SA96170540B1 - صور لجرعات صيدلانية تعطى عن طريق الفم وتشتمل على مثبط لمضخة البروتون nasid proton pump - Google Patents

صور لجرعات صيدلانية تعطى عن طريق الفم وتشتمل على مثبط لمضخة البروتون nasid proton pump Download PDF

Info

Publication number
SA96170540B1
SA96170540B1 SA96170540A SA96170540A SA96170540B1 SA 96170540 B1 SA96170540 B1 SA 96170540B1 SA 96170540 A SA96170540 A SA 96170540A SA 96170540 A SA96170540 A SA 96170540A SA 96170540 B1 SA96170540 B1 SA 96170540B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
tablet
nsaid
enteric coating
proton pump
layer
Prior art date
Application number
SA96170540A
Other languages
English (en)
Inventor
هيلين ديبيوي
بير جون لويندبيرج
Original Assignee
استرا زينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20400968&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA96170540(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by استرا زينيكا ايه بي filed Critical استرا زينيكا ايه بي
Publication of SA96170540B1 publication Critical patent/SA96170540B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بشكل من جرعة صيدلانية يعطي بالفم ويشتمل على كابح مضخة بروتون proton pump قابل للتأثر بالاحماض، وبواحد او اكثر من العقارات الغير سترويدية المضادة للالتهاب non antiinflammatory NSAIDs) steroidal) في صياغة ثابتة ، حيث تتم حماية كابح مضخة البروتون proton pump بطبقة مغلفة معوية، وتكون الصياغة الثابتة في شكل قرص مغلف تغليفا معويا أو كبسولة أو شكل من جرعة متعددة الوحدة على شكل قرص ، ويفضل استخدام اشكال الجرعة المتعددة الوحدة ، وتكون الصياغة الثابتة الجديدة مفيدة في علاج الآثار الجانبية التي تحدث في الجهاز الهضمي نتيجة العلاج باستخدام NSAID .

Description

‎Y —‏ _ صور لجرعات صيدلانية تعطي عن طريق الفم وتشتمل على مثبط لمضخة البروتون ‎NASID proton pump‏ الوصف الكامل
‏خلفية الاختراع
‏يتعلق الاختراع الحالي بمستحضرات صيدلانية جديدة تعطي عن طريق الفم وتستخدم بصفة
‏خاصة في العلاج - والوقاية من - الاضطرابات المعدية المعوية المصاحبة لاستخدام عقاقير
‏غير استيرويدية مضادة للالتهاب ‎(NSAIDs) non steroidal antiinflammatory‏ . وتشتمل ‎o‏ المستحضرات الحالية على ‎hie‏ لمضخة البروتون ‎pump‏ 0100م يتأثر بالحمض بالاشتراك مع
‏واحد أو أكثر من ‎NSAIDs‏ في صورة وحدة جرعة ‎daa‏ وبصفة خاصة في صورة أقراص .
‏وعلاوة على ذلك يتعلق الاختراع الحالي بطريقة لتصنيع تلك المستحضرات واستخدامها في
‏العلاج.
‏تقع مركبات ‎(NSAID‏ بما في ذلك ‎«acetyl salicylic acid‏ ضمن أكثر العقاقير استخداما 0 وشيوعاً في كل أنحاء العالم. وبالرغم من الفوائد العلاجية لمركبات 2815810 فإن استخدامها يتم
‏حالياً بحذر نتيجة للمخاطر المتزايدة لتأثيراتها الجانبية على القناة الهضمية؛ وبالتحديد التأثيرات
‏الجانبية على القناة الهضمية العليا مثل تكن القرحة المعدية وظهور أعراض عسر الهضم.
‎oa i‏ المخاطر النسبية لتكن القرحة المعدية أثناء العلاج باستخدام ‎NSAID‏ بعامل يتراوح بين
‎٠١ ‏وتزداد المخاطر النسبية لتكن قرحة الإثنى عشر بعامل يتراوح بين 4و‎ on ‏و‎ ٠ ‏وتزداد المخاطر النسبية لحدوث تعقيدات‎ (McCarty DM.
Gastroenterology 1989 ; 96 : 662( ‏م‎
‏مثل النزف والثقوب في المعدة بعامل يتراوح بين 1,8 و 8 ؛
‎o)¢
دس - ‎(Hawkey © BMJ 1990 : 300 - 278(‏ وعلاوة على ذلك فإن أعراض عسر الهضم يعاني منها ما يتراوح بين ‎٠١ SY‏ 7 ممن يتم علاجهم بواسطة : ‎AmJGas 1987 ; 82 : 1153) NSAID‏ اط ‎(Larkai‏
وفي المملكة المتحدة؛ فإن مركبات ‎NSAID‏ مسئولة عن ‎Yo‏ / من إجمالي التأثيرات العكسية م للأدوية التي ترد إلى الهيئات الرسمية؛ إما في الولايات المتحدة الأمريكية؛ فإن الرقم المناظر هو
‎YY‏ . ولذلك فإنه من المطلوب توفير أنواع العلاج التي تتجنب التأثيرات الجانبية لمركبات
‎NSAID |‏ على المعدة والأمعاء.
‏ومنذ فترة طويلة؛ مازالت محاولات تعديل بنية ‎NSAID‏ لمنع تلك التأثيرات الجانبية غير مجدية.
‏وأكثر الحلول الواعدة لمشكلة الشفاء مع منع حدوث مشاكل القناة الهضمية العليا مل القرحات ‎٠‏ المصاحبة لاستخدام ‎NSAID‏ وأعراض عسر الهضم في المرضى الذين يحتاجون لعلاج مستمر
‏ب ‎NSAID‏ هو دمج العلاج ب ‎NSAID‏ مع ‎lie‏ مضاد للقرحة يكون معتمدا في شفاء و/أو
‏الوقاية من التأثيرات الجانبية ل ‎NSAID‏ على المعدة والأمعاء مثل أشباه ال ‎«prostaglandin‏ أو
‏مضادات مستقبل ‎H,‏ أو مثبطات مضخة البروتون ‎proton pump‏
‏وعوامل المخاطرة المعروفة لحدوث التأثيرات الجانبية على القناة الهضمية العليا عند استخدام ‎NSAID ٠‏ هي على سبيل المثال متاعب القرحة المعدية السابقة و/أو نزفها عند المتقدمين في
‏العمر؛ الجرعة العالية من ‎(NSAID‏ العلاج المشترك بال ‎«steroids‏ والعلاج المشترك
‏بمضادات التجلط. ويعني ذلك؛ أن المرضى ضعاف البنية وكبار السن الذين يعانون من
‏مضاعفات شديدة مثل النزف أو ‎cs‏ يجب أن يتلقوا ‎Ladle‏ وقائياً بجانب علاجهم باستخدام
‎NSAID
د وبصفة أساسية؛ تستخدم مركبات ‎NSAID‏ في علاج أمراض مزمنة مثل التهاب المفاصسل الروماتويدي والتهاب المفاصل العظمية؛ والتي تلاحظ في معظم الأحوال في كبار السن. ويكون التوافق هاماً بصفة خاصة في ضعاف البنية وكبار ‎endl‏ والذين يكونون معرضين أكثر من غيرهم لحدوث مضاعفات تهدد الحياة عند العلاج ب ‎Jie NSATD‏ النزف وحدوث الثقوب. ومن م المعروف أن +0 + من كل الوفيات بقرحة المعدة تحدث في مستخدمي ‎NSAID‏ وأن ‎VA‏ منهم يتجاوزن الخامسة والسبعين )38 : 18 : 1986 ‎(Catford : Health Trends‏ وقد تأكد ذلك منن دراسة أخرى استنتجت أن الوفيات المرتبطة باستخدام ‎NSAID‏ تحدث ‎Gard Ll‏ يتجاوزون 7 الخامسة والسبعين من العمر )35 : 41 : 1988 ‎(Guess.
J Clin Epidemiol‏ وقد تعززت أهمية التوافق أيضاً بالاكتشاف الذي مؤداه أن معظم قرحات المعدة المصاحبة للعلاج باستخدام ‎NSAID‏ ‎٠‏ ليس لها أعراض لحين حدوثها. وقد اتضح أن ‎omeprazole‏ المعروف ‎Lela‏ كمثبط لمضخة البروتون ‎proton pump‏ قادر على منع الاحتكاك مع القرحة المعدية وقرحة الإثنى عشر في متطوعين أصحاء أثناء العلاج ب ‎acetyl salicylic acid‏ . وقد أوضحت بعض الدراسات السريرية أن ‎omeprazole‏ يُشفي قرحات المعدة والإثنى عشر بنفس السرعة والكفاءة سواء في المرضى الذي يستخدمون ‎NSAID‏ ‎ve‏ باستمرار أو الذين لا يستخدمونه» )69 : 320; 1989 ‎(Walan A.
N Engl J Med‏ وقد شكلت هذه النتائج أساساً لمقترحات تعديل الجرعة لاستخدام ‎omeprazole‏ في علاج قرحات المعدة والإثنى عشر أثناء العلاج المستمر باستخدام ‎Baad) NSAID‏ عليها من الهيئات المختصة في المملكة المتحدة والسويد.
‎Qo —‏ — وقد أكدت دراسات حديثة أن ‎omeprazole‏ يقلل بدرجة كبيرة من مخاطر تطور قرحات المعدة ‎SEY‏ عشر, وكذلك أعراض عسر الهضم في المرضى الذين يستخدمون علاجا مستمرا من ‎NSAID‏ ‏وتشرح 69 ‎EP‏ تركيبة لقرص يشتمل على ‎NSAID‏ مثل ‎ibuprofen‏ وعقار مانع 8 للحمض المعدي؛ ‎cimetidin fia‏ الخ. ولم تتخذ أي إجراءات خاصة لتجنب التحلل إذا كان متبط الحمض المعدي هو مركب يتأثر بالحمض مثل مثبط مضخة البروتون ‎pump‏ 030100 ٍ وفي علاجات مقترحة تشتمل على مركبات ‎NSAID‏ ومثبط لمضخة البروتون ‎proton pump‏ يتأثر بالحمض ؛ يتم إعطاء المواد ‎DGD‏ المختلفة كل على حده. ومن المعروف تماماً أن استجابة المرضى هي عامل هام في الحصول على نتيجة جيدة في العلاج الطبي. ولذلك؛ فإن إعطاء قرصين مختلفين أو أكثر للمريض ليس مناسباً أو كافياً لتحقيق النتائج المثالية. ويقدم الاختراع الحالي صورا جيدة تعطى عن طريق الفم تشتمل على مادتين فعالتين مختلفتين أو أكثر. مندمجتين في صورة وحدة جرعة؛ ويفضل أن تكون على شكل قرص ‎tablet‏ ‏وتخضع بعض العقاقير المضادة للقرحة مثل مثبطات مضخة البروتون ‎pump‏ للتحلل / التحؤل في الأوساط الحمضية والمتعادلة كما سبق ذكره. وبالنسبة لخواص التبات؛ فإنه من ‎١‏ الواضح أن المواد الفعّالة كمتبطات لمضخة البروتون ‎proton pump‏ يجب حمايتها من ملامسة العصير المعدي الحمضي باستخدام طبقة من تغليف معوي . وهناك العديد من المستحضرات التي تغطيها طبقات من الأغلفة المعوية لمتبطات مضخة البروتون ‎proton pump‏ تم شرحها في الفن السابق؛ والتي تشمل على ‎omeprazole‏ « أنظر على سبيل المثال: ‎A 4, 786, 505 (AB Hassle)‏ - 105. ‎oy ¢‏
وهناك مشاكل تتعلق بإنتاج وحدة جرعة ثابتة تشتمل على كمية كبيرة من المادة الفعّالة. والمواد ‎UGA‏ ذات الخواص الفيزيائية المختلفة المندمجة في نفس المستحضر تتسبب في نفس المشاكل. ويتسبب تحضير صورة وحدة جرعة متعددة على هيئة أقراص في حدوث مشاكل خاصة عندما يتم كبس الحبيبات المغطاة بطبقات تغليف معوي ‎enteric coating layered pellets‏ ومحتوية على مثبط لمضخة البروتون ‎proton pump‏ يتأثر بالحمض ؛ وذلك في صورة أقراص. وإذا لم تقاوم طبقة التغليف المعوي عملية كبس الحبيبات لتحويلها إلى أقراصء فإن المادة الفعّالة الخاصة سيتم تدميرها عند الإعطاء ‎Cua‏ سيخترقها العصير المعدي الحمضي؛ أي أن مقاومة طبقة التغلييف المعوي في الأقراص للحمض لن تكون كافية في القرص بعد عملية الكبس ‎compression‏ . وصف عام للاختراع يقدم الاختراع الحالي صورة وحدة جرعة تعطى عن طريق ‎alll‏ أي صورة جرعة متعددة الوحدات في شكل أقراص؛ تشتمل على أكثر من مركب فغّال صيدلانياً. ويفضل أن تكون المركبات ‎A)‏ عبارة عن مثبط لمضخة البروتون ‎proton pump‏ يتأثر بالحمض بالاشتراك مع واحد أو أكثر من مركبات ‎(NSAID‏ وحيث تتم حماية مثبط مضخة بروتون واحد على الأقل بطبقة تغليف معوي. وسوف تبسّط صورة الجرعة الجديدة من نظام الامستخدام ‎Onl‏ من ‎١‏ استجابة المريض. شرح مختصر للرسومات يوضح شكل ‎١‏ قطاعاً في صورة وحدة جرعة متعددة على هيئة أقراص ‎tablet‏ يشتمل على مثبط لمضخة بروتون يتأثر بالحمض على هيئة حبيبات مغطاة بطبقات معوية ‎enteric coating layered‏ ‎)١( pellets‏ في خليط مع حبيبات مفتتة تشتمل على ‎NSAID‏ (7). ويغطس القرص بطبقة تغطية ‎٠‏ بغشاء ‎.)١٠١( filmcoating layer‏
يوضح شكل ‎١‏ قطاعاً في صورة وحدة جرعة متعددة على ‎ila‏ أقراص يشتمل على متبط لمضخة بروتون يتأثر بالحمض على ‎Lia‏ حبيبات مغطاة بطبقات معوية ) ‎١‏ ( و ‎NSAID‏ في صورة معقد ‎cyclodextrins complex‏ (7) مشمولاً في حبيبات سريعة التفتت )1( وتتم تغطية القرص بطبقة تغليف غشائي ‎(VY)‏
0 يوضح شكل ‎ke Wad v‏ في صورة وحدة جر ‎de‏ متعددة على ‎Lua‏ أقر ‎ual‏ يشستمل على متبط لمضخة بروثون يتأثر بالحمض على ‎a‏ حبيبات مغطاة بطبقات معوية ) ‎١‏ ( في خليط مع سواغات ‎excipients‏ )0( وطبقة أخرى تشتمل على ‎NSAID‏ )1( مشمولة في قالب لعمل الهلام مما يعطي لها إطلاقاً ممتداً. ويمكن اختيارياً فصل الطبقات بواسطة طبقة فاصلة ‎(VY) separating layer‏ مع تغطية القرص ‎day‏ تغليف غشائي ‎(VY)‏
‎٠‏ يوضح شكل ؛ قطاعا في صورة وحدة جرعة متعددة على هيئة أقراص يشضستمل على متبط لمضخة بروتون يتأثر بالحمض على هيئة حبيبات مغطاة بطبقات معوية ‎)١(‏ و ‎NSAID‏ على هيئة حبيبات ذات طبقات تغطية معوية ) ‎(v‏ في خليط مع سوّاغات ‎excipients‏ ) 0 ( . وا لأقراص مغطاة بطبقة تغليف غشائي ‎(VF)‏ ‏يوضح شكل 0 قطاعا قرص طبقات من تغليف معوي يشتمل على متبط لمضخة البروتون
‎protonpump 19‏ يتأثر بالحمض ‎(A)‏ في خليط مع واحد أو أكثر من مركبات ‎NSAID‏ )4( وسوّاغات ‎excipients‏ )0( وتتم تغطية القرص بطبقة تغليف معوي ‎)١١(‏ واختيارياً طبقة فاصلة ‎)٠١(‏ ذات طبقات بين قلب القرص وطبقة التغليف المعوي. يوضح شكل 6 قرصا يحتوي على مثبط لمضخة البروتون ‎proton pump‏ خاضع لتأثير الإنزيم على هيئة حبيبات ذات طبقات تغليف معوي ‎)١( enteric coating layered pellets‏ في خلطي مع
_ A —_
حبيبات سريعة التفتت )£( في قلب ‎cml)‏ ومحاطاً بطبقة تغليف تشتمل على مادة ‎NSAID‏
والحبيبات (7). والقرص ‎Shake‏ بطبقة تغليف غشائي تحتوي على خضاب ‎pigmented‏
الوصف التفصيلي:
من أهداف الاختراع الحالي تقديم صورة وحدة جرعة متعددة تعطى عن طريق الفم تشتمل على © عقار مضاد للقرحة ويفضل مثبط لمضخة البروتون ‎proton pump‏ يتأثر بالحمض على هيثة
وحدات ذات طبقات تغليقف معوي ‎enteric coating layered pellets‏ مستقلة؛ مع واحد أو أكثر من
مركبات ‎NSAID‏ وسوّاغات ‎excipients‏ للأقراص؛ مكبوساً في صورة قرص. ولطبقة (طبقات)
التغطية المعوية التي تغطي الوحدات المستقلة لمتبط مضخة البروتون ‎proton pump‏ التي ‎Sl‏
بالحمض خواص معينة تجعل عملية كبس الوحدات في صورة أقراص لا تؤثر كثيرا على > مقاومة الحمض للوحدات ذات طبقات التغليف المعوي ‎enteric coating layered pellets‏ المستقلة.
