CN1116899C - 含质子泵抑制剂和nsaid的口服药物剂型 - Google Patents

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Abstract

一种口服药物剂型，在固定制剂中含有酸敏感的质子泵抑制剂和NSAID，其中质子泵抑制剂被肠溶包衣层保护。此固定制剂是肠溶包衣分层片剂、胶囊或多单位片剂剂型的形式。多单位剂型是最优选的。此新的固定制剂特别适用于与NSAID治疗有关的胃肠副作用。

Description

含质子泵抑制剂和NSAID的口服药物剂型
发明领域
本发明涉及新的口服药物制剂，它特别适用于治疗和预防与使用非甾类抗炎药(NSAID)有关的胃肠疾病。本发明制剂含有与NSAID(一种或多种)结合于新的固定单位剂型(特别是片剂剂型)的、酸敏感的质子泵抑制剂，此外，本发明涉及制备这样的制剂的方法及这些制剂在医药方面的用途。
发明背景
包括乙酰水杨酸的NSAID是世界范围内被医生和患者最普遍使用的药物。尽管NSAID有治疗有利的一面，但是其使用因胃肠副作用危险性的增加而经常受到限制。这些胃肠副作用主要是发生在胃肠上部的副作用如消化溃疡及消化不良症状。
在NSAID治疗期间发生胃溃疡的相对危险性系好增加了40-50，而发生十二指肠溃疡的相对危险性系好增加了8-10(McCarty DM.胃肠病学1989；96：662)。发生溃疡并发症如胃出血和穿孔的相对危险性系好增加了1.5-5(Hawkey C.BMJ 1990，300：278)。此外，在接受NSAID治疗人群中有30-60％表现出消化不良症状(Larkai EN美国胃肠病学杂志1978；82：1153)
在英国，据官方统计在所有报告的副作用中有25％是NSAID引起的。而在美国相应的数据为21％因此，需要防止NSAID引起的胃肠副作用的治疗手段
修饰NSAID结构以防止这样的副作用的尝试一直很不成功。对需要连续NSAID治疗的患者患有的与NSAID有关的胃肠上部疾病如溃疡和消化不良症状这一问题的治疗和预防的最好的方法，目前是NSAID治疗的同时结合用于治疗和/或预防NSAID有关胃肠副作用的抗溃疡药如前列腺素类、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。
已发现的与发生NSAID有关的胃肠上部副作用和并发症的危险因素为，例如，高龄、以前患有消化溃疡和/或出血、高剂量NSAID、与甾类结合治疗、与抗凝剂结合治疗，这表明如虚弱及老年患者对出血或穿孔等并发症的耐受极差，他们应在NSAID治疗的同时结合预防性治疗。
NSAID主要用于治疗慢性疾病如类风湿性关节炎及骨关节炎，这些疾病在老年人中最常见。在老年和体虚患者中其主诉是特别重要的，这些患者中发生危及生命的NSAID治疗并发症如出血或穿孔的危险性最高。已知所有消化溃疡死亡50％发生在NSAID使用者中，而其中68％为75岁以上的患者(Catford：健康动态1986；18：38)。在另一研究中又一次证实了这一事实，NSAID有关死亡重要发生于年龄高于75岁的患者中(Guess.临床流行病学杂志1988；41：35)。此研究中进一步支持了患者主诉的重要性，与NSAID治疗有关的大多数消化溃疡发病前是无症状的。
奥美拉唑是熟知的质子泵抑制剂，它能阻止接受乙酰水杨酸治疗期间的健康自愿者胃和十二指肠糜烂。临床研究表明，奥美拉唑能治愈胃及十二指肠溃疡，其速度和有效性在连续NSAID治疗患者中与在非NSAID使用者中是相同的(Walan A.新英格兰医学杂志1989；320：69)。这些结果为修正NSAID连续治疗期间治疗胃和十二指肠溃疡使用的、英国和瑞典当局同意的奥美拉唑的推荐剂量提供了根据。
最近研究证实，奥美拉唑能显著降低连续NSAID治疗的患者中发生胃溃疡、十二指肠溃疡及消化不良症状的危险性。
EP0426479描述了含NSAID如布洛芬和胃酸抑制药如西米替丁等的片剂。如果胃酸抑制剂是酸敏感的化合物如质子泵抑制剂，那么为了防止降解所采取的办法，文中未提及
使用包括NSAID(一种或多种)和酸敏感的质子泵抑制剂治疗中，不同活性物质分别给药，已知在医疗中，患者的配合是得到满意结果的主要因素：为得到最佳结果而给患者使用两种或甚至多种不同的片剂是不方便或不令人满意的现在本发明提供了含有两种或多种活性物质的新的口服剂型，它们结合于一种固定单位剂型(优选片剂)中。
某些抗溃疡病，如质子泵抑制剂，在酸性和中性介质中易于降解变性考虑到稳定性，显而易见活性物质之一质子泵抑制剂必须被肠溶包衣层保护，使其不与酸性胃液接触：现有技术中描述了不同的肠溶包衣的含质子泵抑制剂的制剂，例如，US-A4786505(AB Hssle)描述了含奥美拉唑的制剂
在制备活性物质含量相当高的固定单位剂型时，存在一些问题，在同一制剂中含有物理性质不同的物质带来了更多的问题。当含有酸敏感的质子泵抑制剂活性物质的肠溶包衣分层小丸被压制成片剂时，多单位片剂剂型的制备产生了特殊问题。如果肠溶包衣层不能承受将小丸压成片剂时的压力，那么给药时，当药物通过酸性胃液时，敏感的活性物质将被破坏。即压制后，片剂中小丸的肠溶包衣层不足以抵抗酸性侵蚀。
发明概述
本发明提供了口服、固定单位剂型，即多单位片剂剂型的分层制剂，其中含有带肠溶包衣层的片心，多层片剂或填充有一种以上药物活性化合物的胶囊。此活性化合物优选与已知或多种NSAID结合的酸敏感的质子泵抑制剂，且其中至少质子泵抑制剂是被肠溶包衣层保护的。这些新的剂型会简化给药方案并使患者更好地配合。
附图简述
图1.多单位片剂剂型的剖面图，其中含有与含NSAID的快速崩解颗粒(2)混合的肠溶包衣层小丸(1)形式的酸敏感质子泵抑制剂。此片剂被膜包衣层(13)任意包衣。
图2.多单位片剂剂型的剖面图，其中肠溶包衣层小丸(1)形式的酸敏感质子泵抑制剂和环糊精复合物形式的NSAID(3)，后者存在于快速崩解颗粒(4)中。此片剂被膜包衣层(13)任意包衣。
图3.含两个分离层的片剂的剖面图，其中一层含有与赋形剂(5)混合的酸敏感质子泵抑制剂肠溶包衣层小丸(1)，而另一层中含有NSAID(6)，它存在于凝胶基质中以延长释放在两个分离的层被隔离层(12)任意分隔，此片剂被膜包衣层(13)包衣。
图4.多单位片剂的剖面图，该片剂中肠溶包衣分层小丸形式的酸敏感质子泵抑制剂(1)和肠溶包衣分层小丸形式的NSAID(7)及与它们混合的赋形剂(5)。此片剂被膜包衣层(13)任意包衣。
图5.肠溶包衣分层片的剖面图，其中含有酸敏感的质子泵抑制剂(8)和与其混合的NSAID(一种或多种)(9)及赋形剂(5)。此片剂被肠溶包衣层(11)包衣，一隔离层在片心和肠溶包衣层之间将它们任意分离。
图6.片剂的示意图，在片心含有肠溶包衣分层小丸酸敏感的质子泵抑制剂(1)和与其混合的快速崩解颗粒(4)，其周围被含NSAID物质/颗粒(2)的包衣层包围。片剂被着色的膜包衣任意包衣。
发明详述
本发明的目的之一是提供一种口服、多单位片剂剂型，该剂型中含有抗溃疡药，优选一种以个体肠溶包衣分层单位形式存在的酸敏感的质子泵抑制剂和NSAID及片剂赋形剂，将它们一起压成片剂。包衣酸敏感质子泵抑制剂的个体单位的肠溶包衣层(一层或多层)具有如下特性，即将单位小丸压成片剂时，不显著影响个体肠溶包衣层单位的抗酸性。此外，此多单位片剂剂型为活性物质在长期贮存中提供了较好的稳定性，
或者，制备的片剂具有分离的层，一层中含有压制的肠溶包衣分层单位形式的酸敏感的质子泵抑制剂，而另一层中含有NSAID(一种或多种)。
此新的固定剂型优选是多单位片剂剂型的形式，其中含有酸敏感物质的肠溶包衣分层单位以及颗粒形式的其它活性物质(一种或多种)，后者构成了压片的其余部分，如图1所示
或者，可以将不同活性物质互相彻底混合，并压成常规片剂，它是肠溶包衣涂层的(见图5)，或者两种活性物质都是肠溶包衣分层小丸的形式与优选的惰性赋形剂快速崩解颗粒一起压成多单位片剂(如图4)。
或者，多单位剂型中含有个体肠溶包衣分层单位形式的质子泵抑制剂和a)复合物形式的NSAID(一种或多种)以得到改善的生物利用度(见图2)，或b)凝胶基质形式的NSAID(一种或多种)以使制剂具有延长释放NSAID(一种或多种)的性质(见图3)。或者，含个体肠溶包衣分层小丸形式的质子泵抑制剂被压成片剂，在其上通过向片剂上喷雾加入分离的NSAID(一种或多种)层，此片剂被着色的膜包衣层包衣以保护NSAID(一种或多种)(见图6)，因为一些NSAID(一种或多种)为光敏的，需要避光层
