SK283871B6 - Viaczložková tabletovaná lieková forma, spôsob jej výroby a jej použitie - Google Patents

Viaczložková tabletovaná lieková forma, spôsob jej výroby a jej použitie Download PDF

Info

Publication number
SK283871B6
SK283871B6 SK1177-97A SK117797A SK283871B6 SK 283871 B6 SK283871 B6 SK 283871B6 SK 117797 A SK117797 A SK 117797A SK 283871 B6 SK283871 B6 SK 283871B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dosage form
proton pump
enteric coating
pellets
pump inhibitor
Prior art date
Application number
SK1177-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK117797A3 (en
Inventor
Helene Depui
Per Johan Lundberg
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20400968&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK283871(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK117797A3 publication Critical patent/SK117797A3/sk
Publication of SK283871B6 publication Critical patent/SK283871B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Je opísaná viaczložková tabletovaná lieková forma, ktorá obsahuje inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyselinu a jeden alebo viacero nesteroidných protizápalových prostriedkov vo forme tuhého prostriedku, kde inhibítor protónovej pumpy je chránený enterickou povrchovou vrstvou. Tuhý prostriedok je vo forme tabliet potiahnutých enterickou povrchovou vrstvou, kapsúl alebo viaczložkovej tabletovej liekovej formy. Prednosť sa dáva viaczložkovej liekovej forme. Ďalej je opísaný spôsob jej výroby. Viaczložková tabletovaná lieková forma je predovšetkým vhodná na liečenie gastrointestinálnych vedľajších účinkov spojených s liečením nesteroidnými protizápalovými prostriedkami (NSAID).ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka viaczložkových tabletovaných liekových foriem na použitie v liečení a profylaxii gastrointestinálnych chorôb spojených s použitím nesteroidných protizápalových prostriedkov (Non Steroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDs), Lieková forma zahŕňa inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyseliny v kombinácii s jedným alebo viacerými prostriedkami NSAID v tuhej liekovej forme vo forme tabliet. Ďalej vynález opisuje spôsob výroby týchto liekových foriem a ich použitie v medicíne.
Doterajší stav techniky
Prostriedky NSAID vrátane kyseliny acetylsalicylovej patria medzi najčastejšie predpisované a používané lieky na svete. Bez ohľadu na terapeutické výhody NSAID, je ich používanie často obmedzované zvyšujúcim sa nebezpečenstvom gastrointestinálnych vedľajších účinkov, ako sú tvorba peptidických vredov a dyspeptické symptómy.
Relatívne nebezpečenstvo vzniku gastrických vredov počas liečby NSAID sa vyjadruje faktorom 40 až 50, relatívne nebezpečenstvo vzniku dvanástom íkových vredov sa zvyšuje faktorom 8 až 10 (McCarty DM. Gastroenterology 1989, 96:662). Relatívne nebezpečenstvo vzniku vredových komplikácií, ako je krvácanie alebo perforácia vredu, sa zvyšuje faktorom 1,5 až 5 (Hawkey C. BMJ 1990, 300 : : 278). Dyseptické symptómy sa pozorujú u 30 až 60 % pacientov liečených NSAID (Larkai EN. AmJGas 1987, 82 : : 1153).
Vo Veľkej Británii odborníci zistili, že okolo 25 % všetkých negatívnych odpovedí na lieky je spôsobené liečením NSAID, zodpovedajúca hodnota v USA je 21 %. Z toho vyplýva potreba nájsť terapiu, ktorá by odstránila vedľajšie účinky liečenia NSAID.
Pokusy modifikovať štruktúru NSAID, aby sa zabránilo vzniku vedľajších účinkov, neboli dosiaľ príliš úspešné. Najsľubnejším riešením problémov hlavných gastrointestinálnych komplikácií spojených s liečením a prevenciou NSAID, ako sú vredy a dyspeptické symptómy u pacientov s potrebou trvalej liečby NSAID, je v kombinácii liečenia pomocou NSAID s použitím protivredových liečiv osvedčených na liečenie alebo profylaxiu gastrointestinálnych problémov spojených s NSAID, ako sú analógy prostaglandinu. antagonisty IL-receptorov a inhibítory protónovej pumpy.
Potvrdenými rizikovými faktormi na vytvorenie hlavných gastrointestinálnych vedľajších účinkov a komplikácií, spojených s NSAID, sú vysoký vek, už existujúci peptický vred a/alebo krvácanie, vysoká dávka NSAID, súčasné liečenie steroidmi a súčasné liečenie antikoagulantmi. To znamená, že napríklad citlivý alebo starší pacienti, u ktorých je možnosť komplikácií ako je krvácanie alebo perforácie vyššia, by sa mali profylaktický liečiť zároveň s liečením NSAID.
NSAID sa hlavne používajú na liečenie chronických ochorení ako sú reumatická artritída a osteoartritída, ktoré sa najčastejšie vyskytujú u staršej populácie. Spoločné liečenie je predovšetkým dôležité u starších a citlivých pacientov, u ktorých je vyššie nebezpečenstvo komplikácií liečenia NSAID, ako je krvácanie alebo perforácia. Je známe, že 50 % všetkých úmrtí na peptidické vredy je zaznamenaných u pacientov, ktorí používajú NSAID a 68 % z nich je starších ako 75 rokov (Catford: Health Trend 1986, 18: 38). To potvrdzuje závery ďalšej štúdie, podľa ktorej úmrtia spojené s NSAID sa vyskytujú predovšetkým nad vekovou hranicou 75 rokov (Guess. J Clin Epidemiol 1988, 41: 35). Dôležitosť spoločného liečenia je ďalej podporovaná zistením, že väčšina peptických vredov spojených s liečením NSAID je až do svojho prejavenia bez príznakov.
Omeprazol ako veľmi dobre známy inhibítor protónovej pumpy, sa ukázal ako schopný preventívne pôsobiť proti gastrickej a duodenálnej erózii u dobrovoľníkov liečených kyselinou acetylsalicylovou. Klinické štúdie ukazujú, že omeprazol lieči gastrické, rovnako ako duodenálne vredy, rovnako rýchlo a efektívne u pacientov, ktorí používajú trvalo NSAID, aj u pacientov, ktorí NSAID nepoužívajú (Walan A. N Engl j med 1989, 320: 69). Tieto výsledky boli vo Veľkej Británii a Švédsku podkladom pre odporúčania zodpovedných orgánov používať omeprazol počas kontinuálneho liečenia NSAID.
Súčasné štúdie potvrdzujú, že omeprazol významne znižuje nebezpečenstvo vytvorenia gastrických vredov, dvanástorníkových vredov a tiež dyspeptických symptónov u pacientov trvalo liečených NSAID.
Patent EP 0 426 479 opisuje prostriedok vo forme tabliet s obsahom NSAID, ako je ibuprofén, a lieky, ktoré inhibujú žalúdočné kyseliny, ako je cimetidín atď. Nie je uvedená žiadna zvláštna úprava na zamedzenie degradácie v prípade, že inhibítor žalúdočných kyselín je látka citlivá na kyseliny, ako je inhibítor protónovej pumpy.
V navrhovanej terapii, ktorá zahŕňa NSAID a na kyseliny citlivý inhibítor protónovej pumpy, sa rôzne aktívne látky podávajú oddelene. Je dobre známe, že pacientovo pohodlie je jedným z hlavných faktorov na zabezpečenie dobrých výsledkov liečenia. Podávanie dvoch alebo aj viacerých rôznych tabliet pacientovi nie je pohodlné alebo uspokojivé na dosiahnutie optimálnych výsledkov. Nová orálna lieková forma podľa predkladaného vynálezu zahŕňa dve alebo viacero rôznych aktívnych látok kombinovaných v jednej tuhej liekovej forme, výhodne v tablete.
Ako už bolo uvedené, niektoré protivredové látky, ako sú inhibítory' protónovej pumpy, sú citlivé na rozloženie alebo premenu vplyvom reakcie v kyslom alebo neutrálnom prostredí. Vzhľadom na stabilitu prostriedku je obvyklé, že jedna z aktívnych látok, ktorá je inhibítorom protónovej pumpy, musí byť chránená pred stykom so žalúdočnou šťavou enterickou povrchovou vrstvou. Podľa doterajšieho stavu techniky sú opísané výroby inhibitorov protónovej pumpy s obsahom omeprazolu, ktoré majú enterickú povrchovú vrstvu, pozri napríklad US-A 4 786 505 (AB Hässle).
Je problematické vyrobiť tuhú látkovú formu, ktorá zahŕňa pomerne vysoké množstvo aktívnych látok. Aktívne látky s rôznymi fyzikálnymi vlastnosťami skombinované v jednom prostriedku spôsobujú ďalšie problémy. Pri príprave viaczložkových tabletovaných liekových foriem vznikajú špecifické problémy, keď pelety s cntcrickou povrchovou vrstvou s obsahom inhibítora protónovej pumpy citlivého na kyseliny, sú lisované do tabliet. Ak enterická povrchová vrstva neodolá zlisovaniu do tabliet, citlivá aktívna látka sa zničí pri podaní prostriedku kyslou žalúdočnou šťavou, t.j. odolnosť enterickej povrchovej vrstvy peliet proti kyselinám po zlisovaní nebude dostatočná.
Podstata vynálezu
Predložený vynález opisuje viaczložkové tabletovaná tuhé liekové formy, tablety potiahnuté enterickou povrchovou vrstvou alebo kapsuly s viacerými povrchovými vrstvami, plnené viac ako jednou farmaceutický aktívnou látkou. Aktívnou látkou sú výhodne inhibítory protónovej pumpy citlivé na kyseliny v kombinácii s jedným alebo viacerými prostriedkami NSAID, pričom aspoň inhibítor protónovej pumpy je chránený enterickou povrchovou vrstvou. Tieto nové liekové formy zjednodušujú používanie a zlepšujú pohodlie pacienta.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 ukazuje rez viaczložkovou tabletovanou tuhou liekovou formou s obsahom inhibítora protónovej pumpy citlivého na kyselinu vo forme peliet (1) s enterickou povrchovou vrstvou ako prísady rýchlo rozpadavého granulátu s obsahom NSAID (2). Tablety sú potiahnuté poťahovou vrstvou (13).
Obr. 2 ukazuje rez viaczložkovou tabletovanou tuhou liekovou formou s obsahom inhibítora protónovej pumpy citlivého na kyselinu vo forme peliet (1) s enterickou povrchovou vrstvou a NSAID vo forme komplexu cyklodextrínu (3) v rýchlo rozpadavom granuláte (4). Tableta je potiahnutá poťahovou vrstvou (13).
Obr. 3 ukazuje rez tabletou s dvoma oddelenými časťami, kde jedna časť obsahuje inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyselinu vo forme peliet (1) s enterickou povrchovou vrstvou ako prísadu excipientov (5), a ďalšia časť zahŕňa NSAID (6) v gélovej matrici, ktorá umožňuje predĺžené uvoľňovanie. Obidve časti sú výhodne oddelené separačnou vrstvou (12) a tableta je potiahnutá poťahovou vrstvou (13).
Obr. 4 ukazuje rez viaczložkovou tabletovanou tuhou liekovou formou, ktorá zahŕňa inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyselinu vo forme peliet (1) s enterickou povrchovou vrstvou a NSAID vo forme peliet s enterickou povrchovou vrstvou ako prísady excipientov (5). Tableta je potiahnutá poťahovou vrstvou (13).
Obr. 5 ukazuje rez viaczložkovou tabletovanou tuhou liekovou formou, ktorá zahŕňa inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyselinu vo forme peliet s enterickou povrchovou vrstvou (8) ako prísadu jedného alebo viacerých prostriedkov NSAID (9) a excipientov (5). Tableta je potiahnutá enterickou povrchovou vrstvou (11) a výhodne je separačná vrstva (10) umiestnená medzi povrchom tablety a enterickou povrchovou vrstvou.
Obr. 6 ukazuje tabletu s obsahom inhibítora protónovej pumpy citlivého na kyselinu vo forme peliet (1) s enterickou povrchovou vrstvou ako prísadu rýchlo rozpadavého granulátu (4), okolitá povrchová vrstva obsahuje NSAID látky/granuly (2). Tableta je potiahnutá zafarbenou poťahovou vrstvou (13).
Jedným z cieľov vynálezu je pripraviť viaczložkovú tuhú liekovú formu vo forme tablety s obsahom lieku proti tvorbe žalúdočných vredov, výhodne inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyseliny vo forme samostatných jednotiek potiahnutých enterickou povrchovou vrstvou, spoločne s jedným alebo viacerými prostriedkami NSAID a tabletovaným excipientom, zlisovanými do tablety. Enterická povrchová vrstva (vrstvy), ktorá poťahuje samostatnú jednotku inhibítora protónovej pumpy citlivého na kyseliny, má také vlastnosti, aby zlisovanie do tabliet značne neovplyvnilo odolnosť proti kyseline pri samostatných jednotkách potiahnutých enterickou povrchovou vrstvou. Ďalším cieľom je, aby viaczložková tabletovaná lieková forma mala dobrú stabilitu aktívnych látok počas dlhodobého skladovania.
Alternatívne majú pripravované tablety separačné vrstvy, jednu vrstvu, ktorá obsahuje inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyselinu vo forme zlisovaných jednotiek s enterickou povrchovou vrstvou a ďalšou vrstvou, ktorá obsahuje NSAID.
Nová tuhá lieková forma je vo forme viaczložkovej liekovej formy, ktorá obsahuje jednotky s látkou citlivou na kyseliny, potiahnuté enterickou povrchovou vrstvou a ďalšiu aktívnu látku (látky) v granulovanom materiáli, ktorý vytvára zvyšok zlisovanej tablety, ako je ukázané na obr. 1.
Alternatívne sa môžu spoločne miešať rôzne aktívne látky a zlisovať do bežných tabliet potiahnutých enterickou povrchovou vrstvou (pozri obr. 5) alebo sú obidve aktívne látky vo forme peliet potiahnutých enterickou povrchovou vrstvou zlisované do viaczložkovej tabletovanej jednotky spoločne s výhodne rýchlo sa rozpadajúcimi granulami neúčinného excipienta, ako je ukázané na obr. 4.
Ďalšími alternatívami sú viaczložkové liekové formy, kde je inhibítor protónovej pumpy vo forme samostatnej jednotky potiahnutej enterickou povrchovou vrstvou a prostriedok (prostriedky) NSAID sú vo forme
a) komplexu, ktorý zabezpečuje zlepšenú biologickú dostupnosť, pozri obr. 2, alebo
b) vo forme gélujúcej matrice, ktorej výsledkom je prostriedok s predĺženým uvoľňovaním NSAID, pozri obr. 3.
Ďalšou možnosťou je lieková forma s inhibítorom protónovej pumpy vo forme samostatných jednotiek potiahnutých enterickou povrchovou vrstvou, ktoré sú zlisované do tablety. Potom sa na tabletu rozprašovaním aplikuje separačná vrstva s obsahom prostriedku (prostriedkov) NSAID. Tableta sa potom potiahne zafarbenou poťahovou vrstvou na ochranu NSAID (pozri obr. 6), pretože niektoré prostriedky NSAID sú citlivé na svetlo a je ich nutné potiahnuť vrstvou, ktorá ich chráni pred svetlom.