وعلاوة على ذلك؛ فإن ‏ صورة وحدة الجرعة المتعددة على شكل أقراص تغطي ‎BLE‏ جيداً للمواد
الفعّالة أثناء التخزين لفترة طويلة.
وبديلاً لذلك؛ فإن القرص المُحضضَّر ستكون به طبقات منفصلة حيث تشتمل إحدى الطبقات على
مثبط لمضخة البروتون ‎proton pump‏ يتأثر بالحمض على هيئة وحدات منضغطة ذات طبقات ‎١‏ تغليف معوي ‎enteric coating layered pellets‏ وطبقة أخرى تشتمل على مركبات ‎NSAID‏
ويفضل أن تكون صورة الجرعة الجديدة الثابتة في صورة وحدة جرعة على شكل أقراص متعددة
تشتمل على وحدات ذات طبقات تغليف معوي للمادة المذكورة التي تتأثر بالحمض والمادة
(المواد) الأخرى في المادة المحببة المشتملة على باقي القرص المكبوس؛ كما هو موضح في
.١ ‏شكل‎
وبديلاً لذلك؛ تكون المواد الفعّالة على هيئة حبيبات ذات طبقات تغليف معوي منضغطة على شكل أقراص بها وحدات متعددة. وذلك — بصورة مفضلة <مع حبيبات مفتتة من سواغات ‎excipients‏ غير نشطة.؛كما تم توضيحه في مثال 4 . وتتمثل بدائل أخرى على هيئة وحدات جرعة متعددة حيث يكون متبط مضخة البروتون ‎proton‏ ‎pump °‏ على هيئة وحدات ذات طبقات تغليف معوي مستقلة ومركبات ‎NSAID‏ في صورة: ‎A‏ معقد ‎complex‏ للحصول على إتاحة حيوية ‎Alun‏ أنظر ‎YOKE‏ أو لمركبات ‎(NSAID‏ أنظر شكل . وهناك بديل آخر؛ وهو صورة جرعة متعددة مع متبط لمضخة البروتون ‎proton pump‏ على هيئة ‎oe‏ وحدات ذات طبقات ‎cules 2 x)‏ معوي مستقلة منضغطة في صورة قرص و عليها طبقة مستقلة من مركبات ‎NSAID‏ موضوعة بالرش على القرص. والقرص مُغطى بطبقة تغليف غشائية محتوية على خضاب ‎pigmented‏ لحماية مركبات ‎NSAID‏ « أنظر شكل ؛ نظراً لأن بعض مركبات ‎NSAID‏ حساسة للضوء وتتطلب طبقة واقية من الضوء. وفي بديل آخر أيضاً يتم خلط المواد الفعّالة المختلفة وهي جافة ثم تعبئتها في كبسولة. وفي مثل ‎yo‏ هذا المستحضر يكون ‎bie‏ مضخة البروتون ‎proton pump‏ الذي يتأثر بالحمض على هيئة وحدات ذات طبقات تغليف معوي ومركبات ‎NSAID‏ على هيئة حبيبات أو وحدات مصاغة ذات إطلاق ‎Jie‏ مثل الوحدات ذات طبقات التغليف المعوي ‎enteric coating layered pellets‏ أو الوحدات ذات الطبقات التي بها طبقة ذات إطلاق مقنن.
- ١
ويمكن صياغة مركبات ‎NSAID‏ في صيغ تعطي إطلاقا فورياء أو إطلاقا مقننا أو إطلاقا طويل
‎«J guia‏ وبديلاً لذلك؛ فإنه يمكن صياغة المكوّنات في صورة صيغ فوّاره. وعلاوة على ذلك؛
‏فإنه نظراً لأن بعض مركبات ‎NSAID‏ حساسة ‎co gual]‏ فإن الصيغة يفضل أن تكون محمية ضد
‏الضوء بواسطة طبقة تغليف غشائي محتوية على خضاب ‎.pigmented‏ كما هو موضح في شكل م ‎,١‏ أو بالاشتمال على خضاب ‎pigmented‏ في إحدى طبقتي التغليف المطلوب استخدامها في
‏صورة الجرعة التي على هيئة أقراص .
‏ويتمثل هدف آخر من أهداف الاختراع الحالي في توفير صورة جرعة على هيئة أقراص بها
‏وحدات متعددة؛ بحيث يمكن تقسيمها ويسهل تداولها. ويمكن تشتيت بعض من صور الجرعة
‏الموجودة في صورة أقراص بها وحدات متعددة وذلك في سائل مائي قليل الحموضة ويمكن ‎٠‏ إعطاؤها لمرضى يعانون من اضطرابات في البلع أو لمرضى من الأطفال.
‏ويمكن استخدام مثل هذا المعلق من الوحدات / الحبيبات المشتتة ذات الحجم المناسب للإعطاء
‏عن طريق الفم وكذلك للتغذية من خلال أنبوب أنفي معدي.
‏والمكوّنات ‎Ga‏ المختلفة المستخدمة في صور الجرعة المذكورة موضحة فيما يلي.
‏المواد ‎:Active substances dll‏ ‎3s‏ يفضل أن يكون العقار المضاد للقرحة عبارة عن مثبط لمضخة البروتون ‎proton pump‏ يتأثر
‏بالحمض . ومن أمثلة مركبات الصيغة العامة رقم 1.
‎0 ‎116 ‏ا‎ S Het, 1
‎Het,‏ هي: ‎Ry Fa‏ ‎R R‏ ‎N‏ 3 1 ‎SR‏ = ‎or 5‏ ‎NS‏ ‎N‏ ‎Het,‏ هي : ‎Rg‏ ‎R, 5‏ [ + / .جز . .ا ‎A R, or Pp N or IN‏ ‎N 7‏ ‎H =‏ 1 ‎H Ry R';‏ ‎xX 0‏ هي: ‎—CH— or‏ ‎Ri‏ ‎Rio‏ ‏حيث: ‏7 تعني - في جزء ‎benzimidazole‏ - أن إحدى ذرات الكربون التي عليها استبدال ب وع1- مع يمكن اختيارياً تغييرها بذرة ‎nitrogen‏ ليس عليها أي مجموعات استبدال؛ ‎٠‏ ,8 وي و ي8 يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة ويتم اختيارها من ‎salkyl 5 hydrogen‏ ‎alkoxyalkyl‏ يمكن أن يكون به استبدال اختياري بالل ‎fluorine‏ و ‎alkoxyalkoxy s « alkylthio‏ و ‎dialkylamino‏ يق ‎piperidino‏ فى ‎morpholino‏ « و ‎halogen‏ « و ‎phenylalkoxy s «phenyl‏ ¢ ‎o\¢‏
‎Ry‏ و ‎Rs‏ يمكن أن تكونا متماثلتين أو مختلفتين ويتم اخيتارهما من ‎hydrogen‏ و اتوللة و ‎aralkyl‏ ¢ ‎R¢'‏ هي ‎hydrogen‏ أو ‎halogen‏ أو ‎trifluoromethyl‏ أو ‎alkyl‏ أو ‎alkoxy‏ ¢ ‎Ry - Re‏ يمكن أن تكون مختلفة أو متماثلة ويتم اختيارها من ‎alkyl 5 « hydrogen‏ ¢ و ‎alkoxy‏ « م و ‎halogen‏ ¢ و ‎haloalkoxy‏ « ى ‎alkylcarbonyl 5 « haloalkoxy‏ « و ‎alkoxycarbonyl‏ « و ‎trifluoroalkyl‏ ؛ أو تكون المجموعات المتجاورة ‎Ry - Ro‏ بنيات حلقية يمكن أن يكون بها استبدال أخر؛ مي هي ‎hydrogen‏ ؛ أو تكون سلسلة ألكيلين ‎alkylene chain‏ مع ‎‘Ry‏ و ‎Ry‏ و :8 يمكن أن تكونا متماثلتين أو مختلفتين ويتم اخيتارهما من ‎hydrogen‏ أو ‎halogen‏ أو ‎٠‏ مجموعات الألكيل ‎alkyl groups‏ « و ‎alkoxy‏ وأجزا ء منهاء ويمكن أن تكون عبارة عن سلسلة من - ‎Ci‏ مستقيمة أو متفراعة أو أن تشتمل على مجموعات ألكيل حلقية ‎cyclic alkyl groups‏ مقل ‎-alkyl — cycloalkyl‏ وتشمل أمثلة متبطات مضخة البروتون ‎proton pump‏ وفقاً للصيغة 1 ما يلي: ‎OCH,‏ ‎CH, CH,‏ ‎OCH,‏ 0 0 ‎IN‏ 7 ‎CH,— | Omeprazole‏ ‎N‏ ‎H‏ ‎oy ¢‏
OCH, 0
OCH
= ’ COCH, o 0 N
N CH, ‏الله‎ ‎N CH,
H
Z
0
Sy 7 ١١ ‏اال و يق‎
N
H
OCH, CF,
CH,
O 0
N CH,— 9 ‏ذال‎ Lansoprazole
N
H
OCH,
OCH,
O 7 N OCHF,
N
CH— ‏و‎ | ay Pantoprazole
H
CH CH,— OCH
Sc” 2 3
CH,
O 0
I XN
N CH,— ¢ ‏ذال‎ Pariprazole
N
: H 0 ‏ل‎
__ ١ ‏ع‎ _ 0
N
CH,— ¢ ‏الل‎ Leminoprazole
HN N cn,
H
CH
‏لخ‎ ‎CH; CH,
OCH, : 0
Oo fT
CH, —
N 2 S N NS
H
7 ١ 0 N ‏0و‎ << 5
N
/
H
CH;
N
7 ‏يل‎ i C 0 _ O ‏ب‎ H
OCH,
Or 00 N — 1 7 ‏كلم‎ “CH,—s— ‏)م‎ ‎I N° och,
H oY¢
- Vo -
OCH;
OY Ha o © 2
SNe ‏ا‎ MR
N
‏ل‎ ويمكن استخدام مثبطات مضخة البروتون ‎A proton pump‏ يتأثر بالحمض في صورة وحدة وفقاً للإختراع وذلك في صورها المتعادلة أو في صوره ملح قلوي مثل أملاح ‎Mg”, Ca¥, Na,‏ "ا أو ‎Lim‏ ويفضل أملاح ‎Mg?‏ وعلاوة على ذلك؛ فإنه كلما أمكن؛ يمكن استخدام المركبات م السابق ذكرها في صورة راسيمية ©2866 أو في صورة متشاكل ‎enantiomer‏ نقسي منهاء أو أملاح قلوية لمتشاكلات مثرد ‎٠ single enantiomers‏ وعلى سبيل المثال؛ تم الكشف عن مثبطات مضخة البروتون ‎proton pump‏ المناسبة في ‎EP - Al‏ s¢ GB 2163747 ‏ءو‎ EP-Al1-166287 ‏ءو‎ EP-Al-174726 ‏و‎ «- 0005129 ‎WOOI/19711 5 « WO 90 / 06925‏ + و ‎«WO O1/19712‏ وهناك مجموعة أخرى ‎٠‏ مفضلة بصفة خاصة ثم شرحها في 95/01977 ‎‘WO 94/27988 3 WO‏ ‏ويمكن استخدام ‎de gana‏ كبيرة من مركبات ‎NSAID‏ بالاشتراك مع متبط مناسب ‎Bad‏ ‏البروتون ‎proton pump‏ وسوّاغات اختيارية مقبولة صيدلانياً في صورة وحدة جرعة ثابتة وفقاً ‏للاختراع الحالي. وتشمل مركبات ‎NSAID‏ تلك على سبيل المثال مشتقات حمض ‎propionic‏ ‎salicylic acid ‏ومشتقات حمض‎ acetamide acetic acid ‏ومشتقات حمض‎ oxicams ‏ومركبات‎ ‎.pyrazolidine ‏ومشتقات‎ Vo ‏ويمكن أيضاً استخدام مركبات 115810 المستقبلية مثل مركبات ‎NSATD‏ الانتقائية تجاه إنزيم ‎: nd «(COX), cyclooxygenase
- ١١ de Soldato P, NO- releasing NSAIDs, A new class of safer anti-inflammatory analgesic and anti- pyrretic agents; The IV International meeting on side-effects of anti- inflammatory drugs August 7-9, 1995.