在另一中选择中，将不同的活性物质干混并填入胶囊中。在后面的制剂中，酸敏感的质子泵抑制剂是肠溶包衣分层单位的形式而NSAID(一种或多种)是颗粒或修饰的释放制剂单位形式如肠溶不同分层单位或涂有控释层的单位。
NSAID(一种或多种)可以制成速释、缓释或延长释放的制剂。或者，可以将此组份制成泡腾制剂。此外，由于一些NSAID(一种或多种)是光敏的，此制剂优选被着色片剂膜包衣层避光保护(如图6)，或者在一个加到片剂上的包衣层中加入染料
本发明的另一目的是提供一种可分的剂型，如可分的片剂。
本发明的又一目的是提供一种多单位片剂剂型，它是可分的并易于操作。一些多单位片剂剂型可以分散在弱酸性水溶液中并可以给吞咽困难的患者或儿童使用。这样的适当粒度的分散单位/小丸的混悬液既可以口服，也可以通过鼻-胃导管给药。
下面给出了用于剂型中的不同的治疗活性物质。活性物质
胃酸抑制剂优选是酸敏感的质子泵抑制剂。例如，这种质子泵抑制剂是通式I的化合物：
Figure C9619359500091
其中，Het1是
Figure C9619359500092
或
Figure C9619359500093
Het2是或
Figure C9619359500095
或 X＝或 其中，在苯并咪唑部分中N表示被R6-R9取代的碳原子之一可以被不带任何取代基的氮原子任意替换；R1、R2和R3相同或不同，并选自氢原子、烷基、被氟任意取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、吗啉代、卤原子、苯基和苯基烷氧基；R4和R5相同或不同，选自氢原子、烷基和芳烷基；R1 6是氢原子、卤原子、三氟甲基、烷基和烷氧基；R6-R9相同或不同，选自氢原子、烷基、烷氧基、卤原子、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、恶唑基、三氟烷基，或者毗邻基团R6-R9形成环结构，该结构可进一步取代；R10是氢原子或与R3形成亚烷基链；R11和R12相同或不同，选自氢原子、卤原子或烷基、烷基、烷氧基及其一部分，它们可以是直链或支链C1-C9链或含有环烷基，如环烷基烷基。
式I质子泵抑制剂的实例为
用于本发明剂型的酸敏感的质子泵抑制剂可以以中性或碱式盐的形式使用，如Mg2+、Ca2+、Na+、K-或Li+，优选Mg2+盐，此外当使用时，上述化合物可以以外消旋体形式或基本上其纯对映体的形式或单一对映体的碱式盐使用。
适宜的质子泵抑制剂为，例如，EP-A1-0005129、EP-A1174726，EP-A1-166287、GB2163747和WO90/06925、WO91/19711、WO91/19712中公开的，特别适宜的化合物描述于WO95/01977和WO94/27988。
多种NSAID可以与适宜的质子泵抑制剂和任意的药用赋形剂在本发明的固定单位剂型中结合使用，这样的NSAID包括如丙酸衍生物、氧噻嗪类(oxicams)、乙酸和乙酰胺衍生物、水杨酸衍生物及吡唑烷衍生物。
也可包括未来的NSAID如环氧合酶(COX)2选择性NSAID及NO释放NSAID(de Soldato P，NO-释放NSAID，新的一类安全的抗炎镇痛和解热试剂；抗炎药副作用第五次国际会议，1995年8月7-9日(NO-releasingNSAID，A new class of safer anti-inflammatory analgesic and anti-pyrretic angents：The IV International on side-effects of anti-inflammatory drugs August 7-9，1995))。
下面是一些适宜的NSAID的实例：乙酰水杨酸、消炎痛、双氯高灭酸、吡氧噻嗪、替诺西康、布洛芬、奈普生、优洛芬、那布米酮、酮若拉、炎爽痛、甲灭酸、邻甲氯灭酸、苏灵大、二氟苯水杨酸、苯塞丙酸、鬼臼毒素衍生物、醋炎痛、醋氯芬酸、哚昔康、恶丙嗪、氟喹氨苯酯、保泰松、丙谷炎桶、氟联苯丙酸、甲苯酰吡酸和联苯丁酮酸。
活性NSAID可以是标准形式或其盐、水合物、酯等形式。可使用两种或两种以上上述药物的结合形式。新固定剂型中优选的NSAID为双氯高灭酸、布洛芬、奈普生和吡氧噻嗪。
含有与NSAID结合的质子泵抑制剂(外消旋物、碱式盐或其单一对映体之一形式)的优选的多单位片剂剂型，其具有下述特征。含有酸敏感的质子泵抑制剂和任意含有碱性物质个体肠溶包衣单位(小珠、颗粒或小丸)，与NSAID(一种或多种)和常规的片剂赋形剂混合。优选此NSAID(一种或多种)和片剂赋形剂是颗粒。肠溶包衣单位、NSAID颗粒和任意的赋形剂的干混物被压制成多单位片剂剂型。术语“个体单位”指小珠、颗粒或小丸，在下文中指酸敏感的质子泵抑制剂的小丸。
制备多单位片剂剂型的压制过程(压片)应尽可能不显著影响肠溶包衣分层小丸的抗酸性。换言之，机械性能如柔韧性和硬度及包衣层(一层或多层)的厚度必须符合美国药典有关肠溶包衣条款的要求，即在将小丸压制成片剂时抗酸性的降低不能超过10％。
抗酸性定义为与不接触的片剂或小丸分别相比，接触模拟胃液USP或0.1M HCl(水溶液)后的片剂或小丸中的质子泵抑制剂的量。该实验以下列方式进行。个体片剂或小丸接触温度为37℃的模拟胃液。片剂快速崩解并向介质中释放肠溶包衣分层小丸。2小时后，将肠溶包衣分层小丸移出并用高效液相色谱(HPLC)分析质子泵抑制剂的含量。
此外，用于本发明的固定单位剂型的特别组份限定如下。片心物质--用于肠溶包衣分层小丸/单位
用于个体肠溶包衣分层小丸的片心物质可以按照不同的原理组成。与碱性物质任意混合的、外部包衣有质子泵抑制剂的核，可以用作进一步处理的片心物质。
将来涂敷有质子泵抑制剂的核可以是含有单独的不同氧化物、纤维素、有机聚合物及其它物质或其混合物的水溶性核，或者含单独的不同无机盐、糖、小糖丸(non-pareil)及其它物质或其混合物的水溶性核。此外，此核可以含有结晶、附聚物、压制物等形式的质子泵抑制剂。核的大小不是本发明的必须限定的，但是可以在约0.1至2毫米之间变化。涂敷有质子泵抑制剂的核可用立即制粒或喷雾包衣设备通过粉末或溶液/悬液包衣。
在核涂敷前，质子泵抑制剂可以与其它组份混合。这样的组份可以是单独的粘合剂、表面活性剂填充剂、崩解剂、碱性添加物或其它以及药用组份及其混合物。粘合剂为，例如，羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、糖、淀粉或其它具有粘合性的药用物质。适宜的表面活性剂为药用非离子或离子表面活性剂如月桂基硫酸钠。
或者，与碱性物质任意混合并进一步与适宜组份混合的质子泵抑制剂可以被压制进片心。所述片心物质可以用常规设备通过压出/球化、成球或压制制备。制成的片心物质的大小约为0.1至4毫米，优选0.1至2毫米。制成的片心物质可以被含质子泵抑制剂的附加组份包衣并/或进一步处理。
质子泵抑制剂与药物组份混合以得到优选的操作和处理性质并在最终的混合物中达到适宜的浓度。药物组份为填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面活性剂和其它药用添加物。
再者，此质子泵抑制剂也可与碱、药用物质(一种或多种)混合。这样的物质可以在(但不限于)这些物质中选择，如磷酸、碳酸、枸橼酸或其它适宜的弱无机酸或有机酸的钠、钾、钙、镁和铝盐；氢氧化铝/碳酸氢钠共沉淀；用于抗酸制剂的一般物质，例如，氢氧化铝、氢氧化钙和氢氧化镁；氧化镁或复合物如Al2O3·6MgO·CO2·12H2O，(Mg6Al(OH)16CO3·4H2O)，MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O或类似的化合物；有机pH缓冲物质如三羟甲基氨基甲烷、碱性氨基酸及其盐或其它类似物，药用pH缓冲物质。
或者，可以通过喷雾干燥或喷雾冻凝技术制备上述片心物质。肠溶包衣层(一层或多层)
将肠溶包衣层(一层或多层)加到个体小丸或片剂形式的片心上之前，小丸或片剂可以被一种或多种隔离层(一层或多层)任意包衣，此隔离层中含有任意包含碱性化合物如pH缓冲化合物的药物赋形剂。此/这些隔离层(一层或多层)，将片心与外层肠溶包衣层分离。保护质子泵抑制剂的隔离层(一层或多层)应是水溶性的或在水中可以快速降解。
