaczenia dla wynalazku. Jednak warstwa lub warstwy rozdzielające mogą poprawić chemiczną trwałość substancji czynnej i/lub fizyczne właściwości nowej wielojednostkowej tabletkowanej postaci dawkowanej.
187 074
Alternatywnie warstwę rozdzielającą można wytwarzać in situ w reakcji pomiędzy warstwą polimeru tworzącego powłoczkę jelitową naniesioną na materiał rdzeniowy i alkalicznym reaktywnym związkiem w materiale rdzeniowym. Tak więc powstałą warstwę rozdzielającą stanowi rozpuszczalna w wodzie sól utworzona przez polimer(-y) tworzący(-e) powłoczkę jelitową i alkaliczny reaktywny związek zdolny do tworzenia soli.
Jedną lub większą liczbę warstw powłoczki jelitowej nanosi się na materiał rdzeniowy lub materiał rdzeniowy pokryty warstwą lub warstwami rozdzielającymi, z użyciem odpowiedniej techniki powlekania. Materiał na warstwę powłoczki jelitowej może być zdyspergowany lub rozpuszczony w wodzie lub odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych. Jako polimery tworzące warstwę powłoczki jelitowej można stosować jeden lub większą liczbę, użytych samodzielnie lub w połączeniach, następujących przykładowych polimerów: roztwory i dyspersje kopolimerów kwasu metakrylowego, octanoftalan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy, octanoftalan poliwinylu, octanobenzeno-l,2,4-trikarboksylan celulozy, karboksymetyloetyloceluloza, szelak i inne odpowiednie polimery tworzące powłoczkę jelitową.
Warstwy powłoczki jelitowej zawierają farmaceutycznie dopuszczalne plastyfikatory dla uzyskania odpowiednich właściwości mechanicznych, takich jak elastyczność i twardość warstw powłoczki jelitowej. Takimi plastyfikatorami są np., lecz nie wyłącznie, triacetyna, estry kwasu cytrynowego, estry kwasu ftalowego, sebacynian dibutylu, alkohol cetylowy, poliglikole etylenowe, polisorbaty i inne plastyfikatoiy.
Ilość plastyfikatora optymalizuje się dla każdego składu warstwy powłoczki jelitowej, z uwzględnieniem wybranych polimeru lub polimerów tworzących warstwę powłoczki jelitowej, plastyfikatora lub plastyfikatorów i nanoszonej ilości tego polimeru lub polimerów, w taki sposób, by właściwości mechaniczne, to jest elastyczność i twardość warstwy lub warstw powłoczki jelitowej, np. mierzonej jako twardość Vickersa, miały takie wartości, aby odporność na kwasy peletek powleczonych warstwą lub warstwami powłoczki jelitowej nie zmniejszała się znacząco podczas prasowania peletek w tabletki. Ilość plastyfikatora wynosi zazwyczaj powyżej 10% wag. w przeliczeniu na masę polimeru lub polimerów tworzących warstwę powłoczki jelitowej, korzystnie 15-50%, a korzystniej 20-50%. Do warstwy lub warstw powłoczki jelitowej można też wprowadzać dodatki, takie jak dyspergatory, substancje barwiące, pigmenty, polimery, np. poliakrylan etylu lub polimetakrylan metylu, środki przeciw przyleganiu i substancje przeciwpieniące. Inne związki można dodawać w celu zwiększenia grubości błony i obniżenia dyfuzji soku żołądkowego do wrażliwego na kwasy materiału. Dla ochrony wrażliwej na kwasy substancji, inhibitora pompy protonowej, a także dla uzyskania zadowalającej odporności na kwas postaci dawkowanej według wynalazku, warstwa lub warstwy powłoczki jelitowej mają grubość około co najmniej 10 pm, a korzystnie ponad 20 pm. Maksymalna grubość nanoszonej powłoczki jelitowej jest zazwyczaj ograniczona wyłącznie warunkami procesu i żądanym profilem rozpuszczalności.
Warstwę powłoczki jelitowej można także stosować do wytwarzania warstwy na NLPZ. Alternatywnie wyżej opisaną warstwę powłoczki jelitowej można także stosować do wytwarzania warstwy powłoczki jelitowej na zwykłych tabletkach zawierających połączenie inhibitora pompy protonowej i jednego lub większej liczby NLPZ, przy czym ewentualnie wytworzony rdzeń tabletki jest również pokryty jedną z wyżej opisanych warstw rozdzielających, dla oddzielenia rdzenia tabletki od warstwy powłoczki jelitowej.
Peletki pokryte warstwą lub warstwami powłoczki jelitowej mogą być następnie pokryte jedną lub większą liczbą warstw zewnętrznych. Warstwa lub warstwy zewnętrzne powinny rozpuszczać się w wodzie lub ulegać w niej szybkiemu rozpadowi. Warstwę lub warstwy zewnętrzne można nanosić na peletki z warstwą powłoczki jelitowej drogą powlekania czy nawarstwiania w odpowiednich urządzeniach, np. w panwi, granulatorze powlekającym lub urządzeniu ze złożem fluidalnym, z użyciem wody i/lub rozpuszczalników organicznych stosowanych w takich procesach powlekania czy nawarstwiania. Materiały na warstwy zewnętrzne wybiera się spośród farmaceutycznie dopuszczalnych związków, takich jak np. cukier, poliglikol etylenowy, poliwinylopirolidon, polialkohol winylowy, polioctan winylu, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza, etyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, sól
187 074 sodowa karboksymetylocelulozy i inne, stosowane samodzielnie lub w mieszaninach. Do warstwy lub warstw zewnętrznych można wprowadzić dodatki, takie jak plastyfikatory, substancje barwiące, pigmenty, wypełniacze, środki przeciw przyleganiu i antystatyczne, takie jak np. stearynian magnezowy, ditlenek tytanowy, talk i inne dodatki. Taka warstwa zewnętrzna może dodatkowo zapobiegać aglomeracji powleczonych warstwą powłoczki jelitowej peletek, ponadto może chronić warstwę powłoczki jelitowej przed pękaniem podczas prasowania i ułatwiać proces tabletkowania. Maksymalna grubość naniesionej warstwy czy warstw zewnętrznych jest zwykle ograniczona warunkami procesu i żądanym profilem rozpuszczalności. Warstwę zewnętrzną można także stosować jako warstwę błonotwórczą tabletki.
Substancję czynną lub substancje czynne w postaci jednego lub większej liczby NLPZ miesza się na sucho z nieaktywnymi zarobkami, przy czym jeden lub większą liczbę tych zarobek stanowią substancje rozsadzające. Mieszaninę zarabia się z cieczą granulacyjną. Mokrą masę suszy się, korzystnie do utraty masy podczas suszenia poniżej 3% wag. Następnie suchą masę miele się do uzyskania granulek odpowiedniej wielkości, np. poniżej 4 mm, a korzystnie poniżej 1 mm. Odpowiednimi nieaktywnymi zarobkami przy granulacji NLPZ są np. sól sodowa glikolanu skrobi, skrobia kukurydziana, usieciowany poliwinylopirolidon, niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza, celuloza mikrokrystalicza, mannitol, bezwodny koloidalny ditlenek krzemu (Aerosil®) itp. Suchą mieszaninę zawierającą NLPZ miesza się z odpowiednią cieczą granulacyjną zawierającą np. poliwinylopirolidon, hydroksypropylocelulozę, poliglikol etylenowy, hydroksypropylocelulozę i ewentualnie zwilżacze, takie jak laurylosiarczan sodowy, rozpuszczone w wodnie oczyszczonej lub odpowiednim alkoholu albo ich mieszaninie.
W pewnych przypadkach można stosować obróbkę mechaniczną dla wytworzenia kompleksu pomiędzy NLPZ i środkiem kompleksotwórczym, takim jak β-hydroksypropylocyklodekstryna (patrz przykład 3 poniżej). Wykazano, że kompleksy cyklodekstryny i NLPZ zapewniają lepszą biodostępność NLPZ (patrz np. Drug Dev. Ind. Pharm. 19(7), 843-852 (1993)).
Ponadto NLPZ można mieszać ze środkiem żelującym podczas granulowania, takim jak polimer lub polimery hydrofilowe. Odpowiednimi hydrofilowymi polimerami żelującymi są np. hydroksypropylometyloceluloza, polyoksyetyleno(poliglikol etylenowy), hydroksypropyloceluloza, hydroksyetyloceluloza i ksantan. Granulki mogą także zawierać bufory (patrz np. przykład 4 poniżej). Niektóre NLPZ drażnią śluzówkę żołądka, czemu korzystnie przeciwdziała powłoczka jelitowa, tak więc można je formułować w postaci peletek z warstwą powłoczki jelitowej.
Powleczone warstwą powłoczki jelitowej peletki zawierające inhibitor pompy protonowej miesza się z granulkami zawierającymi jeden lub większą liczbę NLPZ i zarobkami stosowanymi w tabletkach. Tę mieszaninę sprasowuje się w wielojednostkową tabletkowaną postać dawkowaną. Sprasowaną tabletkę ewentualnie pokrywa się środkiem lub środkami błonotwórczymi dla uzyskania gładkiej powierzchni tabletki i dodatkowego zwiększenia trwałości tabletki podczas pakowania i transportu. Taka warstwa materiału błonotwórczego może zawierać ponadto dodatki, takie jak środki przeciw przyleganiu, substancje barwiące i pigmenty lub inne dodatki, nadające tabletce dobry wygląd, a składnikom światłoczułym zabezpieczenie przed światłem.
Peletki z warstwą powłoczki jelitowej bez warstwy zewnętrznej lub z warstwą zewnętrzną i granulki NLPZ miesza się z zarobkami stosowanymi w tabletkach, takimi jak wypełniacze, spoiwa, substancje rozsadzające, środki poślizgowe i inne farmaceutycznie dopuszczalne dodatki, po czym całość sprasowuje się w tabletkę. Odpowiednimi środkami poślizgowymi stosowanymi w procesie tabletkowania są np. stearylofimaran sodowy, stearynian magnezowy i talk.
Jeden lub więcej NLPZ można zmieszać na sucho z peletkami z warstwą powłoczki jelitowej zawierającymi inhibitor pompy protonowej, ewentualnie wraz z nieaktywnymi zarobkami i całość sprasować w tabletkę (prasowanie bezpośrednie), względnie różne substancje czynne można formułować w różnych warstwach, ewentualnie wprowadzając co najmniej jeden NLPZ do warstwy o postaci zapewniającej kontrolowane uwalnianie.
187 074
Ponadto NLPZ i inhibitor pompy protonowej, oba w postaci peletek z warstwą powłoczki jelitowej, można zmieszać z nieaktywnymi zarobkami dla tabletek i sprasować w tabletkę. Sprasowaną tabletkę ewentualnie pokrywa się warstwą z materiału błonotwórczego dla uzyskania tabletki o dobrym wyglądzie.
Dalszą alternatywą jest powlekanie wielojednostkowej tabletkowanej postaci dawkowanej zawierającej inhibitor pompy protonowej warstwą wytwarzaną przez natryskiwanie suspensji lub roztworu zawierających co najmniej jeden NLPZ. Następnie tak otrzymaną tabletkę pokrywa się pigmentowaną warstwą materiału błonotwórczego.
Udział peletek z warstwą powłoczki jelitowej w całkowitej masie tabletki wynosi poniżej 75% wag., a korzystnie poniżej 60%. Przez zwiększenie ilości granulek zawierających co najmniej jeden NLPZ można zmniejszyć udział peletek z warstwą powłoczki jelitowej zawierających inhibitor pompy protonowej w wielojednostkowej tabletkowanej postaci dawkowanej. Dzięki zastosowaniu w preparacie według wynalazku małych peletek z warstwą powłoczki jelitowej liczbę peletek w każdej tabletce można utrzymać na wysokim poziomie, co z kolei czyni tabletkę podzielną z zachowaniem dokładności dawkowania.