وفيما يلي قائمة ببعض مركبات ‎NSAID‏ المناسبة. حمض ‎cetyl salicylic acid‏ ¢ و ‎indometacin‏ ‏ذو ‎diclofenac‏ ¢ و ‎piroxicam‏ ¢ و ‎tenoxicam‏ « و ‎ibuprofen‏ « و ‎ketoprofen 5 « naproxen‏ ‎nabumetone «‏ » و ‎ketorolac‏ » و ‎azapropazone‏ « وحمض ‎mefenamic acid‏ « وحمض
‎tolfenamic acid‏ » و ‎diflunisal‏ « و حمض ‎tiaprofenic acid‏ « ومشتقات ‎spodophyllotoxin‏ و
‎acemetacin‏ + و ‎droxicam ¢ acemetacin‏ )و ‎oxaprozin‏ + و ‎floctafenine‏ + و
‎-fenbufen tolmetin ‏و‎ « flurbiprofen ‏و‎ « proglumetacin ‏و‎ « phenylbutazone salts ‏في صور قياسيّة أو يمكن استخدامها كأملاح‎ NSAID ‏ويمكن أن تكون مركبات‎ ٠ ‏أو 35 الخ. ويمكن استخدام توليفات من اثنين أو أكثر من العقاقير السابق ذكرما.‎ hydrates ‏؛ و‎ ibuprofen ‏و‎ diclofenac ‏المفضلة لصورة الجرعة الثابتة الجديدة هي‎ NSAID ‏ومركبات‎ ‎.piroxicam «naproxen ‏والصورة التي على هيئة أقراص ذات وحدات جرعة متعددة تشتمل على متبط مضخة البروتون‎ ‏(في صورة راسمات؛ أو ملح قلوي أو أحد متشاكلاته المفردة) وواحد أو أكثر من‎ proton pump ٠ ‏تتميّز بالطريقة الآتية. يتم خلط الوحدات ذات طبقات التغليف المعوي‎ NSAID ‏مركبات‎ ‏المستقلة (الخرزات الصغيرة؛ الحبيبات أو الحبوب الصغيرة)‎ enteric coating layered pellets ‏وتحتوي اختيارياً على مواد قلوية‎ proton pump ‏والتي تحتوي على مثبط لمضخة البروتون‎ ‏وسوّاغات تقليدية للأقراص. ويفضل أن تكون مركبات‎ NSAID ‏متفاعلة؛ وذلك مع مركبات‎ ‏وسوّاغات الأقراص في صورة حبيبات. ويتم كبس الخليط الجاف للوحدات ذات طبقات‎ NSAID © oy ¢
- ١١7 -
التغليف المعوي؛ وحبيبات ‎NSAID‏ وسوّاغات اختيارية؛ على صور جرعة في شكل أقراص ذات
وحدات متعددة. وبتعبير "وحدات مستقلة' نعني خرزات صغيرة؛ أو حبيبات أو ‎con‏ وسوف
يشار إليها ‎ay‏ باسم حبوب مثبط مضخة البروتون ‎proton pump‏ التأثير بالحمض .
ويجب ألا تؤثر عملية الانضغاط (الكبس) لصياغة صورة الجرعة التي على هيئة قرص متعدد م الوحدات بشدة في مقاومة الحبوب ذات طبقات التغليف المعروي ‎enteric coating layered pellets‏
للحمض والتي تشتمل على مثبط لمضخة البروتون ‎proton pump‏ والتي يتأثر بالحمض . وبتعبير
‎«AT‏ فإن الخواص الميكانيكية ‎mechanical properties‏ ؛ ‎Jie‏ المرونة والصلادة بالإضافة إلى
‏سمك طبقة (طبقات) التغليف المعوي؛ ويجب أن تحقق تلبية المطالب ‎ala‏ بالأصناف ذات
‏التغليف المعوي طبقاً لدستور الأدوية الأمريكي حيث يجب أن تقل المقاومة تجاه الحمض بأكثر ‎٠‏ من ‎٠١‏ ؛ أثناء ضغط الحبيبات لتحويلها إلى أقراص.
‏وتعرف مقاومة الحمض على أنها كمية متبط مضخة البروتون ‎proton pump‏ في الأقراص أو
‏الحبوب بعد تعريفها لمائع يشبه المائع المعدي ‎USP‏ أو إلى ,1101 مائي تركيز ‎١‏ مولار ‎M‏
‏بالنسبة للأقراص والحبوب غير المُعرّضة؛ بالترتيب. ويتم تنفيذ الاختبار بالطريقة الآتية: يتم
‏تعريض الأقراص أو الحبوب المستقلة للمائع الذي يشبه المائع المعدي والذي له درجة حرارة ‎a TY 1s‏ وسوف تتحلل الأقراص بسرعة وتطلق الحبوب ذات طبقات التغليف المعوي
‎enteric coating layered pellets‏ إلى الوسط. وبعد ساعتين تتم إزالة الحبوب ذات طبقات التغليف
‏المعوي ويتم تحليلها للوقوف على محتوى مثبط مضخة البروتون ‎proton pump‏ باستخدام
‏كروماتوجراف السائل ‎liquid chromatography‏ عالي الأداء ‎(HPLC)‏
‏وهناك مكونات إضافية خاصة يمكن استخدامها في صور وحدة الجرعة الثابتة للاختراع الحالي © وهي معرفة فيما يلي.
- ١ ‏الوحدات ذات طبقات التغليف المعوي:‎ ١ ‏مادة القلب للحبوب الصغيرة‎ ‏للحبوب الصغيرة ذات طبقات التغليف المعوي المستقلة‎ core material ‏يمكن تركيب طبقة القلب‎ ‏مخلوطة‎ proton pump ‏وفقاً لمبادئ مختلفة. ويمكن استخدام نويات مغطاة بمتبط مضخة البروتون‎ ‏اختيارياً مع مواد قلوية؛ باعتبارها مواد قلب لمعالجة أخرى.‎
ALE ‏ويمكن أن تكون النويات التي سيتم عمل طبقات لها باستخدام مثبط مضخة البروتون غير‎ o ‏عضوية‎ polymers ‏للذوبان في الماء وتشتمل على أكاسيد مختلفة ومواد سليولوزية وبوليمرات‎ ‏ومواد أخرى؛ بمفردها أو في صورة خلائط أو نويات قابلة للذوبان في الماء تشتمل على أنواع‎ ‏مختلفة من الأملاح غير العضوية والسكر ومواد أخرى. بمفردها أو في صورة خلائط. وعلاوة‎ ‏على ذلك؛ يمكن أن تشتمل النويات على مثبط مضخة البروتون في صورة بلورات وتجمعات‎ ‎٠‏ ومواد مندمجة الخ. ولا يعتبر حجم النويات عاملاً مؤثراً بالنسبة للاختراع الحالي ولكنه يمكن أن يتغيرٌ بين حوالي ‎١0٠‏ و ؟ م. وهذه النويات المغطاة بطبقات من مثبط مضخة البروتون يتم إنتاجها إما بعمل طبقات من المسحوق أو المحلول / المعلق باستخدام معدات عمل طبقات تغليف بالترتيب أو الرش ‎spray‏ ‏وقبل عمل طبقات للنويات يمكن خلط مثبط مضخة البروتون مع مكوّنات أخرى. ويمكن أن تكون ‎yo‏ تلك المكوّنات عبارة عن مواد رابطة ؛ أو مخفضات للتوتر السطحي؛ أو مواد ماله أو مواد ‏مفتتة؛ أو مواد إضافة قلؤئية و/أو مكوّنات أخرى إضافية مقبولة صيدلانياً بمفردها أو في صورة ‏خلائط. ويمكن أن تكون ‎polymers‏ في صورة ‎polymers‏ مثل ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ ‎¢ carboxymethylcellulose sodium ‏و‎ hydroxypropyl-cellulose ~~ (HPC) « (HPMC) ‎polyvinyl pyrrolidone (PVP)‏ « أنواع من السكرء أو النشاء أو مواد أخرى مقبولة صيدلانياً ‎oy.‏ ذات خواص تماسكية. وتوجد مخفضات التوتر السطحي ‎surfactants‏ المناسبة في المجموعات
- ١و‎
التي بها مخفضات توتر سطحي غير ‎4d 58s non- ionic or ionic surfactants 4 sf‏ صيدلانياً
.sodium lauryl sulfate fie
وبديلاً لذلك؛ فإن مثبط مضخة البروتون المختلط اختيارياً مع مواد قلوية والمختلط مع مكونات
مناسبة يمكن صياغته في صورة مادة القلب. ويمكن إنتاج مادة القنب هذه بالبثق / التكوير ‎extrusion/spheronization ٠‏ ؛ عمل كرات كبيرة أو الكبس باستخدام معدات تقليدية. ويتراوح حجم
مادة القلب المصاغة تقريباً بين ‎١١‏ و؛ مم ويفضل بين ‎١0١‏ و * مم . ويمكن ‎Lad‏ عمل طبقات
لمادة القلب المصنعة بمكونات إضافية تشتمل على مثبط مضخة البروتون و/أو يمكن استخدامها
في معالجة أخرى.
ويتم خلط مثبط مضخة البروتون ‎proton pump‏ مع مكونات مقبولة صيدلانياً الحصول على 0 خواص تداول ومعالجة مفضلة وتركيز مناسب لمثبط مضخة البروتون في المستحضر النهائي.
ويمكن استخدام المكونات الصيدلانية مثل المواد الرابطة ‎binders‏ و المزلقة )0 والمفتتة
‎disintegrating agents‏ والمخفضة للتوتر السطحي ‎surfactants‏ والمواد الأخرى المقبولة صيدلانياً
‏والقابلة للاستخدام.
‏وعلاوة على ذلك؛ يمكن خلط مثبط مضخة البروتون مع مادة (أو مواد ) قلوية مقبولة صيدلانياً. ‎vo‏ ويمكن اختيار تلك المواد من المواد الآتية على سبيل ‎JS)‏ لا الحصر. أملاح ‎ssodium‏ و
‎calcium ¢ potassium‏ و ‎«magnesium‏ و ‎aluminium‏ لأحماض ‎phosphoric acid‏ و
‎aluminium ‏أو أي أحماض أخرى ضعيفة عضوية أو غير عضوية؛ وراسب‎ citric carbonic
‎¢sodium bicarbonate | hydroxide‏ والمواد المستخدمة بطبيعة الحال في المستحضرات المضادة
‏للحمض ‎calcium aluminium : hydroxides‏ و ‎magnesium‏ و ‎magnesium oxide‏ أو المواد ‎٠‏ المركبة ‎ALO 5. 6MgO C0,.12H;0, (Mgs Al 5(OH)y6 COs 4H;0), MgO . AL,O5 Jie‏
‎oy ¢
.ل
‎nHLO‏ . ,25:0 أو المركبات الشبيهة؛ والمواد العضوية المنظمة للرقم الهيدروجيني ‎pH‏ متل
‎٠ trihydroxymethylaminomethane‏ والأحماض الأمينية القاعدية ‎basic amino acids‏ وأملاحها
‏أو ما شابه ذلك؛ ومواد منظمة للرقم الهيدروجيني ‎pH‏ مقبولة صيدلانيا.
‏وبديلاً لذلك؛ يمكن تحضير مادة القلب السابق ذكرها باستخدام تقنية التجفيف بالرش أو التجميد ف بالرش.
‎Enteric coating layer(s) ‏طبقات التغليف المعوي‎
‏قبل وضع طبقة (طبقات) التغليف المعوي على مادة القلب في صورة حبوب صغيرة منفصلة؛
‏يمكن اختيارياً تغطية الحبوب الصغيرة بطبقة واخدة أو أكثر من الطبقات الفاصلة التي تشتمل
‏على سوّاغات صيدلانية تحتوي اختيارياً على مركبات قلوية مثل مركبات ضبط الرقم ‎٠‏ - الهيدروجيني ‎pH‏ وتفاصل هذه الطبقة (الطبقات) الفاصلة مادة القلب عن الطبقات الخارجية
‏التي تمثل التغليف المعوي. وهذه الطبقة (الطبقات) التي تحمي طبقة القلب لمثبط مضخة البروتون
‏يجب أن تكون قابلة للذوبان في الماء أو تتفتت بسرعة في الماء.
