TW452495B - Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a NSAID - Google Patents

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452495 A7 B7 五、發明説明（1 ) — 技術範疇 本發明係關於特別適用於治療及預防施用非類固醇類消. 炎藥（NSAIDs)引發之胃腸障礙之新穎口服醫藥製劑。本發 明製劑含有一種酸敏感性質子幫浦抑制劑及一或多種 NSAID，其係呈一種新穎之固定單位劑型，特別是錠狀劑 塑。此外’本發明係關於一種製備該製劑之方法，及該種 製劑之醫藥用途。 本發明背景 NSAID(包掊乙醯水楊酸）爲全世界最常處方及使用之藥品 之一。儘管NSAID具有治療效果，其用途常因提昇胃腸道 副作用之兔險性而受限，特別是上冒腸道副作用，如消化 性潰瘍及消化不良症狀。 在NSAID治療之過程中出現胃潰瘍之相對危險性增加4 〇 至50倍’而出現十二指腸溃瘍之相對危險性增加8至1〇倍 (McCarty DM. Gastroenterology 1989; 96:662)。出現諸如出血 及胃穿孔之溃瘍併發症之相對危險性爲1.5至5倍（Hawkey c BMJ 1990; 3〇〇:278)。此外’接受NSAID治療者中30-60%出現 消化不良症狀（Larkai EN. AmJGas 1987; 82:1153)。 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 I卜 ^ ίν 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在英國，NSAID佔官方統計之藥物副作用報告之25%，而 在美國之對應數字爲21%。因此，亟需可避免NSAID引起之 胃腸副作用之療法。 目前，對NSAID之結構進行修飾以避免此等副作用之努 力並不成功。對於預防NSAID在需要持續以NSAID治療之患. 者所引發諸如潰療及消化不良症狀之上胃腸道問題並使之 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 452495 A7 ____B7________ 五、發明説明（2 ) 癒合，最有遠景之解決之道爲使NSAID與經核准用於預防 NSAID引發之胃腸道副作用及/或使之癒合之抗溃瘍藥併 用，例如前列腺素類似物、jj2-受體拮抗劑或質子幫浦抑制 劑0 已知出現NSAID引發上胃腸道副作用及併發症之危險因 素包括如高齡、宿有胃潰瘍及/或出血、高劑量NSAID、 併用類固醇治療及併用抗凝血劑治療。這表示，有嚴重出 血或穿孔併發症之脆弱及年老病人，施用N S AID治療時， 需同時给予預防性治療。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) NSAID主要係用以治療慢性疾病，例如風濕性關節炎及 骨關節炎，此等疾病最常見於老年人。對於老年及腺弱病 患，順服性特別重要，其出現諸如出血或穿孔等之致命性 NSAID併發症之免險性最高。已知所有胃溃瘍致死病例中 50°/o爲NSAID服用者，而其中68%超過75歲 (Catford:Health Trends 1986;18:38)。該結果爲另一研究所證 實，其結論爲，NSAID引發之死亡主要發生於大於75歲 者（Guess· J. Clin Epidemiol 1988; 41:35)。大部份因 NS AID 治 療而引發之胃潰瘍在治療前並無該症狀，此一發現進一步 説明順服性.之重要性。 奥普0^· ( Omeprazole)爲一知名之質子繁浦抑制劑，已知其 可於乙醯水楊酸之治療過程中預防健康志願者之胃及十二 指腸潰瘍。臨床試驗顯示，對持續以N S AID治療之病患， 奥普唑可提供與非NSAID服用者一樣快速及有效之胃及十 二指腸潰瘍癒合作用（Walan A. N Engl J Med 1989:230:69)。 _______ _5_ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐）

經濟部中央標準局員工消費合作社印I ;4 5 2 4 9 5 A7 __B7_ 五、發明説明（3 ) 該等結果係英國及瑞典查驗登記主管機關許可奥普唆增加 在持續SNAID療程中使胃及十二指腸溃瘍癒合之用途之基 礎0 邇近之研究證實，奥普座可明顯減少持續經N s AID治療 之患者發生胃潰瘍、十二指腸溃瘍及消化不良症狀之危險 性0 EP 0 426 479揭示一種銳劑組合物，其含有諸如依普吩 (ibuprofen)之N S AID及諸如甲咪腈（dmiticiine)等之胃酸抑 制劑。其中無避免該胃酸抑制劑爲一種酸敏感性化合物時 (如爲質子幫浦抑制劑），避免其降解之特殊措施。 對於併用NSAID及酸敏感性質子幫浦抑制劑之療法，已 知之方法爲分別投予該等活性不同之物質。已知病患之順 服性爲醫藥治療達到良好結果之主要因素。因此，使病患 服用二或甚至多種不同銳劑非達到最佳結果之便易或令人 滿意之方法。本發明茲提供一種新穎之口服劑型，其含有 二或多種活性不同之物質，結合成爲一種固定單位劑型， 其較佳爲錠劑。 如上所述，部份杬溃療藥在酸反應性及中性基質中易於 降解/轉形，例如質子幫浦抑制劑。若考量安定性，活性成 份之一之質子幫浦抑制劑明顯需要以腸溶包衣層防護其與 酸性胃液接觸。此技藝已揭示含質子寶浦抑制劑之不同腸 溶包衣層覆製劑，請參考如usp 4,786 5 〇5(ab HasHe 公司），包括奥普也。 活性成份含量極高之固定單位劑型之製備尚有困難。於 ___；____ - 0 - 本紙張尺度適用悄國家橾準（CNS ) A&格(1ϊ〇^97^57 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

452495 Α7 Β7 五、發明説明（4 ) 同一製劑中結合物理性質不同之活性成份更爲困難。欲將 含有酸敏感性質子幫浦抑制劑之腸溶包衣層覆小丸壓製成 錠時’複單位錠狀劑型之製備有特定之困難。如果腸溶包 衣層供去崎雙由小丸製成鏡之壓縮，敏感性活性物質將於 服用時被酸性胃液穿透破壞，亦即，該錠劑中小丸之腸溶 包衣層在壓縮後對酸之耐受性不足。 本發明概述 本發明揭示一種口服固定單位劑型，亦即，含有一種以 上醫藥活性化合物之複單位錠狀劑型、腸溶包衣層覆錠 劑、複層覆錠或膠囊。該活性化合物較佳爲併用之酸敏感 性質子繫浦抑制劑及一或多種N s AI D，其中至少一種質子 幫浦抑制劑受腸溶包衣層之保護。該等新穎劑型可簡化療 程，並改善病患順服性。 圖式説明 圖1係複單位錠狀劑型之橫切面該劑型含有酸敏感性質 子幫浦抑制劑之腸溶包衣層覆小丸（1)，及含有NSAID之 快速崩解顆粒（2 )。該錠劑爲一膜衣層所包覆（1 3 )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖2係複單位錠狀劑型之橫切面，•該劑型含有酸敏感性質 子幫浦抑制劑之腸溶包衣層覆小丸（1 )，及混於快速崩解 膠囊（4)中之NSAID環糊精複合物（3)。該鍵劑爲一膜衣 層所包覆（13)。 圖3係具有兩層獨立層之鍵劑之横切面ί其中一層含有酸 敏感性質子幫浦抑制劑之腸溶包衣層覆小丸（1 )及佐劑 (5)，另一層含有混於造成延遲釋放之膠凝基質中之 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（21〇χ297公釐） 452495 A7 B7 經濟部中央標华局員工消費合作社印製 五、發明説明（5 NSAID(6)。該等獨立層視情況爲分隔層（12)所分隔，且 該錠劑爲一膜衣層所包覆（丨3)。 圖4係複單位錠狀劑型之橫切面，•該劑型含有酸敏感性質 子幫浦抑制劑之腸溶包衣層覆小丸（1)，NSAID之腸溶包 衣詹覆小丸（7)與佐劑（5)。該錠劑爲一膜衣層所包覆 (13)。 圖5係腸溶包衣層覆錠劑之橫切面；其含有與一或多種 NSAID(9)及佐劑（5)混合之酸敏感性質子幫浦抑制劑 (8)。該鼓劑爲腸溶包衣層（11)所覆蓋，並且，在錠劑核 心與該腸溶包衣層之間，視情沉存在一分隔層（10)。 圖6係説明一錠劑；其核心中含有酸敏感性質子幫浦抑制 劑之腸溶包衣層覆小丸（1 )及快速崩解顆粒（4 )，該核心爲 含有NSAID物質/顆粒之包覆層（2)所包覆。。該錠劑爲— 膜衣層所包覆（1 3 )。 本發明詳細説明 本發明之一目的係提供一種口服複單位錠狀劑型，其含 有壓製成錠狀之抗溃瘍劑（較佺爲酸敏感性質子幫浦抑制劑） 之個別腸溶包衣層覆單位、一或多種NSAID與佐劑。該包 覆酸敏感性質子幫浦抑制劑個別單位之腸溶包衣層之性質 致使該等單位之壓縮製錠過程不實質影響該等個別腸溶包 衣層覆單位之耐酸性。此外，該複單位錠狀劑型在長期儲’ 存時，泽性成份之安定性良好。 或者，該錠劑具有獨立之層，其中一層含有酸敏感性質 子幫浦抑制劑之壓縮腸溶包衣層覆單位，另一層含有 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Μ規格（210X297公釐） C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 『訂 Ιο. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 452495 A7 B7 五、發明説明（6) NSAID 〇 該新穎之固定劑型較佳係呈如圖丨所示之複單位錠狀劑 型，含有酸敏感性藥劑之腸溶包衣層覆單位，而他種活性 成份含於顆粒化物質中，構成該壓縮錠劑之其餘部份。 或者，活性不同之物質可相互緊密混合而壓製成如圖5所 示之腸溶包衣層覆傳統錠劑；或者，兩種活性物質均爲腸 溶包衣層覆小丸’而與不具活性之快速崩解顆粒一起壓製 成如圖4所示之複單位錠狀製劑β 更或者，該複單位劑型中質子幫浦抑制劑係呈個別腸溶 包衣層層覆單位之形態’而SNAID係呈：（a)複合物形態 (請參考圖2) ’以改善生體可利用性；或（b)呈膠凝基質之 形態’以製成NSAID延遲釋放之製劑（請參考圖3)。亦或 者，該複單位劑型中質子幫浦抑制劑係呈個別腸溶包衣層 覆單位之形態而壓製成錠，其上爲喷灑層覆之NSAID獨立 層。由於部份NSAID爲光敏感性，需有光防護層，因此該 錠劑爲含色素膜衣層所包覆，以防護NSAID，請參考圖 6。 又或者，活性不同之物質經乾性混合後填充於膠囊中。 於此製劑中，酸敏感性質子幫浦抑制劑係呈經腸溶包衣層 覆單位之形態，而N S AID係呈顆粒狀，或者係呈釋放修飾 形態，例如腸溶包衣層覆單位或經控制釋放層包覆之單 位0 NSAID可調配成立即釋出、延遲釋出或延長釋放之調配 物。或者，該组份可調配成泡騰調配物。此外，因部份. -9 -* 本紙張尺度適用中國國家摇率（CNS > A4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁}