Tak więc korzystny preparat składa się z peletek z warstwą powłoczki jelitowej zawierających jedną substancję czynną w postaci inhibitora pompy protonowej wrażliwego na kwasy, ewentualnie zmieszanego z alkalicznym(-mi) związkiem(-ami) reaktywnym(-i), sprasowane w tabletkę wraz z granulkami zawierającymi jeden lub więcej NLPZ i ewentualnie zarobkami dla tabletek. Dodawanie alkalicznego materiału reaktywnego do inhibitora pompy protonowej nie jest konieczne, jednak taka substancja może dodatkowo zwiększyć trwałość inhibitora pompy protonowej, a niektóre alkaliczne związki reaktywne mogą reagować in situ z materiałem powłoczki jelitowej z wytworzeniem warstwy rozdzielającej. Warstwa lub warstwy powłoczki jelitowej czyni peletki w postaci dawkowanej nierozpuszczalnymi w środowisku kwaśnym, lecz rozpadającymi się/rozpuszczalnymi w środowisku prawie obojętnym lub zasadowym, np. w płynach obecnych w odcinku proksymalnym jelita cienkiego, gdzie rozpuszczenie się inhibitora pompy protonowej jest pożądane. NLPZ może lub mogą być uwalniany(-e) w żołądku. Peletki z warstwą powłoczki jelitowej mogą być ponadto pokryte warstwą zewnętrzną przed sformułowaniem w postać tabletki, a także mogą zawierać jedną lub większą liczbę warstw rozdzielających pomiędzy materiałem rdzeniowym i warstwą powłoczki jelitowej.
Po sformułowaniu peletek drogą powlekania przez natryskiwanie lub nawarstwianie inhibitora pompy protonowej na ziarenka, względnie drogą wytłaczania/sferonizacji lub granulacji, np. granulacji w granulatorze obrotowym z wytworzeniem jednorodnych peletek, peletki najpierw ewentualnie pokrywa się warstwą lub warstwami rozdzielającymi, a potem warstwą lub warstwami powłoczki jelitowej, względnie warstwa rozdzielająca powstaje samorzutnie in situ w wyniku reakcji alkalicznego materiału rdzeniowego i materiału warstwy powłoczki jelitowej. Powlekanie prowadzi się sposobem opisanym powyżej lub w załączonych przykładach. Wytwarzanie granulek zawierających jeden lub więcej NLPZ oraz peletek zawierających NLPZ powleczonych warstwą powłoczki jelitowej także opisano powyżej i w przykładach. Procesy farmaceutyczne korzystnie prowadzi się całkowicie w oparciu o wodę.
Peletki z warstwą powłoczki jelitowej, z warstwą zewnętrzną lub bez, miesza się z przygotowanymi granulkami, zarobkami dla tabletek i farmaceutycznie dopuszczalnymi dodatkami i sprasowuje w tabletki.
NLPZ można także wprowadzać do warstwy powłoczki nanoszonej na wielojednostkową postać dawkowaną zawierającą inhibitor pompy protonowej, względnie co najmniej jeden NLPZ i inhibitor pompy protonowej w postaci peletek z warstwą powłoczki jelitowej można zmieszać z nieaktywnymi zarobkami dla tabletek i sprasować w wielojednostkową tabletkowaną postać dawkowaną.
Różne substancje czynne można także formułować w postaci różnych warstw, przy czym warstwa zawierająca co najmniej jeden NLPZ może mieć postać preparatu zapewniającego kontrolowane uwalnianie. Dalsza alternatywa polega na tym, że inhibitorem pompy protonowej wrażliwym na kwasy w postaci peletek z warstwą powłoczki jelitowej można napełniać kapsułkę wraz z co najmniej jednym NLPZ w postaci granulek lub peletek z warstwą powłoczki jelitowej, ewentualnie zmieszanych z zarobkami farmaceutycznymi.
187 074
Postacie dawkowane według wynalazku są szczególnie korzystne w leczeniu efektów ubocznych wywoływanych przez NLPZ w układzie żołądkowo-j elitowym, np. przy stałym leczeniu NLPZ. Nowe postacie dawkowane podaje się od jednego do kilku razy dziennie, korzystnie raz lub dwa razy dziennie. Typowa dawka dzienna substancji czynnych może się zmieniać i będzie zależeć od wielu czynników, takich jak potrzeby poszczególnych pacjentów, sposób podawania i leczona choroba. Na ogół każda postać dawkowana będzie zawierać 0,1200 mg inhibitora pompy protonowej i 0,1-1000 mg jednego lub więcej NLPZ. Korzystnie każda postać dawkowana będzie zawierać 10-80 mg inhibitora pompy protonowej i 10-800 mg jednego lub więcej NLPZ, a korzystniej odpowiednio 10-40 mg inhibitora pompy protonowej i 10-500 mg jednego lub więcej NLPZ. Szczególnie korzystne połączenia zawierają np. 10 mg omeprazolu i 50 mg diklofenaku, 10 mg omeprazolu i 250 mg naproksenu, 10 mg omeprazolu i 10 mg piroksykamu lub 10 mg omeprazolu i 400 mg ibuprofenu.
Wielojednostkowa tabletkowana postać dawkowana według wynalazku może również nadawać się do dyspergowania w wodnej cieczy o nieco kwaśnym odczynie przed podaniem doustnym lub przez zgłębnik żołądkowy.
Wynalazek ilustrują bardziej szczegółowo następujące przykłady.
Przykład 1
Szybko rozpadająca się wielojednostkowa tabletkowana postać dawkowana zawierająca sól magnezową omeprazolu i ibuprofen.
Materiał rdzenia
Sól magnezowa omeprazolu 12,00 kg
Rdzenie w postaci mikrodrażetek 12,00 kg
Hydroksypropylometyloceluloza 1,8 kg
Woda oczyszczona 35,4 kg
Warstwa rozdzielająca
Materiał rdzenia (jak wyżej) 23,50 kg
Hydroksypropyloceluloza 2,35 kg
Talk 4,03 kg
Stearynian magnezowy 0,34 kg
Woda oczyszczona 48,00 kg
Warstwa powłoczki jelitowej
Peletki z warstwą rozdzielającą (jak wyżej) 29,00 kg
Kopolimer kwasu metakrylowego (30% suspensja) 38,70 kg
Cytrynian trietylu 3,48 kg
Mono- i diglicerydy (NF) 0,58 kg
Polisorbat 80 0,06 kg
Woda oczyszczona 22,68 kg
Warstwa zewnętrzna
Peletki z warstwą powłoczki jelitowej (jak wyżej) 44,70 kg
Hydroksypropylometyloceluloza 0,58 kg
Stearynian magnezowy 0,017 kg
Woda oczyszczona 11,6 kg
Tabletki mg/tabletl
Peletki z warstwą zewnętrzną
zawierające omeprazol 47,85
Ibuprofen 400,00
Celuloza mikrokrystaliczna (MCC) 273,60
Usieciowany poliwinylopirolidon 100,40
Poliwinylopirolidon K-25 33,30
Laurylosiarczan sodowy 26,70
Woda oczyszczona 297,00
Stearylofumaran sodowy 4,00
187 074
Nakładanie warstwy suspensji przeprowadzono w urządzeniu z złożem fluidalnym. Sól magnezową omeprazolu natryśnięto na obojętne rdzenie w postaci mikrodrażetek z użyciem wodnej suspensji zawierającej rozpuszczone spoiwo.
Wytworzony materiał rdzenia powleczono warstwą rozdzielającą w urządzeniu z złożem fluidalnym z użyciem roztworu hydroksypropylocelulozy zawierającego talk i stearynian magnezowy. Warstwę powłoczki jelitowej złożoną z kopolimeru kwasu metakrylowego, mono- i diglicerydów, cytrynianu trietylu i Polisorbatu natryśnięto na peletki (pokryte warstwą rozdzielającą) w urządzeniu ze złożem fluidalnym. W urządzeniu takiego samego typu peletki z warstwą powłoczki jelitowej powleczono suspensją hydroksypropylometylocelulozy/stearynianu magnezowego. Otrzymane peletki poddano klasyfikacji drogą przesiania.
Ciecz granulacyjną stosowaną w procesie wytwarzania tabletek wytworzono przez rozpuszczenie 26,7 części laurylosiarczanu sodowego i 33,3 części poliwinylopirolidonu K-25 w 267 częściach wody oczyszczonej. Zmieszano na sucho 400 części ibuprofenu, 226 części MCC i 10,4 części usieciowanego poliwinylopirolidonu. Ciecz granulacyjną dodano do mieszaniny proszkowej i masę wymieszano na mokro. Dodano 30 części wody, stosownie do potrzeb.
Tę mokrą masę wysuszono w piecu w 60°C w ciągu około 6 godzin. Wysuszone granulki zmielono tak, by przechodziły przez sito z otworami 0,8 mm.
Zawierające omeprazol peletki z warstwą powłoczki jelitowej, zmielone granulki ibuprofenu, 47,6 części MCC, 4,0 części stearylofumaranu sodowego i 90 części usieciowanego poliwinylopirolidonu zmieszano i sprasowano w tabletki w tabletkarce wyposażonej w stemple o średnicy 15 mm. Twardość tabletek o wadze 886 mg zbadana w aparacie Schleunigera wynosiła 5,3-5,99 kP. Czas rozpadu badany w sztucznym soku żołądkowym (USP, bez enzymów) wynosił 49-52 sekund (n=2).
Przykład 2
Szybko rozpadająca się wielojednostkowa tabletkowana postać dawkowana zawierająca sól magnezową S-omeprazolu i naproksen.
Materiał rdzenia
Sól magnezowa S-omeprazolu 120 g
Rdzenie w postaci mikrodrażetek 150 g
Polisorbat 80 2,4 g
Hydroksypropyłometyloceluloza 18 g
Woda oczyszczona 562 g
Warstwa rozdzielająca
Materiał rdzenia (jak wyżej) 200 g
Hydroksypropyloceluloza 30 g
Talk 51,4 g
Stearynian magnezowy 4,3 g
Woda oczyszczona 600 g
Warstwa powłoczki jelitowej
Paletki z warstwą rozdzielającą (jak wyżej) 250 g
Kopolimer kwasu metakrylowego (30% suspensją) 333,7 g
Cytrynian trietylu 30 g
Mono- i diglicerydy (NF) 5,0 g
Polisorbat 80 Tween 80) 0,5 g
Woda oczyszczona 195,8 g
Warstwa zewnętrzna
Peletki z warstwą powłoczki jelitowej 371 g
Sól sodowa karboksymetylocelulozy 5,0 g
Woda oczyszczona Ulg
Tabletki mg/tabletkę
Peletki z warstwą zewnętrzną zawierające
sól magnezową S-omeprazolu 55
Naproksen 250
187 074
Celuloza mikrokrystaliczna (MCC) 150
Niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza 40
Poliwinylopirolidon K-90 5,0
Woda oczyszczona 250
Nakładanie warstwy suspensji przeprowadzono w urządzeniu ze złożem fluidalnym. Sól magnezową S-omeprazolu natryśnięto na obojętne ziarenka cukru (rdzenie w postaci mikrodrażetek) z użyciem wodnej suspensji zawierającej rozpuszczone spoiwo i Polisorbat 80.
Wytworzony materiał rdzenia powleczono warstwą rozdzielającą w urządzeniu ze złożem fluidalnym z użyciem roztworu hydroksypropylocelulozy zawierającego talk i stearynian magnezowy. Warstwę powłoczki jelitowej złożoną z kopolimeru kwasu metakrylowego, mono- i diglicerydów, cytrynianu trietylu i Polisorbatu natryśnięto na peletki (pokryte warstwą rozdzielającą) w urządzeniu ze złożem fluidalnym. W urządzeniu takiego samego typu peletki z warstwą powłoczki jelitowej powleczono roztworem soli sodowej karboksymetylocelulozy. Otrzymane peletki poddano klasyfikacji drogą przesiania.
Ciecz granulacyjną wytworzono przez rozpuszczenie 5 części poliwinylopirolidonu K-90 w 150 częściach wody oczyszczonej. Zmieszano na sucho naproksen, MCC i niskopodstawioną hydroksypropylocelulozę. Ciecz granulacyjną dodano do mieszaniny proszkowej i masę wymieszano na mokro. Dodano 100 części wody, stosownie do potrzeb. Tę mokrą masę wysuszono w piecu w 60°C w ciągu około 5-6 godzin. Wysuszone granulki zmielono tak, by przechodziły przez sito z otworami 1,0 mm.