‏ويمكن وضع الطبقة (الطبقات) الفاصلة على مادة القلب بإجراءات تغليف أو تغطية في معدات
‏مناسبة مثل حوض ‎clit‏ أو جهاز تحبيب مع التغليف أو في جهاز ذي طبقة مائعة مع استخدام ‎٠‏ الماء و/أو مذيبات عضوية لعملية التغليف. وبديلاً ‎el‏ يمكن وضع الطبقة (الطبقات) الفاصملة
‏على مادة القلب باستخدام تقنية تغليف بالمسحوق وتكون ‎of gall‏ المستخدمة في الطبقات ‎Lali)‏
‏مقبولة صيدلانياً مل الشكر ‎polyvinylpyrrolidone polyethylene glycol sugar‏ « و
‎« methylcellulose ‏و‎ » hydroxypropyl cellulose ‏و‎ ¢ polyvinyl acetate ‏ف‎ polyvinyl alcohol
‎« carboxymethylcellulose sodium 3 « hydroxypropyl methyl cellulose « ethylcellulose ‏التغليف المعوي وغيرها؛ والمستخدمة في خلائط.‎ polymers — ‏والأملاح القابلة للذوبان‎
‎yy -‏ - ويمكن استخدام المواد المضافة مثل الملدنات والمواد الملوّنة والخضابات ‎s—all 5 pigmented‏ 3 المالئة والمواد المكسبة للزوجة والمواد المضادة للكهربية الساكنة مثل ‎magnesium stearate‏ و ‎tale titanium dioxide‏ والمشتقات الأخرى. وذلك في الطبقة (الطبقات) الفاصلة. وعند وضع الطبقة الفاصلة الاختيارية على مادة القلب يمكن أن يكون لها سمك يختلف من حالة م إلى أخرى. ولا يحد من أقصى سمك للطبقة (للطبقات) الفاصلة سوى ظروف التشغيل. ويمكن أن تعمل الطبقة الفاصلة كحاجز للانتشار ويمكن أن تعمل كمادة منظمة للرقم الهيدروجيني ‎PH‏ ‏ويمكن ‎Loa)‏ ء المزيد من التقوية على الطبقة (الطبقات) المنظمة للرقم الهيدروجيني ‎PH‏ بأن ندخل ‎Led)‏ مواد يتم اختيارها من مجموعة المركبات المستخدمة عادة في الصيغ المضادة للحمض مثل ‎oxide‏ أو ‎hydroxide‏ أو ‎magnesium carbonate‏ أو ‎carbonate‏ أو ‎aluminium silicate‏ أو ‎¢calcium Ve‏ أو تركيبة من مركبات ‎magnesium / aluminium‏ مثل ما يلي على سيبيل المثال: ‎-ALO;.6MgO . CO; .12H,0, ( Mgs Al, (OH); CO; . 4H,0 ), MgO . ALLO; 2Si0,. Nh,0‏ والراسب المشترك ‎sodium bicarbonate / aluminium hydroxide‏ للمركبات الشبيهة؛ أو مركبات أخرى مقبولة صيدلانيا منظمة للرقم الهيدروجيني ‎pH‏ مثل أملاح ‎sodium‏ و ‎potassium‏ و ‎calcium‏ و ‎«magnesium‏ و ‎aluminium‏ لأحاض ‎carbonic 3 phosphoric‏ و ‎citric‏ أو ‎yo‏ الأحماض الضعيفة ‎AY)‏ 5 العضوية وغير العضوية. أو القواعد العضوية المناسبة؛ بما في ذلك الأحماض الأميينية القاعدية ‎basic amino acids‏ وأملاحها. ويمكن إضافة ‎talc‏ أو المركبات الأخرى لزيادة سمك الطبقة (الطبقات) وبذلك تتم تقوية مائع الانتشار. والطبقة (الطبقات) التي يتم وضعها بصورة اختيارية ليست هامة بالنسبة للاختراع. ومع ذلك فقد تضفي هذه الطبقة (الطبقات) الفاصلة ثباتاً كيميائياً على المادة الفعّالة و/أو الخواص الفيزيائية لصورة الجرعة التي على شكل © قرص متعددة الوحدات.
‎vY -‏ احا وبديلاً لذلك؛ يمكن تكوين الطبقات الفاصلة في مكانها بالتفاعل بين طبقة ‎—iliall polymer‏ المعوي موضوعة على مادة القلب ومركب قلوي نشط في مادة القلب. وهكذا ؛ تشتمل الطبفة الفاصلة المتكوّنة على ملح قابل للذوبان في الماء متكوّن بين ‎(polymers) polymer‏ طبقة التغليف المعوي والمركب القلوي النشط الذي يكون في موضعه لتكوين ملح.
‏م وتوضع طبقة تغليف معوي واحدة أو أكثر على مادة القلب أو على مادة القلب المغطاة بطبقة (طبقات) فاصلة باستخدام تقنية تغليف مناسبة. ويمكن تشتيت مادة طبقة التغليف أو إذابتها إما في ماء أو في مذيبات عضوية مناسبة. وكمثال على ‎polymers‏ طبقة التغليف المعوي يمكن استخدام واحدة أو أكثرء سواء كانت منفصلة أو مندمجة - من المواد الآتية: محاليل أو مشتقات ‎copolymer‏ لحمض ‎hydroxypropyl « cellulose acetate phthalate cethacrylic acid‏
‎polyvinyl « hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate « methylcellulose phthalate ٠ ‏وصمع‎ « carboxymethylethylcellulose « cellulose acetate trimellitate « acetate phthalate ‏التغليف المعوي الأخرى المناسبة. وتحتوي طبقات التغليف‎ (polymers) polymer ‏اللاك أو‎ ‏المعوي على ملدنات مقبولة صيدلانياً لإكسابها الخواص الميكيانيكية المطلوبة؛ مثل المرونة‎ ‏و‎ « triacetin ‏والصلادة. ومن أمثلة هذه الملدنات يمكن ذكر ما يلي على سبيل المثال لا الحصرو:‎
‎citric acid esters ٠١6‏ ¢ و ‎phthalic acid esters‏ « أى ‎dibutyl sebacate‏ « و ‎cetyl alcohol‏ 6و ‎polyethylene glycols‏ + و ‎«polysorbates‏ و الملدنات الأخرى. ويتم ضبط كمية المادة ‎AA)‏ لكل صيغة طبقة تغليف معوي؛ ‎Lad‏ يتعلق ب ‎polymer‏ ‎(polymers)‏ طبقة التغليف المعوي التي تم اختيارها؛ والملدن (الملدنات) المختارة والكمية المستخدمة من ‎polymers) polymer‏ ) المذكورة؛ بطريقة تجعل الخواص الميكانيكية ‎Jie‏ المرونة
‏والصلادة لطبقة (طبقات) التغليف المعوي؛ مثل الصلادة ‎Vickers‏ يتم ضبطها بحيث لا تنخفض
‏ل
IV
مقاومة الحمض التي تبديها الحبوب الصغيرة ذات طبقة (طبقات) التغليف المعوي بدرجة كبيرة أثناء كبس الحبوب الصغيرة وتحويلها إلى أقراص. وعادة ما تكون كمية المادة الملاّنة أكبرر من ‎٠‏ بر بالوزن من ‎polymers) polymer‏ ( طبقة التغطية المعوية؛ ويفضل أن تتراوح بين ‎١٠9‏ و ‎٠‏ » والأفضل بين ‎7١‏ و ‎0١0‏ /. ويمكن أيضاً وضع مواد إضافة مثل ‎polymers‏ التي تعمل م كمشتقات ومكسبات لون و خضابات ‎pigmented‏ مقل ‎ethylacrylat) poly‏ « ‎¢(methylmethacrylat‏ ومخفضات القوام ومانعات الرغوة. ويمكن أيضاً إضافة مركبات أخرى ‏لزيادة سمك الغشاء وتقليل ‎Li‏ العصائر المعدية الحمضية إلى المادة التي يتأثر بالحمض ‏ولطبقة (طبقات) التغليف المعوي سمك يبلغ ‎٠١‏ ميكرومتر تقريباً؛ ويفضل أن يكون أكثر من ‎٠١‏ ‏ميكرومتر. ولا يحد السمك الأقصى للتغليف المعوي المستخدم عادة إلا ظروف التشغيل ومخطط ‎٠‏ الذوبان المطلوبة. ‏ويمكن أيضاً استخدام طبقة التغليف المعوي لعمل طبقات من مركبات ‎NSAID‏ وبديلا لذلك؛ ‏يمكن أيضاً استخدام طبقات التغليف المعوي السابق شرحها في طبقة تغليف معوي لأقراص ‏تقليدية تشتمل على تركيبة من مثبط مضخة البروتون وواحد أو أكثر من مركبات ‎NSAID‏ ‏واختيارياً يمكن تغطية مكبس القرص ‎lanl‏ بواحدة أو أكثر من الطبقات الفاصلة السابق ‎vo‏ شرحها لفصل قلب القرص عن طبقة التغليف المعوي. ‏طبقة التغليف ‎Ck‏ ‏يمكن عمل تغليف إضافي للحبوب الصغيرة المغطاة بطبقة (طبقات) التغليف المعوي باستخدام ‏واحد أو أكثر من طبقة (طبقات) التغليف العلوية. ويجب أن تكون طبقة (طبقات) التغليف العلوية ‏قابلة للذوبان في الماء ويمكن وضعها على الحبوب الصغيرة ذات طبقات تغليف المعوي باستخدام ‎vy.‏ الطلاء أو عمل الطبقات باستخدام معدات مناسبة ‎Jie‏ حوض تغليف أو جهاز تحبيب مع التغليف
د أو جهاز ذي طبقة مائعة مع استخدام الماء و/أو مذيب عضوية لعلمية التغليف أو عمل الطبقات. ويتم اختيار المواد المستخدمة لطبقات التغليف العلوية من مركبات مقبولة صيدلانياً مثل: السكر ‎sugar‏ و ‎polyvinylpyrrolidone s polyethylene glycol‏ « و ‎polyvinyl alcohol‏ ¢ ى ‎polyvinyl‏ ‎acetate‏ + في ‎hydroxypropylcellulose‏ ع ىق ‎ethylcellulose 5 ¢ methylcellulose‏ 6 و ‎hydroxypropyl methyl cellulose ٠‏ و ‎carboxymethylcellulose sodium‏ « وغيرها؛ ويمكن استخدامها منفصلة في صورة خلائط. ويمكن استخدام ‎of gall‏ المضافة مثل الملونات والمواد الملوّنة والخضابات ‎pigmented‏ والمواد المالئة والمواد المكسبة للزوجة والمواد المضادة للكهربية الساكنة ‎magnesium stearate Jie‏ و ‎titanium dioxide‏ عل والمشتقات الأخرى؛ وذلك في الطبقة (الطبقات) الفاصلة. ويمكن أن تمنح طبقة التغليف العلوي أيضاً التكتل المحتمل للحبوب الصغيرة ذات طبقات التغليف المعوي؛ كما أنها يمكن أن تحمي طبقة التغليف المعوي من ‎Sl‏ ‏أثناء عملية الكبس ‎(funds‏ من عملية صنع الأقراص. وعادة ما يكون السمك الأقصى لطبقة (طبقات) التغليف العلوي المستخدمة محكوماً بظروف المعالجة ومخطط الذوبان المطلوب. ويمكن استخدام كطبقة تغليف غشائية للأقراص. تحضير ‎‘NSAID‏ ‎Vo‏ يتم خلط المادة (المواد) الفعّالة على البارد في صورة واحدة أو أكثر من مواد ‎NSAID‏ وذلك مع سوّاغات غير فعّالة؛ حيث يتم اختيارياً تفتيت سوّاغ واحد أو أكثر. ويتم وزن الخليط مبللاً ويفضل تقدير الفقد نتيجة التجفيف بما يقل عن © / بالوزن. وبعد ذلك يتم طحن الكتلة الجافة حتى الوصول إلى حجم مناسب للحبيبات؛ يقل عن 4 مم على سبيل_ ‎(JE‏ ويفضل أن يقل عن ‎١‏ مم. وتشمل السوّاغات الخاملة المناسبة المستخدمة مع ‎sodium starch glycolate NSAID‏ ؛ ونشا ‎Y.‏ ‎oy ¢‏
- Yo -
الذرة ‎corn starch‏ « و ‎polyvinylpyrrolidone‏ ذي الروابط المتشابكة و ‎hydroxypropyl‏ colloidal silicon 3 mannitol ‏و‎ « microcrystalline cellulose 5 ‏منخفض الاستيدالء‎ cellulose
06 غرواني لا ماني )® ‎(Aersoil‏ ويتم خلط الخليط الجاف المحتوي على مركبات ‎NSAID‏
مع سائل تحبيب مناسب يحتوي على سبيل المثال» ‎pyrrolidone «polyvinyl‏ « و ‎hydroxypropyl‏ ‎cellulose‏ « و ‎<hydroxypropyl cellulose 5 « polyethylene glycol‏ واختيارياً مواد ‎Jia Als‏
‎Sodium laurylsulphate‏ » مذابة في ماء نقي أو كحول مناسب أو خليط منهما.
‏ويمكن في بعض الأحوال استخدام المعالجة الميكانيكية لتكوين معقد بين مركبات ‎NSAID‏ وعامل
‏ٍ مكوّن للمركبات المعقدة ‎B hydroxypropyl cyclodextrin Jie‏ كما في مثال ‏ التالي.
‏وقد اتضح أن لمعقدات ‎cyclodextrin‏ لمركبات ‎NSAID‏ إتاحة حيوية مرتفعة لمركبات ‎(NSAID‏ ‎٠‏ أنظر على سبيل المثال )1993( ,852 - 843 ,)7( 19 ‎.Drug Dev.
Ind.
Pharm.‏ وعلاوة
‏على ذلك؛ يمكن خلط ‎NSAID‏ بمادة مكّتة للجيل ‎ol gell‏ التحبيب؛ ‎die‏
‎polymers) polymer‏ ( محبة للماء. ومن أمثلة ‎polymers‏ المحبة للماء المكونة للجيل ‎gell‏ يمكن
‏نكر ‎«polyoxyethylene (polyethylene glycol) 5 « hydroxypropylmethylcellulose‏ و
‎<hydroxyethylcellulose‏ و ‎hydroxypropylcellulose‏ + و ‎-xantan‏ ويمكن أن تشتمل الحبيببات على مواد منظمة للرقم الهيدروجيني ‎pH‏ أنظر على سبيل المثال؛ المثال رقم ؛ التالي. ويؤدي
‏استخدام بعض مركبات ‎NSAID‏ إلى تهيج الأغشية المخاطية في المعدة وتستفيد من طبقة التغليف
‏المعوي الواقية ويمكن صياغتها لحبوب صغيرة ذات طبقات تغليف معوي.
‏ل
_ Y T —_
الأقراص ذات الوحدات المتعددة
يتم خلط الحبوب الصغيرة ذات طبقات التغليف المعوي المشتملة على مثبط لمضخة البروتون
‎proton pump‏ مع حبيبات تشتمل مركبات ‎NSAID‏ وسوّاغات للأقراص . ويتم كبس الخليط في
‏صورة جرعة على هيئة أقراص متعددة الوحدات. واختيارياً تتم تغطية الأقراص التي تم كبسها ° بعامل (عوامل) مكونة للغشاء للحصول على سطح أملس للقرص وتحسين ثبات القرص أثناء
‏التغليف والنقل. ويمكن ‎Lad‏ أن تشتمل طبقة التغليف الغشائي للقرص على إضافات مثل عوامل
‎. 2
‏مضادة لزيادة اللزوجة ومواد مكسبة للون أو إضافات أخرى للحضول على قرص ذي مظهر جيد
‏ويتمتع بحماية ضد الضوء نظراً للمواد الحساسة للضوء الموجودة بها.