Podľa ďalšej možnosti sa rôzne aktívne látky zmiešajú za sucha a naplnia do kapsúl. Podľa ďalšieho variantu je inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyseliny vo forme jednotiek potiahnutých enterickou povrchovou vrstvou a prostriedky (prostriedok) NSAID je/sú vo forme granúl alebo alternatívne vo forme jednotiek s upraveným časom uvoľňovania, ako sú jednotky s enterickou povrchovou vrstvou alebo jednotky s vrstvou s riadeným uvoľňovaním.
Prostriedky (prostriedok) NSAID sa môžu pripraviť ako prostriedky s rýchlym uvoľňovaním, vytrvalým uvoľňovaním alebo predĺženým uvoľňovaním. Môžu sa tiež vytvoriť ako rozpustné prostriedky. Pretože sú niektoré prostriedky NSAID citlivé na svetlo, sú chránené zafarbenou poťahovou vrstvou, ako je ukázané na obr. 6 alebo pomocou pridania pigmentu do jednej z povrchových vrstiev aplikovaných na tabletovanú liekovú formu.
Ďalším cieľom vynálezu je vytvoriť viaczložkovú tabletovanú liekovú formu, ktorá je deliteľná a jednoduchá na manipuláciu. Niektoré viaczložkové liekové formy sa môžu rozptýliť v mierne kyslom vodnom roztoku a môžu sa podávať pacientom s prehítacimi ťažkosťami a v pediatrii. Táto suspenzia rozptýlených jednotiek/peliet zodpovedajúcej veľkosti sa môže použiť na orálne podávanie a tiež na podávanie prostredníctvom nasogastrickej sondy.
Ďalej sú opísané rôzne aktívne zložky použité v opísaných liekových formách.
Aktívne látky
Prostriedky na liečenie žalúdočných vredov sú výhodne inhibítory protónovej pumpy citlivé na kyselinu. Týmito inhibítormi protónovej pumpy sú napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
Het;— X—S—Hetj (j;
kde
Het, j e
O II
H
Paríprazol kde
N v časti benzimidazolu znamená, že atóm uhlíka substituovaný R6-R9 sa môže prípadne zameniť atómom dusíka bez akýchkoľvek substituentov,
R1, R2, R3 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z vodíka, alkylskupíny, alkoxyskupiny, prípadne substituovaných fluórom, alkyltioskupiny. alkoxvalkoxyskupiny, dialkylaminoskupiny, piperidinoskupiny, morfolinoskupiny, halogénové skupiny, fenylskupiny a fenylalkoxyskupiny, R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z vodíka, alkylskupiny a aralkylskupiny,
R6 je vodík, halogén, trifluórmetylskupina, alkylskupina alebo alkoxyskupina,
R6-R9 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z vodíka, alkylskupiny, alkoxyskupiny, halogénu, halogénalkoxyskupiny, alkylkarbonylskupiny, alkoxykarbonylskupiny, oxazolylskupiny, trifluóralkylskupiny, alebo susedné skupiny R6-R9 tvoria kruhové štruktúry a môžu byť ďalej substituované, R10je vodík alebo tvorí alkylénový reťazec spoločne s R3 a R a R12 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z vodíka, halogénu alebo alkylskupíny, alkylových skupín, alkoxyskupín a ich častí, môžu byť vo vetvených alebo rovných C|-C9-reťazcoch alebo zahŕňajú cyklické alkylové skupiny, ako sú skupiny cykloalkyl-alkyl.
Príkladom inhibítora protónovej pumpy podľa všeobecného vzorca (I) sú
CH, CH,
LeminoprazoJ
H
nru rv
H
Inhibítory protónovej pumpy citlivej na kyselinu sa v liekových formách podľa vynálezu môžu použiť vo svojej neutrálnej forme alebo vo forme alkalickej soli, ako sú napríklad Mg2+, Ca2+, Na+, K+, Li+ soli, výhodne Mg2+ soli. Ďalej sa môžu uvedené látky použiť v racemickej forme alebo vo forme v podstate svojho čistého enantioméru, alebo alkalických solí jednotlivých enantiomérov.
Vhodné inhibítory protónovej pumpy sú napríklad opísané v EP-A-0005129, EP-A1-174 726, EP-A-166 287, GB 2 163 747 a W090/06925, WO91/19711, WO91/19712 a ďalej sú vhodné látky opísané vo WO95/01977 a WO94/27988.
V kombinácii s vhodným inhibítorom protónovej pumpy sa môže použiť široké spektrum NSAID a výhodne farmaceutický znášané excipienty v tuhej liekovej forme podľa tohto vynálezu. Tieto prostriedky NSAID zahŕňajú napríklad deriváty kyseliny propiónovej, oxicamy, kyselinu octovú a deriváty acetamidu, kyseliny salicylovej a pyrazolidínu.
Tiež sa môžu použiť ďalšie prostriedky NSAID, ako sú cyklooxygenázy (COX) 2 selektívne NSAIDs a NSAIDs uvoľňujúce NO (pozri de Soldato, No-releasing NSAIDs, A new class anti-inflammatory analgesic and anti-pyrretic agents, The IV Intemational meeting on side-effect of antiinflammatory drugs, August 7 - 9, 1995).
V nasledujúcich príkladoch sú uvedené niektoré vhodné prostriedky NSAID: kyselina acetylsalicylová, indometacin, diklofenak, piroxikam, tenoxikam, ibuprofén, naproxén, ketoprofén, nabumeton, ketorolak, azapropazón, kyselina mefenamová, kyselina tolfenamová, silndac, diflunosal, kyselina tiaprofénová, deriváty podofyltoxinu, acemetacín, aceclofenac, droxicam, oxaprozin, floctafenin, fenylbutazón, proglumetacín, flurbiprofén, tolmetin a fenbufén.
Aktívne prostriedky NSAID môžu byť vo svojich štandardných formách alebo vo forme solí, hydrátov, esterov atď. Tiež sa môže použiť kombinácia dvoch aj viacerých uvedených látok. Pre nové liekové formy sa dáva prednosť týmto prostriedkom NSAID: diklofenak, ibuprofén, naproxén a piroxikam.
Viaczložková tabletovaná tuhá lieková forma obsahuje inhibítor protónovej pumpy (vo forme racemátu, alkalickej soli alebo jedného z ich enantiomérov) a jeden alebo viacero prostriedkov NSAID, charakterizovaných ďalej. Samostatné jednotky potiahnuté enterickou povrchovou vrstvou (malé zrnká, granuly alebo pelety), ktoré obsahujú inhibítor protónovej pumpy a prípadne alkalické reaktívne látky, sa zmiešajú s prostriedkami (prostriedkom) NSAID a bežným tabletovým excipientom. Výhodne sú NSAID a tabletový excipient vo forme granúl. Suchá zmes jednotiek potiahnutých enterickou povrchovou vrstvou, granuly NSAID a pripadne excipient sú zlisované do viaczložkovej tabletovej liekovej formy. Termínom „samostatné jednotky“ sa rozumejú malé zrnká, granuly alebo pelety. Tento termín sa v ďalšom texte vzťahuje k peletám inhibítora protónovej pumpy citlivému na kyseliny.
V procese lisovania (tlaku) na vytvorenie viaczložkovej tabletovej liekovej formy nesmie byť pri peletách potiahnutých enterickou krycou vrstvou s obsahom inhibítora protónovej pumpy citlivého na kyseliny značne ovplyvnená rezistencia proti kyselinám. Inými slovami, mechanické vlastnosti, ako je pružnosť alebo tuhosť, rovnako ako hrúbka enterickej povrchovej vrstvy musia vyhovieť požiadavkám kladeným na výrobky potiahnuté enterickou povrchovou vrstvou podľa United State Pharmacopeia tak, aby sa rezistencia proti kyselinám neznížila o viac ako 10 % počas lisovania peliet do tabliet.
Rezistencia proti kyselinám je definovaná ako množstvo inhibítora protónovej pumpy v tablete alebo pelete vystavených simulovanej žalúdočnej tekutine USP alebo 0,1 M HCl (vodnej), vztiahnuté na množstvo inhibítora pri peletách alebo tabletách nevystavených pôsobeniu tekutiny. Test je uskutočnený ďalej. Samostatné tablety alebo pelety sú vystavené simulovanej žalúdočnej tekutine pri 37 °C. Tablety sa rýchlo rozpadajú a uvoľňujú pelety potiahnuté enterickou povrchovou vrstvou do média. Po dvoch hodinách sa z média pelety potiahnuté enterickou povrchovou vrstvou odstránia a obsah sa analyzuje na obsah inhibítora protónovej pumpy s použitím HPLC (High Performance Liquid Chromatography).
Ďalšie konkrétne zložky, ktoré sa môžu použiť v tuhej liekovej forme podľa vynálezu, sú opísané ďalej.
Vnútorný materiál - na pelety/jednotky potiahnuté enterickou povrchovou vrstvou.
Vnútorný materiál na samostatné pelety potiahnuté enterickou krycou vrstvou sa musí vytvoriť na základe rôznych zásad. V ďalších procesoch sa môžu použiť ako vnútorný materiál zmá potiahnuté inhibítorom protónovej pumpy, prípadne zmiešané s alkalickou látkou.
Zrná, ktoré sa majú potiahnuť inhibítorom protónovej pumpy, môžu byť vo vode nerozpustné látky, ktoré zahŕňajú rôzne oxidy, celulózu, organické polyméry a ďalšie materiály, samotné alebo v zmesiach alebo sú to vo vode rozpustné zmá, ktoré obsahujú rôzne anorganické soli, cukry, neupravené častice a ďalšie materiály, samotné alebo v zmesiach. Ďalej môžu zmá zahŕňať inhibítor protónovej pumpy vo forme kryštálu, aglomerátu, kompaktné atď. Veľkosť zŕn nie je pre tento vynález podstatná, ale môže sa pohybovať medzi 0,1 a 2 mm. Zmá potiahnuté inhibítorom protónovej pumpy sa môžu vyrobiť tiež tvorbou vrstvy prostredníctvom prášku alebo systému roztok/suspenzia s použitím napríklad granulácie alebo zariadenia na sprejovú tvorbu povrchovej vrstvy.
Predtým, ako sa zmá potiahnu, môže sa inhibítor protónovej pumpy fixovať ďalšími zložkami. Týmito zložkami môžu byť spojivá, povrchové plnivá, činidlá na dezintegráciu, alkalické aditíva alebo ďalšie farmaceutický prijateľné zložky samotné alebo v zmesiach. Viazacie činidlá sú napríklad polyméry ako je hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza (HPC), karboxymetylcelulóza sodná, polyvinylpyrolidón (PVP) alebo cukry, škroby a ďalšie farmaceutický prijateľné látky s kohéznymi vlastnosťami. Vhodné povrchové činidlá sa nachádzajú v skupine farmaceutický prijateľných neiónogénnych a iónogénnych tenzidov, ako je laurylsulfát sodný.
Inhibítor protónovej pumpy zmiešaný s alkalickými látkami a ďalej zmiešaný s vhodnými zložkami môže vytvoriť vnútorný materiál. Tento vnútorný materiál sa môže vyrobiť extrúziou/sferonizáciou, zaguľatením alebo lisovaním s použitím bežným výrobných zariadení. Veľkosť častíc vnútorného materiálu sa pohybuje približne medzi 0,1 až 4 mm a výhodne medzi 0,1 až 2 mm. Vyrobený vnútorný materiál sa môže ďalej potiahnuť ďalšími prísadami s obsahom inhibítora protónovej pumpy a/alebo sa môže použiť na ďalšiu výrobu.
Inhibítor protónovej pumpy sa ďalej mieša s farmaceutickými zložkami na získanie výhodných manipulačných a prevádzkových vlastností a vhodnej koncentrácie inhibítora protónovej pumpy v konečnom výrobku. Môžu sa použiť farmaceutické zložky ako sú plnivá, viazacie činidlá, lubrikanty, činidlá na rozpadavosť, povrchové činidlá a ďalšie farmaceutický akceptované aditíva.
Inhibítor protónovej pumpy sa môže ďalej zmiešať s alkalickou farmaceutický prijateľnou zlúčeninou (alebo zlúčeninami). Tieto látky sa môžu vybrať (nie sú však na tento výber prísne viazané) zo sodíka, solí sodíka, draslíka, horčíka, vápnika a hliníka alebo kyseliny fosforečnej, uhličitej, citrónovej a ďalších slabých anorganických alebo organických kyselín. Ďalej sa môžu použiť zrazeniny hydroxidu hlinitého a uhličitanu sodného, zlúčeniny bežne používané v antacidových prostriedkoch, ako sú hydroxidy hliníka, vápnika a horčíka, ďalej oxidy Mg (horčíka) a kompozitné zlúčeniny, ako sú Al2O3.6MgO.CO2.12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O), MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O alebo podobné zlúčeniny, organické , ktoré udržiavajú pH látky trihydroxymetylaminometán, základné aminokyseliny a ich soli alebo iné podobné, farmaceutický prijateľné zlúčeniny, ktoré udržiavajú pH.
Uvedený vnútorný materiál sa môže tiež pripraviť sprejovým sušením alebo použitím sprejovej vymrazovacej techniky.
Enterická povrchová vrstva (vrstvy)
Pred aplikáciou enterickej povrchovej vrstvy na vnútorný materiál vo forme samostatných peliet, sa môžu pelety výhodne potiahnuť jednou alebo viacerými separačnými vrstvami, ktoré obsahujú farmaceutické excipienty prípadne vrátane alkalických zlúčenín ako sú pufry na udržiavanie pH. Táto separačná vrstva (vrstvy) oddeľujú vnútorný materiál od vonkajších vrstiev, ktoré sú enterickými povrchovými vrstvami. Táto separačná vrstva (vrstvy) chráni vnútorný materiál, ktorý' obsahuje inhibítor protónovej pumpy, aby sa nerozpúšťal vo vode alebo sa v nej rýchlo nerozpadal.
Separačná vrstva (vrstvy) sa môže aplikovať na vnútorný materiál poťahovacími alebo vrstviacimi postupmi vo vhodnom zariadení, ako je poťahovacia panva, poťahovací granulátor alebo prístroj s fluidným lôžkom, ktorý využíva na poťahovací proces vodné alebo organické rozpúšťadlá. Alternatívne sa môže separačná vrstva aplikovať na vnútorný materiál pomocou techniky na práškové poťahovanie. Látkami na vytvorenie separačnej vrstvy sú farmaceutický prijateľné zlúčeniny, ako sú napríklad cukor, polyctylénglykol, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, hydroxypropylcelulóza, metylcelulóza, etylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, vo vode rozpustné soli polymérov enterickej povrchovej vrstvy a iné látky, použité samostatne alebo v zmesi. Do separačnej vrstvy sa môžu pridať ďalšie aditíva, ako sú plastifikačné činidlá, farbivá, pigmenty, plnivá, protizhlukovacie a antistatické činidlá, ako sú napríklad stearát horečnatý, oxid titaničitý, mastenec a ďalšie aditíva.