452495 A7 P_________B7 五、發明説明（7 ) NSAID爲光敏感性，因此，該調配物較佳由—含色素錠劑 膜衣層進行光防護（如圖6所示者），或者，可將色素加至 用以包覆該銳狀劑型之包覆層中。 本發明之另一目的係提供可分式劑型，例如可分式錠 劑。. 本發明又一目的爲提供—種易於處理之可分式複單位錠 狀劑型。該複單位錠狀劑型中一部份可分散於微酸水性液 體中，而施用於有呑嚥障礙之病患及幼兒。此種具適當尺 寸之分散單位/小丸懸浮液可用於口服，亦可經鼻胃管服 用。 茲以下文説明用於本發明之不同活性化合物。 活性物晳 抗溃瘍劑較佳爲酸敏感性質子幫浦抑制劑。該質子幫浦 抑制、劑之實例爲具式I之化合物 0 ；

Het 厂 X-S—Η% flt先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. ,11 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製

-10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210x29?公襲） 5 4 ,2495 A7 B7 五、發明説明（8 )

Het2 爲

Rs X爲 -CN- ί Bin 或

其中 經濟部中央標準局員工消费.合作社印製 苯并咪唑中之N表示碳原子之一爲R6_R9所取代’其視 情況、可爲無任何取代基之氮原子^ R!、R2及R3可相同或不同，係選自氫、跪基、視情況爲 氟取代之烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷胺基、六 氫峨啶基、嗎啉基、卣素、苯基及苯基烷氧基； R4及Rs可相同或不同，係選自氫、烷基及芳烷基； R6爲氫、卣素、三氟甲基、烷基及烷氧基； Re-R9可相同或不同，係選自氫、烷基、烷氧基、鹵 素、自烷氧基、烷羰基、烷氧幾基、哼唑基、三氟烷基、 或者接鄰之R 6-R9形成一可進一步經取代之環結構； R'to爲氛，或者與R3形.成一伸貌基鏈；且 R1 1及R 12可相同或不同，係.澤自氫、鹵素或.燒基；據 -11 - 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁)

4 >24 95 A7 B7 五、發明説明（9 基、烷氧基及其於基團中之部份可爲分歧-或直-C「C9 鏈，或者含環燒基，如環貌基娱*基。式I質子幫浦抑制劑之實例爲 OCH,

奥普唑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η 經濟部中夬榇準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 452495 A7 B7 五、發明説明（

蘭索普p全(Lansoprazole) Η (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局負工消费合作社印製

OCH3 ί凡普吐(Pantoprazole)

巴利普唆(Pariprazole) -13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） "452495 A7 B7 五、發明説明（11

Γ2

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N I Η 來米語普吐(Leminoprazole) CH 八 CH, OCH,

I? Ν—— Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

Ρ

Η 經濟部中央標準局負工消费合作社印製

Η -14 本紙張尺度適用中國國家榡準（CMS ) Α4規格（210Χ297公釐） 452495 A7 B7 五、發明説明（12 )

^^1- I «I- - Γ-- - n^p I __n^i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明劑型所用酸敏感性質子幫浦抑制劑可呈其中性形 態或呈其鹼性鹽形態而使用，例如爲Mg2+、Ca2+、 Na+、K+或Li+鹽，較佳爲Mg2+鹽。此外，.若需要，上示 化合物可呈消旋形態或實質純化鏡像異構物形態或單一鏡 像異構物之驗性鹽之形態而使用。 適當之質子幫浦抑制劑揭示於例如Ep_A1_〇〇〇5129、

Al-174726、EP-A1-166 287、GB 2 163 747、W090/06925、 W091/197H、W091/I9712，特別適用之化合物揭示於 WO95/01977及 W094/27988。 廣範圍之NSAID可與適當之質子幫浦抑制劑及視需要使 用之醫藥可接受佐劑併用’而依據本發明製成固定單位劑 型。此等__NSAID包括例如丙酸衍生物、歐喜康 (oxicam)、乙酸及乙醯胺衍生物、水举酸衍生物及p比嗤 虎衍生物〇 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐_) 訂-

.P 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 5 2 4 9 5 A7 B7_ 五、發明説明（13 ) 亦可包含未來之NSAID，例如環氧化酶（C0X)2選擇性 NSAID 及 NO-釋出性 NSAID(de Soldato P, NO-releasing NSAIDs, A new class of safer anti-inflammatory analgesic and anti-pyrretic agent; The IV international meeting on side-effect of antiinflammatory drugs August 7-9, 1995) ° 適用之NSAID爲：乙酿水楊酸、消炎痛（indomethacin)、 二氯苯胺笨乙酸（diclofenac)、炎痛喜康（piroxicam)、 替語昔康（tenoxicam)、依普吩、茶普生（naproxen)、嗣基布 洛吩（ketoprofen)、茶普嗣（nabumetone)、鋼洛來克 (ketorolac)、氮雜丙踪（azapropazone)、甲靈酸（mefenamic acid)、單氯甲靈酸（tolfenamic acid)、環氣莽酸（sulindac)、 氟苯水揚酸（diflunisal)、ρ塞洛吩酸（tiaprofenic acid)、鬼臼毒 素（podophyllotoxin)衍生物、阿西美辛（acemetacin)、阿西氣 苯胺苯乙酸（aceclofenac)、足可辛康（droxicam)、奥喊那唤 (oxaprozin)、洛塔吩寧（floctafenine)、保泰松 (phenylbutazone)、各留他辛（proglumetacin)、氟比洛吩 (flurbiprofen)、痛靈定（tolmetin)及吩布吩（fenbufen)。 該活性N SAID可呈標準形態，或呈鹽、水合物、酯等形 態使用。可使用一或多種上示藥劑+組合。較佳者，該新 穎固定劑型使用之NSAID爲二氯苯胺苯乙酸、依普吩及炎 痛喜康。 較佳之複單位錠狀劑型含一種質子幫浦抑制劑（呈消旋混 合物、驗性鹽或單一之鏡像異構物形態）及一或多種 N S AID，其特徵如後。含質子幫浦抑制劑之個別腸溶包衣 -16- 表紙蒗尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（2!〇X297公釐) ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 卜裝· 訂