可以通过包衣或涂层技术，在适宜的设备如包衣锅、包衣成粒机或流动床中，用包衣过程所用水和/或有机溶剂，将隔离层(一层或多层)加到片心上。通过使用粉末包衣技术可以将另外的隔离层(一层或多层)加到片心上。用于隔离层的物质为药用化合物如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其它物质，它们可单独或混合使用。添加剂如增塑剂、着色剂、颜料、填充剂、抗粘着剂和抗静电剂，例如，硬脂酸镁、二氧化钛、滑石及其它添加物也可包括在隔离层(一层或多层)中。
当任意的隔离层被加到片心物质上时，它的厚度是可以变化的。隔离层(一层或多层)的最大厚度一般仅受加工条件限制。隔离层可作为扩散屏障并可作为pH缓冲区。可以通过将常用作抗酸剂的化合物引入隔离层(一层或多层)物质中来进一步提高隔离层(一层或多层)的pH缓冲性质。这样的化合物包括，例如，氧化镁、氢氧化镁或碳酸镁，氢氧化铝或氢氧化钙、碳酸铝或碳酸钙、硅酸铝或硅酸钙；复合铝/镁化合物如Al2O3·6MgO·CO2·12H2O，(Mg6Al(OH)16CO3·4H2O)，MgO·Al2O3.2SiO2·nH2O、氢氧化铝/碳酸氢钠共沉淀或类似化合物；或其它药用pH缓冲化合物如磷酸、碳酸、枸橼酸或其它适宜的弱无机酸或有机酸；或者适宜的有机碱，包括碱性氨基酸及其盐。滑石或其它化合物可以增加包衣层(一层或多层)的稠度并因而加强扩散屏障。任意加入的隔离层(一层或多层)不是本发明必需的。但是，隔离层(一层或多层)可以改善活性物质的化学稳定性及/或新的多单位片剂剂型的物理性质。
或者，可以通过片心上的肠溶包衣聚合物层和片心物质中的碱性具反应活性的化合物之间进行反应就地形成隔离层。因此，所形成的隔离层含有一种盐，该盐是肠溶包衣层聚合物(一种或多种)和碱性反应性化合物之间形成的，而后者所在的部位恰恰可以形成盐。
可以通过适宜的包衣技术将一层或多层肠溶包衣层加到片心物质或加到包衣有隔离层(一层或多层)的片心物质上。肠溶包衣层物质可以分散或溶解于水或适宜的有机溶剂中。下列物质可以用作肠溶包衣层聚合物(一种或多种，分别或以结合形式)，例如甲基丙烯酸共聚物的溶液或分散液、醋酸邻苯二甲酸纤维素酯、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯、醋酸琥珀酸羟丙甲基纤维素酯、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、醋酸偏苯三酸纤维酯素、羧甲基纤维素酯、虫胶或其它适宜的肠溶包衣聚合物(一种或多种)。
此肠溶包衣层可以含有药用增塑剂以得到所需的机械性能，如肠溶包衣层的柔韧性和硬度。这样的增塑剂为但不限于，例如，甘油三乙酸酯、枸橼酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鲸蜡醇、聚乙二醇、吐温或其它增塑剂。
对每种肠溶包衣层，根据所选择的肠溶包衣层聚合物(一种或多种)、增塑剂(一种或多种)及所述聚合物(一种或多种)的加入量来确定合理的增塑剂的用量，原则是调节肠溶包衣层(一层或多层)的机械性能，如柔韧性和硬度(如用Vicker硬度表示)，使包衣有肠溶包衣层(一层或多层)小丸的抗酸性在将小丸压成片剂时不显著降低。增塑剂的用量通常占肠溶包衣层聚合物(一种或多种)重量的约10％，优选15-50％，更优选20-50％。添加剂如分散剂、着色剂、颜料聚合物如聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)、抗粘着剂和消泡剂也可包含于肠溶包衣层(一层或多层)中。可加入其它化合物来增加膜包衣的厚度，从而降低酸性胃液向酸敏感物质中的扩散。为了保护酸敏感物质(质子泵抑制剂)并使本发明剂型的抗酸性可以接受，肠溶包衣层(一层或多层)的厚度约至少10μm，优选大于20μm。肠溶包衣的最大厚度一般受制备条件和所需溶解性的限制。
肠溶包衣层也可由于NSAID(一种或多种)涂层。或者，上述肠溶包衣层也可用于含酸敏感质子泵抑制剂和NSAID的常规片剂的肠溶包衣，任意制备的片心也可被一个上述隔离层包衣以将片心与肠溶包衣层分离。外包衣层
被肠溶包衣层(一层或多层)包衣的小丸可以进一步用一种或多种外包衣层(一层或多层)包衣。此外包衣层(一层或多层)应是水溶性的或能在水中快速崩解。可以通过包衣或涂层方法用适宜的设备如包衣锅、包衣成粒机或流动床在包衣或涂层过程中所用水和/或有机溶剂中加入外包衣层(一层或多层)。用于外包衣层的物质为药用化合物如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其它物质，它们可单独或混合使用。添加剂如增塑剂、着色剂、颜料、填充剂、抗粘着剂和抗静电剂，例如，硬脂酸镁、二氧化钛、滑石及其它添加物也可包括在外包衣层(一层或多层)中。所述外包衣层可以进一步防止肠溶包衣分层小丸的附聚，在压片过程中进一步保护肠溶包衣层并促进制片过程。外包衣层(一层或多层)的最大厚度一般受加工条件和所需溶解性的限制。此外包衣层也可用作片剂的膜包衣层。NSAID制剂
NSAID物质形式的活性物质(一种或多种)与惰性赋形剂干混，其中一种或多种赋形剂任意地为崩解剂。将混合物用制粒液体软化。将此软材干燥，优选在干燥中损失的重量少于3％。此后，将干燥物研磨成适宜的粒度，如小于4毫米，并优选小于1毫米。适宜的惰性赋形剂为，例如，淀粉甘醇酸钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、甘露醇和无水胶态二氧化硅(Aerosil)等。含有NSAID(一种或多种)的干混物与适宜的制粒液体混合，该液体中含有，例如，溶解在纯水或乙醇或其混合物中的聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、聚乙二醇、羟丙基纤维素及任意的湿润剂如十二烷基磺酸钠。
一些情况下，用机械处理在NSAID(一种或多种)和复合物形成试剂之间形成复合物，如下面的实施例3中β-羟丙基环糊精。NSAID(一种或多种)的环糊精复合物看起来使NSAID(一种或多种)的生物利用度增加，例如见Drug Dev.Ind.Pharm.19(7)，843-852，(1993)。
此外，在制粒中NSAID可以与凝胶试剂如亲水性聚合物(一种或多种)混合。适宜的凝胶亲水性聚合物为，例如，羟丙甲基纤维素、聚氧乙烯(聚乙二醇)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素及黄蓍胶(xantan)。颗粒中也可含缓冲剂。例如见下面的实施例4。一些NSAID刺激胃粘膜，故用肠溶包衣层保护是有利的，因而可以制成肠溶包衣分层小丸。多单位片剂
含有质子泵抑制剂的肠溶包衣分层小丸与含NSAID(一种或多种)的颗粒及片剂赋形剂混合。此混合物被压制成多单位片剂剂型。压制的片剂上可用膜包衣剂(一种或多种)任意包衣以使片剂表面光滑并进一步提高片剂在贮存和运输中的稳定性。这样的膜包衣层可以进一步含有添加剂如抗粘着剂、着色剂和颜料或其它添加剂以使片剂的外观更好，以及对光敏物质的光保护层。
含或不含外包衣的肠溶包衣小丸及NSAID颗粒与片剂赋形剂混合并压成片剂。赋形剂如填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂及其它药用添加剂、制片过程中适宜的润滑剂为，例如，硬脂基富马酸钠、硬脂酸镁和滑石。
或者，NSAID(一种或多种)可以与含质子泵抑制剂及任意的惰性赋形剂的肠溶包衣分层小丸混合并压成片剂(直接压片)，或在不同的层中配制不同活性物质，NSAID(一种或多种)任意以控释层的形式存在。
此外，NSAID(一种或多种)和肠溶包衣分层小丸形式的质子泵抑制剂都可以与惰性片剂赋形剂混合并压成片剂。压制的片剂被片剂膜包衣层任意包衣以得到好的片剂外观。
另一种选择是，含质子泵抑制剂的多单位片剂被含NSAID(一种或多种)的悬液或溶液喷雾包衣。制备的片剂随后被着色的片剂膜包衣层包衣。
肠溶包衣分层小丸部分应不超过片剂总重量的75％，优选不超过60％通过增加含NSAID(一种或多种)颗粒的用量，在多单位片剂剂型中质子泵抑制剂的肠溶包衣分层小丸部分可以相应降低。在本发明制剂的制备中通过选择小的肠溶包衣分层小丸，每片中小丸的数量可以较大，这使片剂可分且剂量准确。