Separačná vrstva, prípadne aplikovaná na vnútorný materiál, vytvára vrstvu s rôznou hrúbkou. Maximálna hrúbka separačnej vrstvy (vrstiev) sa bežne určuje len podmienkami procesu. Separačná vrstva môže tiež slúžiť ako difúzna bariéra a ako zóna, ktorá pufruje pH. Pufrovacie vlastnosti separačnej vrstvy (vrstiev) sa môžu ďalej zosilniť zavedením látok, ktoré sú vybrané zo skupiny látok, obvykle používaných v antacidových prostriedkoch, ako sú napríklad oxid, hydroxid alebo uhličitan horečnatý, hydroxid, uhličitan alebo kremičitan hlinitý alebo vápenatý, kompozitné zlúčeniny hliníka a horčíka, ako sú napríklad Al2O3.6MgO.CO2.12H2O, (Mg6Al2(0H)16CO3.4H20), MgO.Al2O3.2SiO2.nH,b, spoločná zrazenina hydroxidu hlinitého a hydrogenuhličitanu sodného alebo podobných zlúčenín. Tiež sa môžu použiť iné farmaceutický prijateľné zlúčeniny s vlastnosťami pufra, ako sú napríklad sodné, draselné, vápenaté, horečnaté a hlinité soli kyseliny fosforečnej, uhličitej, citrónovej alebo iných slabých, organických alebo anorganických kyselín a ich solí. Na zväčšenie hrúbky vrstvy (vrstiev) a teda zosilnenie difúznej bariéry sa môže pridať mastenec alebo iné látky. Prípadne aplikovaná separačná vrstva (vrstvy) nie je pre vynález podstatná. Môže však zvýšiť chemickú stabilitu aktívnej látky azalcbo fyzikálne vlastnosti novej viaczložkovej tabletovanej liekovej formy.
Separačná vrstva sa môže prípadne vytvoriť in situ reakciou medzi enterickým povrchovým polymérom aplikovaným na vnútorný materiál a alkalický reagujúcou látkou vo vnútornom materiáli. Takto vytvorená separačná vrstva zahŕňa vo vode rozpustnú soľ vytvorenú medzi polymérom (polymérmi) enterickej povrchovej vrstvy a alkalický reagujúcej látky, ktorá je schopná vytvoriť soľ.
Na vnútorné materiály alebo na vnútorný materiál potiahnutý separačnou vrstvou sa aplikujú jedna alebo viacero enterických povrchových vrstiev prostredníctvom vhodnej poťahovacej techniky. Materiál na tvorbu enterickej povrchovej vrstvy sa môže dispergovať alebo rozpustiť vo vode alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle. Môže sa použiť jeden alebo viacero polymérov na tvorbu enterickej povrchovej vrstvy, samostatne alebo v kombinácii. Môžu sa použiť napríklad roztoky alebo disperzie kopolymérov kyseliny metakrylovej, prostriedky NSAID, prípadne sa pripravený vnútorný materiál potiahne jednou z uvedených separačných vrstiev na oddelenie vnútorného materiálu od enterickej povrchovej vrstvy.
Prekryvná vrstva
Pelety potiahnuté enterickou povrchovou vrstvou alebo vrstvami môžu byť ďalej potiahnuté jednou alebo viacerými prekryvnými vrstvami. Táto vrstva (vrstvy) by mali byť vo vode rozpustné alebo sa vo vode rýchlo rozpadať. Prekryvná vrstva (vrstvy) sa môže aplikovať na enterickú povrchovú vrstvu vrstviacimi alebo poťahovacími postupmi vo vhodnom zariadení, ako je poťahovacia panva, poťahovací granulátor alebo prístroj s fluidným lôžkom, ktorý využíva na poťahovací proces vodné alebo organické rozpúšťadlá. Látky na vytvorenie prekryvnej vrstvy sú vybrané z farmaceutický prijateľných zlúčenín, ako sú napríklad cukor, polyetylénglykol, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, polyvinylacetát. hydroxypropylcelulóza, metylcelulóza, etylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy a iné látky, použité samostatne alebo v zmesi. Do prekryvnej vrstvy sa môžu pridať ďalšie aditíva, ako sú plastifikačné činidlá, farbivá, pigmenty, plnivá, protizhlukovacie a antistatické činidlá, ako sú napríklad stearát horečnatý, oxid titaničitý, mastenec a ďalšie aditíva. Uvedená prekryvná vrstva môže ďalej brániť, aby sa pelety potiahnuté enterickou povrchovou vrstvou neaglomerovali. Ďalej ich chráni pred praskaním počas lisovacieho procesu a zlepšuje proces vytvárania tabliet. Maximálna hrúbka aplikovanej prekryvnej vrstvy (vrstiev) je obvykle určovaná výrobnými podmienkami a požadovaným stupňom rozpustenia. Prekryvná vrstva sa môže tiež použiť ako poťahová.
Výroba NSAID
Aktívna látka (látky) vo forme jedného alebo viacerých prostriedkov NSAID sa zmieša za sucha s inertnými excipientmi, pričom jeden alebo viacero z nich je prípadne dezintegrant. Zmes sa premieša s granulačnou tekutinou. Vlhká hmota sa usuší výhodne tak, aby straty sušením boli menšie ako 3 % hmotnosti. Potom sa usušená hmota melie na vhodnú veľkosť granúl, menších ako 4 mm a výhodne menších ako 1 mm. Vhodným inertným excipientom na granuláciu NSAID je napríklad škrobový sodný glykolát, obilný škrob, zosieťovaný polyvinylpyrolidón. málo substituovaná hydroxypropylcelulóza, mikrokryštalická celulóza, manitol a koloidný anhydrid oxidu kremičitého (AerosiĎ) a podobné. Suchá zmes, ktorá obsahuje NSAID sa zmieša s vhodnou granulačnou tekutinou, ako je napríklad polyvinylpyrolidón, hydroxypropylcelulóza, polyetylénglykol a výhodne so zvlhčujúcimi činidlami, ako sú laurylsulfát sodný, rozpustený v destilovanej vode alebo vhodnom alkohole, alebo ich zmesi.
V niektorých prípadoch sa používa mechanická úprava kvôli vzniku komplexu medzi prostriedkom (prostriedkami) NSAID a komplexotvomým činidlom, ako je beta-hydroxypropyícyklodextrín v príklade 3, uvedenom ďalej. Cyklodextrínové komplexy s NSAID majú zlepšenú bio dostupnosť NSAID, pozri napríklad Drog Dev. Inmd. Pharm. 19(7), 843 - 852,(1993).
Prostriedky NSAID sa môžu miešať počas granulácie s gélujúcim činidlom, ako sú hydrofilné polyméry. Vhodnými hydrofilnými polymérmi sú napríklad hydroxypropylmetylcelulóza, polyoxyetylén (polyetylénglykol), hydroxypropylcelulóza, hydroxyetylcelulóza a xantán. Granuly môžu tiež obsahovať pufŕovacie látky. Pozri príklad 4, uvedený ďalej. Niektoré NSAID dráždia žalúdočnú sliznicu. Ochrana povrchovou enterickou vrstvou je pre ne výhodnou a môžu sa vyrobiť ako pelety potiahnuté enterickou povrchovou vrstvou.
Viaczložkové tablety
Pelety potiahnuté enterickou povrchovou vrstvou, ktoré obsahujú inhibítor protónovej pumpy, sa zmiešajú s granulami s obsahom NSAID a tabletovým excipientom. Zmes sa lisuje do viaczložkovej tabletovej liekovej formy. Zlisované tablety sa prípadne potiahnu poťahovacím činidlom na získanie príjemného povrchu tablety a zvýšenie jej stability počas balenia a transportu. Táto poťahovacia vrstva môže zahŕňať ďalšie aditíva, ako sú protizhlukovacie činidlá, farbivá, pigmenty a iné aditíva na získanie dobrého vzhľadu tablety a ochranu pred svetlom pri látkach citlivých na svetlo.
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou, potiahnuté prekryvnou vrstvou alebo bez nej, a granuly NSAID sa zmiešajú s tabletovými excipientmi ako sú plnivá, spojivá, dezintegračné činidlá, lubrikanty a ďalšie farmaceutický prijateľné aditíva, a zlisujú sa do tabliet. Vhodnými lubrikantmi na výrobu tabliet sú napríklad stearylfumarát sodný, stearát horečnatý a mastenec.
Prostriedok (prostriedky) NSAID sa môže zmiešať s enterickou povrchovou vrstvou potiahnutými peletami s obsahom inhibítora protónovej pumpy prípadne tiež s inertným excipientom a zlisovať do tabliet (priame zlisovanie) alebo môžu byť rôzne aktívne látky v rôznych vrstvách, prípadne NSAID prostriedok (prostriedky) vo forme vrstvy s riadeným uvoľňovaním.
Ďalej sa môžu tak prostriedok (prostriedky) NSAID, ako aj inhibítor protónovej pumpy vo forme peliet s enterickou povrchovou vrstvou zmiešať s inertným tabletovým excipientom a zlisovať do tabliet. Zlisované tablety' sú prípadne potiahnuté poťahovou vrstvou, aby sa získali tablety s dobrým vzhľadom.
Ďalšou alternatívou viaczložkových tabletových liekových foriem je inhibítor protónovej pumpy sprejovo potiahnutý suspenziou alebo roztokom, ktorý zahŕňa prostriedok (prostriedky) NSAID. Vyrobená tableta sa potom potiahne pigmentovaným poťahom.
Frakcia peliet s enterickou povrchovou vrstvou predstavuje menej ako 75 % hmotn. celkovej hmotnosti tabliet a výhodne menej ako 60 %. Zvýšením podielu granúl s prostriedkom (prostriedkami) NSAID sa môže podiel frakcie s inhibítorom protónovej pumpy v peletách s enterickou povrchovou vrstvou vo viaczložkovej liekovej forme znížiť. Voľbou malých peliet s enterickou povrchovou vrstvou v prípravku podľa vynálezu sa počet peliet v každej tablete zvýši, čo umožní tabletu deliť pri dodržaní presnosti dávkovania. Prednosť sa dáva zloženiu viaczložkových tabliet, ktoré zahŕňajú pelety s enterickou povrchovou vrstvou s obsahom jednej aktívnej zlúčeniny vo forme inhibítora protónovej pumpy citlivého na kyselinu, prípadne zmiešanú s alkalický reagujúcou zlúčeninou (zlúčeninami), zlisované do tablety s granulami, ktoré obsahujú prostriedok (prostriedky) NSAID a prípadne tabletový excipient. Prídavok alkalický reagujúceho materiálu do inhibítora protónovej pumpy nie je nevyhnutný, táto látka však môže ďalej zvýšiť stabilitu inhibítora protónovej pumpy alebo niektoré alkalický reagujúce materiály reagujú in situ s materiálom enterickej povrchovej vrstvy a vytvárajú tak separačnú vrstvu. Enterická povrchová vrstva (vrstvy) robí pelety liekovej formy nerozpustnými v kyslom prostredí, ale je žiaduci rozpad/rozpustenie v takmer neutrálnom alebo alkalickom prostredí, ako je napríklad tekutina, ktorá sa nachádza v proximálnej časti tenkého čreva, kde je rozpustenie inhibítora protónovej pumpy žiaduce. Prostriedok (prostriedky) NSAID sa môžu uvoľňovať v žalúdku. Pelety s enterickou povrchovou vrstvou môžu byť ďalej potiahnuté prekryvnou vrstvou pred tým, ako sú zakomponované do tabliet a môžu tiež obsahovať jednu alebo viacero separačných vrstiev medzi vnútorným materiálom a enterickou povrchovou vrstvou.
Postup
Postup výroby liekovej formy je ďalším aspektom vynálezu. Po vytvorení peliet sprejovým poťahovaním alebo vrstvením inhibítora protónovej pumpy na zrná, alebo extrúziou/sferonizáciou, alebo granuláciou, napríklad rotačnou granuláciou homogénnych peliet, sa pelety najskôr potiahnu separačnou vrstvou (vrstvami) a potom enterickou povrchovou vrstvou alebo sa separačná vrstva spontánne vytvára in situ medzi alkalickým vnútorným materiálom a enterickým povrchovým materiálom. Poťahovanie sa uskutočňuje postupmi, opísanými skôr alebo v nasledujúcich príkladoch. Príprava granúl s obsahom prostriedku (prostriedkov) NSAID a NSAID peliet potiahnutých enterickou povrchovou vrstvou sú tiež opísané skôr alebo v ďalších príkladoch. Farmaceutické postupy sa výhodne uskutočňujú vo vodnom prostredí. Pelety potiahnuté enterickou povrchovou vrstvou, s alebo bez prekryvnej vrstvy, sa zmiešajú s pripravenými granulami, tabletovým excipientom a ďalšími farmaceutický prijateľnými aditívami a zlisujú sa do tabliet. Prípadne sa môžu zmiešať za sucha s tabletovým excipientom rôzne ďalšie aktívne látky vo forme prášku, zmes sa potom premieša za vlhka a zlisuje do bežných tabliet predtým, ako sa na ne nanesie prípadne separačná vrstva a enterická povrchová vrstva. Prostriedok (prostriedky) NSAID sa môžu tiež zapracovať do poťahovej vrstvy aplikovanej na viaczložkovú liekovú formu s obsahom inhibítora protónovej pumpy, alebo sa prostriedky NSAID a inhibítor protónovej pumpy vo forme peliet s enterickou povrchovou vrstvou zmiešajú s inertným tabletovým excipientom a zlisujú sa do viaczložkovej liekovej formy.
Rôzne aktívne látky môžu byť tiež v rôznych vrstvách, pričom vrstva, ktorá obsahuje prostriedok (prostriedky) NSAID, môže byť vo forme prostriedku s riadeným uvoľňovaním. Podľa ďalšieho alternatívneho spôsobu sa inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyselinu vo forme peliet s enterickou povrchovou vrstvou naplní do kapsuly s prostriedkom (prostriedkami) NSAID vo forme granúl alebo peliet s enterickou povrchovou vrstvou, a prípadne zmieša s farmaceutickým excipientom.
Vynález je detailnejšie opísaný v nasledujúcich príkladoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Rýchlo sa rozpadajúca viaczložková tableta s obsahom horečnatej soli omeprazolu a ibuprofénu
Vnútorný materiál
Horečnatá soľ omeprazolu Neupravené častice Hydroxypropylmetylcelulóza Destilovaná voda 12,00 kg 12,00 kg 1,8 kg 35,4 kg
Separačná vrstva
Vnútorný materiál (pozri hore) 23,50 kg
Hydroxypropylcelulóza 2,35 kg
Mastenec 4,03 kg
Stearát horečnatý 0,34 kg
Destilovaná voda 48,00 kg
Enterická povrchová vrstva
Pelety so separačnou vrstvou (pozri hore) 29,00 kg
Kopolymér kyseliny
metakrylovej (30 % suspenzia) 38,70 kg
Trietylcitrát 3,48 kg
Mono- a diglyceridy (NF) 0,58 kg
Polysorbát 80 0,06 kg
Destilovaná voda 22,68 kg
Prekryvná vrstva
Pelety s enterickou povrchovou
vrstvou (pozri hore) 44,7 kg
Hydroxypropylmetylcelulóza 0,58 kg
Stearát horečnatý 0,017 kg
Destilovaná voda 11,6 kg
Tabletv mg/tabletu
Pelety s prekryvnou vrstvou
s obsahom omeprazolu 47,85
Ibuprofcn 400
Mikrokryštalická celulóza (MCC) 273,6
Polyvinylpyrolidón zosieťovaný 100,4
Polyvinylpyrolidón K-25 33,3
Laurylsulfát sodný 26,7
Destilovaná voda 297
Stearylfúmarát sodný 4,0
Suspenzné poťahovanie sa uskutočnilo v zariadení s fluidným lôžkom. Horečnatá soľ omeprazolu sa sprejovala na neupravené častice z vodnej suspenzie s obsahom rozpusteného spojiva.