‎a3 9‏ خلط الحبوب الصغيرة ذات التغليف المعوي مع أو بدون تغليف خارجي ‎alg‏ خلط حبيبات ‎NSAID 1‏ مع سوّاغات الأقراص مثل المواد المالئة؛ والمواد الرابطة والمواد المفتتة؛ والمواد
‏المزلقة؛ ومواد الإضافة الأخرى المقبولة صيدلانياً والمتضغطة في صورة أقراص. ومن أمتلة
‏المواد المزلقة المناسبة لعملية صنع الأقراص يمكن ذكر ‎sodium stearyl fumarate‏ و
‎.talc ‏و‎ magnesium stearate
‏وبديلاً لذلك؛ يمكن خلط ‎NSAID‏ على الجاف مع حبوب صغيرة ذات طبقات تغليف معوي تشتمل 1 على مثبط لمضخة البروتون ويمكن اختيارياً أن يتم ذلك مع أو بدون سوّاغات خاملة وكبسه في
‏صورة أقراص (كبس مباشر)؛ أو مواد فعّالة مختلفة يمكن صياغتها في طبقات مختلفة؛ واختيارياً
‏مركبات ‎NSAID‏ في صورة طبقة ذات إطلاق مقنن.
‏وعلاوة على ذلك فإن كلا من ‎NSAID Gls ye‏ ومتبط مضخة البروتون في صورة الحبوب
‏الصغيرة ذات طبقات التغليف المعوي يمكن خلطها مع سوّاغات حاملة للأقراص وكبسها في
‏ل
VV
صورة قرص. ويمكن اختيارياً تغطية القرص المكبوس بطبقة تغليف غشائي للحصول على قرص ذي مظهر جيد. ومن الأشكال الأخرى لصورة الجرعة التي على هيئة أقراص بها وحدات متعددة والتي تشتمل على مثبط مضخة بروتون التغليف بالرش بواسطة معلق أو محلول يشتمل على مركبات ‎NSAID ٠‏ وبعد ذلك تتم تغطية القرص الذي تم رشه بطبقة تغليف غشائي للقرص محتوي على pigmented ‏خضاب‎ ويمثل جزء الحبوب الصغيرة ذات طبقات التغليف المعوي ما يقل عن ‎VO‏ / من الوزن الكلي للقرص ويفضل ما يقل عن ‎١‏ /. وبزيادة كمية الحبيبات التي تحتوي مركبات ‎NSAID‏ يمكن تقليل نسبة الحبوب الصغيرة لمثبط مضخة البروتون ذات طبقة التغطية المعوية في صورة ‎٠‏ الجرعة متعددة الوحدات. وباختيار حبوب صغيرة ذات طبقات تغليف معوي في الصيغة ‎Ly‏ للاختراع الحالي؛ فإن عدد الحبوب الصغيرة في كل قرص يمكن الاحتفاظ به كبيراً مما يؤدي بدوره إلى أن يصبح القرص ‎SUE‏ للتقسيم مع الاحتفاظ بدقة تقسيم الجرعة. وهكذاء؛ تتكوّن الصيغة المفضلة للقرص متعدد الوحدات من حبيبات صغيرة ذات طبقات تغليف معوي ‎coating layered pellets‏ عضعاد»_تتأثر بالحمض؛ ويمكن - اختيارياً - خلطها بمركب ‎١‏ (مركبات) قلوية نشطة؛ وكبسها في صورة قرص مع حبيبات تحتوي على مركبات ‎NSAID‏ واختيارياً مع سوّاغات للقرص. ولا تعتبر إضافة مادة قلوية نشطة إلى منشط مضخة البروتون أمراً ضرورياً بأي صورة ولكن هذه المادة يمكن أن تعزز ثبات مثبط مضخة البروتون أو يكن أن تتفاعل بعض المركبات القلوية النشطة في الموقع مع مادة تغليف معوي لتكوين طبقة فاصلة. وبفضل طبقة (طبقات) التغليف المعوي تصبح الحبوب الصغيرة لصورة الجرعة غير قابلة © للذوبان في الأوساط الحمضية؛ ولكنها تتفتت / تذوب في الأوساط المتعادلة والقلوية ‎Jia‏ السوائل
ام - التي توجد في الجزء القريب من الأمعاء الدقيقة حيث يكون ذوبان مثبط مضخة البروتون مرغوباً. ويمكن أن يتم إطلاق مركبات ‎NSAID‏ في المعدة. ويمكن أيضاً تغطية الحبوب الصغيرة ذات طبقات التغليف المعوية باستخدام طبقة تغليف علوية قبل صياغتها في صورة قرص ويمكن ‎Lad‏ أن تحتوي على طبقة فاصلة واحدة أو أكثر بين مادة ‎lil‏ وطبقة التغلييف
‎٠‏ المعوي. العملية وتمثل عملية تصنيع صورة الجرعة سمة أخرى من سمات الاختراع. وبعد صياغة الحبيبسات بالتغليف بالرش أو عمل الطبقات لمثبط مضخة البروتون على النويات؛ أو بالبثق / التكوير أو التحبيب؛ مثل التحبيب بالعضو الدوّار لحبوب صغيرة متجانسة؛ ويتم أولاً بطريقة اختيارية تغطية
‎gall).‏ الصغيرة بطبقة (طبقات) فاصلة ثم بطبقة (طبقات) تغليف معوي أو يتم استحداث طبقة فاصلة في الموقع بين مادة قلب قلوية ومادة طبقة التغليف المعوي. ويتم تنفيذ عملية التغليف كما سبق شرحها وكذلك في الأمثلة المصاحبة. وقد سبق شرح تحضير الحبيبات المشتملة على مركبات ‎NSAID‏ وكذلك الحبيبات الصغيرة ‎NSAID‏ ذات طبقات التغليف المعوي وكذلك في الأمثلة. ويفضل أن تكون العمليات الصيدلانية ذات قاعدة مائية تماماً.
‏5 ويتم خلط الحبوب الصغيرة ذات طبقات التغليف المعوية؛ مع أو بدون تغليف علوي؛ مع سواغات الأقراص ومواد الإضافة الأخرى المقبولة صيدلانياً ثم كبسها في صورة أقراص. ويمكن تضمين مركبات ‎NSAID‏ في طبقة تغليوف توضع على صورة جرعة متعددة الوحدات تشتمل على متبط لمضخة البروتون, أو يتم خلط مركبات ‎NSAID‏ مع متبط مضخة البروتون في صورة حبوب صغيرة ذات طبقات تغليف معوي مع سوّاغات حاملة للأقراص ويتم كبسها في صورة جرعة
‏© على شكل أقراص متعددة الوحدات.
ويمكن أيضاً صياغة المواد الفعّالة المختلفة في طبقات مختلفة؛ حيث يمكن أن تكون الطبقة التي تشتمل على مركبات ‎NSAID‏ في صورة مستحضرات ذات إطلاق مقنن. وكبديل أخر ¢ يمكن تعبئة متبط مضخة البروتون الذي يتأثر بالحمض للحبوب الصغيرة ذات طبقات التغليف المعوي ‎enteric coating layered pellets‏ في كبسولات مع مركبات ‎NSAID‏ على هيئة حبيبات أو حبوب ‎٠‏ صغيرة ذات طبقات تغليف معوي؛ ويتم اختيارياً خلطها مع سوّاغات صيدلانية. استخدام المستحضر وصور الجرعة وفقاً للاختراع مفيدة بصفة خاصة في علاج التأثيرات ‎lal)‏ على المعدة والأمعاء والتي تنتج مركبات ‎Jia NSAID‏ ما يحدث عند العلاج المستمر بمركبات ‎NSAID‏ ويتم إعطاء صور الجرعة الجديدة مرة واحدة أو عدة مرات يومياً؛ ويفضّل مرة أو مرتين يوميا. ‎٠‏ وتختلف الجرعة اليومية النمطية للمادة الفغّالة من ‎Ala‏ إلى أخرى وسوف تعتمد على عوامل مختلفة مثل المتطلبات لكل مريض على ‎Gas‏ وطريقة الإعطاء ونوع المرض. وبصفة ‎Sle‏ فإن كل صورة جرعة سوف تشتمل على ما يتراوح بين ‎Yoo 5, ١‏ مجم من متبط مضخة البروتون وما يتراوح بين ‎Yeo 5, ١‏ مجم من مركبات ‎NSAID‏ ويفضل أن ‎dat Ee‏ كل صورة جرعة على ما يتراوح بين ‎٠١‏ و مجم من متبط مضخة البروتون وما يتراوح بين ‎٠١ \o‏ و 5060 مجم من مركبات ‎NSAID‏ بالترتيب . وتشتمل التوليفات المفضلة بصفة خاصة على سبيل المثال حوالي ‎٠١‏ مجم من ‎omeprazole‏ مع 80 مجم من ‎(diclofenac)‏ أو ‎Os ama ٠١‏ ‎omeprazole‏ مع ‎Y0+‏ مجم من ‎naproxen‏ أو ‎٠‏ مجم من ‎omeprazole‏ مع ‎٠١‏ مجم من ‎piroxicam‏ » أو ‎٠‏ مجم من ‎omeprazole‏ مع £1 مجم من 1010:0180.
- Yr. -
ويمكن أن يكون المستحضر الذي في صورة قرص يه وحدات متعددة مناسباً للتشتيت في سائل مائي ذي قيمة للرقم الهيدروجيني ‎pH‏ تميل قليلاً نحو الحمضية قبل إعطائه عن طريق الفم أو التغذية خلال أنبوب أنفي معدي. وسيتم شرح الاختراع بمزيد من التفصيل في الأمثلة التالية.
م الأمثلة مثال ‎١‏ ‏التفتت السريع لصورة وحدة جرعة على هيئة أقراص متعددة الجرعة تشتمل على ‎magnesium‏ ‎omeprazole‏ و ‎.ibuprofen‏ ‏قلوب بدون ‎non- pareil cores Jal ga‏ ‎Hydroxypropyl methylcellulose‏ oy ¢
الطبقة الفاصلة
مادة القلب (وفقا لما سبق) ‎Yo.‏ كجم ‎Hydroxypropyl cellulose‏ ١ن‏ سنا انان ‎Cee‏
طبقة التغليف المعوية
حبوب صغيرة ذات طبقات فاصلة ‎LT)‏ سبق) ‎methacrylic acid copolymer‏ (معلق ‎Yo‏ 7( مركبات ‎mono- and diglycerides (NF)‏ ‎Polysorbate 80‏
‎YY, TA‏ كجم
‎ry -‏ ا طبقة التغليف العلوية حبوب صغيرة ذات طبقات فاصلة (وفقً لما سبق) ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ 1 )1 كجم الأقراص مجم / قرص حبوب صغيرة ذات تغليف علوي تشتمل على ‎omeprazole‏ ‎microcrystalline cellulose (MCC‏ ‎polyvinylpyrrolidone‏ ذو روابط متشابكة ‎Polyvinylpyrrolidone K-25‏ ‎Sodium laurylsulphate‏ ‎Sodium stearyl fumarate‏ وتتم تنفيذ الطلبات من مُعلق في جهاز ذي طبقة متميّعة. وتم رش ‎magnesium omeprazole‏ على قلوب خاملة بدون حواجز من مُعلق مائي يحتوي على المادة الرابطة المذابة.
- yy -
وقد تم عمل طبقات تغليف على مادة القلب المُحضَّرة بطبقة فاصلة في جهاز ذي طبقة ‎Audie‏ مع محلول ‎hydroxypropyl cellulose‏ يحتوي على ‎magnesium stearate talc‏ وتم الرش على طبقة التغليف المعوي التي تتكون من ‎co - polymer‏ لحمض ‎methacrylic acid‏ « ومركبات ‎mono‏ - ‎diglycerides‏ و ‎polysorbate triethylcitrate‏ وذلك على الحبيبات (المحتوية على طبقات فاصلة) في الجهاز ذي الطبقة المتميعة وفي نفس نوع الجهاز تم تغليف الحبوب الصغيرة ذات طبقات التغليف المعوي بمعلق ‎.magnesium-stearate hydroxypropyl cellulose‏ وتم تصنيف
الحبوب الصغيرة التي تم الحصول عليها بالنخل ‎sieving‏ ‏وتم عمل سائل تحبيب الأقراص بإذابة 7ر1 ؟ جزءا من ‎sodium laurylsulphate‏ و ‎١١١١‏ جزءاً من ‎k-25 polyvinylpyrrolidone‏ في ‎YY‏ جزءاً من ماء نقي. وتم خلط ‎trv‏ جزء من
‎777١ gibuprofen ٠‏ وعاء من 1100و ‎٠١‏ جزءاً من ‎polyvinylpyrrolidone‏ وذي الروابط المتشابكة على الجاف. وتمت إضافة سائل التحبيب إلى خلاط المسحوق ثم خلط الكتلة على البارد. وتمت إضافة ‎“٠‏ جزءاً من الماء باعتبارها تغطيات كمية. وتم تجفيف الكتلة ‎Al‏ في فرن عند ١٠م‏ لمدة حوالي 7 ساعات. وتم طحن الحبيبات المجففة بحيث تمر من منخل ‎A sieving‏ مم.