P 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 5 2 4 9 5 A7 _ B7 五、發明説明（14 ) 層覆單位（小珠、顆粒或小丸）及视需要存在之鹼反應性物 質與NSAID及習知錠劑佐劑相混。較佳者，該nsAID及 錠劑佐劑係呈顆粒態。腸溶包衣層覆單位與N s AI D及视需 要存在之佐劑之乾性混合物被壓縮製成複單位錠狀劑型。 本文所稱"個別單位"係指小珠、顆粒或小丸，於後文中稱 爲酸敏感性質子幫浦抑制劑小丸。 調製複單位銳狀劑型之壓縮過程絕不可實質影響該含有 酸·敏感性質子幫浦抑制劑之腸溶包衣層覆小丸之耐酸性。 換&之，腸溶包衣層之機械性質，如撓性、硬度及厚度， 必須確保符合美國藥典對腸溶包衣包覆物品之要求，即在 將小丸歷縮製疑之過程中，对酸性之減損不超過1 〇 %。 耐酸性係指錠劑或小丸暴露於美國藥典人工胃液或〇.1M H C 1水溶液後，所含質子幫浦抑制劑之含量對未暴露之錠 劑及小丸中之含量比。測試方法如後。使個別之錠劑或小 丸在37 °C下暴露於人工胃液。該錠劑迅速崩解，釋出腸溶 包衣層覆小丸至基質中。兩小時後，移除腸溶包衣層覆小 丸，以高效液態層析分析其質予幫浦抑制劑之含量。 茲以下文説明可用於該固定單位劑型之進一步特定組 份。 ' 核心物質-用於腸溶包衣層覆小丸/單位 用於個別經腸溶包衣層覆小丸之核心物質可依不同之技 術摻入。可使用爲視需要與鹼性物質混合之質子寶雄抑 劑層覆之核種爲核心物質，進行進一步之處理。 制 用於以質子幫浦抑制劑層覆之核種可爲含單獨之不 ___-17- 本紙張尺度適用中^國家標準（〇奶）六4規聲（210父297公着） ** — (請先閲绩背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 ί524 95 五、發明説明（15 ) 化物、纖維素質、有機聚合物及他種物質或其混合物之水 不溶性核種’或者可爲含單獨之不同無機鹽、糖、非核種 及他種物質或其混合物之水溶性核種此外，該核種可含 有呈結晶、黏聚物、蜃縮物等形態之質子幫浦抑制劑。掠 種之大小對於本發明並不重要，但可介於約〇 .丨及2毫米。 經質子幫浦抑制劑層覆之核種係使用例如顆粒化或噴灑層 覆設備，以粉或溶液/懸浮液層覆而製得。 層覆核種前，可使質子幫浦抑制劑與他種組份混合。該 組份可爲單獨之黏合劑 '界面活性劑、填充劑、崩解劑、 鹼性添加物或他種及/或醫藥可接受成份，或其混合物。黏 合劑可爲聚合物，如羥丙基甲基纖維素（HPMC)、羥丙基 纖維素（HPC)、幾甲基纖維素鋼、聚乙晞基p比洛酮 (PVP)，或糖、澱粉或他種醫藥可接受之具黏合性質之物 質。適用之界面活性劑爲醫藥可接受非離子或離子界面活 性劑，例如硫酸月桂酯鈉。 或者，可使質子幫浦抑制劑視需要與鹼性物質混合並進 一步與適當組份混合後調製成核心物質。可使用習知設備 以擠出法/球化法，丸化法、或壓縮法製備該核心物質。製 得之核心物質約介於〇 _ 1至4毫米，較佳介於〇 j至2毫米。 所製核心物質可進一步以額外之含質子幫浦抑制劑之組份 層覆’且/或用於進一步之處理。 質子幫浦.抑制劑係與醫藥組份相混，以獲得較佳之處理 及加工性質，及最終製劑中適當之質子幫浦抑制劑濃度。 可使用之醫藥組份如填充劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、 18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) A4規格（210X297公釐〉 (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 裝. 钉. 經濟部中央襟準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 452495 五、發明説明（w) 界面活性劑及他種醫藥可接受添加劑。 此外，亦可使質子幫浦抑制劑與鹼性醫藥可接受物質混 合。此等物質可選自但不限於磷酸、碳酸、檸檬酸或他種 微弱無機或有機酸之鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽；氫氧化鋁/碳 酸氫鈉共沉澱物；一般用於制酸劑之物質，如氫氧化鋁、 鈣及鎂；氧化鎂或如 Al203.6Mg0.C02.12H20 、 (Mg6Al2(0H)16C03.4H20)、Mg0_Al203.2Si02.nH20 或類化合物 之複合物；有機pH-緩衝劑，如三羥基甲基胺基甲烷、鹼 性胺基酸及其鹽，或類似之醫藥可接受pH-緩衝劑。 或者，可使用喷霧乾燥或喷霧凍凝技術製備前述核心物 質。 腸溶包衣層 將腸溶包衣施加至呈個別小丸形態之核心物質之前，可 視需要以一或多種視需要含有如ρ Η -緩衝化合物之驗性化 合物之醫藥佐劑之分隔層覆蓋該小丸。該分隔層將核心物 質與腸溶包衣外層分離。該等保護含質子幫浦抑制劑之核 心物質之分隔層爲水溶性或者在水中可迅速崩解。 可於適當設備中利用包覆或層覆技街將分隔層施加於核 心物質上，例如在包覆槽、包覆顆粒機或流化床設備中使 用水及/或有機溶劑進行包覆。或者，可使用粉包覆術將分 隔層施加於核心物質上。用於分隔層之物質爲醫藥可接受 化合物，如單獨使用之糖、聚乙二醇、聚乙烯毗咯酮、聚 乙烯醇、聚乙埽乙酸酯、巍丙基纖維素、甲基纖維素、乙 基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、腸溶包 -19 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210><297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} •裝 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 452495 A7 _______B7______ 五、發明説明（17 ) 衣聚合物及他物之水溶性鹽，或者其混合物。分隔層中亦 可含有添加劑’例如塑化劑、呈色劑、色素、填充劑、抗 黏性劑及抗靜電劑’諸如硬脂酸鎂、二氧化欽、滑石粉及 他種添加劑。 视需要將分隔層施加於核心物質上之後，可能厚度不 一。通常，分隔層之最大厚度僅受加工條件之限制。分隔 層可做爲擴散障蔽及pH -緩衝區。可將選自於常用於制酸 劑中之化合物之物質加入分隔層中，以進一步強化其缓衝 性質’例如氧化鎂、氫氧化鎂或碳酸鎂，氫氧化鋁或氫氧 化_、碳酸銘或碳酸.莉，或梦酸铭或約；複合銘/鎂化合 物’如 Al203_6Mg0.C02.12H20、（Mg6Al2(0H)16C03‘4H20)、

MgCXAbO^SiCVnHO、氫氧化銘/碳酸i鋼共沉殿物，或類 似化合物；或其他醫藥可接受pH„緩衝劑，如鱗酸、碳 酸、檸檬酸或其他適用微弱無機或有機酸之鈉、神、甸、 鎂及銘鹽；或者適當有機鹼，包括鹼性胺基酸及其鹽。可 加入滑石粉或其他化合物以增加.分隔層之厚度，而強化擴 散障蔽。該視需要施加之分隔層非本發明所必須。不過， 分隔層可改善活性物質之安定性及/或本發明新穎複單位鏡 狀劑型之物理性質。 或者，可藉由施加於核心物質上之腸溶包衣聚合物層與 核心物質中之鹼反應性化合物反應，而原位形成該分隔 層。因此，所形成之分隔層含有由腸溶包衣層聚合物及可 形成鹽之驗反應性化合物形成之水溶性鹽。 可使用適當之包覆技術將一或多種腸溶包衣層施加於核 -20-

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經濟部中央標準局貝工消费合作社印袈. 452495 A7 B7 五、發明説明（18) 心物質或爲分隔層所覆蓋之椋心物質上。可將腸溶包衣層 物質分散或溶解於水或適當有機溶劑中。可個別使用一或 多種下示化合物或合併使用之，做爲腸溶包衣聚合物：例 如曱基丙晞酸共聚物、乙酸纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖 維素酞酸酯、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、聚乙烯乙 酸酞酸酯、乙酸纖維素偏苯三甲酸酯、羧甲基乙基纖維 素、蟲膠、或他種適當腸溶包衣聚合物之溶液或分散液。 爲獲得所需之機械性質（例如腸溶包衣層之撓性及硬 度），腸溶包衣層可含有醫藥可接受塑化劑。該塑化劑可爲 (但不限於）甘油三乙酸酯、檸檬酸酯、S太酸酯、二丁基癸 二酸酯、鯨基醇、聚乙二醇、聚山梨糖醇或他種塑化劑。 最適當之塑化劑量依各腸溶包衣層配方而異，係按所選 腸溶包衣層聚合物、所選塑化劑及該聚合物之施用量等， 調整腸溶包衣層之撓性及硬度（例如維克斯硬度）等機械性 質，以使經腸溶包衣層覆蓋之小丸之耐酸性在小丸壓製成 錠之過程中不會顯著下降。塑化劑之量通常大於腸溶包衣 層聚合物重量之1 0 %，較佳爲1 5 - 5 0 %，更佳爲2 0 -5 〇 %。腸溶包衣層亦可含有添加劑，例如分散劑、呈色 劑、色素、聚合物，如聚（乙基丙烯酸酯、甲基甲基丙烯酸 酯）、抗黏性及抗沫劑。可加入他種化合物以增加薄膜厚 度，及減少酸性胃液滲透至酸敏感性物質中。爲保護酸敏 感性質子幫浦抑制劑並獲得本發明具可接受耐酸性之劑 型’細溶包衣層之厚度爲約至少10微米，較佳大於20微 米。所施用腸溶包衣之最大厚度一般僅受處理條件及所需 21 本》尺度適用巾關家觯（CNS ) Α4· ί (請先聞讀背面之注意事項再填寫本貫)