Peletki z warstwą powłoczki jelitowej i zmielone granulki zmieszano i sprasowano w tabletki w tabletkarce wyposażonej w stemple 18x8,5 mm. Średnia twardość tabletek o wadze 500 mg zbadana w aparacie Schleunigera wynosiła 9,4 kP. Czas rozpadu badany w oczyszczonej wodzie w 37°C wynosił 15-30 sekund (n=2).
Przykład 3
Szybko rozpadająca się wielojednostkowa tabletkowana postać dawkowana zawierająca pantoprazol i piroksykam-p-hydroksypropylocyklodekstrynę.
Materiał rdzenia
Pantoprazol 100 g
Rdzenie w postaci mikrodrażetek 200 0
Hydroksypropyloceluloza LF 25 g
Woda oczyszczona 600 g
Warstwa rozdzielająca
Materiał rdzenia (jak wyżej) 200 g
Hydroksypropyloceluloza LF 20 g
Talk 34,3 g
Stearynian magnezowy 2,9 g
Woda oczyszczona 400 g
Warstwa powłoczki jelitowej
Peletki z warstwą rozdzielającą (jak wyżej) 200 g
Kopolimer kwasu metakrylowego, 30% suspensja 333 g
Cytrynian Metylowy 30 g
Mono- i diglicerydy (NF) 5 g
Polisorbat 80 0,5 g
Woda oczyszczona 2215 g
Tabletki mg/tabletkę
Peletki zawierające pantoprazol 133
Piroksykam 20
P-Hydroksypropylocyklodekstryna, (90%) 72
Celuloza mikrokrystaliczna (MCC) 276
Usieciowany poliwinylopirolidon 36,3
Woda oczyszczona < 2
Stearylofumaran sodowy (SSF) 3,9
187 074
Nakładanie warstwy suspensji przeprowadzono w urządzeniu ze złożem fluidalnym.
Pantoprazol natryśnięto na obojętne ziarenka cukru (rdzenie w postaci mikrodrażetek) z użyciem wodnej suspensji zawierającej rozpuszczone spoiwo.
Wytworzony materiał rdzenia powleczono warstwą rozdzielającą w urządzeniu ze złożem fluidalnym z użyciem roztworu hydroksypropylocelulozy zawierającego talk i stearynian magnezowy. Warstwę powłoczki jelitowej złożoną z kopolimeru kwasu metakrylowego, mono- i diglicerydów, cytrynianu trietylu i Polisorbatu natryśnięto na peletki (pokryte warstwą rozdzielającą) w urządzeniu ze złożem fluidalnym. Otrzymane peletki poddano klasyfikacji drogą przesiania.
W trakcie obróbki mechanicznej i nawilżania wodą do β-hydroksypropylocyklodekstryny dodano piroksykamu. Masę wysuszono w piecu suszamiczym w 5O°C, a następnie zmielono tak, by cząstki przechodziły przez sito z otworami O,8 mm.
Piroksykam-P-hydroksypropylocyklodekstrynę, MCC, usieciowany poliwinylopirolidon i SSF zmieszano na sucho, a potem tę mieszaninę zmieszano z peletkami pantoprazolu.
Mieszaninę sprasowano w tabletki w tabletkarce wyposażonej w stemple 18x8,5 mm. Średnia twardość tabletek o wadze 577 mg zbadana w aparacie Schleunigera wynosiła 16,7 kP i zmieniała się od 14,8 do 18,7 kP, przy czym pomiary prowadzono wzdłuż najdłuższej osi. Czas rozpadu badany w wodzie wynosił około 4 minut.
Tabletki powleczono pigmentowaną dyspersją jak w przykładzie 7.
Przykład 4
Dwuwarstwowa tabletkowana postać dawkowna z częścią ulegającą szybkiemu rozpadowi, zawierająca 2O mg lansoprazolu w formie peletek z warstwą powłoczki jelitowej jako pierwszą warstwę oraz część zapewniającą długotrwałe uwalnianie w postaci hydrofilowej matrycy żelowej zawierającej 25O mg naproksenujako drugą warstwę.
Peletki z lansoprazolem powleczone powłoczką jelitową. Materiał rdzenia
Lansoprazol 400 g
Rdzenie w postaci mikrodrażetek 400 g
Hydroksypropylometyloceluloza 80 g
Laurylosiarczan sodowy 3 g
Woda oczyszczona 1360 g
Podpowłoczka
Materiał rdzenia (jak wyżej) 100 g
Hydroksypropylometyloceluloza 9 g
Poliglikol etylenowy 6OOO 1 g
Talk 18 g
Etanol 95% 250 g
Woda oczyszczona 250 g
Warstwa powłoczki jelitowej
Peletki z podpowłóczką (jak wyżej) 100 g
Ftalan hydroksypropylometylocelulozy 9,9 g
Cytrynian acetylotributylu 8 g
Cetanol 2,1 g
Etanol 95% 1^6. g
Aceton 378 g
Nakładanie warstwy suspensji przeprowadzono w urządzeniu ze złożem fluidalnym.
Lansoprazol natryśnięto na obojętne rdzenie w postaci mikrodrażetek z użyciem wodnej suspensji zawierającej rozpuszczone spoiwo i środek zwilżający.
Wytworzony materiał rdzenia powleczono podpowłoczką w aparacie Wurstera ze złozem fluidalnym, z użyciem suspensji talku w roztworze HPMC/PEG. PEG pełnił również rolę plastyfikatora dla HPMC.
Po włóczkę jelitową wytworzono w tym samym urządzeniu z użyciem roztworu materiału wytwarzającego warstwę powłoczki jelitowej w rozpuszczalnikach organicznych.
187 074
Tabletki mg/tabletkę
Peletki zawierające lansoprazol 94
Celuloza mikrokrystaliczna UtyS
Usieciowany poliwinylopirolidon 11,2
Naproksen 250
Polioksyetylen (m.cz. około 4000000) 200
Glinokrzemian sodowy 50
L-Arginina 190
Etanol 95% (wag./obj.) około 280
Naproksen, Polyox WSR 301®, L-argininę i glinokrzemian sodowy zmieszano na sucho.
Do tej mieszaniny proszkowej dodano ciecz granulacyjną i etanol, a potem całą masę zmieszano na mokro. Tę mokrą masę wysuszono w piecu w 60°C w ciągu około 8 godzin. Wysuszone granulki zmielono tak, by przechodziły przez sito z otworami 1,0 mm.
Prasowanie tabletek przeprowadzono drogą wstępnego prasowania 690 mg granulek zawierających naproksen, a następnie naniesienie na wierzch każdej tabletki 281 mg mieszaniny zawierającej 81 mg peletek lansoprazolu, 181,8 mg MCC i 18,2 mg usieciowanego poliwinylopirolidonu. Te substancje sprasowano razem w tabletkarce Diafa ze stemplami 9x20 mm, w wyniku czego otrzymano dwuwarstwowe tabletki. Twardość tabletek zbadana w aparacie Schleunigera wzdłuż najdłuższej osi wynosiła około 14 kP.
Rozpuszczalność naproksenu badano w buforze fosforanowym o pH 6,8. Otrzymano następujące wyniki:
godzina rozpuszczenie w 14% godziny rozpuszczenie w 34% godzin rozpuszczenie w w 8% godzin rozpuszczenie w w 9% godziny rozpuszczenie w 100%
Przykład 5
Szybko rozpadająca się wielojednostkowa tabletkowana postać dawkowana zawierająca sól magnezową omeprazolu i piroksykam.
Materiał rdzenia (omeprazol)
Sól magnezowa omeprazolu 5,00 kg
Rdzenie w postaci mikrodrażetek 11,00 kg
Hydroksypropylometyloceluloza 0,77 kk;
Woda oczyszczona 11,66 kkj
Warstwa rozdzielająca (omeprazol)
Materiał rdzenia (jak wyżej) 11,60 kk
Hydroksypropyloceluloza 1 ,44 kk
Talk 2,5 kk
Stearynian magnezowy 0,2 2 kk
Woda oczyszczona 22,2 kk
Warstwa powłoczki jelitowej (omeprazol)
Peletki z warstwą rozdzielającą (jak wyżej) 9,00 kg
Kopolimer kwasu metakrylowego (30% suspensja) 15,00 kg
Cytrynian trietylu 1,35 kg
Mono- i diglicerydy (NF) 0,22 kg
Polisorbat 80 0,02 kg
Woda oczyszczona 8,8 kg
Warstwa zewnętrzna (omeprazol)
Peletki z warstwą powłoczki jelitowej 9,0 kg
Hyd^r^oks^y^i^i^op^'ll^omet^^'ll^5celuloza 0,18 kg
Stearynian magnezowy 0,005 kg
Woda oczyszczona 3,6 kg
187 074
Nakładanie warstwy suspensji przeprowadzono w urządzeniu ze złożem fluidalnym. Sól magnezową omeprazolu natryśnięto na obojętne ziarenka cukru (rdzenie w postaci mikrodrażetek) z użyciem wodnej suspensji zawierającej rozpuszczone spoiwo.
Wytworzony materiał rdzenia powleczono warstwą rozdzielającą w urządzeniu ze złożem fluidalnym z użyciem roztworu hydroksypropylocelulozy zawierającego talk i stearynian magnezowy. Warstwę powłoczki jelitowej złożoną z kopolimeru kwasu metakrylowego, mono- i diglicerydów, cytrynianu trietylu i Polisorbatu natryśnięto na peletki z podpowłoczką w urządzeniu ze złożem fluidalnym. W urządzeniu takiego samego typu peletki z warstwą powłoczki jelitowej powleczono suspensją hydroksypropylometylocelulozy/stearynianu magnezowego. Otrzymane peletki poddano klasyfikacji drogą przesiania.
Materiał rdzenia (piroksykam)
Mikronizowany piroksykam 35 g
Ziarenka cukru 100 g
Hydroksypropylometyloceluloza 6 mPa 25 g
Woda oczyszczona 250 g
Etanol 99% (wag./obj.) 250 g
Warstwa powłoczki jelitowej (piroksykam)
Peletki piroksykamu (jak wyżej) 100 g powleczono suspensją o poniższym składzie, w wyniku czego otrzymano produkt o zawartości 163 mg/g;
Octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy LF 14,38 części
Cytrynian trietylu 2,,87 częścć
Laurylosiarczan sodowy 0,43 częścc
Talk 4,32 częścć
Woda oczyszczona 113,3 częścc
Nakładanie warstwy suspensji przeprowadzono w urządzeniu ze złożem fluidalnym. Mikronizowany piroksykam natryśnięto na obojętne rdzenie w postaci mikrodrażetek z użyciem wodnej suspensji zawierającej rozpuszczone spoiwo.
Warstwę powłoczki jelitowej zawierającej octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy, cytrynian trietylu, laurylosiarczan sodowy i talk natryśnięto na peletki piroksykamu w urządzeniu ze złożem fluidalnym.
Tabletki (na 1000 sztuk)
Peletki zawierające omeprazol 95,7 g
Peletki zawierające piroksykam 122,7 g
Celuloza mikrokrystaliczna (MCC) 240 g
Usieciowany poliwinylopirolidon (PVP-XL) 20 g
Niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza (L-HPC) 40 g
Stearylofumaran sodowy (SSF) 4,6 g
MCC, L-HPC i PVP-XL zmieszano razem, aż do osiągnięcia jednorodności, a następnie tę mieszaninę zmieszano z dwoma rodzajami peletek z warstwą powłoczki jelitowej. Wreszcie środek poślizgowy zmieszano z tą mieszaniną i tę mieszaninę sprasowano w tabletki w tabletkarce wyposażonej w stemple 8,5x16 mm. Twardość 523 mg tabletek zbadana w aparacie Schleunigera zmieniała się od 8 do 9 kP. Czas rozpadu badany w wodzie w 37°C wynosił mniej niż 1 minutę.
Tabletki powleczono pigmentowaną dyspersją jak w przykładzie 7.