‎ibuprofen ‏ذات طبقات التغليف المعوي؛ وحبيبات‎ omeprazole ‏تم خلط الحبوب الصغيرة من‎ ١ ‏جزءاً من بولي‎ ٠١ ‏و‎ stearylfumarate ‏و 4 أجزاء من‎ MCC ‏المطحونة؛ و 97,6 جزءاً من‎ ‏ذي الروابط المتشابكة وتم كبسها في صورة أقراص في ماكينة عمل‎ polyvinylpyrrolidone ‏مجم التي تم‎ AAT ‏مم. وتراوحت صلادة الأقراص من وزن‎ ١١ ‏أقراص مُجهزَة بمثاقيب قطر‎ ‏وكان زمن التفتت الذي تم اختباره‎ kP 0,98 ‏بين 5,7 و‎ Schleuniger ‏اختيارها باستخدام جهاز‎
‏© في محاكي لعصير معوي ‎USP)‏ بدون أنزيمات) من £3 إلى ‎(=n) dale‏
مثال ؟ صورة الجرعة على هيئة أقراص والتي تحتوي على وحدات متعددة تفشتمل على ‎S-omeprazole magnesium‏ و ‎-naproxen‏ non- pareil cores Jal sa ‏قلوب بدون‎
Hydroxypropy! methylcellulose ‏جم‎ 7 الطبقة الفاصلة مادة القلب ‎Core material‏ (وفقاً لما سبق). ‎Hydroxypropyl cellulose‏
دوس — حبوب صغيرة ذات الطبقات الفاصلة (وفقا لما سبق) ¢ ا
الأقراص مجم / قرص أقراص ذات غطاء خارجي تشتمل على ملح ‎Mg‏ ل ‎S-omeprazole‏ م"
Vo. microcrystalline cellulose (MCC ‎hydroxypropylcellulose‏ (به استبدال خفيف) ‎° Polyvinylpyrrolidone K- 90 ‏تم تنفيذ عمل طبقات عن طريق ‎Gl‏ في جهاز 53( طبقة مميّعة. وتم رش ملح ‎magnesium‏ ل ‎S-omeprazole‏ على نويات السكر الخاملة (قلوب بدون حواجز ‎(non- pareil cores‏ من معلق ‏مائي يحتوي على مادة رابطة مذابة و ‎Polysorbate‏ ‎ag‏ عمل طبقات تغليف لمادة القلب التي ثم تحضيرها وذلك بواسطة طبقة فصل في جهاز ذى © طبقة مميّعة باستخدام محلول ‎hydroxypropyl cellulose‏ يحتوي على ‎magnesium talc‏ ‎methacrylic acid ‏لحمض‎ copolymer ‏وتم رش طبقة التغليف المعوية التي تتكوّن من‎ stearate ‏ومركبات ‎diglycerides 5 mono‏ و ‎Polysorbate triethyl citrate‏ على الحبوب الصغيرة (ذات ‏الطبقة الفاصلة) في جهاز ذي طبقة مميعة . وفي نفس نوع الجهاز تمت تغطية الحبوب الصغيرة ‏ذات طبقات التغليف المعوي باستخدام محلول ‎-carboxymethylcellulose-sodium‏ وتم فرز ‎sieving ‏الحبوب الصغيرة ذات طبقات التغليف المعوي بالنخل‎ ٠١ ‏ل‎
تمت إذابة © أجزا ء من ‎polyvinylpyrrolidone K-90‏ في ‎١٠١‏ جزءا من الماء النقي لتكوين سائل تحبيب. وتم خلط ‎naproxen‏ 2406 و ‎hydroxypropyl cellulose‏ منخفض الاستبدال. وتمث إضافة سائل التحبيب إلى خليط المسحوق وخلط ‎AK‏ وهي مبللة. وتمت إضافة ‎٠٠١‏ جزء من الماء باعتبارها تغليف كمياً. ‎٠‏ .وتم تجفيف الكتلة الرطبة في فرن عند 0٠م‏ لمدة 0 - 6 ساعة تقريباً. وتم طحن الحبيبات الجافة لكي تمر من منخل ‎١ sieving‏ مم. وتم خلط الحبوب الصغيرة ذات طبقات التغليف المعوية وكبسها في صورة أقراص في ماكينة عمل أقراص مجهزه بمثاقيب ‎Ao X ١١‏ وكانت الصلادة المتوسطة ‎Ou ual‏ مجم )= المحور الأطول) التي تم اختبارها باستخدام جهاز ‎Schleuniger‏ هي 9,4 ‎kP‏ وكان زمن التفقت ‎٠‏ الذي تم اختباره في ماء نقي عند 7م هو ‎١١‏ - © ثانية (إن - ؟ ). مثال ‎v‏ ‏صورة جرعة على هيئثة أقراص بها وحدات متعددة تشستمل على ‎omeprazole‏ و ‎-piroxicam-f-hydroxypropyl-cyclodextrin‏ ‎hydroxypropylcellulose LF‏ ‎oy¢‏
الأقراص مجم / قرص حبوب صغيرة تشتمل على بانتوبرازول ‎-pantoprazole‏ ‎B-hydroxypropyl-cyclodextrin‏ )+4 7( ‎microcrystalline cellulose (MCC‏ ‎Polyvinylpyrrolidone‏ ذو روابط متشابكة
Sodium stearylfumarate (SSF ‏على نويلت‎ pantoprazole ‏وتم عمل الطبقات باستخدام معلق في جهاز ذي طبقة مائعة. وتم رش‎ ‏من معلق ماني يحتوي على المادة‎ (non- pareil cores ‏السكر الخاصة (قلوب بدون حواجز‎ ‏الرابطة الذائبة.‎ وتم عمل طبقات تغليف لمادة القلب المُحضّرة بواسطة طبقة فصل في جهاز ذي طبقة مائعة بمحلول ‎hydroxypropyl cellulose‏ يحتوي على ‎magnesium stearate talc‏ . وتم رش طبقة التغليف المعوي التي تتكون من ‎copolymer‏ لحمض ‎methacrylic acid‏ ومركبات 20020 و ‎diglycerides‏ و ‎Polysorbate triethylcitrate‏ وذلك على الحبوب الصغيرة (ذات الطبقة الفاصلة) في جهاز ذي طبقة مائعة. وتم تصنيف الحبوب الصغيرة باستخدام منخل ‎sieving‏ وتمت إضافة ‎oy ¢‏
م ‎piroxicam- B-hydroxypropyl-cyclodextrin‏ و ‎polyvinylpyrrolidone § MMC‏ ذو الروابط المتشابكة و ‎SSF‏ على الجاف وبعد ذلك ثم خلط ذلك الخليط مع حبوب ‎pantoprazole‏ الصغيرة. وتم الكبس في صورة أقراص باستخدام ‎af‏ كبس مجهزة بمثاقيب ‎A, 0 X \ A‏ مم ‎٠‏ وكانت الصلادة المتوسطة التي ثم قياسها للأقراص ‎ovyv‏ مجم والمختبرة باستخدام جهاز ‎Schleuniger‏ هي ‎yy‏ ‎kP °‏ مع تغيّر يتراوح بين ‎V¢ , A‏ و ‎A, Y‏ طول وتم القياس عبر أطول محور. وكان زمن ‎Gaal)‏ ‏الذي تم اختباره في الماء هو ؛ دقائق تقريباً. وتم تغليف الأقراص بمشتق محتوي على خطاب كما حدث في مثال 7. ‎Ja‏ ؛ صورة جرعة لقرص به طبقتين به جزء سريع التفتت يحتوي على ‎٠١‏ مجم من ‎lansoprazole‏ ‎٠‏ في صورة حبوب صغيرة ذات تغليف معوي على هيئة طبقة واحدة؛ والطبقة ‎AY)‏ عبارة عن جزء ذي إطلاق ممتد المفعول مصممة كقالب بجيل ‎ll‏ الماء يحتوي على ‎YOu‏ مجم من ‎.naproxen‏ ‏حبوب صغيرة من ‎Gl lansoprazole‏ تغليف معوي. قلوب بدون حواجز ‎non- pareil cores‏ ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ ‎sodium laurylsulphate‏
‎١ -‏ - ‎ee‏ ‏مادة القلب (وفقاً لما سبق).
وتم عمل الطبقات من المعلق في جهاز ذي طبقة مائعة. وتم رش ‎lansoprazole‏ على قلوب بدون ‎Non- pareil cores jal sa‏ من معلق مائي يحتوي مادة رابطة مذابة وعامل مبلل. وتم عمل تغطية سفلية ‎sald‏ القلب المُحضّرة في جهاز ذي طبقة مائعة ‎Wurster‏ مع تعليق ‎tale‏ ‏في محلول ‎PEG‏ / 110140. ويعمل ‎PEG‏ كمادة 43 ل ‎HPMC‏ ‏وتم تنفيذ التغليف المعوي بنفس المعدة باستخدام محلول في مذيبات عضوية للمواد التي تكون التغليف المعوي. الأقراص ِ مجم / قرص حبوب صغيرة تشتمل على ‎lansoprazole‏ - .ا ¢ ‎Microcrystalline cellulose‏ ‎Polyoxyerhylene‏ ذو روابط متشابكة ‎YAY‏ ‎SH OJ) polyoxyethylene‏ حوالي ‎Evian‏ ( ‎Sodium aluminium silicate‏ َع ‎ethanol‏ © 7 (وزن / جم) تقريبا. ‎YA‏ ‎L-Arginine « Polyoxyethylene-Polyox WSR 301% ¢ naproxen a3 p—‏ و ‎sodium aluminium silicate‏ على الجاف. وتمت إضافة سائل التحبيب و ‎ethanol‏ خليط
اسع -
المسحوق وتم خلط الكتلة وهي مبللة. وتم خلط الكتلة الرطبة في فرن عند ١٠م‏ حوالي 8
ساعات. وتم طحن الحبيبات المجففة بحيث تمر من منخل ‎١ sieving‏ مم. وتم كبس الأقراص
بالقيام أولاً بكبس 140 مجم من ‎naproxen‏ المحتوي على حبيبات ثم تعبئة ‎YAY‏ مجم من خليط
يتكوّن من ‎AY‏ مجم من الحبوب الصغيرة من 120500732016 و ‎YAY,A‏ مجم من ‎YAY MCC‏ مجم من ‎polyvinylpyrrolidone‏ ذي الروابط المتشابكة في كل قرص؛ على القمة. وعندئذ تم كبس
هذه المواد مع بعضها لكي تعطي أقراص ذات طبقتين على ماكينة أقراص من نوع ‎Diaf‏ مُجِهُزة
بمثاقيب ‎٠١ XA‏ مم.
وكانت صلادة الأقراص التي تم اختبارها باستخدام جهاز ‎Schleuniger‏ عبر أطول محور هي
‎KP)‏ تقريبا.
‎UA ‏عند‎ pH ‏في محلول فوسفات منظم للرقم الهيدروجيني‎ naproxen ‏وتم اختبار ذوبان‎ ٠ ‏والحصول على النتائج الآتية‎ ‏مثال م‎
‏ع 2 صورة جرعة على هيئة أقراص بها وحدات متعددة سريعة التفتت تشتيل على ‎magnesium‏ ‎omeprazole‏ و ‎-Piroxicam‏ ‎oy ¢‏
م - مادة القلب (أوميبرازول)
- ‏ده‎ ‏ب‎ ‎pellets ‎oy ¢
وتم عمل الطبقات باستخدام معلق في جهاز ذي طبقة مائعة. وتم رش ‎pantoprazole‏ على نويلت السكر الخاصة (قلوب بدون حواجز ‎(non- pareil cores‏ من معلق مائي يحتوي على المادة الرابطة الذائبة. وتم عمل طبقات تغليف لمادة القلب التي تم تحضيرها وذلك بواسطة طبقة فصل في جهاز ذي © طبقة مميّعة باستخدام محلول ‎Hydroxypropyl cellulose‏ يحتوي على ‎magnesium talc‏ ‎.stearate‏ ولثم رش طبقة التغليف المعوية التي تتكون من ‎copolymer‏ لحمض ‎methacrylic acid‏ ومركبات ‎mono‏ و ‎diglycerides‏ و ‎Polysorbate triethyl citrate‏ على الحبوب الصغيرة (ذات الطبقة الفاصلة) في جهاز ذي طبقة مميعة . وفي نفس نوع الجهاز تمث تغطية الحبوب الصغيرة ذات طبقات التغليف المعوي باستخدام محلول ‎‘hydroxypropyl methylcellulose/Mg-Stearate‏ ‎٠‏ وتم فرز الحبوب الصغيرة ذات طبقات التغليف المعوي ‎enteric coating layered pellets‏ بالنخل ‎-sieving‏ ‏مادة القلب (بيروكسيكام ‎(Piroxicam‏ ‎Piroxicam‏ مطحونة حتى الحجم الميكروني تويات سكر ‎sugar sphere seeds‏ ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ )1 سنتي بواز ‎(cps‏ ‏مداه 11 )122153( ‎o\¢‏
طبقة تغليف معوي (بيروكسيكام ‎(Piroxicam‏ ‏حبوب صغيرة من ‎Piroxicam‏ (وفقا لما سبق) ‎٠‏ جم تمت تغطيتها بمعلق له التركيب ‎١‏ لآتي للحصول على منتج به محتوى يبلغ ‎yay‏ مجم / جم. ‎VEYA Hydroxypropyl methylcellulose acetatesuccinate LF‏ جزء ‎Sodium laurylsulphate‏ 7 جزء وتم عمل الطبقات باستخدام معلق في جهاز ذي طبقة مائعة. وتم رش ‎pantoprazole‏ على نويات السكر الخاصة (قلوب بدون حواجز ‎(non- pareil cores‏ من معلق مائي يحتوي على المادة م الرابطة الذائبة. تم رش طبقة التغليف المعوي التي تتكوّن من ‎hydroxypropyl methylcellulose acetatesuccinate‏ ‎Sodium laurylsulphate triethyl citrate »‏ و ‎talc‏ على حبوب ‎Piroxicam‏ الصغيرة في جهاز تحبيب ذي طبقة مائعة.