Pripravený vnútorný materiál sa potiahol separačnou vrstvou v zariadení s fluidným lôžkom s roztokom hydroxypropylcelulózy s obsahom mastenca a stearátu horečnatého, Enterická povrchová vrstva s obsahom kopolyméru kyseliny metakrylovej, trietylcitrátu, mono- a diglyceridov a polysorbátu 80 sa na pelety (potiahnuté separačnou vrstvou) sprejovala v zariadení s fluidným lôžkom. V rovnakom type zariadenia sa pelety potiahli suspenziou hydroxypropylmetylcelulózy a stearátu horečnatého. Získané pelety sa rozdelili preosievaním.
Tekutina na granuláciu tabliet sa pripravila rozpustením 26,7 dielu laurylsulfátu sodného a 33,3 dielu polyvinylpyrolidónu K-25 v 267 dieloch destilovanej vody. 400 dielov ibuprofénu, 226 dielov MCC a 10,4 dielu zosieťovaného polyvinylpyrolidónu sa za sucha zmiešalo. K suchej zmesi sa pridala granulačná tekutina a zmes sa za vlhka premiešala. 30 dielov vody sa pridalo ako quantum satis.
Vlhká hmota sa sušila v peci pri 60 °C počas približne 6 hodín. Suché granuly sa rozomleli, aby prešli sitom s okami 8 mm.
Pelety omeprazolu s enterickou povrchovou vrstvou, mleté granuly ibuprofénu, 47,6 dielu MCC, 4,0 dielu stearylfumarátu sodného a 90 dielov zosieťovaného polyvinyl pyrolidónu sa zmiešalo a zlisovalo do tabliet v tabletovacom zariadení vybavenom formami s priemerom 15 mm. Tvrdosť 886 g tabliet sa skúšala v Schleunigerovom prístroji a pohybovala sa medzi 5,3 až 5,0 N. Čas rozpadu sa testoval v umelej žalúdočnej šťave (USP, bez enzýmov) a bol 49 až 52 sekúnd (n = 2).
Príklad 2
Rýchlo sa rozpadajúca tabletová lieková forma s obsahom horečnatej soli S-omeprazolu a naproxénu
Vnútorný materiál
Horečnatá soľ S-omeprazolu120 g
Neupravené častice150 g
Polysorbát 80 2,4g
Hydroxypropylmetylcelulóza 18g
Destilovaná voda 562g
Separačná vrstva
Vnútorný materiál (pozri hore) 200g
Hydroxypropylcelulóza 30g
Mastenec 51,4 g
Stearát horečnatý' 4,3g
Destilovaná voda 600g
Enterická povrchová vrstva
Pelety so separačnou vrstvou (pozri hore) 250 g Kopolymér kyseliny metakrylovej (30 % suspenzia) 333,7g
Trietylcitrát30 g
Mono- a diglyceridy (NF) 5,0g
Polysorbát 80 (=Tiveen 80) 0,5g
Destilovaná voda 195,8g
Prekryvná vrstva
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou (pozri hore)371 g
Karboxymetylcelulóza sodná5,0 g
Destilovaná voda191 g
Tablety mg/tabletu
Pelety s prekryvnou vrstvou s obsahom horečnatej soli S-omeprazolu55
Naproxén250
Mikrokryštalická celulóza (MCC)150 lydroxypropylcelulóza.
málo substituovaná40
Polyvinylpyrolidón K-905,0
Destilovaná voda250
Suspenzné poťahovanie sa uskutočnilo v zariadení s fluidným lôžkom. Horečnatá soľ S-omeprazolu sa sprejovala na inertné cukrové zrná (neupravené častice) z vodnej suspenzie s obsahom spojiva a polysorbátu 80.
Pripravený vnútorný materiál sa potiahol separačnou vrstvou v zariadení s fluidným lôžkom s roztokom hydroxypropylcelulózy s obsahom mastenca a stearátu horečnatého. Enterická povrchová vrstva s obsahom kopolyméru kyseliny metakrylovej, trietylcitrátu, mono- a diglyceridov a polysorbátu sa na pelety (potiahnuté separačnou vrstvou) sprejovala v zariadení s fluidným lôžkom. V rovnakom type zariadenia sa pelety potiahli roztokom sodná soľ karboxymetylcelulózy. Získané pelety sa rozdelili preosievaním.
dielov polyvinylpyrolidónu K-90 sa rozpustilo v 150 dieloch destilovanej vody. Naproxén, MCC a málo substituovaná hydroxypropylcelulóza sa za sucha zmiešali. K suchej zmesi sa pridala granulačná tekutina a zmes sa za vlhka premiešala. 100 dielov vody sa pridalo ako quantum satis.
Vlhká hmota sa sušila v peci pri 60 °C počas približne 5 až 6 hodín. Suché granuly sa rozomleli, aby prešli sitom s okami 1,0 mm.
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou a mleté granuly sa zmiešali a zlisovali do tabliet v tabletovacom zariadení vybavenom formami s rozmermi 18 x 8,5 mm. Priemerná tvrdosť 500 mg tabliet sa skúšala (po dlhšej osi) v Schleunigerovom prístroji a bola 92,2 N. Čas rozpadu sa testoval v destilovanej vode pri 37 °C a bol 15 až 30 sekúnd (n = 2).
Príklad 3
Rýchlo sa rozpadajúca viaczložková tabletovaná lieková forma s obsahom pantoprazolu a piroxikam-p-hydroxypropyl-cyklodextrínu.
Vnútorný materiál
Pantoprazol 100g
Neupravené častice 200g
Hydroxypropylmetylcelulóza LF 25g
Destilovaná voda 607g
Separačná vrstva
Vnútorný materiál (pozri hore) 200g
Hydroxypropylcelulóza LF 20g
Mastenec 34,3 g
Stearát horečnatý-2,9 g
Destilovaná voda 400g
Enterická povrchová vrstva
Pelety so separačnou vrstvou (pozri hore) 200g
Kopolymér kyseliny metakrylovej (30 % suspenzia) 333g
Trietylcitrát 30g
Mono- a diglyceridy (NF) 5g
Polysorbát 800,5 g
Destilovaná voda 281,5 g
Tablety mg/tabletu
Pelety s obsahom pantoprazolu133
Piroxikam20 β-hydroxypropyl-cyklodextrín (90 %)72
Mikrokryštalická celulóza (MCC)276
Polyvinylpyrolidón zosieťovaný36,8
Destilovaná voda<2
Stearylfumarát sodný3,9
Suspenzné poťahovanie sa uskutočnilo v zariadení s fluidným lôžkom. Pantoprazol sa sprejoval na inertné cukrové zrná (neupravené častice) z vodnej suspenzie s obsahom rozpusteného spojiva.
Pripravený vnútorný materiál sa potiahol separačnou vrstvou v zariadení s fluidným lôžkom s roztokom hydroxypropylcelulózy s obsahom mastenca a stearátu horečnatého. Enterická povrchová vrstva s obsahom kopolyméru kyseliny metakrylovej, trietylcitrátu, mono- a diglyceridov a polysorbátu 80 sa na pelety (potiahnuté separačnou vrstvou) sprejovala v zariadení s fluidným lôžkom. Získané pelety sa rozdelili preosievaním.
Piroxikam sa pridal k β-hydroxypropyl-cyklodextrínu počas mechanickej úpravy a zvlhčovania vodou. Hmota sa sušila v peci pri 50 °C a potom sa rozomlela, aby prešla sitom s okami 8 mm.
Piroxikam^-hydroxypropyl-cyklodextrin, MCC, zosieťovaný polyvinylpyrolidón a SSF sa zmiešali za sucha a potom sa zmes zmiešala s peletami pantoprazolu.
Lisovanie sa uskutočnilo v tabletovacom zariadení vybavenom formami s rozmermi 18 x 8,5 mm. Priemerná tvrdosť 577 mg tabliet sa skúšala v Schleunigerovom prístroji. Stanovila sa na 163,8 N a pohybovala sa v intervale 145,2 N až 183,4 N, meranie sa uskutočňovalo po dlhšej osi. Čas rozpadu vo vode bol približne 4 minúty.
Príklad 4
Tabletová lieková forma s dvoma vrstvami. Jedna vrstva je rýchlo sa rozpadajúca a obsahuje 20 mg lansoprazolu vo forme peliet enterickou povrchovou vrstvou. Druhá vrstva je hydrofilná gélová matrica s predĺženým uvoľňovaním a obsahuje 250 mg naproxénu
Vnútorný materiál
Lansoprazol400 g
Neupravené častice400 g
Hydroxypropylmetylcelulóza80 g
Laurylsulfát sodný3 g
Destilovaná voda 1360 g
Sub-vrstva
Vnútorný materiál (pozri hore)100 g
Hydroxypropylcelulóza9 g
Polyetylénglykol1 g
Mastenec18 g
Etanol 95 %250 g
Destilovaná voda250 g
Enterická povrchová vrstva
Pelety so sub-vrstvou (pozri hore)100 g
Ftalát hydroxypropylmetylcelulózy9 g
Acetyltributylcitrát8 g
Cetanol2,1 g
Etanol 95%162 g
Acetón378 g
Suspenzné poťahovanie sa uskutočnilo v zariadení s fluidným lôžkom. Lansoprazol sa sprejoval na neupravené častice z vodnej suspenzie s obsahom rozpusteného spojiva a zvlhčujúceho činidla.
Pripravený vnútorný materiál sa potiahol sub-vrstvou vo Wursterovom zariadení s fluidným lôžkom vybaveným pomocou mastenca suspendovaného v roztoku HPMC/PEG. PEG tiež pôsobil ako plastifikátor pre HPMC.
Enterická povrchová vrstva sa vytvorila v rovnakom zariadení s roztokom látok tvoriacich enterickú vrstvu v organickom rozpúšťadle.
Tablety mg/tabletu
Pelety s obsahom lansoprazolu94
Mikrokryštalická celulóza (MCC)181,8
Polyvinylpyrolidón zosieťovaný18,2
Naproxén250
Polyoxyetylén (molekulová hmotnosť približne 4000000)200
Kremičitan sodnohlinitý50
L-arginín190
Etanol 95 % (g/100 ml) približne280
Naproxén, Polyox WSR 301R, L-arginin a kremičitan sodnohlinitý sa za sucha zmiešali. Granulačná tekutina, etanol, sa pridala do suchej zmesi a zmes sa za vlhka premiešala. Vlhká hmota sa sušila v peci pri 60 °C počas pri blížne 8 hodín. Suché granuly sa rozomleli, aby prešli sitom s okami 1,0 mm.
Lisovanie sa uskutočnilo najskôr lisovaním 690 mg granúl s obsahom naproxénu. Potom sa hore umiestnilo 281 mg zmesi s obsahom 81 mg lansoprazolových peliet a 181,8 mg MCC a 18,2 mg zosieťovaného polyvinylpvrolidónu na jednu tabletu. Tento materiál sa potom zlisoval dohromady do dvojvrstvovej tablety v tabletovacom zariadení Diaf vybavenom formou s veľkosťou 9 x 20 mm. Tvrdosť tabliet sa skúšala v Schleunigerovom prístroji v pozdĺžnej osi a bola 137,3 N.
Rozpustenie naproxénu sa testovalo vo fosfátovom pufrí pH 6,8. Získané výsledky:
hodina 14 % rozpustené hodiny 34 % rozpustené hodín 58 % rozpustené hodín 79 % rozpustené hodín 102 % rozpustené
Príklad 5
Rýchlo sa rozpadajúca viaczložková tableta s obsahom horečnatej soli omeprazolu a piroxikamu
Vnútorný materiál (omeprazol)
Horečnatá soľ omeprazolu Neupravené častice Hydroxypropylmetylcelulóza Destilovaná voda 5,00 kg 10,00 kg 0,75 kg 19,65 kg
Separačná vrstva (omeprazol)
Vnútorný materiál (pozri hore) 14,60 kg
Hydroxypropylcelulóza 1,46 kg
Mastenec 2,50 kg
Stearát horečnatý 0,21 kg
Destilovaná voda 29,20 kg
Enterická povrchová vrstva (omeprazol)
Pelety so separačnou vrstvou (pozri hore) 9,00 kg
Kopolymér kyseliny
metakrylovej (30 % suspenzia) 15,00 kg
Trietylcitrát 1,35 kg
Mono- a diglyceridy (NF) 0,22 kg
Polysorbát 80 0,02 kg
Destilovaná voda 8,80 kg
Prekrvvná vrstva (omeprazol)
Pelety s enterickou povrchovou
vrstvou (pozri hore) 9,0 kg
Hydroxypropylmetylcelulóza 0,18 kg
Stearát horečnatý 0,005 kg
Destilovaná voda 3,6 kg
Suspenzné poťahovanie sa uskutočnilo v zariadení s fluidným lôžkom. Horečnatá soľ omeprazolu sa sprejovala na inertné zrná cukru (neupravené častice) z vodnej suspenzie s obsahom rozpusteného spojiva.
Pripravený vnútorný materiál sa potiahol separačnou vrstvou v zariadení s fluidným lôžkom s roztokom hydroxypropylcelulózy s obsahom mastenca a stearátu horečnatého. Enterická povrchová vrstva s obsahom kopolyméru kyseliny metakrylovej, trietylcitrátu, mono- a diglyceridov a polysorbátu 80 sa na pelety potiahnuté sub-vrstvou sprejovala v zariadení s fluidným lôžkom. V rovnakom type zariadenia sa pelety potiahli suspenziou hydroxypropylmetylcelulózy a stearátu horečnatého. Pelety s prekryvnou vrstvou sa rozdelili preosievaním.
Vnútorný materiál (piroxikam)
Piroxikam mikronizovaný 35g
Zrná cukru 100g
Hydroxypropylmetylcelulóza 6 cps 25g
Destilovaná voda 250g
Etanol 99 % (g/100 ml) 250g
Enterická povrchová vrstva (omeprazol) Pelety s piroxikamom (pozri hore) sa pokryli suspenziou nasledujúceho vznikol produkt s obsahom 163 mg/g:
Acetátosukcinát hydroxypropylmetylcelulózy LF
Trietylcitrát
Laurylsulfát sodný
Mastenec
Destilovaná voda
100 g zloženia tak, aby
14,38 dielu
2,87 dielu
0,43 dielu
4,32 dielu
183,3 dielu
Suspenzné poťahovanie sa uskutočnilo v zariadení s fluidným lôžkom. Mikronizovaný piroxikam sa sprejová! na inertné neupravené častice z vodnej suspenzie s obsahom rozpusteného spojiva.
Enterická povrchová vrstva s obsahom acetátosukcinátu hydroxypropylmetylcelulózy, trietylcitrátu, laurylsulfátu sodného a mastenca sa sprejovala na pelety s piroxikamom v zariadení s fluidným lôžkom.
Tablety (1000 kusov)
Pelety s obsahom omeprazolu 95,7 g
Pelety s obsahom piroxikamu 122,7 g
Mikrokryštalická celulóza (MCC)240 g
Polyvinylpyrolidón zosieťovaný (PVP-XL) 20 g Hydroxypropylcelulóza, málo substituovaná (L-HPC)40 g
Stearylfumarát sodný (SSF)4,6 g
MCC, L-HPC a PVP-XL sa zmiešali až vznikla homogénna zmes. Potom sa primiešali dva druhy peliet s enterickou povrchovou vrstvou. Potom sa primiešal lubrikant SSF a táto zmes sa zlisovala do tabliet v tabletovacom zariadení s formami s veľkosťou 8,5 x 16 mm. Tvrdosť 523 mg tabliet sa skúšala v Schleunigerovom prístroji a pohybovala sa medzi 78,5 až 88,3 N. Čas rozpadu vo vode s teplotou 37 °C bol menší ako 1 minúta.