Przykład 6
Szybko rozpadająca się wielojednostkowa tabletkowana postać dawkowana zawierająca sól magnezową omeprazolu i diklofenak
Tabletki (na 2000 sztuk)
Sól magnezowa omeprazolu (odpowiednik mg omeprazolu) 45,0 g
Sól sodowa diklofenaku (odpowiednik mg diklofenaku) 43,2 g
Celuloza mikrokrystaliczna (MCC) 110 g
187 074
Usieciowany poliwinylopirolidon (PVP-XL) 50 g
Niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza (L-HPC) 50 g
Stearylofumaran sodowy (SSF) 8,6 g
Woda oczyszczona około 170 g
Omeprazol, diklofenak, MCC, L-HPC, 30 g of PVP-XL i 5,6 g SSF zmieszano, a następnie w trakcie mieszania dodano wody. Granulki wysuszono w piecu suszarniczym w 60°C w ciągu około 1,5 godziny. Wysuszone granulki zmielono tak, by przechodziły przez sito z otworami 1,0 mm.
Zmielone granulki zmieszano z 20 g PVP-XL i 3,0 g SSF. Tę mieszaninę sprasowano w 153 mg tabletki w tabletkarce ze stemplami o średnicy 7 mm. Średnia twardość tabletek wynosiła 7,4 kP (n=6). Czas rozpadu badany w wodzie w 37°C wynosił 1 minutę 20 sekund (n=l).
Tabletki powleczono warstwą rozdzielającą zawierającą hydroksypropylometylocelulozę (HPMC) i talk w aparacie Wurstera ze złożem fluidalnym.
Nakładanie warstwy rozdzielającej Tabletki 7 mm 100,1 g
dyspersja powlekająca HPMC 6 mPa 5,5 g
Talk 1,15 g
EtOH 99% (wag./obj.) 46,7 g
Woda oczyszczona 46,7 g
Powleczone tabletki powleczono następnie warstwą powłoczki jelitowej w tym samym
urządzeniu. Nakładanie warstwy powłoczki jelitowej Tabletki z warstwą rozdzielającą I10g
dyspersja powlekająca: Kopolimer kwasu metakrylowego, 30% suspensja (7,92 g suchego materiału) 26,4 g
Poliglikol etylenowy 400 0,9 g
Ditlenek tytanu 0,83 g
Tlenek żelaza czerwono-brązowy 0,28 g
Woda oczyszczona 551 g
Wzrost wagi tabletek po etapie powlekania powłoczką jelitową wynosił około
mg/tabletkę, co odpowiadało około 7% wagi wsadu tabletki.
Pigmenty w warstwie powłoczki jelitowej zapewniały zabezpieczenie przed światłem.
Przykład 7
Szybko rozpadająca się wielojednostkowa postać dawkowana zawierająca sól magnezową omeprazolu oraz wewnętrzną warstwę powłoczki zawierającą sól sodową diklofenaku i zewnętrzną pigmentowaną powłóczkę zabezpieczającą przed światłem.
Peletki z warstwą powłoczki jelitowej zawierające sól magnezową omeprazolu z przykładu 5.
Tabletki mg/tabletkę
Peletki zawierające omeprazol 83,3
Celuloza mikrokrystaliczna (MCC) 181,4
Usieciowany poliwinylopirolidon 3,7
Stearylofumaran sodowy (SSF) 0,4
Peletki wytworzono tak jak w przykładzie 5.
MCC, usieciowany poliwinylopirolidon i peletki zawierające omeprazol zmieszano na sucho, a następnie tę mieszaninę zmieszano z SSF.
Tę mieszaninę sprasowano w tabletki w tabletkarce wyposażonej w stemple o średnicy 9 mm. Twardość 269 mg tabletek zbadana w aparacie Schleunigera zmieniała się od 8 do 9 kP.
Tabletki powlekano w złożu fluidalnym poniższym roztworem do uzyskania tabletek o wadze 298 mg.
Sól sodowa diklofenaku 20,0 części wagowych
187 074
HPMC 6 mPa 11,4 części wagowy5h
EtOH 99% (wag./obj.) 113,6 części wagow13;h
Woda oczyszczona 113,6 części wago wy cii
W końcu tabletki pokryto pigmentową suspensją w tym samym urządzeniu. Skład powlekającej suspensji był następujący:
HPMC 6 mPa 10 części wagowych
Poliglikol etylenowy m.cz. 6000 2,:5 części wagowych
T1O2 1,83 części wagowych
Tlenek żelaza żółty 0,40 częścć wagowych
EtOH 99% (wag./obj.) 85 części wagowych
Woda oczyszczona 85 części wagowych
Otrzymano tabletkę o średniej wadze 303 mg. Czas rozpadu badany w wodzie w 37°C wynosił nie mniej niż 4 minuty (n=4).
Przykład 8
Preparat kapsułkowy zawierający sól magnezowąomeprazolu i piroksykam.
Kapsułki
Peletki z warstwą powłoczki jelitowej zawierające omeprazol (wytwarzanie i skład jak w przykładzie 5)
Peletki z warstwą powłoczki jelitowej zawierające piroksykam (wytwarzanie i skład jak w przykładzie 5)
95,7 mg/kapsułkę
150,5 mg/kapsułkę
Wytworzone peletki umieszczono w twardych kapsułkach żelatynowych, rozmiar 3. Przed napełnieniem kapsułek ewentualnie dodawano niewielką ilość środka poślizgowego. W każdej kapsułce znajdowało się około 20 mg omeprazolu i około 20 mg piroksykamu.
Przykład 9
Preparat kapsułkowy zawierający sól magnezową S-omeprazolu i naproksen.
Kapsułki
Peletki z warstwą powłoczki jelitowej zawierające omeprazol (wytwarzanie i skład jak w przykładzie 2) 55,2 2ng/lcappuułę
Granulat naproksenu wytwarzanie i skład jak w przykładzie 2) 445 mg/kapsułkę
Wyworzone granulki i peletki z warstwą powłoczki jelitowej umieszczono w twardych kapsułkach żelatynowych, rozmiar 00. Przed napełnieniem kapsułek ewentualnie dodawano niewielką ilość środka poślizgowego. W każdej kapsułce znajdowało się około 10 mg S-omeprazolu i około 250 mg naproksenu.
Przykład 10
Szybko rozpadająca się wielojednostkowa postać dawkowana zawierająca sól magnezową omeprazolu i sól sodową diklofenaku.
Materiał rdzenia
Sól magnezowa omeprazolu 5 kg
Kuliste ziarenka cukru 10 kg
Hydroksypropylometyloceluloza 0,75 kg
Woda oczyszczona 19,7 kg
Warstwa rozdzielająca
Materiał rdzenia 10,2 kg
Hydroksypropyloceluloza 1 ^2 kg
Talk 1/75 kg
Stearynian magnezowy 0,146 kg
Woda oczyszczona 214 kg
Warstwa powłoczki jelitowej
Peletki pokryte warstwą rozdzielającą 11^ kk
Kopolimer kwasu metakrylowego (30% suspensja) 19,8 kg
187 074
Cytrynian trietylu 1J9 kg
Mono- i diglicerydy (NF] 0,,97 kg
Polisorbat 80 0,03 kg
Woda oczyszczona 11,64 kk
Warstwa zewnętrzna
Peletki z warstwą powłoczki jelitowej 20,0 kg
Hydroksypropylometyloceluloza 023% kg
Stearynian magnezowy 0,007 kg
Woda oczyszczona 6,56 kg
Tabletki mg/tabletkę
Peletki z warstwą zewnętrzną zawierające omeprazol 82,4
Sól sodową diklofenaku 50,0
Celuloza mikrokrystaliczna (MCC) 261
Usieciowany poliwinylopirolidon 5,6
Stearylofumaran sodowy 0,56
Nakładanie warstwy suspensji przeprowadzono w urządzeniu ze złożem fluidalnym. Sól
magnezową omeprazolu natryśnięto na kuliste ziarenka cukru z użyciem wodnej suspensji zawierającej rozpuszczone spoiwo. Wielkość kulistych ziarenek cukru zawierała się w przedziale 0,25-0,35 mm.
Wytworzony materiał rdzenia powleczono z użyciem roztworu hydroksypropylocelulozy zawierającego talk i stearynian magnezowy. Warstwę powłoczki jelitowej złożoną z kopolimeru kwasu metakrylowego, mono- i diglicerydów, cytrynianu trietylu i Polisorbatu natryśnięto na peletki z warstwą rozdzielającą w urządzeniu ze złożem fluidalnym. W urządzeniu ze złożem fluidalnym peletki z warstwą powłoczki jelitowej powleczono roztworem hydroksypropylometylocelulozy zawierającym stearynian magnezowy. Pokryte warstwą zewnętrzną peletki poddano klasyfikacji drogą przesiania.
Peletki z warstwą powłoczki jelitowej i warstwą zewnętrzną, sól sodową diklofenaku, MCC, usieciowany poliwinylopirolidon i stearylofumaran sodowy zmieszano na sucho i sprasowano w tabletki z użyciem mimośrodowej tabletkarki ze stemplami 11 mm. Każda tabletka zawierała około 10 mg omeprazolu i około 50 mg soli sodowej diklofenaku. Zmierzona twardość tabletek wynosiła do 80 N.
Przykład 11
Szybko rozpadająca się wielojednostkowa postać dawkowana zawierająca sól magnezową omeprazolu i piroksykam.
Materiał rdzenia
Sól magnezowa omeprazolu 10,0 kg
Kuliste ziarenka cukru H,0 kg
Hydroksypropylometyloceluloza 1,5 kg
Woda oczyszczona 22,9 kg
Warstwa rozdzielająca
Materiał rdzenia 20,0 kg
Hydroksypropyloceluloza 2,0 kg
Talk 3,,3 kg
Stearynian magnezowy 0,,27 kg
Woda oczyszczona 4 ^0 kg
Warstwa powłoczki jelitowej
Peletki pokryte warstwą rozdzielającą 24,5 kg
Kopolimer kwasu metakrylowego (30% suspensja) 32,7 kg Cytrynian trietylu 2^4 kg
Mono- i diglicerydy (NF) 0,49 kg
Polisorbat 80 0,,)49 kg
Woda oczyszczona 11,19 kg
Warstwa zewnętrzna
Peletki z warstwą powłoczki jelitowej 33,8 kg
187 074
Hydroksypropylometyloceluloza 0,49 kg
Stearynian magnezowy 0,0245 kg
Woda oczyszczona 11,6 kg
Tabletki mg/tabletkę
Peletki z warstwą zewnętrzną zawierające omeprazol 94,9
Piroksykam 20,0
Celuloza mikrokrystaliczna (MCC) 280
Usieciowany poliwinylopirolidon 5,6
Stearylofumaran sodowy 0,56
Zawierające sól magnezową omeprazolu peletki z warstwą powłoczki jelitowej powleczone warstwą zewnętrzną wytworzoną tak jak w przykładzie 10.
Peletki z warstwą powłoczki jelitowej i warstwą zewnętrzną, piroksykam, MCC, usieciowany poliwinylopirolidon i stearylofumaran sodowy zmieszano na sucho i sprasowano w tabletki z użyciem mimośrodowej tabletkarki ze stemplami 11 mm.
Każda tabletka zawierała około 20 mg omeprazolu i około 20 mg piroksykamu. Zmierzona twardość tabletek wynosiła do 110 N.
Wyniki
„Odporność na kwas”, to jest procentowa zawartość po wystawieniu na działanie 0,1N roztworu HC1 w ciągu 2 godzin
Tabletki
Przykład 1 95%
Przykład 2 95%
Przykład 3 99%
Przykład 4 91%
Przykład 5 92%
Przykład 6 96%
Przykład 7 93%
Przykład 10 91%
Przykład 11 91%
Najkorzystniejsza w praktyce postać wynalazku to postacie dawkowane typów opisanych w przykładach 5, 7 i 10.
Peletki z warstwą powłoczki jelitowej zawierające inhibitor pompy protonowej można także wytworzyć sposobem opisanym w następujących przykładach.
Przykład 12
Peletki z warstwą powłoczki jelitowej wytworzone drogą wytłaczania/sferonizacji.