因此，优选的多单位片剂制剂由含一种酸敏感的质子泵抑制剂的肠溶包衣分层小丸组成，其与碱性化合物(一种或多种)任意混合，并与含NSAID(一种或多种)的颗粒和任意的片剂赋形剂一起压成片剂。无论以何种角度来说，向质子泵抑制剂中加入碱性物质不是必需的，但是这样的物质可以进一步提高质子泵抑制剂的稳定性，或者一些碱性物质可以与肠溶包衣物质就地反应形成隔离层。肠溶包衣层(一层或多层)使此剂型的小丸在酸性介质中不溶，但在近中性至碱性介质如在小肠近端的液体中崩解/溶解，而质子泵抑制剂需要在该处溶解。NSAID(一种或多种)可以在胃中释放。在制成片剂前，此肠溶包衣分层小丸可进一步被外包衣层包衣，而其中在片心物质和肠溶包衣层之间也可存在一种或多种隔离层(一层或多层)。方法
制备此剂型的方法是本发明的另一个内容。通过喷雾包衣或涂层将质子泵抑制剂加到核上制成小丸后，或者通过压出/球化或制粒，即旋转制粒形成均匀的小丸后，小丸被隔离层(一层或多层)然后是肠溶包衣层(一层或多层)任意包衣，或者隔离层是在片心物质和肠溶包衣层物质之间自动就地形成。如上所述进行包衣并参照实施例。含NSAID(一种或多种)颗粒及肠溶包衣分层NSAID小丸的制备如上并见实施例。制药过程可优选完全以水为介质。
将肠溶包衣分层小丸(有或无外包衣)与所制备的颗粒、片剂赋形剂或其它药用添加剂混合并压成片剂。或者，在加入任意隔离层和肠溶包衣层前，粉末形式的不同活性物质与片剂赋形剂彻底干混、制成软材并压成常规片剂。NSAID(一种或多种)也可以掺入包衣层，并加到含质子泵抑制剂的多单位剂型上，或NSAID(一种或多种)和质子泵抑制剂以肠溶包衣分层小丸的形式与惰性片剂赋形剂混合并压成多单位片剂剂型。
不同的活性物质也可以制成不同的层，其中含NSAID(一种或多种)的层可以是控释制剂的形式。或者作为另一种选择，肠溶包衣分层小丸形式的质子泵抑制剂可以与颗粒或肠溶包衣分层小丸形式的NSAID(一种或多种)一起并任意与药用赋形剂混合填入胶囊中。制剂的用途
本发明的剂型特别有利于NSAID(一种或多种)如用NSAID(一种或多种)连续治疗引起的胃肠副作用的治疗。此新剂型每天给药1次至几次，优选每天一次或两次。活性物质典型的给药剂量是变化的，此变化依赖于多种因素如患者的个体需要、给药方式及疾病。总之，每个剂型分别含有0.1-200mg质子泵抑制剂和0.1-1000mg NSAID(一种或多种)。优选每个剂型分别含有10-80mg质子泵抑制剂和10-800mg NSAID(一种或多种)，并更优选分别含有10-40mg质子泵抑制剂和10-500mg NSAID(一种或多种)。特别优选含，例如，10mg奥美拉唑与50mg双氯高灭酸、10mg奥美拉唑和250mg奈普生、10mg奥美拉唑和10mg吡氧噻嗪、或者10mg奥美拉唑和400mg布洛芬结合。
多单位片剂制剂也适用于分散于pH弱酸性的水溶液中，然后口服或通过鼻-胃导管给药。
以下面的实施例更详细地说明本发明。
实施例
实施例1
含有奥美拉唑镁盐和布洛芬的快速崩解多单位片剂剂型。片心物质奥美拉唑镁盐                   12.00kg小糖丸                         12.00kg羟丙甲基纤维素                 1.8kg纯水                           35.4kg隔离层片心物质(如上所述)             23.50kg羟丙基纤维素                   2.35kg滑石                           4.03kg硬脂酸镁                       0.34kg纯水                           48.00kg肠溶包衣层包衣有隔离层的小丸(如上所述)   29.00kg甲基丙烯酸共聚物(30％悬液)     38.70kg枸橼酸三乙酯                   3.48kg单和二甘油酯(NF)               0.58kg吐温80                         0.06kg纯水                           22.68kg外包衣层肠溶包衣分层小丸(如上所述)     44.7kg羟丙甲基纤维素                 0.58kg硬脂酸镁                       0.017kg纯水                           11.6kg片剂                          mg/片含奥美拉唑的外包衣小丸         47.85布洛芬                         400微晶纤维素(MCC)                273.6交联聚乙烯吡咯烷酮             100.4聚乙烯吡咯烷酮K-25             33.3十二烷基磺酸钠              26.7纯水                        297硬脂基富马酸钠              4.0
在流动床中进行悬液涂层。将奥美拉唑镁盐从含溶解的粘合剂的水悬液中喷雾到小糖丸上。
在流动床中，用含滑石和硬脂酸镁的羟丙基纤维素溶液将制备的片心物质包衣上隔离层。在流动床中，将由甲基丙烯酸共聚物、单和二甘油酯、枸橼酸三乙酯和吐温组成的肠溶包衣层喷雾到小丸上(涂敷有隔离层)。在同样型号的机器中，用含羟丙甲基纤维素/硬脂酸镁的悬液将肠溶包衣分层小丸包衣。过筛将所得的小丸分类。
将26.7份月桂基磺酸钠和33.3份聚乙烯吡咯烷酮K-25在267份纯水中溶解以形成片剂制粒液体。将400份布洛芬、226份MCC和10.4份交联聚乙烯吡咯烷酮干混。将制粒液体加入粉末混合物中并将此物质湿混。为了平衡至足量加入30份水。
将此软材在烤箱中在60℃干燥约6小时。将干颗粒通过0.8mm筛网研磨。
肠溶包衣分层奥美拉唑小丸、研磨过的布洛芬颗粒、47.6份MCC、4.0份硬脂基富马酸钠和90份交联聚乙烯吡咯烷酮混合并用配有直径15mm冲头的制片机压成片剂。用Schleuniger仪检测866mg片剂的硬度在5.3至5.9kP之间。在模拟胃液(USP，不含酶)中检测的崩解时间为49-52秒(n＝2)。
实施例2含有S-奥美拉唑镁盐和奈普生的快速崩解多单位片剂剂型。片心物质S-奥美拉唑镁盐                   120g小糖丸                           150g吐温80                           24g羟丙甲基纤维素                   18g纯水                             562g隔离层片心物质(如上所述)                 200g羟丙基纤维素                       30g滑石                               51.4g硬脂酸镁                           4.3g纯水                               600g肠溶包衣层包衣有隔离层的小丸(如上所述)       250g甲基丙烯酸共聚物(30％悬液)         333.7g枸橼酸三乙酯                       30g单和二甘油酯(NF)                   5.0g吐温80(＝土温80)                   0.5g纯水                               195.8g外包衣层肠溶包衣分层小丸                   371g羧甲基纤维素钠                     5.0g纯水                               191g片剂                              mg/片含S-奥美拉唑镁盐的外包衣小丸       55奈普生                             250微晶纤维素(MCC)                    150低取代的羟丙基纤维素               40聚乙烯吡咯烷酮K-90                 5.0纯水                               250
在流动床中进行悬液涂层。将S-奥美拉唑镁盐从含溶解的粘合剂和吐温的水悬液中喷雾到惰性糖核(小糖丸)上。
在流动床中，用含滑石和硬脂酸镁的羟丙基纤维素溶液将制备的片心物质包衣上隔离层。在流动床中，将由甲基丙烯酸共聚物、单和二甘油酯、枸橼酸三乙酯和吐温组成的肠溶包衣层喷雾到小丸上(涂敷有隔离层)。在同样型号的机器中，用羧甲基纤维素钠溶液将肠溶包衣分层小丸包衣。过筛将所得的小丸分类。