452^95 A7 (_____ B7五、發明説明（19) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 溶離性質而限制。 亦可用腸溶包衣層覆NSAID。或者，上述之腸溶包衣層 亦可做爲傳統含有質子f浦抑制劑及—或多種NSAID組合 物之錠劑之腸溶包衣層，所製錠劑核心視需要亦可爲一= 前述之分隔層覆蓋，以使健劑核心與該腸溶包衣分隔。 外包覆層 經腸溶包衣包覆之小丸可進一步爲—或多種外包覆層所 包覆。該外包覆層應爲水溶性，或可於水中迅速崩解解。 可於適當設備中，利用包覆或層覆技術將該外包覆層施加 於勝溶包衣層覆小丸上，例如在包覆槽、包覆粒化劑或液 化床没備中，使用水泛性及/或有機溶劑進行包覆或層覆。 用於外包覆層之物質係選自醫藥可接受化合物，如單獨使 用之糖、聚乙二醇、聚乙晞吡咯酮、聚乙烯醇、聚乙烯乙 酸酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、幾丙基 甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及他種物質，或者其混合 物。外包覆層中亦可含有添加劑，例如塑化劑、呈色劑、 色素、填充劑、抗黏性及抗靜電劑，諸如硬脂酸姨、二氧 化鈦、滑石粉及他種添加劑。該外包覆層可進一步防止腸 溶包衣層覆小丸黏聚之可能性，並保護腸溶包衣層，使其 不在壓縮過程中破裂，改善製錠過程。所施加之外包覆層 之最大厚度通常受處理條件及所需溶離性質限制。該外包 覆層亦可做爲錠劑膜衣層。 N S AID製劑 一或多種N S AID活性物質與不具活性之佐劑係乾性混 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公董） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) b 裝- 訂- 452495 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（20 ) 合，視需要，一或多種佐劑可爲崩解劑。該混合物係與顆 粒化液體濕混。使濕化之物質乾燥，其乾燥損失較佳低於 3重量°/。。其後’將乾燥之物質研製成適當之顆粒大小，例 如小於4毫米，較佳係小於1毫米。用於n S AI D顆粒化之 適當佐劑爲例如獲乙酸澱粉鈉、玉米澱粉、交聯聚乙烯吡 咯酮、經低度取代之羥丙基纖維素、維結晶纖維素、甘露 糖醇及無水膠態二氧化珍（Aerosil®)，及類似物。含有 N S AID之乾混合物係與含有例如聚乙烯吡哈酮、輕丙基纖 維素、聚乙二醇、羥丙基纖維素等之適當顆粒化液體及视 需要使用之如硫酸月桂酯鈉（溶於純化水或適當醇或其混合 物中）之濕化劑混·合。 某些情況下可進行機械處理，以形成NSAID與複合物形 成劑之複合物，該複合物形成劑如β -經丙基環糊精（如後 文實例二所示者）。NSAID之環糊精複合物業經顯示可增 加NS AID之生體可利用性’請參考例如Drug Dev. Ind. Pharm. 19(7)，843-852,（1993)。 此外，可在製粒過程中使NSAID與膠化劑混合，例如親 水性聚合物。適用之膠化親水性聚合物之實例爲羥丙基甲 基纖維素、聚氧基伸乙基（聚乙二醇）、經丙基纖維素、經 乙基纖維素及黃酸樹膠。顆粒中亦可含有缓衝物質（請參考 後文實例四）。部份NSAID會刺激胃黏膜，可使用腸溶包 衣層保護之，製成腸溶包衣層覆小丸。 複單位艘劑 含有質子幫浦抑制劑之腸溶包衣層覆小丸係與含有 -23- 本紙張ϋΐΐ用中國國家標準（CNS } A4規格（210X297公釐）'~~~' —.....- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 4 5 24 95 A7 __B7 五、發明説明（21) N S AID及鍵劑佐劑之顆粒混合。該混合物經壓縮製成複單 位錠狀劑型。經壓縮之錠劑視需要爲薄膜形成劑所包覆， 以使鍵劑之表面平滑，並進—步增加該欽劑在包裝與運送 過程中之安定性。該等錠劑膜衣層可進一步含有如抗黏性 劑、呈色劑及色素或他者之添加劑，以使錠劑具有良好之 外觀，並光防護對光敏感之組份。 具或不具外包覆層之腸溶膜衣層覆小丸及NSAID顆粒係 與銳劑佐劑混合’例如填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑 劑、及其他之醫藥可接受添加劑，並壓製成錠。用於製錠 過程之潤滑劑如反丁埽二酸硬脂酯鈉、硬腊酸鎂及滑石 粉。 或者，NSAID可與含有質子幫浦抑制劑及視需要存在之 不活性佐劑之腸溶包衣層覆小丸乾混，並壓製成錠（直接壓 縮）；或者，可將活性不同之成份調製成不同之層，視需 要，NSAID層可爲控制釋放層。 或者，NSAID及含有質子幫浦抑制劑之腸溶包衣層覆小 丸均可與視需要存在之不活性佐劑混合而壓製成錠。所壓 製之錠劑可視需要爲錠劑膜衣層所包覆，以獲得良好之錠 劑外觀。 更或者，可以含有NSAID之懸浮液或溶液噴灑層覆含有 質子幫浦抑制劑之複單位錠狀劑型。所製錠劑隨後爲含色 素之錠劑膜衣層所包覆。 腸溶包衣層覆小丸之比例低於錠劑總重之7 5 %，較佳者 低於<50%。可增加含NSAID之顆粒之量而使腸溶包衣層 -24 - 本紙張適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 452495 五、發明説明（22) 覆質子幫浦抑制劑小丸在複單位劑型之比例降低0可使本 發明調配物選用小的腸溶包衣層覆小丸，而使每一竣劑含 有高數量之小丸，如此可使經分割之錠劑具有劑量準確 性0 因此，較佳之複單位锭劑係由含酸敏感性質子繁浦抑制 劍活性成份之腸溶包衣層覆小丸所構成，其視需要係與驗 反應性化合物混合，與含有N S AID及視需要存在之佐劑之 顆粒一起壓製成錠。將驗反應性物質加至質子幫浦抑制劑 中並非必要，但是該物質可進一步增進質子幫浦抑制劑之 安定性，或者，某些驗反應性物_質可與腸溶包衣物質原位 反應而形成一分隔層。腸溶包衣層使得劑型中之小丸不溶 於酸性基質，但在接近中性或鹼性基質中，例在如小腸遠 端部份之液體則崩解/溶解，該處乃所需之質予幫浦抑制劑 溶離之處。NSAID可在胃中釋出。在製成錠劑之前，腸溶 包衣層覆小丸可進一步爲外包覆層包覆，其亦可於核心物 質及腸溶包衣層之間含一或多種分隔層。 方法 本發明進一步係有關該劑型之製法。將質予幫浦抑制劑 噴灑包覆或層覆於核種上以調製成小丸後，或是將之擠出/ 球化或顆粒化（如均質小丸之輪動顆粒化）後，小丸首先視 需要地經分隔層包覆，然後經腸溶包衣層包覆，或者，驗 性核心物質與腸溶包衣物質間原位形成一分隔層。包覆方 法如前文所述並例示於實例中。含N S AID之顆粒及腸溶包 衣層覆N S AI D小丸亦如前述且例示於實例中。此製藥方法 _ -25- _^ 本紙張尺度適用巾家梯準（CNS ) A视格（21GX297公酱)"^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

4 5 2495 A7B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（23 ) 較佳者完全係以水爲基底。 具或不具外包覆層之腸溶包衣層覆小丸係與所製顆粒、 鍵劑佐劑及他種醫藥可接受添加劑混合，並壓製成錠。或 者，粉狀之不同活性物質可完全與錠劑佐劑乾混，溼化並 壓製成傳統錠劑，然後施加一層視需要存在之分隔層及腸 溶包衣層。亦可將NSAID攙入施加在含質子幫浦抑制劑之 複單位劑型之包衣層中，或者，使含NSAID及質子f浦抑 制劑之腸溶包衣層覆小丸與不活性佐劑混合，壓縮成複單 位錠狀劑型。 亦可將不同之活性物質調製在不同層.中，其中含NSAID 之層可爲控制釋放之配方。更或者，可使酸敏感性質子幫 浦抑制劑之腸溶包衣層覆小丸與NSAID之顆粒或其腸溶包 衣層覆小丸及視需存在之醫藥佐劑填裝在膠囊中。 製劑之僮用 本發明劑型特別適用於治療由NSAID引起之胃腸道副作 用’例如持續使用N S AID治療時所產生者。該新穎劑型每 曰施用一至數次，較佳爲每日一或兩次。活性物質之典型 每曰劑量依各種因素而異，例如病患之個別要求、投藥方 式及疾病。大體而言，每一劑型含〇1-2〇〇毫克質子幫浦 抑制劑及0.1 - 1 000毫克之NSAID。較佳者，每一劑型分 別含10-80毫克質子幫浦抑制劑及1〇_8〇〇毫克NSAID， 更佳爲_1〇-4〇毫克質子幫浦抑制劑及1〇-5〇〇毫克 NSAID。特佳之組合含例如1〇毫克奥普唑與5〇毫克二氣 苯胺苯乙酸、10毫克奥普唑與25〇毫克萘普生、1〇毫克奥 -------· _____. - 26 m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公瘦） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