Materiał rdzenia
Sól magnezowa omeprazolu 600 g
Mannitol 1000 g
Celuloza mikrokrystaliczna 300 g
Hydroksypropyloceluloza 100 g
Laurylosiarczan sodowy 6 g
Woda oczyszczona 802 g
Warstwa rozdzielająca
Materiał rdzenia (jak wyżej) 400 g
Hydroksypropylometyloceluloza 418 g
187 074
Woda oczyszczona 96O g
Warstwa powłoczki jelitowej
Peletki z warstwą rozdzielającą (jak wyżej) 2OO g
Kopolimer kwasu metakrylowego 100 g
Cytrynian trietylu 3O g
Mono- i diglicerydy (NF) 5 g
Polisorbat 8O 0,5 g
Woda oczyszczona 309 g
Laurylosiarczan sodowy rozpuszczono w oczyszczonej wodzie, aby otrzymać ciecz granulacyjną. Sól magnezową omeprazolu, mannitol, celulozę mikrokrystaliczną i hydroksypropylocelulozę zmieszano na sucho, a potem do tej mieszaniny proszkowej dodano cieczy granulacyjnej i masę zmieszano na mokro.
Tę mokrą masę przepuszczono przez wytłaczarkę wyposażoną w sita o otworach O,5 mm. Ekstrudat poddano sferonizacji na płycie ciernej urządzenia do sferonizacji. Materiał rdzenia wysuszono w suszarce ze złożem fluidalnym i poddano klasyfikacji. Wytworzony materiał rdzenia powleczono warstwą rozdzielającą w urządzeniu ze złożem fluidalnym z użyciem roztworu hydroksypropylometylocelulozy w wodzie.
Warstwę powłoczki jelitowej zastosowano do peletek powleczonych warstwą rozdzielającą, którą wytworzono z użyciem wodnej dyspersji kopolimeru kwasu metakrylowego plastyfikowanego cytrynianem trietylowym, do którego przedtem dodano dyspersji mono- i diglicerydów/Polisorbatu. Peletki wysuszono w urządzeniu ze złożem fluidalnym.
Przykład 13
Wytwarzanie peletek z warstwą powłoczki jelitowej drogą nanoszenia warstwy zasypki na kuliste ziarenka cukru.
Materiał rdzenia
Sól magnezowa omeprazolu 1500g
Kuliste ziarenka cukru 1500 g
Hydroksypropylometyloceluloza 420 g
Aerosil® 8 g
Woda oczyszczona 4230 g
Warstwa rozdzielająca
Materiał rdzenia (jak wyżej) 500 g
Hydroksypropyloceluloza 40 g
Talk 67 g
Stearynian magnezowy 6g
Woda oczyszczona 800 g
Warstwa powłoczki jelitowej
Peleteki z warstwą rozdzielającą (jak wyżej) 5OO g
Kopolimer kwasu metakrylowego 22Og
Cytrynian trietylowy 66g
Woda oczyszczona 399 g „
Sól magnezowa omeprazolu, część hydroksypropylometylocelulozy i Aerosil® zmiesza-
no na sucho z wytworzeniem zasypki. Kuliste ziarenka cukru (O,25-O,4O mm) pokryto warstwą zasypki w odśrodkowym fluidalnym granulatorze do powlekania, z natryskiwaniem roztworem (6% wag./wag.) hvdroksvpropYlometylocelulo/.Y.
Wytworzony materiał rdzenia wysuszono i powleczono warstwą ro/d/ielającą w odśrodkowym fluidalnym granulatorze do powlekania. Urządzenia ze złożem fluidalnym użyto dla wytworzenia warstwy powłoczki jelitowej.
Przykład 14
Wytwarzania peletek powleczonych warstwą powłoczki jelitowej z rdzeniami z ziarenek ditlenku krzemu.
Materiał rdzenia
Sól magnezowa omeprazolu 8,OO kg
Ditlenek krzemu 8,OO kg
187 074
Hydroksypropylometyloceluloza 1,41 kg
Laurylosiarczan sodowy 0,08 kg
Woda oczyszczona 28,00 kg
Warstwa rozdzielająca
Materiał rdzenia (jak wyżej) 10,00 kg
Hydroksypropylometyloceluloza 0,80 kg
Woda oczyszczona 10,00 kg
Warstwa powłoczki jelitowej
Peletki powleczone warstwą
rozdzielającą (jak wyżej) 300 g
Kopolimer kwasu metakrylowego 24 g
Poliglikol etylenowy 400 25 g
Mono- i diglicerydy (NF) 3 g
Polisorbat 80 1 g
Woda oczyszczona 63 g
Nakładanie warstwy suspensji przeprowadzono w urządzeniu ze złożem fluidalnym. Sól
magnezową omeprazolu natryśnięto na ziarenka ditlenku krzemu z użyciem wodnej suspensji zawierającej rozpuszczone spoiwo i składnik powierzchniowo czynny.
Wytworzony materiał rdzenia powleczono warstwą rozdzielającą w urządzeniu ze złożem fluidalnym z użyciem roztworu hydroksypropylometylocelulozy. Warstwę powłoczki jelitowej złożoną z kopolimeru kwasu metakrylowego, mono- i diglicerydów, poliglikolu etylenowego 400 i Polisorbatu natryśnięto na peletki z warstwą rozdzielającą w urządzeniu ze złożem fluidalnym.
Przykład 15
Wytwarzanie peletek z warstwą powłoczki jelitowej.
Warstwa powłoczki jelitowej Peletki z warstwą rozdzielającą (wytwarzanie i skład jak w przykładzie 12) 500 g
Kopolimer kwasu metakrylowego 250 g
Poliglikol etylenowy 600, 75 g
Mono- i diglicerydy (NF) 11^,5 g
Polisorbat 80 1,2 g
Woda oczyszczona 490 g
Przykład 16
Wytwarzanie peletek z warstwą powłoczki jelitowej.
Warstwa powłoczki jelitowej Peletki z warstwą rozdzielającą (wytwarzanie i skład jak w przykładzie 1) 500 g
Ftalan hydroksypropylometylocelulozay 250 g
Cetanol 50 g
Etanol(95 ) 1000 g
Aceton 2500 g
Przykład 17
Wytwarzanie peletek z warstwą powłóczki jelitowej.
Materiał rdzenia
Omeprazol 225 g
Mannitol 1425 g
Hydroksypropyloceluloza 60 g
Celuloza mikrokrystaliczna 40 g
Laktoza bezwodna 80 g
Laurylosiarczan sodowy 5 g
Dihydrat wodorofosforanu sodowego 8 g
Woda oczyszczona 350 g
Warstwa rozdzielająca
187 074
Materiał rdzenia (jak wyżej) 300 g
Hydroksypropyloceluloza 30 g
Talk 51 g
Stearynian magnezowy 4 g
Warstwa powłoczki jelitowej
Peletki z warstwą rozdzielającą (jak wyżej) 300 g
Kopolimer kwasu metakrylowego 140 g
Cytrynian Metylowy 42 g
Mono- i diglicerydy (NF) 7 g
Polisorbat 80 0,7 g
Wysuszone składniki do wytwarzania materiału rdzenia zmieszano dokładnie w mieszalniku. Po dodaniu cieczy granulacyjnej mieszaninę ugnieciono do właściwej konsystencji. Mokrą masę wytłoczono przez sito wytłaczarki i granulkom nadano kulisty kształt w urządzeniu do sferonizacji. Materiał rdzenia wysuszono w urządzeniu ze złożem fluidalnym i poddano klasyfikacji dla uzyskania cząstek o odpowiednim zakresie wielkości np. 0,5-1,0 mm. Wytworzony materiał rdzenia powleczono warstwą rozdzielającą i warstwą powłoczki jelitowej sposobem opisanym w poprzednich przykładach.
Sól magnezową omeprazolu użytą w niektórych przykładach wytworzono sposobem opisanym w WO/95/01977, pojedyncze enancjomery soli omeprazolu wytworzono sposobem opisanym w WO/94/27988, a omeprazol wytworzono zgodnie ze sposobem ujawnionym wEP-Al 0005129.
187 074
187 074
187 074
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (32)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Doustna farmaceutyczna postać dawkowana zawierająca inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy i co najmniej jeden niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ), oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne zarobki, znamienna tym, że tę postać dawkowaną stanowi wielojednostkowa tabletkowana postać dawkowana zawierająca inhibitor pompy protonowej w postaci peletek odrębnie powleczonych warstwą powłoczki jelitowej, sprasowanych wraz z granulkami zawierającymi niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ) w tabletkę, przy czym warstwa powłóczki jelitowej pokrywająca odrębne peletki zawiera plastyfikator i ma takie właściwości mechaniczne, że tabletkowanie peletek razem z granulkami zawierającymi NLPZ i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami nie wpływa znacząco na odporność na kwasy peletek odrębnie powleczonych warstwąpowłoczki jelitowej.
  2. 2. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera inhibitor pompy protonowej zabezpieczony dwiema warstwami, warstwą powłoczki jelitowej i warstwą rozdzielającą powłoczkę jelitową od inhibitora pompy protonowej.
  3. 3. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy i jeden NLPZ.
  4. 4. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że jako inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy zawiera omeprazol, jego sól alkaliczną, jeden z jego pojedynczych enancjomerów lub jego sól alkaliczną.
  5. 5. Postać dawkowana według zastrz. 4, znamienna tym, że jako inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy zawiera sól magnezową S-omeprazolu.
  6. 6. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że jako inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy zawiera lansoprazol albo jeden z jego pojedynczych enancjomerów lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  7. 7. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że jako inhibitor pompy protonowej zawiera pantoprazol albo jeden z jego pojedynczych enancjomerów lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  8. 8. Postać dawkowana według zastrz. 4 albo 5, albo 6, albo 7, znamienna tym, że jako NLPZ zawiera ibuprofen, diklofenak, piroksykam lub naproksen albo ich farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  9. 9. Postać dawkowana według zastrz. 4 albo 5, albo 6, albo 7, znamienna tym, że jako NLPZ zawiera diklofenak lub piroksykam albo ich farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  10. 10. Postać dawkowana według zastrz. 4 albo 5, albo 6, albo 7, znamienna tym, że jako NLPZ zawiera NLPZ uwalniający NO.
  11. 11. Postać dawkowana według zastrz. 4 albo 5, albo 6, albo 7, znamienna tym, że jako NLPZ zawiera NLPZ selektywny względem cyklooksygenazy (COX)2.
  12. 12. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że ilość inhibitora pompy protonowej wynosi 10-80 mg, a ilość NLPZ wynosi 10 - 800 mg.
  13. 13. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że ilość inhibitora pompy protonowej wynosi 10-40 mg, a ilość NLPZ wynosi 10 - 500 mg.
  14. 14. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że odporność na kwasy peletek z warstwą powłoczki jelitowej nie ulega obniżeniu o ponad 10% podczas sprasowywania peletek w wielojednostkową tabletkowaną postać dawkowaną.
  15. 15. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że peletki z warstwą powłoczki jelitowej są pokryte warstwą zewnętrzną zawierającą farmaceutycznie dopuszczalne zarobki.
  16. 16. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że tabletka jest podzielna.
    187 074
  17. 17. Postać dawkowana według zastrz. 16, znamienna tym, że tabletka jest dyspergowalna z wytworzeniem wodnej suspensji zawierającej jeden lub większą liczbę NLPZ i pokryte warstwąpowłoczki jelitowej peletki zawierające inhibitor pompy protonowej.
  18. 18. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że tabletkę stanowią sprasowane peletki zawierające inhibitor pompy protonowej z warstwą powłoczki jelitowej i granulki zawierające NLPZ, ewentualnie z farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami, przy czym ta tabletka jest pokryta środkiem błonotwórczym.
  19. 19. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że tabletkę stanowią zawierające inhibitor pompy protonowej peletki z warstwą powłoczki jelitowej sprasowane z zawierającymi jeden lub większą liczbę NLPZ granulkami pokrytymi warstwą powłoczki jelitowej i z zarobkami dla tabletek.
  20. 20. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że tabletkę stanowią zawierające inhibitor pompy protonowej peletki z warstwą powłoczki jelitowej sprasowane z zawierającą jeden lub większą liczbę NLPZ granulkami pokrytymi błoną zapewniającą długotrwałe uwalnianie i z zarobkami dla tabletek.
  21. 21. Doustna farmaceutyczna postać dawkowana zawierająca inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy i co najmniej jeden niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ), oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne zarobki, znamienna tym, że stanowi tabletkę, w której inhibitor pompy protonowej ma postać peletek z warstwą powłoczki jelitowej sprasowanych z zarobkami dla tabletek w warstwę połączoną z drugą warstwą zawierającą jeden lub większą liczbę NLPZ i zapewniającą długotrwałe uwalnianie NLPZ.