将5份聚乙烯吡咯烷酮K-90在150份纯水中溶解以形成片剂制粒液体。将奈普生、MCC和低取代羟丙基纤维素干混。将制粒液体加入粉末混合物中并将此物质湿混。为了平衡至足量加入100份水。
将此软材在烤箱中在60℃干燥约5-6小时。将干颗粒通过1.0mm筛网研磨。
肠溶包衣分层奥美拉唑小丸、研磨过的颗粒混合并用配有18×8.5mm冲头的制片机压成片剂。用Schleuniger仪检测500mg片剂的平均硬度为9.4kP。在37℃纯水中检测的崩解时间为15-30秒(n＝2)。
实施例3含有邦托拉唑和吡氧噻嗪-β-羟丙基环糊精的快速崩解多单位片剂剂型。片心物质邦托拉唑                             100g小糖丸                               200g羟丙基纤维素LF                       25g纯水                                 607g隔离层片心物质(如上所述)                   200g羟丙基纤维素LF                       20g滑石                                 34.3g硬脂酸镁                             2.9g纯水                                 400g肠溶包衣层包衣有隔离层的小丸(如上所述)         200g甲基丙烯酸共聚物(30％悬液)           333g枸橼酸三乙酯                         30g单和二甘油酯(NF)                     5g吐温80                               0.5g纯水                             281.5g片剂                            mg/片含邦托拉唑的小丸                 133吡氧噻嗪                         20β-羟丙基环糊精(90％)            72微晶纤维素(MCC)                  276交联聚乙烯吡咯烷酮               36.8纯水                             ≤2硬脂基富马酸钠(SSF)              3.9
在流动床中进行悬液涂层。将邦托拉唑从含溶解的粘合剂的水悬液中喷雾到惰性糖核(小糖丸)上。
在流动床中，用含滑石和硬脂酸镁的羟丙基纤维素溶液将制备的片心物质包衣上隔离层。在流动床中，将由甲基丙烯酸共聚物、单和二甘油酯、枸橼酸三乙酯和吐温组成的肠溶包衣层喷雾到小丸上(涂敷有隔离层)。过筛将所得的小丸分类。
在机械处理和用水加湿的同时将吡氧噻嗪加入到β-羟丙基环糊精中。将此软材在烤箱中在50℃干燥，然后通过0.8mm筛网研磨。
将吡氧噻嗪-β-羟丙基环糊精、MCC、交联聚乙烯吡咯烷酮和SSF干混，然后将此混合物与邦托拉唑小丸混合。
用配有18×8.5mm冲头的制片机压成片剂。用Schleuniger仪检测577mg片剂的平均硬度为16.7kP，并在14.8和18.7kP之间变化，测量沿最长的轴。在水中检测的崩解时间约为4分钟。
如实施例7，用着色分散液将此片剂包衣
实施例4
两层片剂剂型，其中一层为含有肠溶包衣小丸形式的20mg兰索拉唑的快速崩解部分，另一层为含250mg奈普生的亲水性凝胶基质形式的延长释放部分。
兰索拉唑肠溶包衣小丸 片心物质兰索拉唑                                  400g小糖丸                                    400g羟丙甲基纤维素                            80g十二烷基磺酸钠                            3g纯水                                      1360g次包衣层(Sub-coating)片心物质(如上所述)                        100g羟丙甲基纤维素                            9g聚乙二醇6000                              1g滑石                                      18g95％乙醇                                  250g纯水                                      250g肠溶包衣层包衣有次包衣层的小丸(如上所述)            100g邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素                  39.9g枸橼酸乙酰基三丁酯                        8g鲸腊醇                                    2.1g95％乙醇                                  162g丙酮                                      378g
在流动床中进行悬液涂层。由含粘合剂和湿润剂的水悬液中将兰索拉唑喷雾至惰性小糖丸上。
将制备的片心物质在装备有Wurster的流动床中用悬浮于HPMC/PEG溶液中的滑石进行次包衣。PEG也有作为HPMC增塑剂的功能。
在同一机器中用能形成肠溶包衣层物质在有机溶剂中溶液进行肠溶包衣。片剂                              mg/片含兰索拉唑的小丸                   94微晶纤维素                           181.8交联聚乙烯吡咯烷酮                   18.2奈普生                               250聚氧乙烯(分子量约4000000)            200硅酸钠铝                             50L-精氨酸                             19095％乙醇                             约280
奈普生、Polyox WSR 301、L-Arginin和硅酸钠铝干混。将制粒液体，乙醇，加入粉末混合物中并湿混。将软材在烤箱中在60℃干燥约8小时。将干燥的颗粒通过1.0mm筛网研磨。
首先压制690mg含奈普生颗粒，然后在每片上填入81mg兰索拉唑小丸和181.8mg MCC及18.2mg交联聚乙烯吡咯烷酮。然后，将这些物质在装备有9×20mm冲头的Diaf制片机中一起压成两层的片剂。用Schleuniger仪中检测的沿最长轴的片剂硬度约为14kP。
在磷酸缓冲液(pH6.8)中检测奈普生的溶解情况，结果如下：1小时        14％溶解3小时        34％溶解5小时        58％溶解7小时        79％溶解24小时       102％溶解
实施例5
含奥美拉唑镁盐和吡氧噻嗪的快速崩解多单位片剂。片心物质(奥美拉唑)奥美拉唑镁盐                   500kg小糖丸                         10.00kg羟丙甲基纤维素                 0.75kg纯水                           19.65kg隔离层(奥美拉唑)片心物质(如上所述)             14.60kg羟丙基纤维素                      1.46kg滑石                              2.5kg硬脂酸镁                          0.21kg纯水                              29.2kg肠溶包衣层(奥美拉唑)带隔离层的小丸(如上所述)          9.00kg甲基丙烯酸共聚物(30％悬液)        15.00kg枸橼酸三乙酯                      1.35kg单和二甘油酯(NF)                  0.22kg吐温80                            0.02kg纯水                              8.8kg外包衣层(奥美拉唑)肠溶包衣分层小丸                  9.0kg羟丙甲基纤维素                    0.18kg硬脂酸镁                          0.005kg纯水                              3.6kg