•-II 4524 95 五、發明说明（24) 普唑及10毫克炎痛喜康、〇 吩。 一亳克奥普唑及400毫克依普 該複單位錠劑亦適用於公 服，或經由鼻胃管餵食。、在微酸水性液體中，然後口 茲 以下文實例更詳盡說明本發明。 實例 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 含奥普吐巍鹽及依普吩之快速崩 核心物質 奥普唑鎂鹽 非核種核心 羥丙基甲基纖維素 純化水 分隔層 祐心物質（如上示者） 羥丙基纖維素 滑石粉 硬脂酸鎂 純化水 腸溶包衣層 具分隔層之小丸（如上示者） 甲基丙烯酸共聚物（3 0%懸浮液） 摔樣酸三乙酿 單-及雙甘油酯（NF) 解複單位錠狀劑型 12·〇〇公斤 1 2 · 0 〇公斤 1 8 0公斤 3 5.4 0公斤 2 3 · 5 〇公斤 2 · 3 5公斤 4 0 3公斤 〇 . 3 4公斤 4 8 _ 〇 〇公斤 2 9 · 0 〇公斤 3 8.7 〇公斤 3.4 8公斤 0 _ 5 8公斤 (请先閲读背面之注意事項再填窝本頁) 裝. ir -27 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 452495 A7 _ __—— -____B7 五、發明説明（25) 聚山梨糖醇80 0.0 6公斤 純化水 2 2.6 8公斤 外包覆層 腸溶包衣層覆小丸（如上示者） 4 4.7 〇公斤 羥丙基甲基纖維素 〇 . 5 8公斤 硬脂酸鎂 0.0 1 7公斤 純化水 1 1 , 6 0公斤 錠劑 臺赤"錠劑 含奥普唑之經外包覆層包覆小丸 47.85 (請先閱讀背面之注意事項存填寫本貰 .装- 400 273.6 100.4 3 3.3 26.7 297 4.0 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 依普吩 微結晶纖維素（MCC) 交聯聚乙烯吡咯酮 聚乙晞p比洛酮K - 2 5 硫酸月桂酯鈉 純化水 反丁烯二酸硬脂酯鈉 在流化床設備中進行懸浮液層覆。以含溶解黏合劑之水 懸浮液將奥普唑鎂喷灑於鈍性非核種核心上。 於流化床設備中’以含有滑石粉及硬脂酸鎂之羥丙基纖 維素溶液爲分隔層’層覆所製之核心物質。於流化床設備 中，將甲基丙烯酸共聚物、單-及雙甘油酯、檸檬酸三乙酯 及聚山梨糖醇組成之腸溶包衣層喷灑在該小丸上（其業經分 隔層層覆）。於相同設備中’以經丙基甲基纖維素/硬脂酸 鎂懸浮液包覆該腸溶包衣層覆小丸。篩分所得小丸。 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ；297公酱） :5 24 95 五、發明説明（26 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 將26.7份硫酸月桂酯鈉及33.3份聚乙烯吡咯酮K-25溶 於267份純化水中，製得錠劑顆粒化液體。使400份依普 吩、22 6份MCC及1 0.4份交聯聚乙烯吡咯酮乾混。將該顆 粒化液體加至粉末漉合物中，濕混之。添加3 0份水至足 量。 於6 0 °C烤箱中乾燥濕化物質約6小時。使乾燥之顆粒研 磨至可通過0.8毫米之篩。 混合該腸溶包衣層覆之奥普也小丸、經研製之依普吩顆 粒、47.6份之MCC、4.0份反丁烯二酸硬脂酯鈉及9〇份交 聯聚乙晞<*比洛酮，於15毫米直徑衝模之製錠機上壓製成 皱。該886亳克錠劑以Schleuniger儀所測之硬度介於 5.3及5.9kP。於人工胃液（美國藥典規·格，不含酵素）中測 試之崩解時間爲49-52秒（n = 2)。 實例二 含S-奥普唑鎂鹽及審普生之快速崩解複單位旋狀劑型 核心物質 1 S-奥普唑鎂鹽 120 克 非核種核心 15 0 克 聚山梨糖醇80 2.4 克 羥丙基甲基纖維素 18 克 純化水 562 克 分隔層 核心物質（如上示者） 200 克 羥丙基纖維素 30 克 -29- 各紙張X波適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2! 0 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

452495 A7 B7 五、發明説明（27) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 滑石粉 5 1.4 克 硬脂酸鎂 4.3 克 純化水 600 克 腸溶包衣層 具分隔層之小丸（如上示者） 250 克 甲基丙烯酸共聚物（3 0 %懸浮液) 3 3 3.7 克 檸檬酸三乙酯 30 克 單-及雙甘油酯（N F ) 5.0 克 聚山梨糖醇8 0 (即吐溫8 0 ) 0.5 克 純化水 19 5.8 克 外包覆層 腸溶包衣層覆小丸（如上示者） 37 1 克 羧甲基纖維素鈉 5.0 克 純化水 19 1 克 鍵:劑 毫克/鍵:劑 含S -奥普唑之外包覆層 5 5 茬普生 250 微結晶纖維素（MCC) 15 0 低度取代羥丙基纖維素 40 聚乙婦吡咯酮K - 9 0 5.0 純化水 250 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在流化床_設備中進行懸浮液層覆。以含.溶解黏合劑及山 梨糖醇80之水懸浮液將S -奥普唑鎂鹽喷灑於鈍性糖質核種 (非核種核心）上。 -30 - . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 45 24 9i a? ___B7 五、發明説明（28 ) 於流化床設備中，以含有滑石粉及硬脂酸鎂之經丙基纖 維素溶液爲分隔層，層覆所製之核心物質。於流化床設備 中，.將甲基丙晞酸共聚物、單-及雙甘油酯、檸檬酸三乙酿 及聚山梨糖醇組成之腸溶包衣層喷麗在該小丸上（其具有分 隔層）。於相同設備中，以致甲基纖維素鈉溶液包覆該腸溶 包衣層覆小丸。篩分所得外包覆層層覆小丸。 將5份聚乙烯吡哈酮K - 9 0溶於1 5 0份純化水中，製得键 劑顆粒化液體。使依普吩、MCC及低度取代羥丙基纖維素 乾混。將該顆粒化液體加至粉末混合物中，濕混之。添加 100份水至足量。 於6 0 °C烤箱中乾燥濕化物質約5 - 6小時。使乾燥之顆粒 研磨至可通過1,0毫米之篩。 混合該腸溶包衣層覆小丸及研製之顆粒，於18χ8.5毫米 衝模之製錠機上壓製成錠。該5 00毫克錠劑以

Schleuniger儀最長轴所測之平均硬度爲9.4kP。於37°C 純化水中測試之崩解時間爲1 5 - 3 0秒（n == 2 )。 實例三 含ί凡普也及炎痛喜康-β-經丙基環糊精之快速崩解複單 位錠狀劑型 核心物質 汎普唑 100 克 非核種核心 200 克 羥丙基纖維素L F 25 克 純化水 607 克 _____-31 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CMS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

452495 A7 B7 五、發明説明（29 ) 分隔層 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 核心物質（如上示者） 200 克 羥丙基纖維素L F 20 克 滑石粉 34.3 丨克 硬脂酸鎂 2.9 克 純化水 400 ，克 腸溶包衣層 具分隔層之小丸（如上示者） 200 克 甲基丙烯酸共聚物（3 0 %懸浮液) 333 克 擰檬酸三乙酯 30 克 單-及雙甘油酿（N F ) 5.0 克 聚山梨糖醇80 0.5 克 純化水 28 1. 5克 錠劑 毫克/錠劑 含ί凡普吨之小丸 13 3 炎痛喜康 20 β -羥丙基-環糊精（9 0 %) 72 微結晶纖維素（M C C ) 276 交聯聚乙烯ρ比嘻酮 36.8 純化水 <2 反丁烯二酸硬脂酯鈉（SSF) 3.9 在流化床設備中進行懸浮液層覆。以含溶解黏合劑之水 懸浮液將汎普唑噴灑於鈍性糖質核種（非核種核心）上。 於流化床設備中，以含有滑石粉及硬脂酸鎂之羥丙基纖 __ -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 21〇><297公釐> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装 歷 訂 rl ^ Ifll 452495 A7 B7 五、發明説明（3〇 維素溶液爲分隔層’層覆所製之核心物質。於流化床設備 中，將甲基丙歸酸共聚物、單_及雙甘油酯、檸檬酸三乙酿 及聚山梨糖醇組成之腸溶包衣層錢在該小丸上（其具有分. 隔層）。篩分所得小丸。 在機械處理中將炎痛喜康加至卜羥丙基環糊精，以水濕 潤之。於5CTC烤箱中乾燥該物質，使之研磨至可通過〇 8 毫米之篩。 乾晶炎痛喜康-β·羥丙基-環糊精、MCC、交聯聚乙烯毗 洛酮及S S F，然後使混合物與风普峻小丸混合。 於18x8.5毫米衝模之製錠機上壓製成錠。該577毫克錠 劑以SchUuniger儀最長抽所測之平均硬度爲167kp(介 於1 4.8及1 8 _ 7 kP )。於水中測試之崩解時間爲約4分鐘。 於實例七中，該錠劑爲含色素之分散液所包覆。 實例四 雙層錠狀劑型：其中一層爲快速崩解部份，含20毫克蘭 索普咕之腸溶包衣層覆小丸，另一層爲.延遲釋放部份》爲 含250毫克萘普生之親水性膠基質。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注^^項再填寫本育) 蘭索普唑腸溶包衣層霜，』、丸 核心物質 蘭索普吐 400 克 非核種核心 400 克 羥丙基甲基纖維素 80 克 硫酸月桂酯鈉 3 克 純化水 13 60 克 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 52495 A? _B7 五、發明説明（31) 基礎層 核心物質（如上示者） 100 克 羥丙基甲基纖維素 9 克 聚乙二醇6000 1 克 滑石粉 18 克 9 5 %乙醇 250 克 純化水 25 0 克 歸溶包衣層 基礎包覆小丸（如上示者） 100 克 羥丙基甲基纖維素酞酸酯 3 9.9 克 檸檬酸乙醯基三丁酯 8 克 鯨基醇 2.1 克 9 5 %乙醇 162 克 丙酮 378 克 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 在流化床設備中進行懸浮液層覆。以含溶解黏合劑及濕 化劑之水懸浮液將蘭索普唑噴灑於鈍性非核種核心上。 在Wurster流化床中，以懸浮於HPMC/PEC溶液中之滑 石粉基礎包覆所得核心物質^ PEG亦具有做爲HPMC塑化 劑之功能。 於相同設備中，以形成腸溶層之物質之有機溶劑溶液進 行腸溶包衣之包覆。 錠劑- 毫克/錠劑 含蘭索普唑之小丸 94 微結晶纖維素（M C C ) 181.8 -34 " 本紐尺度it财酬家操) A4規格（210X297公釐） 452495 A7 B7 經濟部中央檫準扃負工消費合作社印製 五、發明説明（32 又聯聚乙歸p比哈酮 18.2 蒸普生 250 聚乙二醇（分子量約4000000) 20〇 砂酸銘納 50 L-精胺酸 19〇 95%乙醇 2 8 0 乾混茶普生、p〇ly〇x WSR 301®、L -精胺酸及珍酸銘 鋼°將做爲顆粒化液體之乙醇加至該粉末混合物中，濕混 之。於60°C烤箱中乾燥該濕化物質約8小時。使乾燥顆粒· 研磨至可通過1·〇毫米之篩。 製錠程序爲ί首先預壓縮含69〇毫克茬普生之顆粒，然 後於每其頂面充填每錠281毫克含81毫克蘭索普唑、 181.8毫克MCC及18.2毫克交聯聚乙烯吡咯酮之混合物。 然後在9x2 0毫米衝模之Diaf製錠機上將該等物質一起壓 製成雙層錠劑。在S c h 1 e u n i g e r儀最長軸上所測錠劑硬度 約 14kP。 在p Η爲6 · 8之磷酸鹽缓衝液中測試葚普生之溶離。結果 如下： 1小時溶解1 4 % ; 3小時溶解3 4 % ; 5小時溶解5 8% ; 7小時溶解7 9 % ; -35 本紙張纽適财國贿辦（CNS )从祕（21GX297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