  22. 22. Postać dawkowana według zastrz. 21, znamienna tym, że jeden lub większa liczba NLPZ znajduje się w żelującej matrycy zapewniającej długotrwałe uwalnianie.
  23. 23. Doustna farmaceutyczna postać dawkowana zawierająca inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy i co najmniej jeden niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ), oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne zarobki, znamienna tym, że inhibitor pompy protonowej ma postać peletek z warstwą powłoczki jelitowej sprasowanych ze sobą w tabletkę pokrytą warstwą zawierającą jeden lub większą liczbę NLPZ.
  24. 24. Postać dawkowana według zastrz. 23, znamienna tym, że tabletka jest pokryta pigmentowaną warstwą z materiału błonotwórczego.
  25. 25. Sposób wytwarzania doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej zawierającej inhibitor pompy protonowej i jeden lub większą liczbę NLPZ w formie wielojednostkowej tabletkowanej postaci dawkowanej, znamienny tym, że inhibitorowi pompy protonowej nadaje się postać peletek z warstwą powłoczki jelitowej zawierającej plastyfikator i te peletki miesza się z granulkami zawierającymi NLPZ i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami dla tabletek, po czym suchą mieszaninę sprasowuje się w wielojednostkową tabletkę bez znaczącej zmiany odporności na kwasy warstwy powłoczki jelitowej.
  26. 26. Sposób wytwarzania według zastrz. 25, znamienny tym, że inhibitorowi pompy protonowej nadaje się postać peletek z warstwą powłoczki jelitowej zawierającej plastyfikator, a jednemu lub większej liczbie NLPZ nadaje się postać peletek z warstwą powłoczki zapewniającej długotrwałe uwalnianie lub powłoczki jelitowej, po czym wytworzone peletki miesza się z zarobkami dla tabletek i sprasowuje w tabletkę.
  27. 27. Zastosowanie doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej zdefiniowanej w zastrz. 1 do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu lub profilaktyce efektów ubocznych w układzie żołądkowo-jelitowym związanych z zaburzeniami występującymi w leczeniu NLPZ.
  28. 28. Zastosowanie według zastrz. 27, w którym zaburzeniem jest zaburzenie w górnej części układu żołądkowo-jelitowego związane z leczeniem NLPZ.
  29. 29. Zastosowanie doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej zdefiniowanej w zastrz. 21 do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu lub profilaktyce efektów ubocznych w układzie żołądkowo-jelitowym związanych z zaburzeniami występującymi w leczeniu NLPZ.
  30. 30. Zastosowanie według zastrz. 29, w którym zaburzeniem jest zaburzenie w górnej części układu żołądkowo-jelitowego związane z leczeniem NLPZ.
    187 074
  31. 31. Zastosowanie doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej zdefiniowanej w zastrz. 23 do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu lub profilaktyce efektów ubocznych w układzie żołądkowo-jelitowym związanych z zaburzeniami występującymi w leczeniu NLPZ.
  32. 32. Zastosowanie według zastrz. 31, w którym zaburzeniem jest zaburzenie w górnej części układu żołądkowo-jelitowego związane z leczeniem NLPZ.
PL96322174A 1996-01-08 1996-12-20 Doustna farmaceutyczna postać dawkowana, sposób wytwarzania doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej i zastosowanie doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej PL187074B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9600070A SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 New oral pharmaceutical dosage forms
PCT/SE1996/001735 WO1997025064A1 (en) 1996-01-08 1996-12-20 Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a nsaid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL322174A1 PL322174A1 (en) 1998-01-19
PL187074B1 true PL187074B1 (pl) 2004-05-31

Family

ID=20400968

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96322174A PL187074B1 (pl) 1996-01-08 1996-12-20 Doustna farmaceutyczna postać dawkowana, sposób wytwarzania doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej i zastosowanie doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej

Country Status (34)

Country Link
US (4) US6365184B1 (pl)
EP (3) EP2275139A1 (pl)
JP (1) JP4638964B2 (pl)
KR (1) KR100483870B1 (pl)
CN (1) CN1116899C (pl)
AR (1) AR005282A1 (pl)
AT (1) ATE242006T1 (pl)
AU (1) AU712571B2 (pl)
BR (1) BR9607476A (pl)
CA (1) CA2213987C (pl)
CZ (1) CZ294255B6 (pl)
DE (1) DE69628551T2 (pl)
DK (1) DK0814839T3 (pl)
EE (1) EE04003B1 (pl)
ES (1) ES2201211T3 (pl)
HU (1) HU228569B1 (pl)
IL (1) IL121650A (pl)
IS (1) IS2368B (pl)
MX (1) MX9706767A (pl)
MY (1) MY119212A (pl)
NO (1) NO327245B1 (pl)
NZ (1) NZ325975A (pl)
PL (1) PL187074B1 (pl)
PT (1) PT814839E (pl)
RU (1) RU2158138C2 (pl)
SA (1) SA96170540B1 (pl)
SE (1) SE9600070D0 (pl)
SI (1) SI0814839T1 (pl)
SK (1) SK283871B6 (pl)
TR (1) TR199700915T1 (pl)
TW (1) TW452495B (pl)
UA (1) UA46012C2 (pl)
WO (1) WO1997025064A1 (pl)
ZA (1) ZA9610936B (pl)

Families Citing this family (192)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
US6623759B2 (en) 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
US8022095B2 (en) * 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
SE510650C2 (sv) 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
ES2137862B1 (es) * 1997-07-31 2000-09-16 Intexim S A Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion.
US6096340A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
FR2771291B1 (fr) * 1997-11-21 2000-02-25 Ethypharm Lab Prod Ethiques Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
EP1121103B1 (en) 1998-05-18 2006-12-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrable tablets comprising a benzimidazole
US20060182802A1 (en) * 1998-07-28 2006-08-17 Toshihiro Shimizu Rapidly disintegrable solid preparation
DE19843413C1 (de) * 1998-08-18 2000-03-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Salzform von Pantoprazol
US6733778B1 (en) * 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
SE9803772D0 (sv) * 1998-11-05 1998-11-05 Astra Ab Pharmaceutical formulation
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
AU5702201A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Mayo Foundation Abeta<sub>42</sub> lowering agents
US6761895B2 (en) * 2000-04-17 2004-07-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug delivery system for averting pharmacokinetic drug interaction and method thereof
US20050084478A1 (en) * 2000-10-17 2005-04-21 Chih-Ping Liu Combination therapy using interferon-tau
US20050118138A1 (en) * 2000-07-19 2005-06-02 Chih-Ping Liu Method of treatment using interferon-tau
US20050118137A1 (en) * 2000-07-19 2005-06-02 Chih-Ping Liu Method of treatment using interferon-tau
US20050201981A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-15 Chih-Ping Liu Method of optimizing treatment with interferon-tau
US7431920B2 (en) * 2000-07-19 2008-10-07 Pepgen Corporation Method of treating IL-10 deficiency
US20040247565A1 (en) * 2000-07-19 2004-12-09 Chih-Ping Liu Method of treatment using interferon-tau
US20050226845A1 (en) * 2004-03-10 2005-10-13 Chih-Ping Liu Method of treatment using interferon-tau
PT1303265E (pt) * 2000-07-20 2007-10-09 Lauras As ''utilização de inibidores da cox-2 como imuno-estimulantes, no tratamento do vih ou da sida''
US7737147B2 (en) * 2000-07-27 2010-06-15 Thomas Nadackal Thomas Methods and compositions to enhance the efficacy of phosphodiesterase inhibitors
US6544556B1 (en) * 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
US7029701B2 (en) * 2000-09-11 2006-04-18 Andrx Pharmaceuticals, Llc Composition for the treatment and prevention of ischemic events
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
WO2002096394A2 (en) * 2001-05-30 2002-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical composition containing stool softener such as polaxamer and enteric coated particles of bisacodyl
EP2260837A1 (en) * 2001-06-01 2010-12-15 Pozen, Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
KR100425226B1 (ko) * 2001-07-03 2004-03-30 주식회사 팜트리 아세클로페낙을 함유하는 경제적인 경구용 제제의 조성 및제법
SE0102993D0 (sv) * 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
BR0212951A (pt) 2001-09-28 2004-10-26 Mcneil Ppc Inc Formas de dosagens compósitas
GB2380937A (en) * 2001-10-18 2003-04-23 David Ian Slovick Method of dispensing a plurality of medical substances into capsules
FR2831820B1 (fr) * 2001-11-05 2004-08-20 Ethypharm Sa Comprime orodispersible presentant une grande homogeneite et son procede de preparation
ES2198195B1 (es) * 2001-12-18 2004-10-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
JP2005538110A (ja) * 2002-07-29 2005-12-15 ニトロメッド インコーポレーティッド シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
EP1534278A4 (en) * 2002-08-01 2006-09-06 Nitromed Inc NITROSED PROTONATE PUMP INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHOD
DE10244504A1 (de) * 2002-09-25 2004-04-08 Capsulution Nanoscience Ag Schnellfreisetzende Darreichungsform mit schwerlöslichem Wirkstoff
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
FR2845917B1 (fr) * 2002-10-21 2006-07-07 Negma Gild Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un anti-inflammatoire
MXPA05004290A (es) * 2002-10-24 2005-11-23 Enos Pharmaceuticals Inc Formulaciones de l-arginina de liberacion sostenida, y metodos para su fabricacion y uso.