在流动床中进行悬液涂层。将奥美拉唑镁盐从含溶解的粘合剂的水悬液中喷雾到惰性糖核(小糖丸)上。
在流动床中，用含滑石和硬脂酸镁的羟丙基纤维素溶液将制备的片心物质包衣上隔离层。在流动床中，将由甲基丙烯酸共聚物、单和二甘油酯、枸橼酸三乙酯和吐温组成的肠溶包衣层喷雾到次包衣小丸上。在同样型号的机器中，用羟丙甲基纤维素/硬脂酸镁悬液将肠溶包衣分层小丸包衣。过筛将所得的外包衣小丸分类。片心物质(吡氧噻嗪)微粒化的吡氧噻嗪                       35g糖核                                   100g羟丙甲基纤维素(6cps)                   25g纯水                                   250g99％乙醇(w/v)                          250g肠溶包衣层(吡氧噻嗪)吡氧噻嗪小丸(如上所述)         100g被下列组份的悬液包衣得到含量为 163mg/g的产品。醋酸琥珀酸羟丙甲基纤维素LF     14.38份枸橼酸三乙酯                   2.87份十二烷基磺酸钠                 0.43份滑石                           4.32份纯水                           183.3份
在流动床中进行悬液涂层。将微粒化的吡氧噻嗪从含溶解的粘合剂的水悬液中喷雾到惰性小糖丸上。
在流动床中，将醋酸琥珀酸羟丙甲基纤维素、枸橼酸三乙酯、十二烷基磺酸钠和滑石组成的肠溶包衣层喷雾到吡氧噻嗪小丸上。片剂(每批1000片)奥美拉唑小丸                    95.7g吡氧噻嗪小丸                    122.7g微晶纤维素(MCC)                 240g交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP-XL)      20g低取代羟丙基纤维素(L-HPC)       40g十二烷基磺酸钠(SSF)             4.6g
将MCC、L-HPC和PVP-XL一起混合均匀。然后，将两种肠溶包衣分层小丸混合。最后，与润滑剂SSF混合并在装备有8.5×16mm冲头的制片机上将此混合物压成片剂。用Schleuniger仪检测523mg片剂的硬度为8至9kP。在37℃水中2崩解时间小于1分钟。
如实施例7，用着色的分散液将此片剂包衣。
实施例6
含奥美拉唑镁盐和双氯高灭酸的快速崩解肠溶包衣分层片剂。片剂(每批2000片)奥美拉唑镁盐(相当于20mg奥美拉唑)            45.0g双氯高灭酸钠(相当于20mg双氯高灭酸)          43.2g微晶纤维素(MCC)               110g交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP-XL)    50g低取代羟丙基纤维素(L-HPC)     50g十二烷基磺酸钠(SSF)           8.6g纯水                          约170g
将奥美拉唑、双氯高灭酸、MCC、L-HPC、30g PVP-XL和5.6gSSF一起混合，然后，在连续混合的同时加入水。将颗粒在烤箱中在60℃干燥约1.5小时。将干燥的颗粒通过1.0mm筛网研磨。
将研磨后的颗粒与20g PVP-XL和30.g SSF混合。在制片机上用直径7mm的冲头将此混合物压成153mg的片剂。片剂的平均硬度为7.4kP(n＝6)。在37℃水中的崩解时间为1分20秒。
用羟丙甲基纤维素(HPMC)和滑石组成的隔离层在装备有Wurster的流动床中包衣该片剂。隔离层的加入7mm片剂                 100.1g包衣分散液HPMC(6cps)              5.5g滑石                    1.15g99％乙醇(w/v)           46.7g纯水                    46.7g
在同一机器中，将得到的包衣分层片剂进一步用肠溶包衣层包衣。肠溶包衣层的加入带有隔离层的片剂           100g包衣分散液甲基丙烯酸共聚物(30％悬液) 26.4g(干重7.92g)聚乙二醇400                0.9g二氧化钛                   0.83g红棕色氧化铁     0.28g纯水             55.1g
在肠溶包衣步骤中片剂重量约增加11mg/片，相当于片剂总重量的7％。
在肠溶包衣层中颜料起避光作用。
实施例7
含奥美拉唑镁盐和内包衣层双氯高灭酸钠而外着色包衣层提供避光作用的快速崩解多单位片剂剂型。
奥美拉唑镁盐的肠溶包衣分层小丸得自实施例5。片剂                     mg/片奥美拉唑小丸              83.3微晶纤维素(MCC)           181.4交联聚乙烯吡咯烷酮        3.7硬脂基富马酸钠            0.4
小丸的制备如实施例5。
将MCC、交联聚乙烯吡咯烷酮和奥美拉唑小丸干混。然后与SSF混合。
在装备有直径9mm冲头的制片机上将此混合物压成片剂。用Schleumger仪检测的269mg片剂的硬度为8至9kP。
在流动床中用下列溶液将片剂包衣，直至片剂的平均重量为298mg，双氯高灭酸钠                   20.0重量份HPMC(6cps)                     11.4重量份99％乙醇(w/v)                  113.6重量份纯水                           113.6重量份
最后，将这些片剂用着色悬液在同一机器中包衣。包衣悬液的组成为：HPMC(6cps)                     10重量份聚乙二醇6000                   2.5重量份二氧化钛                       1.83重量份黄色氧化铁                     0.40重量份99％乙醇(w/v)                  85重量份纯水                85重量份
得到平均重量为303mg的片剂。在37℃水中检测的崩解时间小于4分钟(n＝4)。
实施例8
含奥美拉唑镁盐和吡氧噻嗪的胶囊。胶囊肠溶包衣分层奥美拉唑小丸(制备和组成如实施例5)95.7mg/胶囊肠溶包衣分层吡氧噻嗪小丸(制备和组成如实施例5)122.7mg/胶囊
将制备的小丸填入3号硬胶囊中。在填入胶囊前，任意加入少量润滑剂。每个胶囊中奥美拉唑的含量约20mg而吡氧噻嗪的含量约20mg。
实施例9
含S-奥美拉唑镁盐和奈普生的胶囊制剂。胶囊肠溶包衣分层小丸(制备和组成如实施例2)   55.2mg/胶囊奈普生颗粒(制备和组成如实施例2)         445mg/胶囊
将制备的颗粒和肠溶包衣分层小丸填00号硬明胶胶囊中。填入胶囊前，任意加入少量润滑剂。每个胶囊中S-奥美拉唑的含量为约10mg而奈普生的含量为约250mg。
实施例10
含奥美拉唑镁盐和双氯高灭酸钠的快速崩解多单位片剂剂型。片心物质奥美拉唑镁盐           5kg圆形糖核               10kg羟丙甲基纤维素         0.75kg纯水                   19.7kg隔离层片心物质                   10.2kg羟丙基纤维素               1.02kg滑石                       1.75kg硬脂酸镁                   0.146kg纯水                       21.4kg肠溶包衣层包衣有隔离层的小丸         11.9kg甲基丙烯酸共聚物(30％悬液) 19.8kg枸橼酸三乙酯               1.79kg单和二甘油酯(NF)           0.297kg吐温80                     0.03kg纯水                       11.64kg外包衣层肠溶包衣分层小丸           20.0kg羟丙甲基纤维素             0.238kg硬脂酸镁                   0.007kg纯水                       6.65kg片剂                      mg/片含奥美拉唑的外包衣小丸     82.4双氯高灭酸钠               50.0微晶纤维素(MCC)            261交联聚乙烯吡咯烷酮         5.6硬脂基富马酸钠             0.56