452495 A7 B7 五、發明説明（33 ) 2 4小時溶解1 0 2 %。 實例五 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 含奥普唑鎂鹽及炎痛喜康之快速崩解複單位錠狀劑型 核心物質（奥普吐） 奥普唑鎂鹽 5.00 公斤 非核種核心 1 0.0 0公斤 羥丙基曱基纖維素 0.75 公斤 純化水 1 9.6 5公斤 分隔層（奥普唑） 核心物質（如上示者） 14.60公斤 羥丙基纖維素 1.46 公斤 滑石粉 2.5 公斤 硬脂酸鎂 0.2 1 公斤 純化水 29.2 公斤 腸溶包衣層（奧普唑） 具分隔層之小丸（如上示者） 9.00 公斤 甲基丙烯酸共聚物（3 0 %懸浮液） 1 5.0 0公斤 檸檬酸三乙酯 1.35 公斤 單-及雙甘油酯（NF) 0.22 公斤 聚山梨糖醇8 0 0.02 公斤 純化水 8.8 公斤 外包覆層（奥普唆） 腸溶包衣層覆小丸 9.0 公斤 羥丙基甲基纖維素 0.18 公斤 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 452495 五、發明説明（34) 硬脂酸鎮 0.0 0 5公斤 純化水 3.6 公斤 在流化床設備中進行懸浮液層覆。以含溶解黏合劑之水 懸浮液將奥普唑鎂噴灑於鈍性糖質核種（非核種核心）上。 於流化床設備中，以含有滑石粉及硬脂酸鎂之羥丙基纖 維素溶液爲分隔層，層覆所製之核心物質。於流化床設備 中’將甲基丙締酸共聚物、單·及雙甘.油醋、擰檬酸三乙酿 及聚山梨糖醇組成之腸溶包衣層噴j麗在該經基礎包覆之小 丸上。於相同設備中，以羥丙基甲基纖維素/硬脂酸鎂懸浮 液包覆該腸溶包衣層覆小丸。篩分所得經外包覆層包覆之 小丸。 核心物質（炎痛喜康） 微米化炎痛喜康 糖質核種 幾丙基甲基纖維素6 eps 純化水 90%(重量/體積）乙醇 腸溶包衣層（炎痛A康、 炎痛喜康小丸（如上示者） 以組成如下之懸浮液包覆該小丸 之產品： 羥丙基甲_基纖維素乙酸琥珀酸酯LF 14.38份 檸檬酸三乙酯 2.87份 硫酸月桂酯鈉 0.43份 -37 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS )从規格（2丨0 X 297公釐） (請先閱讀背面之注項再填寫本頁)

35 克 100 克 25 克 250 克 25 0 克 100 克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 得含量爲163毫克/克 4 5 24 95 A7 B7 克克 克克克..克 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 五、發明説明（35 滑石粉 4 _ 3 2份 純化水 1 8 3 _ 3份 在流化床設備中進行懸浮液層覆。以含溶解黏合劑之水 懸浮液將微米化炎痛喜康喷灑於鈍性非核種核心上。 於流化床設備中’將幾丙基子基纖維素乙酸號泊酸醋、 檸檬酸三乙酯、硫酸月桂酯鈉及滑石粉組成之腸溶包衣層 喷藏在該炎痛喜康小丸上。 錠劑（1 ο Ο 0粒） 含奥普唑小丸 含炎痛喜康小丸 微結晶纖維素（M C C ) 交聯聚乙烯吡咯酮（PVP-XL) 低度取代羥丙基纖維素（L-HPC) 反丁烯二酸硬脂酯鈉（SSF) 使MCC、L-HPC及PVP-XL混合至均質。然後混合該 兩種腸溶包衣層覆小丸。最後混合潤滑劑SSF，於8.5x16 毫米衝模之製錠機上，將混合物壓製成錠。該523毫克錠 劑以S c h 1 e u n i g e r儀所測之硬度介於8及9 k P。於3 7 °C水 中測試之崩解時間小於1分鐘。 依實例七所示方法包覆此艘劑。 實例六 含奥普唑鎂鹽及二氯苯胺苯乙酸之快速崩解腸溶包衣層 覆艘 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X29?公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