US20080145424A1 (en) * 2002-10-24 2008-06-19 Enos Phramaceuticals, Inc. Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
US20050288373A1 (en) * 2002-10-24 2005-12-29 Ron Eyal S Methods of treating various conditions by administration of sustained release L-arginine
US20060029668A1 (en) * 2002-10-24 2006-02-09 Ron Eyal S Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
WO2004056336A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release, multiple unit drug delivery systems
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
JP4616009B2 (ja) * 2002-12-26 2011-01-19 ポーゼン インコーポレイテッド ＮＳＡＩＤｓおよびトリプタンを含有する多層剤型
WO2004062552A2 (en) * 2003-01-09 2004-07-29 Galephar M/F Pharmaceutical composition containing a nsaid and a benzimidazole derivative
WO2004064815A1 (en) * 2003-01-21 2004-08-05 Smartrix Technologies Inc. Oral dosage formulation
US20040166162A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-26 Robert Niecestro Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
EP1603548A4 (en) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc METHOD AND COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF NEURODEEGENERATIVE DISEASES
EP1462098B1 (en) * 2003-03-03 2007-07-04 SPRL Franpharma Stabilised pharmaceutical composition comprising a non-steroidal anti-inflammatory agent and a prostaglandin
PE20050150A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
CL2004000983A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
CN100488507C (zh) * 2003-05-08 2009-05-20 尼科梅德有限责任公司 含有泮托拉唑作为活性成分的剂型
US20050042284A1 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of Alzheimer's disease
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AR045068A1 (es) * 2003-07-23 2005-10-12 Univ Missouri Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas
CA2540202A1 (en) * 2003-09-29 2005-04-21 Enos Pharmaceuticals, Inc. Sustained release l-arginine formulations and methods of manufacture and use
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
WO2005032554A1 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Astron Research Pvt. Ltd A novel transmucosal delivery system
AU2004287373A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-19 Dexcel Ltd. Stable lansoprazole formulation
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
WO2005074930A1 (en) * 2004-01-28 2005-08-18 Altana Pharma Ag Pharmaceutical combinations of (s) -pantoprazole with nsaid or corticosteroids
WO2005076987A2 (en) * 2004-02-10 2005-08-25 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and nonsteroidal anti-inflammatory agent
US20060078942A1 (en) * 2004-03-10 2006-04-13 Pepgen Corporation Method of treatment using interferon-tau
US20080025948A1 (en) * 2004-03-10 2008-01-31 Chih-Ping Liu Methods of Treatment Using Interferon-Tau
TW200533391A (en) * 2004-03-25 2005-10-16 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Gastric retention drug delivery system
WO2006001877A2 (en) * 2004-04-13 2006-01-05 Myriad Genetics, Inc. Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen
EP1745180A1 (en) * 2004-04-29 2007-01-24 Keystone Retaining Wall Systems, Inc. Veneers for walls, retaining walls and the like
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2570916C (en) 2004-06-16 2013-06-11 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Pulsed release dosage form of a ppi
US20050281876A1 (en) 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
GEP20094671B (en) * 2004-06-29 2009-04-27 Nycomed Danmark Aps Manufacturing of quick release pharmaceutical compositions of water insoluble drugs and pharmaceutical compositions obtained by the process of the invention
CA2618985A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
EP1784179A4 (en) * 2004-08-24 2010-03-31 Merck Sharp & Dohme COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF CYCLOOXYGENASE-2-MEDIATED DISEASES OR CONDITIONS IN PATIENTS WITH RISK TO THROMBOTIC CARDIOVASCULAR EVENTS
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
AU2006208293A1 (en) * 2005-01-24 2006-08-03 Palmetto Pharmaceuticals, Llc Methods of treating various conditions by administration of sustained release L-arginine
US20060177504A1 (en) * 2005-02-08 2006-08-10 Renjit Sundharadas Combination pain medication
US9149439B2 (en) * 2005-03-21 2015-10-06 Sandoz Ag Multi-particulate, modified-release composition
US8673352B2 (en) 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
US20060252831A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Christopher Offen Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20060252830A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Brandon Stephen F Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20070003490A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Medical Futures Inc. Medicated gumstick for treatment in anti-inflammatory conditions and prophylaxis against NSAID gastropathy
WO2007012019A2 (en) * 2005-07-18 2007-01-25 Horizon Therapeutics, Inc. Medicaments containing famotidine and ibuprofen and administration of same
US20080021078A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Horizon Therapeutics, Inc. Methods and medicaments for administration of ibuprofen
US8067451B2 (en) 2006-07-18 2011-11-29 Horizon Pharma Usa, Inc. Methods and medicaments for administration of ibuprofen
US20080020040A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Horizon Therapeutics, Inc. Unit dose form for administration of ibuprofen
US20070042034A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-22 Myriad Genetics, Incorporated High drug load formulations and dosage forms
US20080085314A1 (en) * 2005-07-29 2008-04-10 Shalaby Shalaby W Solid oral formulations for combination therapy
US20080166407A1 (en) * 2005-07-29 2008-07-10 Shalaby Shalaby W Solid oral formulations for combination therapy
AU2006275476A1 (en) * 2005-08-01 2007-02-08 Alpharma Inc. Alcohol resistant pharmaceutical formulations
AR057181A1 (es) * 2005-11-30 2007-11-21 Astra Ab Nueva forma de dosificacion de combinacion
EP1813275A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Lansoprazole orally disintegrating tablets
CA2633825A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Lansoprazole orally disintegrating tablets
EP1965774A2 (en) * 2005-12-30 2008-09-10 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
US8512761B2 (en) * 2006-01-27 2013-08-20 Yale University Fast acting inhibitor of gastric acid secretion
DK1976532T3 (en) * 2006-01-27 2016-02-01 Univ Yale FAST-ACTING INHIBITOR of gastric acid secretion
EP1837016A3 (en) * 2006-03-08 2008-01-02 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical multiple-unit composition
EP1834634A3 (en) * 2006-03-08 2007-10-03 Rentschler Pharma GmbH Pharmaceutical multiple-unit composition
US9532945B2 (en) * 2006-04-04 2017-01-03 Kg Acquisition Llc Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor
HUE040311T2 (hu) 2006-04-04 2019-02-28 Kg Acquisition Llc Vérlemezke aggregációt gátló szert és sav inhibitort tartalmazó orális dózisformák
EP2012756A4 (en) * 2006-04-20 2013-01-23 Inventia Healthcare Private Ltd MULTI-UNIT COMPOSITIONS
US8747920B2 (en) * 2006-04-28 2014-06-10 Wockhardt Ltd. Pharmaceutical compositions comprising non-steroidal antiinflammatory drug, antipyretic-analgesic drug and proton pump inhibitor
US20080033045A1 (en) * 2006-07-07 2008-02-07 Myriad Genetics, Incorporated Treatment of psychiatric disorders
US8067033B2 (en) * 2007-11-30 2011-11-29 Horizon Pharma Usa, Inc. Stable compositions of famotidine and ibuprofen
WO2008018825A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-14 Astrazeneca Ab Oral polyvinyl alcohol capsules comprising proton pump inhibitors
US20100297224A1 (en) * 2006-08-31 2010-11-25 Horizon Therapeutics, Inc. NSAID Dose Unit Formulations with H2-Receptor Antagonists and Methods of Use
GB2459393B (en) * 2006-10-05 2010-09-08 Santarus Inc Novel capsule formulation for the proton pump inhibitor omeprazole
CA2669410C (en) 2006-11-21 2015-07-14 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release analgesic suspensions
ITMI20062290A1 (it) * 2006-11-28 2008-05-29 Monteres S R L Compresse stabili allo stoccaggio a base di derivati del benzimidazolo rivestite con film gastro-resistente
US20080286343A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Dzenana Cengic Solid form
WO2008140459A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
WO2008140460A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
US20080311162A1 (en) * 2007-05-16 2008-12-18 Olivia Darmuzey Solid form
CA2600147A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-11 Nathan Bryson Combination for treatment of diabetes mellitus
US9833510B2 (en) * 2007-06-12 2017-12-05 Johnson & Johnson Consumer Inc. Modified release solid or semi-solid dosage forms
FR2926723B1 (fr) * 2008-01-25 2010-06-18 Duo Ge Associations pharmaceutiques orales.
US20110027356A1 (en) * 2008-01-25 2011-02-03 Duo-Ge Combination of Oral Medicaments Bonded by a Wrapping
FR2926724B1 (fr) * 2008-01-25 2010-06-18 Duo Ge Nouvelle forme pharmaceutique orale.
US20090252791A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Venkata Nookaraju Sreedharala Pharmaceutical compositions comprising a triptan and a nonsteroidal anti-inflammatory drug
US8618157B2 (en) * 2008-06-20 2013-12-31 Alphapharm Pty. Ltd. Pharmaceutical formulation
WO2010018593A2 (en) * 2008-07-03 2010-02-18 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Gastric acid resistant benzimidazole multiple unit tablet composition
US20100034967A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Vector Corporation Dry polymer layering using a rotor processor
US8807070B2 (en) * 2008-08-07 2014-08-19 Vector Corporation Rotor processor for dry powders
US20100034968A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Vector Corporation Polymer coating process using dry glidant in a rotor processor
WO2011001228A1 (en) * 2008-08-14 2011-01-06 Shasun Chemicals And Drugs Limited Aryl alkyl carboxylic acid salts, process for preparation and dosage forms
CN102209529A (zh) 2008-09-09 2011-10-05 阿斯利康(瑞典)有限公司 将药物组合物递送至有需要的患者的方法
CA2748728C (en) * 2009-01-05 2017-01-03 Mcneil-Ppc, Inc. Tablet containing cetirizine, pseudoephedrine, and naproxen containing a barrier layer
WO2010078542A1 (en) * 2009-01-05 2010-07-08 Mcneil-Ppc, Inc. Three layer tablet containing cetirizine, pseudoephedrine, and naproxen
WO2010078541A1 (en) * 2009-01-05 2010-07-08 Mcneil-Ppc, Inc. Tablet containing coated particles of cetirizine, pseudoephedrine, and/or naproxen
UA106231C2 (uk) 2009-04-24 2014-08-11 Айсьютика Пти Лтд Разова доза фармацевтичної композиції індометацину (варіанти)
MX337619B (es) * 2009-04-24 2016-03-10 Iceutica Pty Ltd Una formulacion novedosa de diclofenaco.
US20100305163A1 (en) * 2009-05-20 2010-12-02 Pramod Dattatray Yedurkar Pharmaceutical formulations comprising nsaid and proton pump inhibitor drugs
NZ597534A (en) * 2009-06-25 2013-09-27 Pozen Inc Method for treating a patient in need of aspirin therapy
JP2012531409A (ja) * 2009-06-25 2012-12-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｎｓａｉｄ関連潰瘍を発症するリスクがある患者の処置方法
WO2011002702A1 (en) * 2009-06-29 2011-01-06 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical tablet containing a liquid filled capsule
RU2010108361A (ru) * 2010-03-09 2011-09-20 Гаврилова Эмилия Евгеньевна (RU) Набор лечебных средств
WO2011144994A1 (en) * 2010-05-21 2011-11-24 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of nsaid and acid inhibitor
JPWO2012018056A1 (ja) * 2010-08-03 2013-10-03 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 圧縮組成物
DE102010052847A1 (de) * 2010-11-29 2012-05-31 Temmler Werke Gmbh Verfahren zur Herstellung einer PPI-haltigen pharmazeutischen Zubereitung
MY180677A (en) * 2010-12-03 2020-12-05 Takeda Pharmaceuticals Co Orally disintegrating tablet
RS60321B1 (sr) 2010-12-16 2020-07-31 Novo Nordisk As Čvrste kompozicije koje sadrže glp-1 agonist i so n-(8-(2- hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline
JP2014504630A (ja) * 2011-02-02 2014-02-24 アルファーマ ファーマシューティカルズ エルエルシー オピオイドアゴニストおよび隔離されているアンタゴニストを含む医薬組成物
DK2696687T3 (en) 2011-04-12 2017-02-06 Novo Nordisk As Double-acylated GLP-1 derivatives
TR201103752A2 (tr) 2011-04-18 2012-11-21 Ak Ki̇mya İthalat-İhracat Ve Sanayi̇i̇ A.Ş. Tiyokolşikozit, diklofenak ve lansoprazol kombinasyonları.
EP2717860A4 (en) * 2011-06-08 2014-11-05 Sti Pharma Llc FORMULATION FROM A WATER SOLUBLE AND PHARMACEUTICALLY ACTIVE ORGANIC COMPOUND WITH CONTROLLED ABSORPTION FOR ONLY DAILY APPLICATION
CN102406938A (zh) * 2011-11-29 2012-04-11 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种抗血栓的药物组合物
EP2785331B1 (en) 2011-11-30 2015-11-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dry coated tablet
EA028049B1 (ru) 2011-12-28 2017-10-31 Поузен Инк. Улучшенные композиции и способы доставки омепразола и ацетилсалициловой кислоты
CN104244927B (zh) 2012-03-20 2017-03-15 莱博瑞特瑞欧斯巴戈公司 通过离子凝胶化生产包含双氯酚酸或其一种盐的肠溶海藻酸盐微胶囊的方法以及包含该微胶囊的多颗粒药物组合物
HUE042757T2 (hu) 2012-03-22 2019-07-29 Novo Nordisk As Szállító szert tartalmazó készítmények és elõállításuk
RS58636B1 (sr) 2012-03-22 2019-05-31 Novo Nordisk As Kompozicije koje sadrže sredstvo za isporuku i njihova priprema
PL2827885T3 (pl) 2012-03-22 2019-01-31 Novo Nordisk A/S Kompozycje peptydów GLP-1 i ich otrzymywanie
KR101907690B1 (ko) * 2012-04-12 2018-10-15 한미약품 주식회사 비스테로이드성 항염증약물 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법
KR101378973B1 (ko) * 2012-04-13 2014-03-28 한미약품 주식회사 구형에 가까운 형태의 다중 투여 단위 정제를 포함하는 경질 캡슐 복합 제형 및 이의 제조방법
WO2013189988A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Novo Nordisk A/S Tablet formulation comprising a peptide and a delivery agent
KR20210086717A (ko) 2013-05-02 2021-07-08 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 화합물의 경구 투여
KR20160010595A (ko) 2013-05-21 2016-01-27 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 구강내 붕괴정
WO2015150943A1 (en) 2014-03-29 2015-10-08 Wockhardt Limited Pharmaceutical composition of nsaid and ppi or salt thereof
US9526734B2 (en) 2014-06-09 2016-12-27 Iceutica Pty Ltd. Formulation of meloxicam
KR101723266B1 (ko) * 2014-08-13 2017-04-05 영남대학교 산학협력단 비스테로이드성 항염증약물 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 속방형 조성물 및 그 제조방법
CN104208039B (zh) * 2014-08-26 2017-05-03 杭州新诺华医药有限公司 一种萘普生埃索美拉唑镁肠溶制剂及制备方法
EP3236952B1 (en) * 2014-12-23 2019-07-03 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical tablet composition
US20170042806A1 (en) 2015-04-29 2017-02-16 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
UA124663C2 (uk) 2015-07-30 2021-10-27 Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед Таблетка
CN106668017A (zh) * 2015-11-11 2017-05-17 上海星泰医药科技有限公司 萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶胶囊及其制备方法
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
TR201618765A2 (tr) 2016-12-16 2018-07-23 Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Ağrı ve enflamasyonun tedavisi için steroid olmayan anti-enflamatuvar ilaçlar ve H2 reseptörü antagonisti kombinasyonları.