Tablety sa pokryli pigmentovanou disperziou podobne ako v príklade 7.
Príklad 6
Rýchlo sa rozpadajúca viaczložková tableta s obsahom horečnatej soli omeprazolu a diklofenaku
Tablety (2000 kusov)
Horečnatá soľ omeprazolu (zodp. 20 mg omeprazolu) 45,0 g
Sodná soľ diklofenaku (zodp. 20 mg diklofenaku) 43,2 g
Mikrokryštalická celulóza (MCC)110 g
Polyvinylpyrolidón zosieťovaný (PVP-XL) 50 g Hydroxypropylcelulóza, málo substituovaná (L-HPC)50 g
Stearylfumarát sodný8,6 g
Destilovaná voda pribi.170 g
Omeprazol, diklofenak, MCC, L-HPC, 30 gramov PVP-XL a 5,6 gramu SSF sa zmiešalo a potom sa počas kontinuálneho miešania pridala voda. Granuly sa sušili v peci pri 60 °C počas približne 1,5-hodiny. Suché granuly sa rozomleli, aby prešli sitom s okami 1,0 mm.
Mleté granuly sa zmiešali s 20 g PVP-XL a 3,0 g SSF. Táto zmes sa zlisovala do tablety 153 mg v tabletovacom zariadení s použitím formy s priemerom 7 mm. Priemerná tvrdosť tablety bola 72,6 N (n = 6). Rýchlosť rozpadu vo vode s teplotou 37 °C bola 1 minúta 20 sekúnd (n = 1).
Tablety sa potiahli poťahom separačnej vrstvy s obsahom hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC) a mastenca vo Wursterovom zariadení s fluidným lôžkom.
Aplikácia separačnej vrstvy
Tablety 7 mm 100,1 g poťahovacia disperzia:
HPMC 6 cps 5,5 g
Mastenec 1,15 g
EtOH 99 % (g/100 ml) 46,7 g
Destilovaná voda 46,7 g
Získané tablety s poťahom sa v rovnakom zariadení
ďalej potiahli enterickou povrchovou vrstvou.
Aplikácia enterickei povrchovej vrstvy
Tablety so separačnou vrstvou 100 g
poťahovacia disperzia: Kopolymér kyseliny metakrylovej ako 30 % suspenzia 26,4 g
(7,92 g suchého materiálu) Polyetylénglykol 400 0,9 g
Oxid titaničitý' 0,83 g
Oxid železa červenohnedý 0,28 g
Destilovaná voda 55,1 g
Počas vytvárania enterickej povrchovej vrstvy sa hmotnosť tablety zvýšila približne o 11 mg/tabletu, čo zodpovedá približne 7 % hmotnosti zodpovedajúcej tablety.
Pigment v enterickej povrchovej ochranu proti svetlu. vrstve zabezpečuje
Príklad 7
Rýchlo sa rozpadajúce viaczložkové tabletové liekové formy, ktoré obsahujú horečnatú soľ omeprazolu a vnútornú poťahovú vrstvu s obsahom sodnej soli diklofenaku a vonkajšiu pigmentovanú vrstvu, ktorá zabezpečuje ochranu
proti svetlu
Pelety s horečnatou soľou omeprazolu s enterickou po-
vrchovou vrstvou podľa príkladu 5
Tablety mg/tabletu
Pelety s obsahom omeprazolu 83,3
Mikrokryštalická celulóza (MCC) 181,4
Polyvinylpyrolidón zosieťovaný 3,7
Stearylfúmarát sodný 0,4
Pelety sa pripravili ako v príklade 5.
MCC, zosieťovaný polyvinylpyrolidón a pelety s obsahom omeprazolu sa zmiešali za sucha. Potom sa pridal SSF.
Zmes sa zlisovala do tabliet v tabletovacom zariadení s použitím formy s priemerom 9 mm. Priemerná tvrdosť tablety 269 mg testovaná na Schleunigerovom prístroji sa pohybovala medzi 78,5 N a 88,3 N.
Tablety sa potiahli vo fluidnom lôžku roztokom opísaným ďalej, až priemerná hmotnosť tablety dosiahla 298 mg.
Sodná soľ diklofenaku
HPMC 6 cps
20,0 dielov hmotn.
11,4 dielu hmotn.
EtOH 99 % (g/100 ml)
Destilovaná voda
113,6 dielu hmotn.
113,6 dielu hmotn.
Nakoniec sa tablety potiahli v rovnakom zariadení pigmentovanou suspenziou. Zloženie poťahovacej suspenzie bolo nasledujúce:
HPMC 6 cps 10,0 dielov hmotn.
Polyetylénglykol mol. hmotn. 6000 2,5 dielu hmotn.
TiO2
Oxid železitý žltý EtOH 99% (g/100 ml) Destilovaná voda
1,83 dielu hmotn.
0,40 dielov hmotn 85 dielov hmotn. 85 dielov hmotn.
Získané tablety mali priemernú hmotnosť 303 mg. Čas rozpadu sa testoval vo vode s teplotou 37 °C a bol kratší ako 4 minúty (n = 4).
Príklad 8
Prostriedok vo forme kapsuly s obsahom horečnatej soli omeprazolu a piroxikamu
Kapsuly
Pelety s omeprazolom potiahnuté enterickou povrchovou vrstvou (výroba a zloženie podľa príkladu 5) 95,7 mg/kapsulu
Pelety s piroxikamom potiahnuté enterickou povrchovou vrstvou (výroba a zloženie podľa príkladu 5) 122,7 mg/kapsulu
Pripravené pelety sa naplnili do tvrdých želatínových kapsúl s veľkosťou 3. Prípadne sa pred plnením kapsúl pridalo malé množstvo lubrikantu. Množstvo omeprazolu v jednej kapsule je približne 20 mg a množstvo piroxikamu je približne 20 mg.
Príklad 9
Prostriedok vo forme kapsule s obsahom horečnatej soli S-omeprazolu a naproxénu a piroxikamu
Kapsuly
Pelety potiahnuté enterickou povrchovou vrstvou (výroba a zloženie podľa príkladu 2) 55,2 mg/kapsulu
Granuly naproxénu (výroba a zloženie podľa príkladu 2) 445 mg/kapsulu
Pripravené granuly a pelety s enterickou povrchovou vrstvou sa naplnili do tvrdých želatínových kapsúl s veľkosťou 00. Prípadne sa pred naplnením do kapsúl pridalo malé množstvo lubrikantu. Množstvo S-omeprazolu v jednej kapsule bolo približne 10 mg a množstvo naproxénu bolo približne 250 mg.
Príklad 10
Rýchlo sa rozpadajúca viaczložková tableta s obsahom horečnatej soli omeprazolu a diklofenaku-Na
Vnútorný materiál
Horečnatá soľ omeprazolu 5 kg
Zrná cukru guľovité 10 kg
Hydroxypropylmetylcelulóza 0,75 kg
Destilovaná voda 19,7 kg
Separačná vrstva
Vnútorný materiál 10,2 kg
Hydroxypropylcelulóza 1,02 kg
Mastenec 1,75 kg
Stearát horečnatý 0,146 kg
Destilovaná voda 21,4 kg
Enterická povrchová vrstva
Pelety so separačnou vrstvou 11,9 kg
Kopolymér kyseliny metakrylovej
(30 % suspenzia) 19,8 kg
Trietylcitrát 1,79 kg
Mono- a diglyceridy (NF) 0,297 kg
Polysorbát 80 0,03 kg
Destilovaná voda 11,64 kg
Prekrvvná vrstva
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou 20,0 kg
Hydroxypropylmetylcelulóza 0,238 kg
Stearát horečnatý 0,007 kg
Destilovaná voda 6,56 kg
Tabletv mg/tabletu
Pelety s prekryvnou vrstvou
s obsahom omeprazolu 82,4
Diklofenak-Na 50,0
Mikrokryštalická celulóza (MCC) 261
Polyvinylpyrolidón zosieťovaný 5,6
Stearylfumarát sodný 0,56
Suspenzné poťahovanie sa uskutočnilo v zariadení s fluidným lôžkom. Horečnatá soľ omeprazolu sa sprejovala na guľové zrná cukru z vodnej suspenzie s obsahom rozpusteného spojiva. Veľkosť cukrových zŕn sa pohybovala medzi 0,25 až 0,35 mm.
Pripravený vnútorný materiál sa potiahol roztokom hydroxypropylcelulózy s obsahom mastenca a stearátu horečnatého. Enterická povrchová vrstva s obsahom kopolyméru kyseliny metakrylovej, trietylcitrátu, mono- a diglyceridov a polysorbátu sa na pelety potiahnuté separačnou vrstvou sprejovala v zariadení s fluidným lôžkom. V rovnakom type zariadenia sa pelety s enterickou povrchovou vrstvou potiahli roztokom hydroxypropylmetylcelulózy s obsahom stearátu horečnatého. Získané pelety s prekryvnou vrstvou sa rozdelili preosievaním.
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou, diklofenak-Na, MCC, zosieťovaný polyvinylpyrolidón a stearylfumarát sodný sa zmiešali a zlisovali do tabliet v tabletovacom zariadení vybavenom formami s priemerom 11 mm. V každej tablete bolo približne 10 mg omeprazolu a 50 mg diklofenak-Na. Tvrdosť tabliet sa zmerala na 80 N.
Príklad 11
Rýchlo sa rozpadajúca viaczložková tableta s obsahom horečnatej soli omeprazolu a piroxikamu
Vnútorný materiál
Horečnatá soľ omeprazolu 10,0 kg
Zrná cukru guľovité 10,0 kg
Hydroxypropylmetylcelulóza 1,5 kg
Destilovaná voda 29,9 kg
Separačná vrstva
Vnútorný materiál 20,0 kg
Hydroxypropylcelulóza 2,0 kg
Mastenec 3,43 kg
Stearát horečnatý 0,287 kg
Destilovaná voda 41,0 kg
Enterická povrchová vrstva
Pelety so separačnou vrstvou 24,5 kg
Kopolymér kyseliny metakrylovej
(30 % suspenzia) 32,7 kg
Trietylcitrát 2,94 kg
Mono- a diglyceridy (NF) 0,49 kg
Polysorbát 80 0,049 kg
Destilovaná voda 19,19 kg
Prekrvvná vrstva
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou 37,8 kg
Hydroxypropylmetylcelulóza 0,49 kg
Stearát horečnatý 0,0245 kg
Destilovaná voda 11,6 kg
Tabletv mg/tabletu
Pelety s prekryvnou vrstvou
s obsahom omeprazolu 94,9
Piroxikam 20,0
Mikrokryštalická celulóza (MCC) 280
Polyvinylpyrolidón zosieťovaný 5,6
Stearylfumarát sodný 0,56
Pelety s obsahom horečnatej soli omeprazolu potiahnuté enterickou povrchovou vrstvou a s prekryvnou vrstvou sa pripravili postupom ako v príklade 10.
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou a prekryvnou vrstvou, piroxikam, MCC, zosieťovaný polyvinylpyrolidón a stearylfumarát sodný sa zmiešali za sucha a zlisovali do tabliet v excentrickom tabletovacom zariadení vybavenom formami s priemerom 11 mm. V každej tablete bolo približne 20 mg omeprazolu a 20 mg piroxikamu. Tvrdosť tabliet sa zmerala na 110 N.
Výsledky „Odolnosť proti kyselinám“
t. j. % tablety, ktoré zostanú po expozícii 0,1 N HC1 počas
2 hodín. Tableta
Príklad 1 95%
Príklad 2 95 %
Príklad 3 99%
Príklad 4 91 %
Príklad 5 92%
Príklad 6 96%
Príklad 7 93 %
Príklad 10 91 %
Príklad 11 91 %
Najlepším spôsobom realizácie predkladaného vynálezu sú typy liekových foriem opísaných v príkladoch 5, 7 a
10.
Pelety potiahnuté enterickou povrchovou vrstvou s obsahom inhibítora protónovej pumpy sa môžu tiež pripraviť postupom opísaným v nasledujúcich príkladoch.
Príklad 12
Výroba peliet potiahnutých enterickou povrchovou vrstvou
Vnútorný materiál
Horečnatá soľ omeprazolu Zrná cukru guľovité Hydroxypropylmetylcelulóza Destilovaná voda 10,0 kg 10,0 kg 1,5 kg 29,9 kg
Separačná vrstva
Vnútorný materiál 20,0 kg
Hydroxypropylcelulóza 2,0 kg
Mastenec 3,43 kg
Stearát horečnatý 0,287 kg
Destilovaná voda 41,0 kg
Enterická povrchová vrstva
Pelety so separačnou vrstvou 24,5 kg
Kopolymér kyseliny metakrylovej
(30 % suspenzia) 32,7 kg
Trietylcitrát 2,94 kg
Mono- a diglyceridy (NF) 0,49 kg
Polysorbát 80 0,049 kg
Destilovaná voda 19,19 kg
Prekrvvná vrstva
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou 37,8 kg
Hydroxypropylmetylcelulóza 0,49 kg
Stearát horečnatý 0,0245 kg
Destilovaná voda 11,6 kg
Tablety mg/tabletu
Pelety s prekryvnou vrstvou
s obsahom omeprazolu 94,9
Piroxikam 20,0
Mikrokryštalická celulóza (MCC) 280
Polyvinylpyrolidón zosieťovaný 5,6
Stearylfumarát sodný 0,56
1500 g
1500 g
420 g 8g 4230 g
Pelety s obsahom horečnatej soli omeprazolu potiahnuté enterickou povrchovou vrstvou a s prekryvnou vrstvou sa pripravili postupom ako v príklade 10.
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou a prekryvnou vrstvou, piroxikam, MCC, zosieťovaný polyvinylpyrolidón a stearylfumarát sodný sa zmiešali za sucha a zlisovali do tabliet v excentrickom tabletovacom zariadení vybavenom formami s priemerom 11 mm. V každej tablete bolo približne 20 mg omeprazolu a 20 mg piroxikamu. Tvrdosť tabliet sa zmerala na 110 N.
Príklad 13
Výroba peliet potiahnutých enterickou povrchovou vrstvou pomocou práškového poťahovania guľovitých cukrových zŕn
Vnútorný materiál
Horečnatá soľ omeprazolu Zrná cukru guľovité Hydroxypropylmetylcelulóza
Aerosil8 Destilovaná voda
Separačná vrstva Vnútorný materiál (pozri hore) Hydroxypropylcelulóza Mastenec
Stearát horečnatý Destilovaná voda
Enterická povrchová vrstva
Pelety so separačnou vrstvou (pozri hore) 500 g
Kopolymér kyseliny metakrylovej200 g
Trietylcitrát60 g
Destilovaná voda392 g
Horečnatá soľ omeprazolu, časť hydroxypropylmetylcelulózy a AerosilR sa za sucha zmiešali za vzniku prášku. Guľovité zrná cukru (0,25 až 0,40 mm) sa potiahli práškom
500 g g
g
6g
800 g v ccntrifugálnom fluidnom poťahovacom granulátore za súčasného sprejovania roztokom hydroxypropylmetylcelulózy (6 %, g/100 ml).
Pripravený vnútorný materiál sa vysušil a potiahol separačnou vrstvou v centrifugálnom fluidnom poťahovacom granulátore. Na potiahnutie enterickou vrstvou sa použilo fluidné zariadenie.