452495 五、發明説明（36) 錠劑（2 0 0 0粒、 A7 B7 奥普唑鎂（相當於2〇亳克奥普唑） 45.0 克 一氣苯胺本乙酸納 (相當於20毫克二氯苯胺苯乙酸） 43.2 克 微結晶纖維素（M C C ) 110 克 交聯聚乙埽吡咯酮（PVP-XL) 50 克 低度取代羥丙基纖維素（L - HP C ) 50 克 反丁烯二酸硬脂酯鈉 8.6 克 純化水 170 克 混合奥普唑、二氣苯胺苯乙酸、MCC、 L_HPC、3 0 克 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) PVP-XL及5.6克SSF ,於持續混合中加入水。於6〇°c烤 箱中乾燥該顆粒約1 · 5小時。使乾燥顆粒研磨 至可通過1.0 毫米篩目。 使研製之顆粒與20克PVP-XL及3.0克SSF混合。於製 錠機上使用7毫米衝模將混合物壓製成錠。平均艘劑硬度 爲7_4kP(n = 6) »於37°C水中崩解之時間爲1分鍾20秒 (n=l)。 經濟部中央標率局舅工消費合作社印装 於Wurster流化床中，以羥丙基甲基纖維素（HPMC)及 滑石粉組成之分隔層層覆該錠劑。 分隔層之施加 7毫米鏡劑 1 0 0 . 1克 包衣分散液： HPMC 6 pcs 5.5 克 滑石粉 1 . 1 5克 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚> 452495 A7 B7 五、發明説明（37 ) 99 %(重量/體積）乙醇 46.7 克 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 純化水 4 6.7 克 於相同設備中，進一步以腸溶包衣層層覆所得包衣層覆 錠劑。 腸溶包衣層之施加 具分隔層之錠劑 100 克 包衣分散液： 曱基丙烯酸共聚物（30%懸浮液） 2 6.4 克 (7.9 2克乾物質） 聚乙二醇400 0.9 克 二氧化鈦 0.83 克 紅褐色氧化鐵 0.2 8 克 純化水 5 5 . 1 克 錠劑於此腸溶包衣包覆步驟增加之重量約爲每錠1 1毫 克，相當於約所製錠劑之7%。 該腸溶包衣層中之色素提供對光之保護作用。 實例七 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 快速崩解複單位錠狀劍型，其含奥普也鎂，及一層含二 氯苯胺苯乙酸鈉之内包衣層與一層提供光防護之含色素外 包衣層。 實例五之奥普唑腸溶包衣層覆小丸 鍵劑..... 毫克/錠劑 含奥普唑之小丸 83.3 微結晶纖維素（M C C ) 181.4 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 452495 五、發明説明（38 ) 交聯聚乙晞吡咯酮 3.7 反丁歸二酸硬脂酯鈉（S S F ) 0.4 依實例五所示製備奥普唑腸溶包衣層覆小丸。 乾混M C C、交聯聚乙烯吡咯酮及含奥普唑之小丸。然後 混入S S F。 於衝模直徑爲9毫米之製錠機上將混合物壓製成鍵。該 269亳克鍵劑以Schleuniger儀測試之硬度爲介於8及 9kP ° 於流化床中，以下示溶液包覆該鍵劑，至平均鍵重爲 298毫克： (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 •~氯丰胺苯乙酸納 HPMC 6 pcs 99 % (重量/體積）乙醇 純化水 最後，在相同設備中， 包衣組合物之組成如下： HPMC 6 cps 聚乙二醇（分子量6000) Ti〇2 氧化鐵黃色素 99 % (重量/體積）乙醇 純化水 2〇.〇重量份 1 1 · 4 重量份 m . 6重量份 1 U . 6重量份 以含色素懸浮液包覆該錠劑 10 重量份 2 · 5_ 重量份 1_83重量份 〇·4〇重量份 容5 重量份 該 8 5 重量份 所得键劑平均重303毫克。於37C水中測試之崩解時間 低於4分鐘（η=4)。 訂 線_ 41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 2ΐ〇χ 297公釐） 4 2 4 9 5 A7 B7 五、發明説明（39 經濟部中央標隼局男工消費合作社印製 實例八 含奥普唑及炎痛喜康之膠囊劑 膠囊 腸溶包衣層覆之奥普唑小丸 95.7毫克/膠囊 (依實例五所示製備） 腸溶包衣層覆之炎痛喜康小丸 122.7毫克/膠囊 (依實例五所示製備） 將所製小丸裝入3號硬膠囊中。視需要在裝入膠囊前，加 入少量潤滑劑。每一膠囊中之奥普唑含量爲约2 0毫克，炎 痛喜康含量爲约20.毫克。 實例九 含S -奥普唑鎂及莕普生之膠囊劑 膠囊 腸溶包衣層覆小丸 55.2 毫克/膠囊 (依實例二所示製備） 莕普生顆粒 44 5 毫克/膠囊 (依實例二所示製備） 將所製顆粒及腸溶包衣層覆小丸裝入0 0號硬膠囊中。視 需要在裝入膠囊前，加入少量潤滑劑。每膠囊中之S -奥 普唑含量爲約10毫克，莕普生含量爲約250毫克。 實例十 含奥普唑鎂鹽及二氣笨胺苯乙酸鈉之快速崩解複單位錠 狀劑型 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 52495 A7 B7 五、發明説明（40 ) 核心物質 奥普唑鎂鹽 5 公斤 糖質球狀核種 10 公斤 羥丙基曱基纖維素 0.75 公斤 純化水 19.7 公斤 分隔層 核心物質 10.2 公斤 經丙基纖維素 1.02 公斤 滑石粉. 1.75 公斤 硬脂酸鎂 0 . 1 4 6公斤 純化水 2 1.4 公斤 腸溶包衣層 具分隔層之小丸 11.9 公斤 甲基丙烯酸共聚物（3 0 %懸浮液） 19.8 公斤 檸檬酸三乙酯 1.79 公斤 單-及雙甘油酯（NF) (K 2 9 7公斤 聚山梨糖醇8 0 0.03 公斤 純化水 1 1.64公斤 外包覆層 腸溶包衣層覆小丸 20.0 公斤 羥丙基甲基纖維素 0.2 3 8公斤 硬脂酸鎂 0 0 0 7公斤 純化水 6.56 公斤 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（21 OX 297公釐） 452495 Α7 _ Β7 五、發明説明（41 ) 毫克/鍵劑 經外包覆層包覆之含奥普唑小丸 82.4 一氣本胺苯乙酸鋼 5 0.0 微結晶纖維素（MCC) 26 1 交聯聚乙烯P比洛酮 5.6 反丁烯二酸硬脂酯鈉（SSF) 0.56 在流化床設備中進行懸浮液層覆。 以含溶解黏合劑之水 懸浮液將奥普唑鎂喷灑於糖質球狀核種上。該球狀核種之 大小爲0.25至0.35毫米。 以含有滑石粉及硬脂酸鎂之羥丙基纖維素溶液包覆所製 核心物質。於流化床設備中，將甲基丙晞酸共聚物、單—及 雙甘油酯、擰檬酸三乙酯及聚山梨糖醇組成之腸溶包衣層 喷灑在該經分隔層包覆之小丸上。於流化床設備中，以含 硬脂酸鎂之羥丙基甲基纖維素溶液包覆該腸溶包衣層覆小 丸。篩分所得經外包覆層層覆之小丸。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 乾混具外包覆層之腸溶包衣層覆小丸、二氯苯胺苯乙酸 鈉、M C C、交聯聚乙烯吡咯酮及S S F，於1 1毫米直徑衝 模之製錠機壓製成錠。每錠約含10毫克奥普唑及約50毫克 二氣苯胺苯乙酸鈉。所測錠劑硬度爲8 0 Ν。 實例十一 含奥普唑鎂鹽及炎痛喜康之快速崩解複單位錠狀劑型 核心物質 奥普唑鎂鹽 10.0 公斤 糖質球狀核種 1 0.0公斤 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 452495 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（.42) 羥丙基甲基纖維素 1 . 5 公斤 純化水 29.9 公斤 分隔層 核心物質 20.0 公斤 經丙基纖維素 2.0 公斤 滑石粉 3.43 公斤 硬脂酸鎂 0.2 8 7公斤 純化水 4 1.0 公斤 腸溶包衣層 分隔層包覆小丸 24.5 公斤 甲基丙烯酸共聚物（3 0 %懸浮液） 32.7 公斤 檸檬酸三乙酯 2.94 公斤 單-及雙甘油酯（NF) 0.49 公斤 聚山梨糖醇80 0.0 4 9公斤 純化水 1 9 · 1 9公斤 外包覆層 腸溶包衣層覆小丸 37.8 公斤 羥丙基甲基纖維素 0.4 9 公斤 硬脂酸鎂 0 024 5 公斤 純化水 11.6 公斤 欽劑 毫克/艘劑 經外包覆包覆之含奥普唑小丸 94 9 炎痛喜康 20 .0 微結晶纖維素（M C C ) 2 80 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 15 2 4 9 5 A7 B7 五、發明説明（43 ) 交聯聚乙缔tf比嘻酮 5.6 反丁烯二酸硬脂酯鈉（S S F ) 0.56 依實例十所示方法製備經外包覆層包覆之奥美普唑鎂鹽 腸溶包衣層覆小丸。 乾混該經外包覆層包覆之奥美普唑鎂鹽腸溶包衣層覆小 丸、炎痛喜康、MCC、交聯聚乙烯吡咯酮及SSF，於11 毫米直徑衝模之製錠機壓製成錠。每錠約含20毫克奥普唑 及約2 0毫克炎痛喜康。所測錠劑硬度爲1 1 〇 n 〇 結果 ίI-----^裝丨| (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印— 暴露於0.1NHC1兩小時後之耐酸性％ 錠劑 實例一 9 5% 實例二 9 5% 實例三 9 9% 實例四 9 1 % 實例五 92% 實例六 96% 實例七 93% 實例十 9 1 % 實例Ί— 9 1 % 本發明最隹實施例係依實例七、十及十一所製之劑型。 亦可依下述實例製備含質子幫浦抑制劑之腸溶包衣層覆 小丸。 -46- 訂 -------^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐） 452495 A7 B7 五、發明説明（44 ) 實例十二 以擠壓/球化法製備腸溶包衣層覆小丸 核心物質

經濟部中央標準局貝工消費合作社印I 奥普吐鎂鹽 600 克 甘露糖醇 1000 克 微結晶纖微素 3 00 克 羥丙基纖維素 100 克 硫酸月桂酯鈉 6 克 純化水 802 克 分隔層 核心物質（如上所示） 400 克 羥丙基Τ基纖維素 4 8 克 純化水 960 克 腸溶包衣層 分隔層包覆小丸（如上所示） 200 克 甲基丙晞酸共聚物 100 克 擰檬酸三乙酯 30 克 單-及雙甘油酯（NF) 5 克 聚山梨糖醇8 0 0.5 克 純化水 3 09 克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將硫酸月桂酯鈉溶於純化水中，形成顆粒化液體。乾混 奥普唑鎂鹽、甘露糖醇、M C C及羥丙基纖維素。將顆粒化 液體加至該粉末混合物中，濕混該物質。 將該濕化物質壓擠於篩孔爲0.5毫米之擠製機。於球化裝. -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4 5 2 4 9 5 A? _ B7 五、發明説明（45) 置中’在摩擦槽中將擠出物球化。於流化床中乾燥核心物 質並分類。於流化床中，以羥丙基甲基纖維素/水溶液分隔 層包覆所製核心物質。 將由經檸檬酸三乙酯塑化並加入單·及雙甘油酯/聚山梨 糖醇分散液之甲基两烯酸共聚物水性分散液之腸溶包衣層 施加至該分隔層包覆小丸上。於流化床設備中乾燥該小· 丸。 實例十三 將糖質球狀核種粉層覆製備之腸溶包衣層覆小丸 核心物質 (請先閲讀背面之注項再填寫本瓦) 裝· 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 奥普唑巍鹽 1500 克 糖質球狀核種 1500 克 羥丙基甲基纖維素 420 克 Aer 〇 s i 1 ® 8 克 純化水 423 0 克 分隔層 核心物質（如上所示） 500 克 羥丙基纖維素 40 克 滑石粉 67 克 硬脂酸鎂 6 克 純化水 800 克 腸溶包衣層 分隔層包覆小丸（如上所示） 500 克 甲基丙缔酸共聚物 200 克 釘.