TR201718099A2 (tr) 2017-11-16 2019-06-21 Mehmet Nevzat Pisak Ağri ve enflamasyonun tedavi̇si̇ i̇çi̇n di̇klofenak, h2 reseptör antagoni̇stleri̇ ve alkali̇ metal bi̇karbonatlarindan olusan kombi̇nasyonlar
WO2019135725A1 (en) 2018-01-03 2019-07-11 Pisak Mehmet Nevzat Combinations of selective cox-2 inhibitor nsaids and h2 receptor antagonists for fast treatment of pain and inflammation
CN111683676B (zh) 2018-02-02 2024-06-18 诺和诺德股份有限公司 包含glp-1激动剂、n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐和润滑剂的固体组合物
WO2019240310A1 (ko) * 2018-06-14 2019-12-19 한국유나이티드제약 주식회사 아세클로페낙과 에스오메프라졸을 포함하는 복합제제 및 그 제조방법
RU2732297C2 (ru) * 2018-11-14 2020-09-15 Общество с ограниченной ответственностью "Гурус БиоФарм" Производные нестероидных противовоспалительных средств
EP4070789A4 (en) * 2020-01-23 2024-01-24 Hanmi Pharm. Co., Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITE FORMULATION COMPRISING A PROTON PUMP INHIBITOR AND AN ANTIACID
JP2023521197A (ja) * 2020-04-13 2023-05-23 エイチケー イノ．エヌ コーポレーション ベンズイミダゾール誘導体化合物を含む医薬組成物
CN111728949B (zh) * 2020-07-17 2022-10-04 广州帝奇医药技术有限公司 一种难溶性药物口服缓释组合物及其制备方法
KR20230031287A (ko) * 2021-08-26 2023-03-07 컨템포러리 엠퍼렉스 테크놀로지 씨오., 리미티드 액체 백, 전지 셀, 전지 및 전기 장치
WO2023129069A2 (en) * 2021-12-29 2023-07-06 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A pharmaceutical composition comprising naproxen and esomeprazole
KR102553713B1 (ko) * 2022-11-18 2023-07-10 고덕상 미네랄 촉매제를 이용한 양식어류사료 제조방법
US12303604B1 (en) 2024-10-16 2025-05-20 Currax Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical formulations comprising naltrexone and/or bupropion

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4016744A (en) 1975-05-28 1977-04-12 Hoffmann-La Roche Inc. Applied instrumentation providing tabletting compression force
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
JPS5535031A (en) 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
JPS5598120A (en) 1979-01-16 1980-07-25 Shin Etsu Chem Co Ltd Preparation of drug having enteric coating
US4263328A (en) 1979-10-26 1981-04-21 General Foods Corporation Tableted gasified candy
FR2471186A1 (fr) 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
US4602007A (en) * 1980-05-08 1986-07-22 Abbott Laboratories Salicylate culture media for inactivation of bacterial growth inhibitors
US4340582A (en) 1981-01-15 1982-07-20 Abbott Laboratories Erythromycin base tablets
US4377568A (en) 1981-08-12 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same
DK150008C (da) 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
JPS5973529A (ja) 1982-10-12 1984-04-25 Sankyo Co Ltd 被覆固形製剤の製造法
US4525339A (en) 1982-10-15 1985-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Enteric coated oral dosage form
US4518433A (en) 1982-11-08 1985-05-21 Fmc Corporation Enteric coating for pharmaceutical dosage forms
GB2132887A (en) 1982-11-15 1984-07-18 Procter & Gamble Enteric-coated anti-inflammatory compositions
US4556552A (en) 1983-09-19 1985-12-03 Colorcon, Inc. Enteric film-coating compositions
IE59287B1 (en) 1984-02-10 1994-02-09 Benzon Pharma As Diffusion coated multiple-units dosage form
US4568560A (en) 1984-03-16 1986-02-04 Warner-Lambert Company Encapsulated fragrances and flavors and process therefor
IL75400A (en) 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
SE450087B (sv) 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
SE8803822D0 (sv) * 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
SE8804629D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
US4948581A (en) 1989-02-17 1990-08-14 Dojin Iyaku-Kako Co., Ltd. Long acting diclofenac sodium preparation
US5026559A (en) 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
NZ235877A (en) * 1989-11-02 1992-09-25 Mcneil Ppc Inc Composition comprising acetaminophen or nsaid and an h 1 or h 2 receptor blocker and/or proton pump inhibitor for treating overindulgence
US5204118A (en) * 1989-11-02 1993-04-20 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating the symptoms of overindulgence
US5049674A (en) 1989-12-20 1991-09-17 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
SE9002206D0 (sv) 1990-06-20 1990-06-20 Haessle Ab New compounds
JP3049367B2 (ja) 1990-06-20 2000-06-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ジアルコキシ−ピリジニル−ベンズイミダゾール誘導体、その製造方法およびそれを含む医薬
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
JP3142919B2 (ja) 1991-11-06 2001-03-07 旭化成株式会社 セルロース誘導体ラテックス及びその製法
AU3328193A (en) 1991-12-17 1993-07-19 Fuisz Technologies Ltd. Ulcer prevention and treatment composition and method
US5160742A (en) 1991-12-31 1992-11-03 Abbott Laboratories System for delivering an active substance for sustained release
US5582837A (en) 1992-03-25 1996-12-10 Depomed, Inc. Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms
US5518730A (en) 1992-06-03 1996-05-21 Fuisz Technologies Ltd. Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system
CA2141582C (en) 1992-08-05 2003-09-30 Angelo Mario Morella Pelletised pharmaceutical composition
IT1256345B (it) 1992-08-20 1995-12-01 Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione
US5330759A (en) 1992-08-26 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof
IT1256450B (it) 1992-11-26 1995-12-05 Soldato Piero Del Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione
SE9301830D0 (sv) 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE9302396D0 (sv) 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
HU218923B (hu) 1993-10-06 2000-12-28 Nicox S.A. Gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatású nitrát-észterek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására
JP3017906B2 (ja) 1993-10-08 2000-03-13 信越化学工業株式会社 腸溶性コーティング剤分散液
CA2173506C (en) 1993-10-12 2006-05-09 Tomohisa Matsushita Enteric granule-containing tablets
US5374730A (en) 1993-11-04 1994-12-20 Torcan Chemical Ltd. Preparation of omeprazole and lansoprazole
GB2285989A (en) 1994-01-28 1995-08-02 Merck Frosst Canada Inc Aqueous formulations for enteric coatings
RU2145595C1 (ru) 1994-05-10 2000-02-20 Никокс С.А. Нитроксисоединения и фармацевтическая композиция на их основе, имеющие противовоспалительную, анальгетическую и антитромбоцитарную активности
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
ATE206044T1 (de) 1994-07-08 2001-10-15 Astrazeneca Ab Aus mehreren einzeleinheiten zusammengesetzte dosierungsform in tablettenform (i)
US5763422A (en) 1995-01-27 1998-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
JPH08301763A (ja) 1995-04-28 1996-11-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 易溶性粉末状医薬組成物およびその製造方法
US5955451A (en) 1995-05-12 1999-09-21 The University Of Texas System Board Of Regents Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
CA2271381A1 (en) 1996-11-22 1998-05-28 Owen Rickford Carryl Compositions for the treatment of gastrointestinal disorders containing bismuth and nsaid
CA2271799A1 (en) 1996-11-22 1998-05-28 The Procter & Gamble Company Compositions for the treatment of gastrointestinal disorders containing bismuth, and nsaid and one or more antimicrobials
US6383982B1 (en) * 1999-05-11 2002-05-07 Mitsui Chemicals, Inc. Color developer composition, aqueous dispersion, recording sheet and color developing ink
HRP20020006A2 (en) * 1999-06-07 2003-04-30 Altana Pharma Ag Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
GB2361185A (en) 2000-04-10 2001-10-17 Nicholas J Wald Pharmaceutical formulation for the prevention of cardiovascular disease
US6544556B1 (en) 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
AR057181A1 (es) 2005-11-30 2007-11-21 Astra Ab Nueva forma de dosificacion de combinacion

Also Published As

Publication number Publication date
IL121650A0 (en) 1998-02-08
RU2158138C2 (ru) 2000-10-27
DE69628551T2 (de) 2004-05-06
UA46012C2 (uk) 2002-05-15
HK1017991A1 (en) 1999-12-10
MX9706767A (es) 1997-11-29
AR005282A1 (es) 1999-04-28
ES2201211T3 (es) 2004-03-16
SK117797A3 (en) 1998-04-08
CN1116899C (zh) 2003-08-06
NZ325975A (en) 1999-02-25
HK1001761A1 (en) 1998-07-10
CA2213987A1 (en) 1997-07-17
CZ294255B6 (cs) 2004-11-10
WO1997025064A1 (en) 1997-07-17
NO974069L (no) 1997-10-17
EP2275139A1 (en) 2011-01-19
EP0814839A1 (en) 1998-01-07
US20090297594A1 (en) 2009-12-03
AU1323997A (en) 1997-08-01
IL121650A (en) 2003-03-12
US20020155153A1 (en) 2002-10-24
MY119212A (en) 2005-04-30
HU228569B1 (en) 2013-04-29
IS2368B (is) 2008-06-15
DK0814839T3 (da) 2003-09-22
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08
CA2213987C (en) 2006-08-15
ATE242006T1 (de) 2003-06-15
US6365184B1 (en) 2002-04-02
CN1183048A (zh) 1998-05-27
EE9700194A (et) 1998-02-16
IS4546A (is) 1997-08-19
TR199700915T1 (xx) 1997-11-21
PT814839E (pt) 2003-10-31
US7488497B2 (en) 2009-02-10
EP1352660A1 (en) 2003-10-15
DE69628551D1 (de) 2003-07-10
JPH11501948A (ja) 1999-02-16
NO974069D0 (no) 1997-09-04
NO327245B1 (no) 2009-05-18
SI0814839T1 (en) 2003-12-31
BR9607476A (pt) 1997-12-23
US6613354B2 (en) 2003-09-02
KR100483870B1 (ko) 2005-09-30
AU712571B2 (en) 1999-11-11
ZA9610936B (en) 1997-07-08
HUP9904095A2 (hu) 2000-06-28
CZ274897A3 (cs) 1998-01-14
HUP9904095A3 (en) 2002-03-28
EP0814839B1 (en) 2003-06-04
KR19980702827A (ko) 1998-08-05
JP4638964B2 (ja) 2011-02-23
US8114435B2 (en) 2012-02-14
SA96170540B1 (ar) 2005-12-18
TW452495B (en) 2001-09-01
US20040022846A1 (en) 2004-02-05
SK283871B6 (sk) 2004-03-02
PL322174A1 (en) 1998-01-19
EE04003B1 (et) 2003-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL187074B1 (pl) Doustna farmaceutyczna postać dawkowana, sposób wytwarzania doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej i zastosowanie doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej
US6183776B1 (en) Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate
RU2205028C2 (ru) Пероральная фармацевтическая лекарственная форма с дискретным высвобождением
PL180598B1 (pl) oraz sposób wytwarzania doustnej farmaceutycznej tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami PL PL PL PL PL PL PL PL
JPH09502739A (ja) 複数単位の錠剤化された剤形▲ｉ▼
US20100178334A1 (en) Oral Pharmaceutical Dosage Form Comprising as Active Ingredients a Proton Pump Inhibitor together with Acetyl Salicyclic Acid
HK1001761B (en) Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a nsaid
HK1152887A (en) Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a nsaid
HK1001763B (en) Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate
MXPA00005895A (en) Oral pharmaceutical pulsed release dosage form

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20131220