Príklad 14
Výroba peliet potiahnutých enterickou povrchovou vrstvou s vnútorným materiálom zo zŕn oxidu kremičitého
Vnútorný materiál
Horečnatá soľ omeprazolu 8,00 kg
Oxid kremičitý 8,00 kg
Hydroxypropylmetylcelulóza 1,41 kg
Laurylsulfát sodný 0,08 kg
Destilovaná voda 28,00 kg
Separačná vrstva
Vnútorný materiál (pozri hore) 10,00 kg
Hydroxypropylcelulóza 0,80 kg
Destilovaná voda 10,00 kg
Enterická povrchová vrstva
Pelety so separačnou vrstvou (pozri hore) 300 g
Kopolymér kyseliny metakrylovej 124 g
Polyetylénglykol 400 25 g
Mono- a diglyceridy (NF) 3g
Polysorbát 80 1 g
Destilovaná voda • 463 g
500 g
250 g g
12,5 g
1,2 g
490 g
Suspenzné poťahovanie sa uskutočnilo v zariadení s fluidným lôžkom. Horečnatá soľ omeprazolu sa sprejovala na zrná oxidu kremičitého z vodnej suspenzie s obsahom rozpusteného spojiva a povrchovo aktívnej prísady.
Pripravený vnútorný materiál sa potiahol separačnou vrstvou v zariadení s fluidným lôžkom s roztokom hydroxypropylcelulÓ7.y. Enterická povrchová vrstva s obsahom kopolyméru kyseliny metakrylovej, polyetylénglykolu 400, mono- a diglyceridov (NF) a polysorbátu sa na pelety so separačnou vrstvou sprejovala v zariadení s fluidným lôžkom.
Príklad 15
Výroba peliet potiahnutých enterickou povrchovou vrstvou
Enterická povrchová vrstva Pelety so separačnou vrstvou (výroba a zloženie ako v príklade 12) Kopolymér kyseliny metakrylovej Polyetylénglykol 6000 Mono- a diglyceridy (NF) Polysorbát 80 Destilovaná voda
Príklad 16
Výroba peliet potiahnutých enterickou povrchovou vrstvou
Enterická povrchová vrstva Pelety so separačnou vrstvou (výroba a zloženie ako v príklade 1) Ftalát hydroxypropylmetylcelulózy Cetanol Etanol (95 %) Acetón
500 g
250 g g 1000 g 2500 g
Príklad 17
Výroba peliet potiahnutých enterickou povrchovou vrstvou
Vnútorný materiál
Omeprazol 225g
Manitol 1425g
Hydroxypropylcelulóza 60g
Mikrokryštalická celulóza 40g
Laktóza anhydrid 80g
Laurylsulfát sodný 5g
Hydrogenfosfát sodný, dihydrát 8g
Destilovaná voda 350g
Senaračná vrstva
Vnútorný materiál (pozri hore) 300g
Hydroxypropylcelulóza 30g
Mastenec 51g
Destilovaná voda 4g
Enterická povrchová vrstva
Pelety so separačnou vrstvou (pozri hore) 300g
Kopolymér kyseliny metakrylovej 140g
Trietylcitrát 42g
Mono- a diglyceridy (NF) 7g
Polysorbát 800,7 g
Suché zložky na výrobu vnútorného materiálu sa dobre premiešali v mixéri. Po prídavku granulačnej tekutiny sa zmes miešala a granulovala až do dosiahnutia správnej konzistencie. Vlhká hmota sa pretlačila extrudérom a granuly sa upravili do guľovitej formy vo sferonizéri. Vnútorný materiál sa vysušil v zariadení s fluidným lôžkom a roztriedil na častice s vhodnými rozmermi, napríklad 0,5 až 10 mm. Pripravený vnútorný materiál sa potiahol separačnou vrstvou a enterickou povrchovou vrstvou, ako bolo opísané v predchádzajúcich príkladoch.
Výroba aktívnej látky
Horečnatá soľ omeprazolu použitá v niektorých príkladoch sa pripravuje postupom opísaným vo WO/95/01977, samostatné enantiomér}' solí omeprazolu sa pripravujú postupom podľa WO/94/27988 a omeprazol sa pripravuje podľa postupu opísaného v EP-A1 0005129. Tieto dokumenty sú preto pripojené ako odkazy.
Priemyselná využiteľnosť
Lieková forma podľa vynálezu je vhodná najmä pri liečení gastrointestinálnych vedľajších účinkov spôsobených prostriedkom (prostriedkami) NSAID, ktoré sa objavujú pri trvalej liečbe pomocou NSAID. Nová lieková forma sa podáva jeden až niekoľkokrát denne, výhodne jeden až dvakrát denne. Obvyklá denná dávka aktívnej látky sa líši a závisí od rôznych faktorov, ako sú individuálne potreby pacienta, spôsob podávania a choroba. Vo všeobecnosti každá lieková forma obsahuje 0,1 až 200 mg inhibítora protónovej pumpy a 0,1 až 1000 mg prostriedku NSAID. Výhodne každá lieková forma obsahuje 10 až 80 mg inhibítora protónovej pumpy a 10 až 800 mg NSAID a výhodnejšie obsahuje 10 až 40 mg inhibítora protónovej pumpy a 10 až 500 mg NSAID. Predovšetkým preferované kombinácie obsahujú napríklad 10 mg omeprazolu spoločne s 50 mg diklofenaku, 10 mg omeprazolu a 250 mg naproxénu, 10 mg omeprazolu a 10 mg piroxikamu alebo 10 mg omeprazolu a 400 mg ibuprofénu. Prípravok vo forme viaczložkových tabliet môže byť tiež vhodný na dispergovanie vo vodnom roztoku s mierne kyslým pH pred podávaním orálne alebo cez nasogastrickú sondu.

Claims (28)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Viaczložková tabletovaná lieková forma, ktorá obsahuje inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyselinu vo forme samostatných peliet potiahnutých enterickou povrchovou vrstvou, zlisovaných s aspoň jedným nesteroidným protizápalovým prostriedkom (Non Steroidal Antiinflammatory Drug, NSAID) a prípadne s farmaceutický prijateľným excipientom, vyznačujúca sa tým, že enterická povrchová vrstva poťahujúca samostatné pelety obsahujúca plastifikátor má také mechanické vlastnosti, že lisovanie peliet spoločne s granulami s obsahom nesteroidného protizápalového prostriedku a prípadne farmaceutický prijateľného excipienta nemá značný vplyv na odolnosť samostatných peliet potiahnutých enterickou povrchovou vrstvou proti kyselinám.
  2. 2. Lieková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že inhibítor protónovej pumpy je chránený dvoma vrstvami a to enterickou povrchovou vrstvou a separačnou vrstvou, ktorá oddeľuje enterickú vrstvu od inhibítora protónovej pumpy.
  3. 3. Lieková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyselinu a jeden nesteroidný protizápalový prostriedok (NSAID).
  4. 4. Lieková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyselinu je omeprazol, jeho alkalická soľ, jeden z jeho samostatných enantiomérov alebo alkalická soľ enantioméru.
  5. 5. Lieková forma podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyselinu je horečnatá soľ S-omeprazolu.
  6. 6. Lieková forma podľa nároku i, vyznačujúca sa tým, že inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyslinu je lansoprazol alebo jeden z jeho samostatných enantiomérov alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  7. 7. Lieková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že inhibítor protónovej pumpy je pantoprazol alebo jeden z jeho samostatných enantiomérov alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  8. 8. Lieková forma podľa jedného z nárokov 4 až 7, vyznačujúca sa tým, že nesteroidný protizápalový prostriedok (NSAID) je ibuprofén, diklofenak, piroxikam alebo naproxén, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  9. 9. Lieková forma podľa jedného z nárokov 4 až 7, vyznačujúca sa tým, že nesteroidný protizápalový prostriedok (NSAID) je diklofenak alebo piroxikam, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  10. 10. Lieková forma podľa jedného z nárokov 4 až 7, vyznačujúca sa tým, že nesteroidný protizápalový prostriedok (NSAID) je NO uvoľňujúci nesteroidný protizápalový prostriedok (NSAID).
  11. 11. Lieková forma podľa jedného z nárokov 4 až 7, vyznačujúca sa tým, že nesteroidný protizápalový prostriedok (NSAID) je cyklooxygenázy (COX) 2 selektívne nesteroidné protizápalové prostriedky (NSAID).
  12. 12. Lieková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že množstvo inhibítora protónovej pumpy sa pohybuje v rozsahu od 10 do 80 mg a množstvo nesteroidného protizápalového prostriedku (nesteroidných protizápalových prostriedkov) sa pohybuje v rozsahu od 10 do 800 mg.
  13. 13. Lieková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že množstvo inhibítora protónovej pumpy sa pohybuje v rozsahu od 10 do 40 mg a množstvo nesteroidného protizápalového prostriedku (nesteroidných protizápalových prostriedkov) sa pohybuje v rozsahu od 10 do 500 mg.
  14. 14. Tabletovaná lieková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že odolnosť peliet s enterickou povrchovou vrstvou proti kyselinám sa nezníži o viac ako 10 % počas lisovania peliet do viaczložkovej tabletovanej liekovej formy.
  15. 15. Tabletovaná lieková forma podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že pelety s enterickou povrchovou vrstvou sú ďalej potiahnuté vrstvou, ktorá obsahuje farmaceutický prijateľné excipienty.
  16. 16. Tabletovaná lieková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že tableta j e deliteľná.
  17. 17. Tabletovaná lieková forma podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že tabletu je možné rozptýliť do vodnej suspenzie, ktorá obsahuje nesteroidný protizápalový prostriedok (prostriedky) a pelety s enterickou povrchovou vrstvou s obsahom inhibítora protónovej pumpy.
  18. 18. Tabletovaná lieková forma podľa nároku 1, vyzná č u j ú c a sa tým, že tableta obsahuje dve oddelené vrstvy, pričom jedna vrstva obsahuje inhibítor protónovej pumpy vo forme peliet potiahnutých enterickou povrchovou vrstvou zlisovaných s tabletovým excipientom do vrstvy, a ďalšia vrstva umožňuje predĺžené uvoľňovanie obsiahnutých nesteroidných proti zápalových prostriedkov (NSAID).
  19. 19. Tabletovaná lieková forma podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že vrstva, ktorá obsahuje nesteroidný protizápalový prostriedok (prostriedky) je gélujúca matrica, ktorá umožňuje predĺžené uvoľňovanie.
  20. 20. Tabletovaná lieková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že pelety potiahnuté enterickou povrchovou vrstvou obsahujúce inhibítor protónovej pumpy zlisované s granulami, ktoré obsahujú nesteroidný protizápalový prostriedok (prostriedky), prípadne s farmaceutický prijateľným excipientom, sú potiahnuté prostriedkom vytvárajúcim vrstvu.
  21. 21. Tabletovaná lieková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že pelety potiahnuté enterickou povrchovou vrstvou s obsahom inhibítora protónovej pumpy sú zlisované do tablety, pričom tableta je potiahnutá separačnou vrstvou s obsahom nesteroidného protizápalového prostriedku (prostriedkov).
  22. 22. Tabletovaná lieková forma podľa nároku 21, vyznačujúca sa tým, že tableta je potiahnutá pigmentovanou poťahovou vrstvou.
  23. 23. Tabletovaná lieková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že tableta pozostáva z dvoch druhov peliet s enterickou povrchovou vrstvou, pričom jeden typ obsahuje inhibítor protónovej pumpy a druhý typ obsahuje nesteroidný protizápalový prostriedok (prostriedky) a spoločne s tabletovým excipientom sú zlisované do tabliet.
  24. 24. Tabletovaná lieková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že tableta pozostáva z peliet s enterickou povrchovou vrstvou s obsahom inhibítora protónovej pumpy a z peliet s obsahom nesteroidného protizápalového prostriedku (prostriedkov) potiahnutých vrstvou s predĺženým uvoľňovaním, a tieto pelety s po vrchovou vrstvou sú s tabletovým excipientom zlisované do tabliet.
  25. 25. Spôsob výroby tuhej liekovej formy, ktorá zahŕňa inhibítor protónovej pumpy a jeden alebo viacero nesteroidných proti zápalových prostriedkov vo viaczložkovej tabletovanej liekovej forme, vyznačujúci sa tým, že inhibítor protónovej pumpy je pripravený vo forme peliet potiahnutých plastifikovanou enterickou povrchovou vrstvou a tieto pelety sú zmiešané s pripravenými granulami s obsahom nesteroidného protizápalového prostriedku a prípadne s farmaceutický prijateľnými tabletovanými excipientmi, následne je suchá zmes zlisovaná do viaczložkovej tablety bez toho, aby bola zrejmá značná zmena odolnosti enterickej povrchovej vrstvy proti kyseline.
  26. 26. Spôsob výroby podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že inhibítor protónovej pumpy je pripravený vo forme peliet potiahnutých plastifikovanou enterickou povrchovou vrstvou a nesteroidný protizápalový prostriedok (prostriedky) je pripravený vo forme peliet s poťahovou vrstvou, pričom poťahová vrstva je vrstvou s predĺženým uvoľňovaním alebo enterickou povrchovou vrstvou, a pripravené pelety sú zmiešané s tabletovým excipientom a zlisované do tabliet.
  27. 27. Použitie liekovej formy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 24 na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu gastrointestinálnych vedľajších účinkov spojených s liečením nesteroidnými protizápalovými prostriedkami.
  28. 28. Použitie podľa nároku 27, vyznačujúce sa tým, že ťažkosťami sú poruchy horného zažívacieho traktu spojené s liečením nesteroidnými protizápalovými prostriedkami.
SK1177-97A 1996-01-08 1996-12-20 Viaczložková tabletovaná lieková forma, spôsob jej výroby a jej použitie SK283871B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9600070A SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 New oral pharmaceutical dosage forms
PCT/SE1996/001735 WO1997025064A1 (en) 1996-01-08 1996-12-20 Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a nsaid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK117797A3 SK117797A3 (en) 1998-04-08
SK283871B6 true SK283871B6 (sk) 2004-03-02

Family

ID=20400968

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1177-97A SK283871B6 (sk) 1996-01-08 1996-12-20 Viaczložková tabletovaná lieková forma, spôsob jej výroby a jej použitie

Country Status (35)

Country Link
US (4) US6365184B1 (sk)
EP (3) EP1352660A1 (sk)
JP (1) JP4638964B2 (sk)
KR (1) KR100483870B1 (sk)
CN (1) CN1116899C (sk)
AR (1) AR005282A1 (sk)
AT (1) ATE242006T1 (sk)
AU (1) AU712571B2 (sk)
BR (1) BR9607476A (sk)
CA (1) CA2213987C (sk)
CZ (1) CZ294255B6 (sk)
DE (1) DE69628551T2 (sk)
DK (1) DK0814839T3 (sk)
EE (1) EE04003B1 (sk)
ES (1) ES2201211T3 (sk)
HK (2) HK1001761A1 (sk)
HU (1) HU228569B1 (sk)
IL (1) IL121650A (sk)
IS (1) IS2368B (sk)
MX (1) MX9706767A (sk)
MY (1) MY119212A (sk)
NO (1) NO327245B1 (sk)
NZ (1) NZ325975A (sk)
PL (1) PL187074B1 (sk)
PT (1) PT814839E (sk)
RU (1) RU2158138C2 (sk)
SA (1) SA96170540B1 (sk)
SE (1) SE9600070D0 (sk)
SI (1) SI0814839T1 (sk)
SK (1) SK283871B6 (sk)
TR (1) TR199700915T1 (sk)
TW (1) TW452495B (sk)
UA (1) UA46012C2 (sk)
WO (1) WO1997025064A1 (sk)
ZA (1) ZA9610936B (sk)

Families Citing this family (188)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
US6623759B2 (en) 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
US8022095B2 (en) * 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
SE510650C2 (sv) * 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
ES2137862B1 (es) * 1997-07-31 2000-09-16 Intexim S A Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion.