在流动床中进行悬液涂层。将奥美拉唑镁盐从含溶解的粘合剂的水悬液中喷雾到圆形糖核上。圆形糖核的粒度为0.25至0.35mm。
在流动床中，用含滑石和硬脂酸镁的羟丙基纤维素溶液将制备的片心物质包衣。在流动床中，将由甲基丙烯酸共聚物、单和二甘油酯、枸橼酸三乙酯和吐温组成的肠溶包衣层喷雾到涂敷有隔离层的小丸上。在流动床中，用含硬脂酸镁的羟丙甲基纤维素溶液将肠溶包衣分层小丸包衣。过筛将所得的外包衣小丸分类。
带有外包衣层的肠溶包衣分层小丸、双氯高灭酸钠、MCC、交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂基富马酸钠干混并用装备有11mm冲头的外心制片机上压片。每片中奥美拉唑的含量约10mg而双氯高灭酸钠的含量约50mg。片剂硬度的检测值为80N。
实施例11
含奥美拉唑镁盐和吡氧噻嗪的快速崩解多单位片剂剂型。片心物质奥美拉唑镁盐                 10.0kg圆形糖核                     10.0kg羟丙甲基纤维素               1.5kg纯水                         29.9kg隔离层片心物质                     20.0kg羟丙基纤维素                 2.0kg滑石                         3.43kg硬脂酸镁                     0.287kg纯水                         41.0kg肠溶包衣层包衣有隔离层的小丸           24.5kg甲基丙烯酸共聚物(30％悬液)   32.7kg枸橼酸三乙酯                 2.94kg单和二甘油酯(NF)             0.49kg吐温80                       0.049kg纯水                         19.19kg外包衣层肠溶包衣分层小丸          37.8kg羟丙甲基纤维素            0.49kg硬脂酸镁                  0.0245kg纯水                      11.6kg片剂                     mg/片含奥美拉唑的外包衣小丸    94.9吡氧噻嗪                  20.0微晶纤维素(MCC)           280交联聚乙烯吡咯烷酮        5.6硬脂基富马酸钠            0.56
带有外包衣层的奥美拉唑肠溶包衣分层小丸如实施例10制备。
将带有外包衣层的肠溶包衣分层小丸、吡氧噻嗪、MCC、交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂基富马酸钠干混并用装备有11mm冲头的外心制片机上压片。每片中奥美拉唑的含量约20mg而双氯高灭酸钠的含量约20mg。片剂硬度的检测值为110N。结果“抗酸性”，即接触0.1N盐酸2小时后剩余量
                     片剂实施例1                  95％实施例2                  95％实施例3                  99％实施例4                  91％实施例5                  92％实施例6                  96％实施例7                  93％实施例10                 91％实施例11                 91％
实施本发明的最佳方式是实施例5、7、10所描述的剂型。
也可按照下列实施例的描述制备含质子泵抑制剂的肠溶包衣分层小丸。实施例12
通过压出/球化制备肠溶包衣小丸。片心物质奥美拉唑镁盐                    600g甘露醇                          1000g微晶纤维素                      300g羟丙基纤维素                    100g十二烷基磺酸钠                  6g纯水                            802g隔离层片心物质(如上所述)              400g羟丙甲基纤维素                  48g纯水                            960g肠溶包衣层包衣有隔离层的小丸(如上所述)    200g甲基丙烯酸共聚物                100g枸橼酸三乙酯                    30g单和二甘油酯(NF)                5g吐温80                          0.5g纯水                            309g
将十二烷基磺酸钠溶解在纯水中形成制粒液体。将奥美拉唑镁盐、甘露醇、微晶纤维素和羟丙基纤维素干混。向粉末混合物中加入制粒液体并将此物质湿混。
让此软材通过装有0.5mm筛网的压出机。压出物在球化机上的摩擦盘上球化。在流动床干燥机中将片心物质干燥并分离。在流动床中用羟丙甲基纤维素/水溶液将制备的片心物质包上隔离层。
向被枸橼酸三乙酯增塑的甲基丙烯酸共聚物水分散液中加入单和二甘油酯/吐温分散液，从而在其中将肠溶包衣层加到包有隔离层的小丸上。此小丸在流动床中干燥。
实施例13
通过圆形糖核的粉末涂层制备肠溶包衣分层小丸。片心物质奥美拉唑镁盐                1500g圆形糖核                    1500g羟丙甲基纤维素              420gAerosil                   8g纯水                        4230g隔离层片心物质(如上所述)          500g羟丙基纤维素                40g滑石                        67g硬脂酸镁                    6g纯水                        800g肠溶包衣层包有隔离层的小丸(如上所述)  500g甲基丙烯酸共聚物            200g枸橼酸三乙酯                60g纯水                        392g
将奥美拉唑镁盐、部分羟丙基纤维素和Aerosil干混形成粉末。在离心流化包衣制粒机中用羟丙甲基纤维素溶液(6％，w/w)喷雾的同时将此粉末涂至圆形糖核(0.25-0.4mm)上。
将制备的片心物质干燥并在离心流化包衣制粒机中包隔离层。流动床用于肠溶包衣涂层。
实施例14
制备含二氧化硅核的肠溶包衣分层小丸。片心物质奥美拉唑镁盐                      8.00kg二氧化硅                          8.00kg羟丙甲基纤维素                    1.41kg十二烷基磺酸钠                    0.08kg纯水                              28.00kg隔离层片心物质(如上)                    10.00kg羟丙甲基纤维素                    0.80kg纯水                              10.00kg肠溶包衣层包有隔离层的小丸(如上)            300g甲基丙烯酸共聚物                  124g聚乙二醇400                       25g单和二甘油酯(NF)                  3g吐温80                            1g纯水                              463g