P -48 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 5 2 4 9 5 A7 B7 五、發明説明（46 ) 檸檬酸三乙酯 60 克 純化水 3 92 克 乾混奥普唑鎂鹽 、部份 MCC 及 Aerosil ®，製成粉末。 於離心流化包覆製粒機中，邊喷灑羥丙基f基纖維素溶液 (6%，重量/重量）邊以該粉末包覆糖質球狀核種（0.25-0 ·40毫米）。 乾燥所製核心物質，於離心流化包覆製粒機中，包覆分 隔層。使用流化床設備進行腸溶包衣層覆。 實例十四 以二氧化矽核種製備腸溶包衣層覆小丸 核心物質 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 奥普唑鍰鹽 8.00 公斤 二氧化矽 8.00 公斤 羥丙基甲基纖維素 1.4 1 公斤 硫酸月桂醋納 0.08 公斤 純化水 2 8.0 0公斤 分隔層 核心物質（如上所示） 1 0.0 0公斤 羥丙基甲基纖維素 0.80 公斤 純化水 1 0.0 0公斤 腸溶包衣層 分隔層包覆小丸（如上所示） 3 00 克 甲基丙晞酸共聚物 124 克 聚乙二醇400 25 克 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 452495 A7 B7 五、發明説明（47) 單-及雙·甘油酯（N F ) 聚山梨糖繂8 0 純化水 3 1 463 克克克 於流化床設備中進行懸浮液層覆。以含溶解點人 面活性成份之水懸浮液將奥普唑鎂嘴灑於 劑及界 氧*化矽核種 上 於流化床設備中，以羥丙基甲基纖維素溶液爲分隔層， 包覆所製之核心物質。於流化床設備中，將甲基丙婦酸共 聚物、單-及雙甘油酯、聚乙二醇40及聚山梨糖醇組成之 腸溶包衣層喷灑在該分隔層包覆小丸上。 實例十五 腸溶包衣層覆小丸之製備。 腸溶包衣層 分隔層包覆小丸 5 00 克 (其製備及組成如實例十二所示） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁} 經濟部t央襟準局員工消費合作社印製 甲基丙烯酸共聚物 聚乙二醇6000 單-及雙-甘油酯（NF) 聚山梨糖醇80 純化水 實例十六 腸溶包衣層覆小丸之製備 腸溶包衣層 分隔層包覆小丸 2 5 0 克 7 5 克 12.5 克 1.2 克 4 9 0 克 5 00 克 -50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 452495 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（48) (其製備及組成如實例一所示） 羥丙基甲基纖維素酞酸酯 250 克 鯨醇 50 克 乙醇（9 5 % ) 1000 克 丙酮 2 5 00 克 實例十七 腸溶包衣層覆小丸之製備。 核心物質 奥普唑 225 克 甘露糖醇 142 5 克 羥丙基纖維素 60 克 微結晶纖維素 40 克 無水乳糖 80 克 硫酸月桂酯鈉 5 克 磷酸氫二鈉二水合物 8 克 . 純化水 3 5 0 克 分隔層 核心物質_ (如上所示） 3 00 克 羥丙基纖維素 3 0 克 滑石粉 5 1 克 硬脂酸鎂 4 克 腸溶包衣層 分隔層包覆小丸（如上所示） 3 00 克 甲基丙烯酸共聚物 140 克 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 452495 ^ A7 B7 五、發明説明（49 )， 檸檬酸三乙酯 4 2 克 單-及雙·甘油酯（N F ) 7 克 聚山梨糖醇80 0.7 克 於混合器中充分混合製備核 心物質之乾性成份。加入顆 粒化液體，混合混合物’將之顆粒化成適當固定性。將濕 化物質壓至擠製機篩孔’於球化機中將顆粒轉塑爲球形。 於流化床設備中乾燥核心物質，將之分類成適當大小，例 如介於0 5 - 1 · 0毫米。依前述實例所示者，以分隔層及腸 溶包衣層包覆所製核心物質。 活性成份之製備 實例所用奥普唑鍰鹽係依WO/95/01977所述者製備， 奥普唑鹽之單一鏡像異構物係依WO/94/27988所述者製 備，而奥普唑係依EP-A1 0 〇〇5 129所述者製備。該等 文獻之全文併爲本文之參考。 -----：----裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 mi l· ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐）

Claims (1)

1. 452495 第85116137號專利申請案 A8 「一 .... ..— 橘/£] 中文申請專利範圍再修正本(9〇年4月） j ___- - . D8 六、申請專利範圍 1. 一種複單位錠狀劑型，其含有質子幫浦抑制劑之個別腸 溶包衣層覆小丸，係與含NSAID之顆粒一起壓製成 錠，因此，該覆蓋個別小丸之腸溶包衣層之機械性質使 得該小丸與含N S AID顆粒及視需要存在之醫藥可接受丨 佐劑之製錠過程不實質上影響該個別腸溶包衣層覆小丸： 之耐酸性。 2. 根據申請專利範固第」項之錠狀劑型，其申該腸溶包衣 層覆小丸之耐酸性符.合美國藥典規範之腸溶包衣層覆物； 質之要求。 3. 根據申請專利範圍第丨項之錠狀劑型，其中在該小丸被i 壓製成複單位錠狀劑型之過程中，該腸溶包衣層覆小丸j 之耐酸性之下降不超過1〇β/〇 β 4·根據申請專利範圍第丨項之錠狀劑至，其中該個別小丸 之腸溶包衣含有經塑化之腸，溶包衣層物質。 5.根據申請專利範圍第〗項之錠狀劑型’其中該腸溶包衣 -層覆小丸進一步爲含有醫藥可接受佐劑之外包覆層所包| 覆。， 1 經濟部中央榡準局員工消費合作社印装 (請先E讀背面之注耳填寫本頁) 6_根據申請專利範圍第1項之劑型，其中該質子繁浦抑制 ‘ 劑爲奥普唑（omeprazole)、其鹼性鹽、其單一鏡像異構物 之一或其驗性鹽。' ! 7. 根據申請專利範圍第6項之劑型，其中該質子絮·浦抑制| 劑.爲S -奥普唑鎂鹽。 丨 8. 根據申請專利範圍第1項之劑型，其中該質子繁浦抑制| 劑爲蘭索普也（lansoprazole)、其單一'鏡像異構物之一或1 .-1 - 本紙張尺度逍用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 經濟部中央榡隼局貝工消費合作社印製 6 2 4 9 5 A8 B8 C8 D8 --------------- 々、申請專利範圍 其醫藥可接受鹽。 I 9. 根據申請專利範圍第1項之劑型，其中該質子幫浦抑 劑爲ΐ凡普嗅（pantoprazo丨e) '其單一鏡像異構物之一或其: 醫藥可接受鹽。 10. 根據申請專利範圍第6至9項中任一項之劑型，其中該· NSAID爲依普吩（ibuprofen)、二氣苯胺苯乙酸 (diclofenac)、炎痛喜康（piroxicam)或萬普生（naproxen)， 或其醫藥可接受鹽》 11 ·根據申請專利範園第6至9項中任一項之劑型，其中該 NSAID爲二氣苯胺苯乙酸或炎痛喜康，或其醫藥可接 εγΧ, _叉鹽。 12.根據申請專利範圍第6至9項中任一項之劑型，其中該 NSAID成份爲NO -釋出性之.NSAID。 1j.根據申β青專利範圍弟6至9項中任一項之劑型，其中該 N S AI D成份爲環氧化酶（C Ο X) 2選擇性之‘Ν S AI D。 Μ.根據申請卷利範圍第I項义劑型，其中該質子幫浦抑制 劑之量介於10-80毫克，該NSAID之量介於l〇-g〇0毫 克。 I5·根據申請專利範圍第1項之劑型，其中該質子幫浦抑制 劑之量介於10-40毫克，該NSAID之量介於10-500毫 克。 16. 根據申請專利範圍第1項之旋狀劑型，其中該妓劑爲可 分式。 17. ’根喊申請專利範圍第16項之旋狀劑型，其中該这劑可分 散於含有N S A I D及質子幫浦抑制劑腸溶包衣層覆小丸 -2 - 本紙張尺度適用中國國家棹準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ¢:請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -:A- 訂· ABCD 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 丸係與欽劑佐 452495 六、申請專利範圍 之水性懸浮液中。 18. 根據申請專利範園第r項之錠狀劑型，其中該錠劑由兩 個獨jt層所構成，一層含有一種質子幫浦抑制劑腸容包 衣層覆小丸，其與錠劑佐劑壓製成一層，'^另一 提 ’供延遲釋放之nsAid。 19. 根據申請專利範圍第18項之錠狀劑型，其中該含 N SAID之層爲可造成延遲釋故之膠凝基質。 20·根據申請專利範圍第2項之錠狀劑型，其中該錢劑爲腸 A包衣層覆鍵’含質子絮浦抑制劑及含nsaid顆粒之 混合物’其於錠劑核心及該腸溶包衣層之間，視需要含 有水溶性或可於水中快速崩解之分隔層。丨 21.根據申請專利範圍第i項之錠狀劑型，其中該錠劑含有丨 壓製成錠之質子幫浦抑制劑腸溶包衣層覆小丸二二劑' 爲含有NSAID之分隔層所包覆。 22·根據申請專利範圍第21項之锭狀劑型，其中該妓劑爲含 色素錠劑膜衣層所包覆。 23·根據申請專利範圍第广項之鍵狀劑型，其中該鼓劑係由 兩種腸溶包衣層覆小丸所構成，其中—種含有質子繁浦 抑制劑，另一種含有N S AI D，且該等小 .劑壓製成錠。 - 24_根據中請，專利範圍第丨項之鼓把令^型，其中該錠劑由含 質子絮浦抑制劑之腸溶包衣層覆小丸與經延遲釋放膜： 層覆之含NSAID小丸構成，且魏等句士既帝tt &守包衣層覆小丸係與 錠劑佐劑壓製成錠。 X 本紙張尺度逋用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   <52495 A8 B8 C8 D8 π、申請專利範圍 — 25. —種製備含一種質子幫浦抑制劑及一或多種ns aid乏 複單位欽狀固定劑型之方法，其特徵爲該賞子幫浦抑制 劑係製成腸溶包衣層覆小丸，且該小丸係與經製j NSAID顆粒及視需要存在之醫藥可接受佐劑混合，該i 乾混合物隨後經壓製成複單位錠劑，而該腸溶包衣層之 耐酸性無實質變化。 26. 「：製備含一種質子f浦抑制劑及一或多種ns 之， ?复T位錠狀固定劑型之方法，其特徵爲該質子幫浦抑制 劑係&成腸洛包衣層覆小丸，且該N s A工D係製成包衣 層覆小丸，其中該包衣層爲一延遲釋放層或腸溶包衣 層. .... ...且所製小丸係與鍵劑佐劑混合並恩製成鼓。 27. 根據申請專利範圍第i至6項中任一項之複單位錠狀劑 型’係用於治療哺乳動物及人類因NSAm治療所引發之j 月fe道副作用。 28. 根據申請專利範圍第27項之複單位錠狀劑，其中該疾病 為NSAID治療所引發之上胃腸道疾病。 四‘根據申請專利範圍第1至6項中任一項之複單位錠狀劑 型，係用於製備治療或預防因NSAID治療所引發之胃腸 道副作用之藥劑。 3〇.根據申請專利範圍第29項之複單位錠狀劑型，其中該疾 病為NSAID治療所引發之上胃腸道疾病。 丨 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2!0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) > 7-7.訂· 經濟部中央梯準局®:工消費合作社印製-