‎A —_‏ ع _ أقراص ) لكل ‎١٠١١‏ قطعة ( حبوب صغيرة تشتمل على ‎omeprazole‏ ‎ax YY,‏ سليولوز دقيق التبلر ‎microcrystalline cellulose (MCC)‏ ‎Polyvinylpyrrolidone‏ ذو روابط متشابكة ‎(PVP - XL)‏ ‎Hydroxypropylcellulose‏ » منخفض الاستبدال ‎(L —HPC)‏ ‎Sodium stearylfumarate (SSF)‏ تم خلط ‎MCC‏ و ‎L- HPC‏ و ‎PVP -XL‏ حتى التجانس. وبعد ذلك تم خلط الحجبوب الصغيرة ذات طبقات التغليف المعوي ‎enteric coating layered pellets‏ من النوعين. وأخيراً تم خلط الملدة ‎al‏ 41 وكبس الخليط في صورة أقراص باستخدام ماكينة عمل أقراص مجهّزة بمثتاقيب 8.5 ‎X‏ ‎١‏ مم. وقد تراوحت صلادة الأقراص ‎OYY‏ مجم المختبرة باستخدام جهاز ‎Schleunger‏ بين +4 و ‎KP ١ ٠‏ وكان زمن التفتت الذي تم اختباره في الماء عن 77م أقل من ‎١‏ دقيقة. وتم تغليف الأقراص بمشتت محتوي على خضاب ‎pigmented‏ كما هو الحال في مثال 7. مثال > قرص ذي طبقات تغليف معوي ‎enteric coating layered pellets‏ سريع ‎sal‏ يشتمل على ‎magnesium omeprazole‏ و ‎-diclofenac‏ ‎oy ¢‏
أقراص ) لكل ‎١١‏ قطعة ( (omeprazole ‏مجم‎ ٠١ ‏(يناظر‎ magnesium omeprazole ‏جم‎ 7 (diclofenac ‏مجم‎ ٠١ ‏(يناظر‎ Sodium stearylfumarate (SSF) microcrystalline cellulose (MCC (PVP -XL) ‏ذو روابط متشابكة‎ Polyvinylpyrrolidone (L - HPC) ‏منخفض الاستبدال‎ + Hydroxypropylcellulose
Sodium stearylfumarate (SSF
SSF 5,1 3PVP-XL ‏جم من‎ ¥+ 3L-HPC 5 MCC diclofenac ‏و‎ omeprazole hla ‏تم‎ ‏ثم تمت إضافة الماء مع التقليب المستمر. وتم تجفيف الحبيبات في فرن تجفيف عند 70م لمدة‎ ‏مم.‎ ١ sieving ‏حوالي 5 ساعة. وتم طحن الحبيبات الجافة بحيث تمر من منخل‎ وثم خلط الحبيبات المطحونة باستخدام ‎٠١‏ جم من ‎PVP - XL‏ و 7 جم من ‎.SSF‏ وثم كبس هذا ‎٠‏ الخليط في صورة أقراص ‎١٠7‏ مجم باستخدام ماكينة عمل أقراص بها مثاقيب قطرها 7 مم. ‏وكانت متوسط صلادة القرص هو ‎١ =n) kP VE‏ ) وكان وزن التفتت في الماء عند ل هو ‎١‏ دقيقة و ‎7١0‏ ثانية ‎١ =n)‏ ). ‏وتم عمل طبقات تغليف للأق راص باستخدام طبقة فاصلة تتكون من ‎hydroxypropyl‏ ‎methylcellulose (HPMC)‏ و ‎talc‏ في هاز ذي طبقة مائعة :1770:566. ‏ل
ره - ا
وتم عمل تغليف آخر للأقراص ذات طبقات التغليف التي تم الحصول عليها وذلك بواسطة طبقة تغليف في نفس الجهاز. ‎methacrylic acid copolymer‏ في صورة معلق ‎٠١0‏ / ؛أ؟ جم
‎V,4Y)‏ جم من
‏المادة الجافة) وكانت الزيادة في وزن الأقراص في خطوة التغليف المعوي هي ‎١١‏ مجم / قرص تقريباًء وهي تناظر 7 7 تقريباً من وزن الأقراص التي تتم تعبئتها.
‏م وتوفر الخضابات ‎pigmented‏ الموجودة في طبقة التغليف المعوي وقاية ضد الضوء.
_ o \ _
مثال ‎V‏ ‏قرص ذي طبقات تغليف معوي ‎enteric coating layered pellets‏ سريع ‎sill‏ يشتمل على ‎magnesium omeprazole‏ وطبقة تغليف داخلية تشتمل على ‎diclofenac-sodium‏ وطبقة تغليف
خارجية محتوي على خضاب ‎pigmented‏ توفر وقاية من الضوء. © أقراص ذات طبقات تغليف معوي ‎enteric coating layered pellets‏ من ‎magnesium‏ ‎omeprazole‏ من مثال *. الأقراص مجم / قرص أقراص تشتمل على ‎omeprazole‏ ‎microcrystalline cellulose (MCC‏ ‎polyvinylpyrrolidone‏ ذو روابط متشابكة ‎Sodium stearyl fumarate (SSF‏ تم تحضير الحبوب الصغيرة كما في مثال 0 تم خلط الحبوب الصغيرة المحتوي على ‎MCC‏ و ‎polyvinyl pyrrolidone‏ ذي الروابط المتشابكة و ‎omeprazole‏ على الجاف. وبعد ذلك تم خلط 557. ‎٠‏ وتم كبس الخليط في صورة أقراص باستخدام ماكينة عمل أقراص مجهزة بمثاقيب قطر 4 مم. وتراوحت صلادة ‎١‏ لأقراص 113 مجم التي ثم اختبارها بجهاز ‎Schleuniger‏ بين ‎kP ١ 5A‏ ل
‎o Y _‏ _ وتم تغليف الأقراص في طبقة مائعة باستخدام المحلول التالي؛ حتى وصل متوسط حجم — ‎wo‏ ‏إلى مح مجم. ‎diclofenac-sodium‏ ‎iu) 6‏ بواز ‎(os‏ ‏3 19( وزن / حجم ) وأخيراً تم تغليف تلك الأقراص بمعلق محتوي على خضاب ‎pigmented‏ في نفس المعدة. وكان ‎١‏ تركيب معلق التغليف كالآتي ‎١( HPMC‏ سنتي بواز ‎٠ (cps‏ أجزاء بالوزن ‎poletyien dye‏ (وزن جزيني +( ‎١ ' A v‏ جز 1 بالوزن ‎53s) 1 BOM‏ حم ) ‎o0)¢‏
‎١ —_‏ م _ وكان الوزن المتوسط للقرص الذي تم الحصول عليه هو ‎٠0١7‏ مجم. وكان زمن التفتت المختبر في ‎cl‏ عند ١7م‏ أقل من ؛ دقائق ( م - 4 ). مثال ‎A‏ ‏تركيب كبسولة تشتمل على ‎magnesium omeprazole‏ و ‎.Piroxicam‏ ‏حبوب صغيرة ‎omeprazole (ys‏ ذات طبقات تغليف معوي ِ لا مجم / ‎enteric coating layered pellets‏ (مصنوعة وثثم تركيبها وفقا لما تم كبسولة في المثال *) حبوب صغيرة من ‎Piroxicam‏ ذات طبقات ‎ded‏ معوي ‎enteric coating layered pellets‏ (مصنوعة وتتم تركيبها وفقا لما تم | ‎١١"‏ مجم /كبسول في المثال ) 0 وثمث تعبئة الحبوب الصغيرة التي تم تحضيرها في كبسولات من الجيلاتين الصلب ‎hard gelatine‏ مجم ؟ . ومثاليا نكم إضافة كمية صغيرة من مادة مزلقة قبل التعبثة في الكبسولات. وكانت كمية ‎omeprazole‏ في كل كبسولة حوالي ‎٠١‏ مجم وكمية ‎Piroxicam‏ حوالي ‎Y ٠‏ مجم ‎٠‏ ‎o)¢‏
‎o $ _‏ _ مثال 4 صيغة كبسولة تشتمل على ‎magnesium salt‏ ل ‎naproxen S-omeprazole‏ الكبسو حبوب صغيرة ذات طبقات تغليف معوي ‎00,Y enteric coating layered‏ مجم / ‎pellets‏ (التصنيع والتركيب كما في مثال ‎(Y‏ كبسولة تحبيب ‎naproxen‏ (التصنيع والتركيب كما في مثال ؟) £80 مجم كبسولة تتم تعبئة الحبيبات التي تم تحضيرها والحبوب الصغيرة ذات طبقات التغليف المعوي ‎enteric‏ ‎coating layered pellets ٠‏ في كبسولات من الجيلاتين الصلب ‎aaa chard gelatine‏ صفر صفر. واختيارياً تتم إضافة كمية صغيرة من مادة مزلقة قبل تعبئة الكبسولات. وكانت كمية ‎S-omeprazole‏ في كل كبسولة هي حوالي ‎٠‏ مجم وكمية ‎naproxen‏ هي حوالي ‎YOu‏ مجم. مثا ‎٠١‏ ‏قرص ذي طبقات تغليف معوي ‎enteric coating layered pellets‏ سريع التفقت يشتمل على ‎magnesium omeprazole ٠‏ و ‎Na — diclofenac‏
لت
- on — we o\¢ .
الاج
Cee ein ‏على‎ magnesium omeprazole ‏في جهاز ذي طبقة مائعة. وتم رش‎ Glad) ‏تم تنفيذ الطبقات في‎ ‏نويات كروية من السكر في معلق مائي يحتوي على مادة رابطة ذائبة. وتراوح حجم نويات‎ ‏و 75 مم. وتمت تغطية مادة القلب التي تم تحضيرها بمحلول‎ ١,75 ‏السكر الكروية بين‎ ‏وتم ترش طبقة التغليف‎ -magnesium stearate talc ‏يحتوي على‎ hydroxypropyl cellulose mono ‏ومركبلت‎ cmethacrylic acid ‏لحمض‎ copolymer ‏المعوي المتكونة من البوليمر المشترك‎ © dah ‏وذلك على الحبوب الصغيرة المغطاة‎ Polysorbate ‏عادتاك الإطاعل و‎ diglycerides ‏و‎ ‏فاصلة في جهاز ذي طبقة مائعة. وفي جهاز ذي طبقة مائعة تم تغليف الحبوب الصغيرة ذات‎ magnesium ‏بمحلول. يحتسوي على‎ enteric coating layered pellets ‏طبقات التغليف المعوي‎ sieving ‏تصنيف الحبوب الصغيرة ذات طبقات التغليف العلوي باستخدام منخل‎ J stearate diclofenac-sodium ‏تتم خلط الحبوب الصغيرة ذات طبقات التغليف المعوي وطبقة تغليف علوية‎ ٠ ‏وهي جافة‎ sodium stearyl fumarate ‏ذو روابط متشابكة و‎ polyvinylpyrrolidone ‏و 1100و‎ ٠+ ‏مم. وكانت‎ ١١ ‏بمتاقيب‎ 3 Sead ‏عمل أقراص لا تمركزية‎ AT ‏وكبسها في صورة أقراص باستخدام‎ ‏مجم وتم‎ © ٠ ‏حوالي‎ 118 - diclofenac ‏مجم وكمية‎ ٠١ ‏في كل قرص حوالي‎ omeprazole ‏كمية‎ قياس صلادة الأقراص وكانت ‎Av‏ نيوتن ‎N‏ ‏ل
—_ o A _— ١١ ‏مثال‎ صورة جرعة على هيئة قرص ذي طبقات تغليف معوي ‎enteric coating layered pellets‏ سريع التفتت يشتمل على ‎magnesium omeprazole‏ و ‎-Piroxicam‏ sugar sphere seeds ‏نويات سكر‎ hydroxypropyl methylcellulose ‏ماء نقي 4 كجم‎ 0 ‏الطبقة الفاصلة‎ ‏؟ كجم‎ ٠ Separating layer ‏الطبقة الفاصلة‎
Hydroxypropyl cellulose ms Tt o\¢
.و ل الأقراص مجم / قرص حبوب صغيرة ذات تغليف علوي تشتمل على ‎omeprazole‏ ‎microcrystalline cellulose (MCC‏ ‎polyvinylpyrrolidone‏ ذو روابط متشابكة . 0«
Sodium stearyl fumarate تم تحضير حبوب صغيرة ذات طبقات تغليف معوية ‎enteric coating layered pellets‏ من .٠١ ‏بها طبقة تغليف علوية وذلك كما في مثال‎ magnesium omeprazole تم خلط الحبوب الصغيرة ذات طبقات التغليف المعوية و طبقة تغليف ‎isle‏ و صوعن«ه و ‎MCC‏ و ‎polyvinylpyrrolidone‏ ذو روابط متشابكة و ‎oa diclofenac‏ جافة وكبسها في صورة ‎٠ :‏ أقراص باستخدام ماكينة عمل أقراص لا تمركزية مجهزة بمثاقيب قطر ‎١١‏ مم. وكانت كمية ‎omeprazole‏ في كل قرص حوالي ‎٠١‏ مجم وكمية ‎Piroxicam‏ حوالي ‎٠١‏ مجم. وتم قياس صلاة ‏القرص وكانت ‎١١١‏ نيوتن ‎CN‏
- ١
Baal ع١‎ HOI ‏لمحلول‎ Gaal ‏الحمض (أي النسبة المئوية التي تتبقى بعد‎ a glia ‏ساعتين‎ ‏ض‎ ‏ه‎ LEN ‏وأفضل طريقة لتطبيق الاختراع الحالي هي وفقاً لصور الجرعة للأنواع المشروحة في‎ .٠١ ‏ولاو‎ ‏ويمكن أيضاً تحضير الحبوب الصغيرة المشتملة على مثبط مضخة البروتون بالطريقة المشووحة‎ ‏في الأمثلة التالية.‎ ٠ ٠١ ‏مثال‎ ‎| ‏بالبثق‎ enteric coating layered pellets ‏تحضير حبوب صغيرة ذات طبقات تغليف معوي‎ ‏التكوير.‎
ل
طبقة التغليف المعوية الحبوب الصغيرة وبها الطبقة الفاصلة (وفا ما سبق) إ ‎٠ methacrylic acid copolymer‏ جم مركبات ‎mono- and diglycerides (NF)‏ © جم ‎Polysorbate 80‏ تتم إذابة كبريتات ‎Sodium laurylsulphate‏ في ماء نقي لتكوين سائل تحبيب. ويتم خلط ‎magnesium omeprazole‏ و ‎hydroxypropyl s microcrystalline cellulose 3 mannitol‏ ‎cellulose‏ وهي جافة. وتتم إضافة سائل التحبيب إلى خليط المسحوق وخلط الكتلة وهي مبللة. ويتم دفع الكتلة المبللة خلال جهاز ‎Ke‏ مزود بمناخل حجم 0 مم ويثم تكوين ناتج البق في ‎٠‏ طبق احتكاك في جهاز تكوير. ويتم تجفيف طبقة القلب في مجفف ذي طبقة مائعه ثم تصفيفه. ويتم تغطية مادة القلب المُحضّر بواسطة طبقة فصل في جهاز ذي طبقة مائعة باستخدام محلول ‎hydroxypropyl cellulose‏ / ماء. وتوضع طبقة التغليف المعوي على الحبوب الصغيرة المغطاة بطبقة فاصلة من مشتت ماني ل _ ‎copolymer‏ لحمض ‎(Ald! methacrylic acid‏ بال ‎triethyl citrate‏ والذي تمت إليه إضافة ‎o\¢‏
مشتت مركبات ‎mono‏ و ‎polysorbate / diglycerides‏ ويتم تجفيف الحبوب الصغيرة في جهاز ذي طبقة مائعه. مثال ‎VY‏ ‏تحضير الحبوب الصغيرة ذات طبقات التغليف المعوي ‎enteric coating layered pellets‏ بعمل هم طبقات من المسحوق لنويات من كرات السكر. نويات السكر الكروية ‎Sugar sphere seeds‏ ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ ‎٠‏ جم الطبقة الفاصلة ماد لقب )3105( ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ ‎o\¢‏
‎o —‏ 3 _ طبقة التغليف المعوية حبوب صغيرة مغطاة بطبقة فاصلة (ولقاً لما سبق) ‎methacrylic acid copolymer‏ 7 جم يتم خلط ‎magnesium omeprazole‏ « وجزء من ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ و © ‎Aersoil‏ ‏وهي جافة لتكوين مسحوق. ويثم عمل طبقات ‎al gl‏ السكر الكعروية ) ‎LE — 4, Yo‏ مم) بالمسحوق في جهاز تحبيب بالتغليف بالمائع بالطرد المركزي مع رش محلول م ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ (71 وزن / وزن).