在流动床中进行悬液涂层。将奥美拉唑镁盐从含溶解的粘合剂和表面活性剂的水悬液中喷雾到二氧化硅核上。
在流动床中用羟丙甲基纤维素溶液将制备的片心物质包上隔离层。在流动床中将甲基丙烯酸共聚物、单和二甘油酯、聚乙二醇400和吐温组成的肠溶包衣层喷雾到包有隔离层的小丸上。
实施例15
制备肠溶包衣分层小丸。肠溶包衣层包有隔离层的小丸(制备和组份如实施例12)   500g甲基丙烯酸共聚物                         250g聚乙二醇6000                             75g单和二甘油酯(NF)                       12.5g吐温80                                 1.2g纯水                                   490g
实施例16制备肠溶包衣分层小丸。肠溶包衣包有隔离层的小丸(制备和组份如实施例1)  500g邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素               250g鲸腊醇                                 50g乙醇(95％)                             1000g丙酮                                   2500g
实施例17制备肠溶包衣分层小丸。片心物质奥美拉唑                               225g甘露醇                                 1425g羟丙基纤维素                           60g微晶纤维素                             40g无水乳糖                               80g十二烷基磺酸钠                         5g磷酸氢二钠二水合物                     8g纯水                                   350g隔离层片心物质(如上所述)                     300g羟丙基纤维素                           30g滑石                                   51g硬脂酸镁                               4g肠溶包衣层包有隔离层的小丸(如上所述)        300g甲基丙烯酸共聚物                  140g枸橼酸三甘油酯                    42g单和二甘油酯(NF)                  7g吐温80                            0.7g
制备片心物质的干燥成分在混合机中充分混合。加入制粒液体并将此混合物揉和并制成适当密度的颗粒。将软材通过压出机的筛网压出并在球化机中将此颗粒转变为圆形。在流动床中将片心物质干燥并分成适宜的粒度范围，如0.5-1.0mm。按照上述实施例的描述用隔离层和肠溶包衣层包衣制备的片心物质。活性物质的制备
在一些实施例中使用的奥美拉唑镁盐是按照WO95/01977描述的方法制备的，奥美拉唑盐的单一对映体是按照WO94/27988的描述制备的，奥美拉唑按照EP-A1-0005129公开的方法制备。在此引用全部这些文献作为参考。

Claims (29)

1.一种多单位片剂剂型，该多单位片剂剂型含有单独的以肠溶包衣层的小丸的形式的酸敏感的质子泵抑制剂与含一种或多种的非甾类抗炎药颗粒一起压成片剂，其中独立的包衣小丸的增塑的肠溶包衣层厚度为至少约10μm而且其机械性能使此小丸与非甾类抗炎药的颗粒以及任意的药用赋形剂一起制片时单独的肠溶包衣层小丸的抗酸性的下降不超过10％。
2.权利要求1所述的剂型，其中质子泵抑制剂被两层保护，肠溶包衣层及将肠溶包衣和质子泵抑制剂分离的隔离层。
3.权利要求1所述的剂型，其中此剂型含有酸敏感的质子泵抑制剂和一种非甾类抗炎药。
4.权利要求1所述的剂型，其中质子泵抑制剂是奥美拉唑或其碱式盐、其单一对映体中的一个或其碱式盐。
5.权利要求4所述的剂型，其中质子泵抑制剂是S-奥美拉唑镁盐。
6.权利要求1所述的剂型，其中质子泵抑制剂是兰索拉唑、其单一对映体中的一个或其药用盐。
7.权利要求1所述的剂型，其中质子泵抑制剂是邦托拉唑、其单一对映体中的一个或其药用盐。
8.权利要求4-7中任意一项所述的剂型，其中非甾类抗炎药为布洛芬、双氯高灭酸、吡氧噻嗪或奈普生，或其药用盐。
9.权利要求4-7中任意一项所述的剂型，其中非甾类抗炎药是双氯高灭酸或吡氧噻嗪，或其药用盐。
10.权利要求4-7中任意一项所述的剂型，其中非甾类抗炎药成分的量是NO-释放非甾类抗炎药。
11.权利要求4-7中任意一项所述的剂型，其中非甾类抗炎药成分的量是环氧合酶(COX)2选择性非甾类抗炎药。
12.权利要求1所述的剂型，其中质子泵抑制剂的含量是10-80mg而一种或多种非甾类抗炎药的含量为10-800mg。
13.权利要求1所述的剂型，其中质子泵抑制剂的含量为10-40mg而一种或多种非甾类抗炎药的含量为10-500mg。
14.权利要求1所述的片剂剂型，其中单独的小丸的肠溶包衣层含有其量高于10wt％的肠溶包衣层物质的增塑剂。
15.权利要求1所述的片剂剂型，其中肠溶包衣层的小丸还包衣有含药用赋形剂的外包衣层。
16.权利要求1所述的片剂剂型，其中该片剂是可分的。
17.权利要求16所述的片剂剂型，其中该片剂分散成含一种或多种非甾类抗炎药和质子泵抑制剂的肠溶包衣层的小丸的水悬液。
18.权利要求1所述的片剂剂型，其中该片剂由两个分离的层组成，其中一层中含有与片剂赋形剂压成一层的肠溶包衣层的小丸形式的质子泵抑制剂，以及另一层中掺混的一种或多种的非甾类抗炎药有延长释放的特性。
19.权利要求18所述的片剂剂型，其中含一种或多种非甾类抗炎药的层是具延长释放特性的凝胶基质。
20.权利要求1所述的片剂剂型，其中该片剂是含质子泵抑制剂和非甾类抗炎药颗粒混合物的肠溶包衣层的片剂，在片心和肠溶包衣层之间任意含有水溶性或在水中快速崩解的隔离层。
21.权利要求1所述的片剂剂型，其中该片剂含有压成片的质子泵抑制剂的肠溶包衣层的小丸，该片被含一种或多种非甾类抗炎药的分离的层包衣。
22.权利要求21所述的片剂剂型，其中该片剂被着色片剂膜包衣层包衣。
23.权利要求1所述的片剂剂型，其中该片剂由两种类型的肠溶包衣层的小丸组成，一种含质子泵抑制剂，而另一种含一种或多种非甾类抗炎药，它们与片剂赋形剂一起压成片剂。
24.权利要求1所述的片剂剂型，其中该片剂由含质子泵抑制剂的肠溶包衣层的小丸和被延长释放膜包衣的一种或多种非甾类抗炎药小丸组成，这些包衣层的小丸与片剂赋形剂一起压成片剂。
25.制备含酸敏感的质子泵抑制剂和一种或多种非甾类抗炎药的、多单位片剂形式的固定剂型的方法，其特征是质子泵抑制剂被制成增塑的肠溶包衣层的小丸形式，其中肠溶包衣层的厚度至少为约10μm且该小丸与制备的非甾类抗炎药颗粒以及任意的药用片剂赋形剂混合，之后将此干混合物压成多单位片剂，而肠溶包衣层的抗酸性的下降不超过10％。
26.制备含酸敏感质子泵抑制剂和一种或多种非甾类抗炎药的、多单位片剂形式的固定剂型的方法，其特征是质子泵抑制剂被制成肠溶包衣层的小丸形式，其中肠溶包衣层的厚度至少为约10μm而且一种或多种非甾类抗炎药制备成包衣层的小丸的形式，其中包衣层是延长释放层或肠溶包衣层，将制备的小丸与片剂赋形剂混合并压成片剂。
27.制备含酸敏感的质子泵抑制剂和一种或多种非甾类抗炎药的、肠溶包衣层片剂形式的固定剂型的方法，其特征是质子泵抑制剂与一种或多种非甾类抗炎药和药用赋形剂混合，之后将此混合物压成片剂，用肠溶包衣层将该片剂包衣，其中肠溶包衣层的厚度至少为约10μm，并在肠溶包衣层包衣前任选用隔离层包衣。
28.权利要求1-24中任意一项所述的剂型在制备用于治疗或预防与一种或多种非甾类抗炎药治疗疾病有关的胃肠副作用的药物中的用途。
29.权利要求28所述的用途，其中疾病是与非甾类抗炎药治疗有关的胃肠上部疾病。
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