US6096340A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
FR2771291B1 (fr) * 1997-11-21 2000-02-25 Ethypharm Lab Prod Ethiques Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
ES2559766T3 (es) 1998-05-18 2016-02-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Comprimidos disgregables en la boca
AR019935A1 (es) * 1998-07-28 2002-03-27 Takeda Pharmaceutical Preparacion solida de desintegracion rapida, uso de una hidroxipropil celulosa poco sustituida en dicha preparacion y metodo para mejorar la capacidad dedesintegracion rapida de la misma
DE19843413C1 (de) * 1998-08-18 2000-03-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Salzform von Pantoprazol
US6733778B1 (en) * 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
SE9803772D0 (sv) * 1998-11-05 1998-11-05 Astra Ab Pharmaceutical formulation
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
EP1284729A4 (en) * 2000-04-13 2007-12-19 Mayo Foundation REDUCTION AGENTS OF A (BETA) 42
US6761895B2 (en) * 2000-04-17 2004-07-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug delivery system for averting pharmacokinetic drug interaction and method thereof
US20050201981A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-15 Chih-Ping Liu Method of optimizing treatment with interferon-tau
US20050226845A1 (en) * 2004-03-10 2005-10-13 Chih-Ping Liu Method of treatment using interferon-tau
US20050118138A1 (en) * 2000-07-19 2005-06-02 Chih-Ping Liu Method of treatment using interferon-tau
US20050118137A1 (en) * 2000-07-19 2005-06-02 Chih-Ping Liu Method of treatment using interferon-tau
US20040247565A1 (en) * 2000-07-19 2004-12-09 Chih-Ping Liu Method of treatment using interferon-tau
US20050084478A1 (en) * 2000-10-17 2005-04-21 Chih-Ping Liu Combination therapy using interferon-tau
US7431920B2 (en) * 2000-07-19 2008-10-07 Pepgen Corporation Method of treating IL-10 deficiency
US7737147B2 (en) * 2000-07-27 2010-06-15 Thomas Nadackal Thomas Methods and compositions to enhance the efficacy of phosphodiesterase inhibitors
US6544556B1 (en) * 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
US7029701B2 (en) * 2000-09-11 2006-04-18 Andrx Pharmaceuticals, Llc Composition for the treatment and prevention of ischemic events
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
CA2448927C (en) * 2001-05-30 2011-08-09 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical composition
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
EP2260837A1 (en) * 2001-06-01 2010-12-15 Pozen, Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
KR100425226B1 (ko) * 2001-07-03 2004-03-30 주식회사 팜트리 아세클로페낙을 함유하는 경제적인 경구용 제제의 조성 및제법
SE0102993D0 (sv) * 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
BR0212950A (pt) 2001-09-28 2004-10-26 Mcneil Ppc Inc Formas de dosagens compósitas tendo uma porção inserida
GB2380937A (en) * 2001-10-18 2003-04-23 David Ian Slovick Method of dispensing a plurality of medical substances into capsules
FR2831820B1 (fr) * 2001-11-05 2004-08-20 Ethypharm Sa Comprime orodispersible presentant une grande homogeneite et son procede de preparation
ES2198195B1 (es) * 2001-12-18 2004-10-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
CA2493156A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-05 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
JP4634144B2 (ja) * 2002-08-01 2011-02-16 ニコックス エスエー ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、組成物および使用方法
DE10244504A1 (de) * 2002-09-25 2004-04-08 Capsulution Nanoscience Ag Schnellfreisetzende Darreichungsform mit schwerlöslichem Wirkstoff
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
FR2845917B1 (fr) * 2002-10-21 2006-07-07 Negma Gild Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un anti-inflammatoire
KR20050083827A (ko) * 2002-10-24 2005-08-26 이노스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 서방성 ｌ-아르기닌 포뮬레이션 및 이의 제조방법 및 용도
US20060029668A1 (en) * 2002-10-24 2006-02-09 Ron Eyal S Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
US20050288373A1 (en) * 2002-10-24 2005-12-29 Ron Eyal S Methods of treating various conditions by administration of sustained release L-arginine
US20080145424A1 (en) * 2002-10-24 2008-06-19 Enos Phramaceuticals, Inc. Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
AU2003288608A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release, multiple unit drug delivery systems
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
AU2003303631B2 (en) * 2002-12-26 2008-05-29 Nuvo Pharmaceuticals (Ireland) Designated Activity Company Multilayer Dosage Forms Containing NSAIDs and Triptans
WO2004062552A2 (en) * 2003-01-09 2004-07-29 Galephar M/F Pharmaceutical composition containing a nsaid and a benzimidazole derivative
CA2554012A1 (en) * 2003-01-21 2004-08-05 Smartrix Technologies Inc. Oral dosage formulation
WO2004066924A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Andrx Labs Llc Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
EP1603548A4 (en) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS
EP1462098B1 (en) * 2003-03-03 2007-07-04 SPRL Franpharma Stabilised pharmaceutical composition comprising a non-steroidal anti-inflammatory agent and a prostaglandin
CL2004000983A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
CN100488507C (zh) * 2003-05-08 2009-05-20 尼科梅德有限责任公司 含有泮托拉唑作为活性成分的剂型
PE20050150A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
EP1651195A4 (en) * 2003-07-11 2007-10-03 Myriad Genetics Inc PHARMACEUTICAL PROCESSES, DOSIERSCHEMATA AND DOSAGE FORMS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER DISEASE
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AR045068A1 (es) * 2003-07-23 2005-10-12 Univ Missouri Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas
JP2007521324A (ja) * 2003-09-29 2007-08-02 エノス ファーマシューティカルズ， インク． 徐放性ｌ−アルギニン調合物並びにその製造法及び使用法
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
EP1667681A4 (en) 2003-10-03 2009-09-30 Astron Res Pvt Ltd NEW TRANSMUCOSAL ADMINISTRATION SYSTEM
CA2543172A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-19 Dexcel Ltd. Stable lansoprazole formulation
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
WO2005074930A1 (en) * 2004-01-28 2005-08-18 Altana Pharma Ag Pharmaceutical combinations of (s) -pantoprazole with nsaid or corticosteroids
CA2554271A1 (en) * 2004-02-10 2005-08-25 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and nonsteroidal anti-inflammatory agent
US20080025948A1 (en) * 2004-03-10 2008-01-31 Chih-Ping Liu Methods of Treatment Using Interferon-Tau
US20060078942A1 (en) * 2004-03-10 2006-04-13 Pepgen Corporation Method of treatment using interferon-tau
TW200533391A (en) * 2004-03-25 2005-10-16 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Gastric retention drug delivery system
US20070293538A1 (en) * 2004-04-13 2007-12-20 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders
EP1745180A1 (en) * 2004-04-29 2007-01-24 Keystone Retaining Wall Systems, Inc. Veneers for walls, retaining walls and the like
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8461187B2 (en) 2004-06-16 2013-06-11 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Multiple PPI dosage form
US20050281876A1 (en) 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
CA2572359C (en) * 2004-06-29 2010-08-03 Nycomed Danmark Aps Manufacturing of quick release pharmaceutical compositions of water insoluble drugs and pharmaceutical compositions obtained by the process of the invention
CA2618985A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006137839A2 (en) * 2004-08-24 2006-12-28 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating cyclooxygenase-2 mediated diseases or conditions in patients at risk of thrombotic cardiovascular events
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
EP1846037A4 (en) * 2005-01-24 2008-03-12 Palmetto Pharmaceuticals Llc METHODS OF TREATING VARIOUS CONDITIONS BY ADMINISTERING L-ARGININE WITH PROLONGED RELEASE
US20060177504A1 (en) * 2005-02-08 2006-08-10 Renjit Sundharadas Combination pain medication
US9149439B2 (en) * 2005-03-21 2015-10-06 Sandoz Ag Multi-particulate, modified-release composition
US8673352B2 (en) 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
US20060252830A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Brandon Stephen F Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20060252831A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Christopher Offen Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
CA2511158A1 (en) * 2005-06-29 2006-12-29 Medical Futures Inc. Medicated gumstick for treatment in anti-inflammatory conditions and prophylaxis against nsaid gastropathy
US20080020040A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Horizon Therapeutics, Inc. Unit dose form for administration of ibuprofen
US20080021078A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Horizon Therapeutics, Inc. Methods and medicaments for administration of ibuprofen
US8067451B2 (en) 2006-07-18 2011-11-29 Horizon Pharma Usa, Inc. Methods and medicaments for administration of ibuprofen
US20070043097A1 (en) * 2005-07-18 2007-02-22 Horizon Therapeutics, Inc. Medicaments containing famotidine and ibuprofen and administration of same
BRPI0613611A2 (pt) * 2005-07-22 2011-01-18 Myriad Genetics Inc formulações de alta concentração de fármaco e formas de dosagens
US20080085314A1 (en) * 2005-07-29 2008-04-10 Shalaby Shalaby W Solid oral formulations for combination therapy
US20080166407A1 (en) * 2005-07-29 2008-07-10 Shalaby Shalaby W Solid oral formulations for combination therapy
EP1909769A2 (en) * 2005-08-01 2008-04-16 Alpharma, Inc. Alcohol resistant pharmaceutical formulations
AR057181A1 (es) * 2005-11-30 2007-11-21 Astra Ab Nueva forma de dosificacion de combinacion
EP1813275A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Lansoprazole orally disintegrating tablets
CA2633825A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Lansoprazole orally disintegrating tablets
US20070154542A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-05 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
US8512761B2 (en) 2006-01-27 2013-08-20 Yale University Fast acting inhibitor of gastric acid secretion
EP1976532B1 (en) * 2006-01-27 2015-11-11 Yale University Fast acting inhibitor of gastric acid secretion
EP1837016A3 (en) * 2006-03-08 2008-01-02 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical multiple-unit composition
EP1834634A3 (en) * 2006-03-08 2007-10-03 Rentschler Pharma GmbH Pharmaceutical multiple-unit composition
KR20150105419A (ko) 2006-04-04 2015-09-16 케이지 액퀴지션 엘엘씨 항혈소판제와 산 억제제를 포함하는 경구 투여 형태
US9532945B2 (en) * 2006-04-04 2017-01-03 Kg Acquisition Llc Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor
US20090068263A1 (en) * 2006-04-20 2009-03-12 Themis Laboratories Private Limited Multiple unit compositions
EP2015731B1 (en) * 2006-04-28 2013-11-06 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions comprising non-steroidal antiinflammatory drug, acetaminophen and proton pump inhibitor
EP2046119A2 (en) * 2006-07-07 2009-04-15 Myriad Genetics, Inc. Treatment of psychiatric disorders
US8067033B2 (en) 2007-11-30 2011-11-29 Horizon Pharma Usa, Inc. Stable compositions of famotidine and ibuprofen
WO2008018825A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-14 Astrazeneca Ab Oral polyvinyl alcohol capsules comprising proton pump inhibitors
EP2063873A2 (en) * 2006-08-31 2009-06-03 Horizon Therapeutics, Inc. Nsaid dose unit formulations with h2-receptor antagonists and methods of use
GB2444593B (en) * 2006-10-05 2010-06-09 Santarus Inc Novel formulations for immediate release of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
WO2008064192A2 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release analgesic suspensions
ITMI20062290A1 (it) * 2006-11-28 2008-05-29 Monteres S R L Compresse stabili allo stoccaggio a base di derivati del benzimidazolo rivestite con film gastro-resistente
US20080311162A1 (en) * 2007-05-16 2008-12-18 Olivia Darmuzey Solid form
WO2008140460A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
WO2008140459A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
US20080286343A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Dzenana Cengic Solid form
CA2600147A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-11 Nathan Bryson Combination for treatment of diabetes mellitus
US9833510B2 (en) * 2007-06-12 2017-12-05 Johnson & Johnson Consumer Inc. Modified release solid or semi-solid dosage forms
US20110027356A1 (en) * 2008-01-25 2011-02-03 Duo-Ge Combination of Oral Medicaments Bonded by a Wrapping
FR2926723B1 (fr) * 2008-01-25 2010-06-18 Duo Ge Associations pharmaceutiques orales.
FR2926724B1 (fr) * 2008-01-25 2010-06-18 Duo Ge Nouvelle forme pharmaceutique orale.
US20090252791A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Venkata Nookaraju Sreedharala Pharmaceutical compositions comprising a triptan and a nonsteroidal anti-inflammatory drug
AU2009260166B2 (en) * 2008-06-20 2014-10-09 Alphapharm Pty Ltd Pharmaceutical formulation
WO2010018593A2 (en) * 2008-07-03 2010-02-18 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Gastric acid resistant benzimidazole multiple unit tablet composition
US20100034967A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Vector Corporation Dry polymer layering using a rotor processor
US8807070B2 (en) * 2008-08-07 2014-08-19 Vector Corporation Rotor processor for dry powders
US20100034968A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Vector Corporation Polymer coating process using dry glidant in a rotor processor
EP2323976A4 (en) * 2008-08-14 2014-07-02 Shasun Chemicals And Drugs Ltd ARYLALKYLCARBOXYLIC ACID SALTS, PROCESS FOR PREPARATION THEREOF AND GALENIC FORMS
AU2009290712A1 (en) 2008-09-09 2010-03-18 Astrazeneca Ab Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
WO2010078542A1 (en) * 2009-01-05 2010-07-08 Mcneil-Ppc, Inc. Three layer tablet containing cetirizine, pseudoephedrine, and naproxen
WO2010078541A1 (en) * 2009-01-05 2010-07-08 Mcneil-Ppc, Inc. Tablet containing coated particles of cetirizine, pseudoephedrine, and/or naproxen
CA2748728C (en) * 2009-01-05 2017-01-03 Mcneil-Ppc, Inc. Tablet containing cetirizine, pseudoephedrine, and naproxen containing a barrier layer
NZ595987A (en) 2009-04-24 2014-02-28 Iceutica Pty Ltd A novel formulation of diclofenac
BRPI1014275B8 (pt) 2009-04-24 2021-05-25 Iceutica Pty Ltd composição que compreende partículas de indometacina dispersas em pelo menos dois materiais de moagem parcialmente moídos
US20100305163A1 (en) * 2009-05-20 2010-12-02 Pramod Dattatray Yedurkar Pharmaceutical formulations comprising nsaid and proton pump inhibitor drugs
JP2012531430A (ja) * 2009-06-25 2012-12-10 ポーゼン インコーポレイテッド アスピリン療法を必要とする患者を治療するための方法
AU2010263304A1 (en) 2009-06-25 2012-02-02 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer
RU2012102772A (ru) * 2009-06-29 2013-08-10 МакНЕЙЛ-ППС, ИНК. Фармацевтическая таблетка, содержащая заполненную жидкостью капсулу
RU2010108361A (ru) * 2010-03-09 2011-09-20 Гаврилова Эмилия Евгеньевна (RU) Набор лечебных средств
WO2011144994A1 (en) * 2010-05-21 2011-11-24 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of nsaid and acid inhibitor
US20130189360A1 (en) * 2010-08-03 2013-07-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compressed composition
DE102010052847A1 (de) * 2010-11-29 2012-05-31 Temmler Werke Gmbh Verfahren zur Herstellung einer PPI-haltigen pharmazeutischen Zubereitung
EP2647381A4 (en) * 2010-12-03 2015-12-23 Takeda Pharmaceutical MELTING TABLET
EP3326620B1 (en) 2010-12-16 2020-03-04 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist and a salt of n-(8-(2- hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
KR20130124551A (ko) * 2011-02-02 2013-11-14 알파마 파머슈티컬스 엘엘씨 오피오이드 효능제 및 격리된 길항제를 포함하는 제약 조성물
HUE031405T2 (en) 2011-04-12 2017-07-28 Novo Nordisk As Double-acylated GLP-1 derivatives
TR201103752A2 (tr) 2011-04-18 2012-11-21 Ak Ki̇mya İthalat-İhracat Ve Sanayi̇i̇ A.Ş. Tiyokolşikozit, diklofenak ve lansoprazol kombinasyonları.
CA2835293C (en) * 2011-06-08 2020-08-18 Sti Pharma, Llc Controlled absorption water-soluble pharmaceutically active organic compound formulation for once-daily administration
CN102406938A (zh) * 2011-11-29 2012-04-11 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种抗血栓的药物组合物
AR089032A1 (es) 2011-11-30 2014-07-23 Takeda Pharmaceutical Comprimido recubierto seco
CA2860231A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Pozen Inc. Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid
ES2584403T3 (es) * 2012-03-20 2016-09-27 Eastbrand Holding Gmbh Procedimiento de elaboración de microcápsulas entéricas de alginato por gelación iónica que contienen diclofenac o una de sus sales y composición farmacéutica multiparticulada que las contiene
EP2827845B1 (en) 2012-03-22 2018-12-26 Novo Nordisk A/S Compositions comprising a delivery agent and preparation thereof
MY171146A (en) 2012-03-22 2019-09-27 Novo Nordisk As Compositions of glp-1 peptides and preparation thereof
PT2827845T (pt) 2012-03-22 2019-03-29 Novo Nordisk As Composições compreendendo um agente de entrega e sua preparação
KR101907690B1 (ko) * 2012-04-12 2018-10-15 한미약품 주식회사 비스테로이드성 항염증약물 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법
KR101378973B1 (ko) * 2012-04-13 2014-03-28 한미약품 주식회사 구형에 가까운 형태의 다중 투여 단위 정제를 포함하는 경질 캡슐 복합 제형 및 이의 제조방법
EP2863895B1 (en) 2012-06-20 2021-04-14 Novo Nordisk A/S Tablet formulation comprising a peptide and a delivery agent
JP6364406B2 (ja) * 2013-05-21 2018-07-25 武田薬品工業株式会社 口腔内崩壊錠
WO2015150943A1 (en) 2014-03-29 2015-10-08 Wockhardt Limited Pharmaceutical composition of nsaid and ppi or salt thereof
US9526734B2 (en) 2014-06-09 2016-12-27 Iceutica Pty Ltd. Formulation of meloxicam
KR101723266B1 (ko) * 2014-08-13 2017-04-05 영남대학교 산학협력단 비스테로이드성 항염증약물 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 속방형 조성물 및 그 제조방법
CN104208039B (zh) * 2014-08-26 2017-05-03 杭州新诺华医药有限公司 一种萘普生埃索美拉唑镁肠溶制剂及制备方法
WO2016102661A1 (en) * 2014-12-23 2016-06-30 Krka, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical tablet composition
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
PE20180605A1 (es) 2015-07-30 2018-04-09 Takeda Pharmaceuticals Co Tableta
CN106668017A (zh) * 2015-11-11 2017-05-17 上海星泰医药科技有限公司 萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶胶囊及其制备方法
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
TR201618765A2 (tr) 2016-12-16 2018-07-23 Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Ağrı ve enflamasyonun tedavisi için steroid olmayan anti-enflamatuvar ilaçlar ve H2 reseptörü antagonisti kombinasyonları.
TR201718099A2 (tr) 2017-11-16 2019-06-21 Mehmet Nevzat Pisak Ağri ve enflamasyonun tedavi̇si̇ i̇çi̇n di̇klofenak, h2 reseptör antagoni̇stleri̇ ve alkali̇ metal bi̇karbonatlarindan olusan kombi̇nasyonlar
WO2019135725A1 (en) 2018-01-03 2019-07-11 Pisak Mehmet Nevzat Combinations of selective cox-2 inhibitor nsaids and h2 receptor antagonists for fast treatment of pain and inflammation
KR102647171B1 (ko) 2018-02-02 2024-03-15 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 작용제 및 n-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고형 조성물
WO2019240310A1 (ko) * 2018-06-14 2019-12-19 한국유나이티드제약 주식회사 아세클로페낙과 에스오메프라졸을 포함하는 복합제제 및 그 제조방법
RU2732297C2 (ru) * 2018-11-14 2020-09-15 Общество с ограниченной ответственностью "Гурус БиоФарм" Производные нестероидных противовоспалительных средств
EP4070789A4 (en) * 2020-01-23 2024-01-24 Hanmi Pharm. Co., Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITE FORMULATION WITH PROTON PUMP INHIBITOR AND ANTACID
MX2022012848A (es) * 2020-04-13 2023-01-16 Hk Inno N Corp Composicion farmaceutica que comprende compuesto derivado de benzimidazol.
JP7454692B2 (ja) * 2021-08-26 2024-03-22 寧徳時代新能源科技股▲分▼有限公司 液体カプセル、電池単体、電池および電力使用装置
WO2023129069A2 (en) * 2021-12-29 2023-07-06 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A pharmaceutical composition comprising naproxen and esomeprazole
KR102553713B1 (ko) * 2022-11-18 2023-07-10 고덕상 미네랄 촉매제를 이용한 양식어류사료 제조방법

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4016744A (en) 1975-05-28 1977-04-12 Hoffmann-La Roche Inc. Applied instrumentation providing tabletting compression force
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
JPS5535031A (en) 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
JPS5598120A (en) 1979-01-16 1980-07-25 Shin Etsu Chem Co Ltd Preparation of drug having enteric coating
US4263328A (en) 1979-10-26 1981-04-21 General Foods Corporation Tableted gasified candy
FR2471186A1 (fr) 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
US4602007A (en) * 1980-05-08 1986-07-22 Abbott Laboratories Salicylate culture media for inactivation of bacterial growth inhibitors
US4340582A (en) 1981-01-15 1982-07-20 Abbott Laboratories Erythromycin base tablets
US4377568A (en) 1981-08-12 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same
DK150008C (da) 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
JPS5973529A (ja) 1982-10-12 1984-04-25 Sankyo Co Ltd 被覆固形製剤の製造法
US4525339A (en) 1982-10-15 1985-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Enteric coated oral dosage form
US4518433A (en) 1982-11-08 1985-05-21 Fmc Corporation Enteric coating for pharmaceutical dosage forms
GB2132887A (en) 1982-11-15 1984-07-18 Procter & Gamble Enteric-coated anti-inflammatory compositions
US4556552A (en) 1983-09-19 1985-12-03 Colorcon, Inc. Enteric film-coating compositions
AU571312B2 (en) 1984-02-10 1988-04-14 Nycomed Danmark A/S Diffusion coated multiple-units dosage form
US4568560A (en) 1984-03-16 1986-02-04 Warner-Lambert Company Encapsulated fragrances and flavors and process therefor
IL75400A (en) 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
SE450087B (sv) 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
SE8803822D0 (sv) * 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
SE8804629D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
US4948581A (en) 1989-02-17 1990-08-14 Dojin Iyaku-Kako Co., Ltd. Long acting diclofenac sodium preparation
US5026559A (en) 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
US5204118A (en) * 1989-11-02 1993-04-20 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating the symptoms of overindulgence
NZ235877A (en) * 1989-11-02 1992-09-25 Mcneil Ppc Inc Composition comprising acetaminophen or nsaid and an h 1 or h 2 receptor blocker and/or proton pump inhibitor for treating overindulgence
US5049674A (en) 1989-12-20 1991-09-17 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
SE9002206D0 (sv) 1990-06-20 1990-06-20 Haessle Ab New compounds
CA2083606C (en) 1990-06-20 2001-08-21 Arne Elof Brandstrom Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
JP3142919B2 (ja) 1991-11-06 2001-03-07 旭化成株式会社 セルロース誘導体ラテックス及びその製法
WO1993011750A1 (en) * 1991-12-17 1993-06-24 Fuisz Technologies Ltd. Ulcer prevention and treatment composition and method
US5160742A (en) 1991-12-31 1992-11-03 Abbott Laboratories System for delivering an active substance for sustained release
US5582837A (en) * 1992-03-25 1996-12-10 Depomed, Inc. Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms
US5518730A (en) * 1992-06-03 1996-05-21 Fuisz Technologies Ltd. Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system
WO1994003160A1 (en) 1992-08-05 1994-02-17 F.H. Faulding & Co. Limited Pelletised pharmaceutical composition
IT1256345B (it) 1992-08-20 1995-12-01 Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione
US5330759A (en) 1992-08-26 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof
IT1256450B (it) 1992-11-26 1995-12-05 Soldato Piero Del Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione
SE9301830D0 (sv) 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE9302396D0 (sv) 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
DE69412109T2 (de) 1993-10-06 1999-01-21 Nicox Sa Salzetersaüreester mit entzündungshemmender und/oder schmerzlindernder wirkung und verfahren zu deren herstellung
JP3017906B2 (ja) 1993-10-08 2000-03-13 信越化学工業株式会社 腸溶性コーティング剤分散液
ES2179079T3 (es) 1993-10-12 2003-01-16 Mitsubishi Pharma Corp Comprimidos que contienen granulos entericos.
US5374730A (en) 1993-11-04 1994-12-20 Torcan Chemical Ltd. Preparation of omeprazole and lansoprazole
GB2285989A (en) 1994-01-28 1995-08-02 Merck Frosst Canada Inc Aqueous formulations for enteric coatings
JP4043046B2 (ja) 1994-05-10 2008-02-06 ニコックス エス エイ 消炎、鎮痛および抗血栓活性を有するニトロ化合物およびそれらの組成物
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
UA41946C2 (uk) 1994-07-08 2001-10-15 Астра Актієболаг Оральна фармацевтична складова одинична дозована форма у вигляді таблетки, спосіб її одержання, упаковка у вигляді блістера та спосіб інгібування секреції шлункової кислоти і/або лікування шлунково-кишкових запальних захворювань
US5763422A (en) 1995-01-27 1998-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
JPH08301763A (ja) 1995-04-28 1996-11-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 易溶性粉末状医薬組成物およびその製造方法
US5955451A (en) 1995-05-12 1999-09-21 The University Of Texas System Board Of Regents Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
EP0941102A1 (en) 1996-11-22 1999-09-15 The Procter & Gamble Company Compositions for the treatment of gastrointestinal disorders containing bismuth and nsaid
WO1998022117A1 (en) 1996-11-22 1998-05-28 The Procter & Gamble Company Compositions for the treatment of gastrointestinal disorders containing bismuth, and nsaid and one or more antimicrobials
US6383982B1 (en) * 1999-05-11 2002-05-07 Mitsui Chemicals, Inc. Color developer composition, aqueous dispersion, recording sheet and color developing ink
ATE300285T1 (de) * 1999-06-07 2005-08-15 Altana Pharma Ag Neue zubereitung und darreichungsform enthaltend einen säurelabilen protonenpumpeninhibitor
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
GB2361185A (en) 2000-04-10 2001-10-17 Nicholas J Wald Pharmaceutical formulation for the prevention of cardiovascular disease
US6544556B1 (en) 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
AR057181A1 (es) 2005-11-30 2007-11-21 Astra Ab Nueva forma de dosificacion de combinacion

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9904095A3 (en) 2002-03-28
US20040022846A1 (en) 2004-02-05
HK1017991A1 (en) 1999-12-10
MX9706767A (es) 1997-11-29
UA46012C2 (uk) 2002-05-15
CN1183048A (zh) 1998-05-27
ZA9610936B (en) 1997-07-08
KR19980702827A (ko) 1998-08-05
HU228569B1 (en) 2013-04-29
PT814839E (pt) 2003-10-31
DE69628551T2 (de) 2004-05-06
CZ294255B6 (cs) 2004-11-10
SI0814839T1 (en) 2003-12-31
EP1352660A1 (en) 2003-10-15
IL121650A (en) 2003-03-12
AU712571B2 (en) 1999-11-11
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08
SA96170540B1 (ar) 2005-12-18
US6365184B1 (en) 2002-04-02
NO974069L (no) 1997-10-17
TR199700915T1 (xx) 1997-11-21
AR005282A1 (es) 1999-04-28
CN1116899C (zh) 2003-08-06
US20020155153A1 (en) 2002-10-24
JPH11501948A (ja) 1999-02-16
US6613354B2 (en) 2003-09-02
JP4638964B2 (ja) 2011-02-23
ATE242006T1 (de) 2003-06-15
TW452495B (en) 2001-09-01
EP0814839A1 (en) 1998-01-07
PL322174A1 (en) 1998-01-19
DK0814839T3 (da) 2003-09-22
HUP9904095A2 (hu) 2000-06-28
US8114435B2 (en) 2012-02-14
NO974069D0 (no) 1997-09-04
PL187074B1 (pl) 2004-05-31
IL121650A0 (en) 1998-02-08
EE9700194A (et) 1998-02-16
NZ325975A (en) 1999-02-25
EP0814839B1 (en) 2003-06-04
US20090297594A1 (en) 2009-12-03
CA2213987C (en) 2006-08-15
BR9607476A (pt) 1997-12-23
IS2368B (is) 2008-06-15
US7488497B2 (en) 2009-02-10
CZ274897A3 (cs) 1998-01-14
NO327245B1 (no) 2009-05-18
KR100483870B1 (ko) 2005-09-30
EP2275139A1 (en) 2011-01-19
SK117797A3 (en) 1998-04-08
RU2158138C2 (ru) 2000-10-27
MY119212A (en) 2005-04-30
WO1997025064A1 (en) 1997-07-17
AU1323997A (en) 1997-08-01
DE69628551D1 (de) 2003-07-10
HK1001761A1 (en) 1998-07-10
CA2213987A1 (en) 1997-07-17
ES2201211T3 (es) 2004-03-16
IS4546A (is) 1997-08-19
EE04003B1 (et) 2003-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283871B6 (sk) Viaczložková tabletovaná lieková forma, spôsob jej výroby a jej použitie
AU712669B2 (en) Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate
US20100178334A1 (en) Oral Pharmaceutical Dosage Form Comprising as Active Ingredients a Proton Pump Inhibitor together with Acetyl Salicyclic Acid
CZ280897A3 (cs) Orální farmaceutické lékové formy obsahující inhibitor protonové pumpy a prokinetické činidlo
PL180598B1 (pl) oraz sposób wytwarzania doustnej farmaceutycznej tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami PL PL PL PL PL PL PL PL
JPH09502739A (ja) 複数単位の錠剤化された剤形▲ｉ▼
BRPI0619391A2 (pt) forma de dosagem farmacêutica oral, processo para a manufatura de uma forma de dosagem de combinação fixa oral, uso de uma forma de dosagem, e, forma de combinação fixa oral farmacêutica
MX2008006727A (en) Oral pharmaceutical dosage form comprising as active ingredients a proton pump inhibitor together with acetyl salicyclic acid

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20131220