‏ويتم تجفيف مادة القلب التي تم تحضيرها وتغطيتها بطبقة فاصلة في جهاز تحبب للتغليف بالمائع. ويتم استخدام جهاز ذي طبقة مائع لعمل طبقات التغليف المعوي.
‎VE ‏مثال‎
‏تحضير حبوب صغيرة ذات طبقات معوية وبها قلوب من نويات ‎.silicon dioxide‏
طبقة التغليف المعوية ‎o\¢‏
لأ - ويتم عمل طبقات من ‎la‏ في جهاز ذي طبقة مائعه. ويتم رش ‎magnesium omeprazole‏ على نويات ‎silicon dioxide‏ من معلق مائي يحتوي على مادة رابطة ذائبه ‎Gay‏ ذي سطح نشط. وتتم تغطية مادة القلب التي تم تحضيرها بطبقة فاصلة في جهاز ذي طبقة مائعه بمحلول ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ ويتم رش طبقة التغليف المعوي لل ‎copolymer‏ لحمض ‎methacrylic acid ٠‏ ومركبات ‎polyethylene glycol 400 s diglycerides 5 mono‏ و ‎Polysorbate‏ على الحبوب الصغيرة المغطاة بطبقة فاصلة في جهاز ذي طبقة مائعه. ‎ALIA‏ ‏تحضير حبوب صغيرة ذات طبقات تغليف معوي ‎enteric coating layered pellets‏ ‎SIE‏ ‎Sve‏ جم ‎I Ee‏ ‎Yo.‏ جم سس ‎A‏ ‎Ve‏ جم 8 جم ما .£9 جم ‎٠‏ مثال تا تحضير حبوب صغيرة ذات طبقات تغليف معوي ‎enteric coating layered pellets‏ .
طبقة التغليف المعوية حبوب صغيرة مغطاة بطبقة فاصلة (مصنوعة ومركبة ‎la‏ لمثال ‎١‏ ‎hydroxypropyl methylcellulose phtalate‏ ‎On‏ ‏مثال ‎١١‏ ‏تحضير حبوب صغيرة ذات طبقات تغليف معروي ‎٠ enteric coating layered pellets‏ ‎omeprazole‏ ‎YYo‏ جم ‎mannitol‏ ‎Yeo‏ جم ‎CL hydroxypropyl cellulose‏ ‎٠‏ جم ‎microcrystalline cellulose‏ ٠؟ ‎p>‏ ‎Lactose‏ لا ‎anhydrous Sls‏ ‎A‏ جم ‎CL Sodium laurylsulphate‏ © جم ‎disodium hydrogen phosphate dihydrate‏ ‎A‏ جم ماء نقي ‎Ag Oa‏ جم ‎o0)¢‏
الطبقة الفاصلة ماد القلب (وفقً لما سبق) ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ طبقة التغليف المعوية ‎OQ gn‏ صغيرة مغطاة بطبقة فاصلة (وفقاً لما سبق ( ٍ ‎methacrylic acid copolymer‏ مركبات ‎mono‏ و ‎(NF) diglycerides‏ يتم خلط المكونات الجافة لإنتاج مادة القلب خلطاً جيداً. وتتم إضافة سائل التحبيب وعجن الخليط وتحبيبه للوصول إلى قوام مناسب. ويتم كبس الكتلة المبلله خلال مصفاة جهاز بشق وتحويل الحبيبات إلى صورة كروية في جهاز تكوير. ويتم تجفيف مادة القلب في جهاز ذي ‎Ah‏ مميعة وتصنيفها إلى مدى مناسب من حجم الجسيمات مثل من ‎١,9‏ إلى ‎١‏ مم. وتتم تغطية مادة ‎ei‏ ‏التي تم تحضيرها بطبقة فاصلة وطبقة تغليف معوية كما سبق شرحه في الأمثلة السابقة.
= .وا تحضير المادة الفعّالة يتم تحضير ‎magnesium omeprazole‏ المستخدم في بعض الأمثلة وفقاً للعملية المشروحة في ‎WO‏ ‏7 9 ) ويتم تحضير المتشاكلات المنفردة ‎single enantiomers‏ لأملاح ‎omeprazole‏ كما هو مشروح في 94/27988/ ‎(WO‏ ويتم إنتاج ‎omeprazole‏ وفقاً للعملية المشروحة في ‎EP - Al‏ ° 0005129 —.

Claims (1)

  1. - yy - ‏الحماية‎ alice
    ‎-١ ١‏ صورة جرعة على شكل قرص ‎tablet‏ متعدد الوحدات تشتمل على مثبط " المضخة البروتون ‎lu proton pump‏ بالحمض في صورة حبوب ذات طبقات "| تغليف معوي ‎enteric coating layered pellets‏ منفصلة ومنضغطة مع بعضها مع ¢ عقار واحد على الأقل مضاد للالتهاب وغير استيرويدي ‎non steroidal‏ ‎(NSAID) antiinflammatory | ©‏ واختيارياً مع سواغات مقبولة صيد ‎wy‏ ‎ob mais «pharmaceutically acceptable excipients 1‏ طبقة التغليف المعوي ل المنفصلة التي تغطي الحبوب الصغيرة تشتمل على مادة ملدنة وتكون لها ‎A‏ خصائص ميكانيكية ‎mechanical properties‏ تجعل عملية التحويل إلى قرص لتلك 4 الحبوب الصغيرة مع ‎NSAID‏ المشتملة على حبيبات واختيارياً سوّاغات مقبولة ‎٠‏ صيد لانياً ‎Y pharmaceutically acceptable excipients‏ تؤثر بصورة ملموسة في ‎١١‏ مقاومة الحبوب الصغيرة ذات طبقات التغليف المعوي ‎enteric coating layered‏ ‎pellets VY‏ المنفصلة للحمض.
    ‎١‏ ؟- صورة جرعة وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١٠‏ حيث تتم ‎da fie Alea‏ مضخة ‎Y‏ البروتون ‎proton pump‏ بطبقتين « طبقة تغليف معوي ‎enteric coating layered‏ 7 5 وطبقة تفصل التغليف المعوي ‎enteric coating layered pellets‏ عن مثبط ¢ مضخة البروتون ‎.proton pump‏
    ‎١‏ *- صورة جرعة وفقاً لعنصر الحماية رقم ٠؛‏ حيث تشتمل صورة الجرعة على مثبط لمضخة البروتون ‎proton pump‏ يتأثر بالحمض وواحد من ‎NSAID‏
    ‎١‏ 4؛- صورة جرعة وفقا لعنصر الحماية رقم ‎oO‏ حيث يكون مشبط مضخة " - البروتون ‎proton pump‏ الذي يتأثر بالحمض هو ‎omeprazole‏ « أو ملح قلوي ‎alkaline salt 7‏ منهء أو أحد متشاكلاته المنفردة ‎single enantiomer‏ أو أحد أملاحه 3 القلوية ‎.alkaline salt‏ ‎١‏ © صورة جر ‎ic‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎cf‏ حيث يكون متبط مضخة ‎Y‏ البروتون ‎proton pump‏ الذي يتأثر بالحمض هو ‎magnesium salt‏ ل ‎S-‏
    ‎.omeprazole ‎١‏ 1 -< صورة جر ‎ic‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎٠ ١‏ حيث يكون مشبط مضخة ‎Y‏ البروتون ‎proton pump‏ الذي يتأثر بالحمض هو ‎lansoprazole‏ أو أحد متشاكلاته 3 المنفردة ‎single enantiomer‏ أو أحد أملاحه المقبولة صيدلانيا. ‎١‏ ل - صورة جر ‎ic‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ حيث يكون متبط مضخة ‎Y‏ البروتون ‎proton pump‏ الذي يتأثر بالحمض هو ‎pantoprazole‏ أو أحد متشاكلاته ‎Y‏ المنفردة ‎single enantiomer‏ أو أحد أملاحه المقبولة صيدلانيا. ‎NSAID ‏صورة جرعة وفقاً لأحد عناصر الحماية من ؛ إلى 7 حيث يكون‎ -“ ١ ‏أو أحد أملاحه‎ ¢ naproxen ‏أو‎ «Piroxicam 0 « diclofenac ‏أو‎ « ibuprofen ‏هو‎ Y ‏المقبولة صيدلانياً.‎ ¥ o)¢
    NSAID ‏يكون‎ cum VJ ‏صورة جرعة وفقاً لأحد عناصر الحماية من ؛‎ -*9 ١ LN ‏أو أحد أملاحه المقبولة صيد‎ ¢ Piroxicam ‏أو‎ «diclofenac ‏هو‎ ‎vv ‎NSAID ‏صورة جرعة وفقاً لأحد عناصر الحماية من ؛ إلى © حيث يكون‎ -٠١ ١ NO ‏مطلق ل‎ NSAID ‏هو‎ Y NSAID ‏صورة جرعة وفقاً لأحد عناصر الحماية من ؛ إلى 7؛ حيث يكون‎ -١١ ١ cyclooxygenase (COX)2 ‏انتقائي تجاه‎ NSAID ‏هو‎ ¥ ‏صورة جرعة وفقاً لعنصر الحماية رقم ٠؛ حيث تتراوح كمية مثبط مضخة‎ OY) ‏و‎ ٠١ ‏بين‎ NSAID ‏مجم وكمية مركبات‎ Av ‏و‎ ٠١ ‏بين‎ proton pump ‏البروتون‎ _ " ‏مجم.‎ Ass 1 ‏صورة جرعة وفقاً لعنصر الحماية رقم ٠؛ حيث تتراوح كمية متبط مضخة‎ VT) ‏و‎ ٠١ ‏بين‎ NSAID ‏و 40 مجم وكمية مركبات‎ ٠١ ‏بين‎ proton pump ‏البروتون‎ _ " ‏مجم.‎ Ca ١ ‏صورة جرعة على هيئة قرص وفقاً لعنصر الحماية رقم ١؛ حيث تتوافق‎ VE) enteric coating layered ‏مقاومة الحبوب الصغيرة ذات طبقات التغليف المعوي‎ Y ‏للحمض مع مواصفات الأصسناف ذات طبقات التغليف المعوي‎ pellets ¥ ‏عنعا0» الواردة في دستور الأدوية الأمريكية.‎ coating layered pellets ¢
    ‎mie)‏ صورة جرعة على هيئة قرص وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ حيث لاتقل ‎Y‏ مقاومة الحبوب الصغيرة ذات طبقات التغليف المعوي ‎enteric coating layered‏ ‎pellets Y‏ للحمض بأكثر من ‎٠١‏ / أثناء كبس الحبوب الصغيرة لتحويلها إلى صورة ¢ جرعة على هيئة ‎Uap‏ متعدد الوحدات . ‎١‏ )= صورة جرعة على ‎dua‏ قرص ‎Ga‏ لعنصر الحماية رقم ‎١٠‏ حيث يتم علاوة على مسا ذكر تغطية الحبوب الصغيرة ذات طبقات التغليف المعوي : ‎enteric coating layered pellets ¥‏ بطبقة تغليف علوية تشتمل على سوّاغات مقبولة ¢ صيدلانيا ‎pharmaceutically acceptable excipients‏ . ‎-١١ ١‏ صورة جر ‎ie‏ على هيئة ‎tablet ua‏ لعنصر الحماية رقم ‎oy‏ حيث يكون ‎Y‏ القرص ‎tablet‏ قابلا للتقسيم 017151016. ‎YA \‏ -< صورة جر ‎ic‏ على هيئة ® ‎Lad tablet Ua‏ لعنصر الحماية رقم ‎+١١‏ حيث ‎E] #‏ ‎SY‏ القرص قابلا للتشتت ‎dispersible‏ في صورة معلق مائي يشتمل على مركبات ‎NSAID‏ وحبوب صغيرة ذات طبقات تغليف معوي ‎enteric coating‏ ‎layered pellets ¢‏ لمتبط مضخة البروتون ‎proton pump‏ ‎١‏ 5 © صورة جرعة على هيئة قرص ‎tablet‏ وفقا لعنصر الحماية رقم ‎١‏ حيث يتكون القرص ‎tablet‏ من طبقتين منفصلتين؛ تشتمل إحدى الطبقتين على مثبط ‎YF‏ مضخة البروتون ‎proton pump‏ في صورة حبوب صغيرة ذات طبقات تغليف ‎o\¢‏
    — مجه لا _
    ¢ معوي ‎enteric coating layered pellets‏ منضغطة مع سوّاغات للقرص لتشكل © طبقة؛ وتعطي الطبقة الأخرى إطلاقاً ممتداً لمركبات ‎NSAID‏ الموجودة.
    ‎-7١ ١‏ صورة جرعة على هيئة قرص ‎ly tablet‏ لعنصر الحماية رقم 14 حيث ‎Y‏ تكون الطبقة المشتملة على مركبات ‎NSAID‏ هي قالب مكون للهلام يعطي إطلاقا ‎OY‏ ممداً.
    ‎-7١ ١‏ صورة جرعة على هيئة قرص ‎tablet‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١٠‏ حيث يتم " كبس الحبوب الصغيرة ذات طبقات التغلايف المعوي ‎enteric coating layered‏ ‎pellets V‏ المشتملة على مثبط لمضخة البروتون ‎proton pump‏ و ‎NSAID‏ المشتمل ؛ على حبيبات؛ مع بعضها أو اختيارياً مع سواغات مقبولة صيدلانياً ‎«pharmaceutically acceptable excipients °‏ ومغطاة بعامل مكون للغشاء.
    ‎-YY \‏ صورة جرعة على هيئة ‎ad 4 tablet Ua RB‏ لعنصر الحماية رقم 1 حيث ‎Jody Y‏ القرص ‎tablet‏ على حبوب ذات طبقات تغليف معوي ‎enteric coating‏ ‎layered pellets - "‏ من مثبط لمضخة البروتون ‎proton pump‏ منضغطة في صورة 6 قرص وتتم تغطية هذا القرص بطبقة مستقلة تشتمل على مركبات ‎NSAID‏
    ‎YY \‏ - صورة جرعة على هيئة قرصض ‎tablet‏ وفقا لعنصر الحماية رقم ‎(YY‏ حيث ‎Y‏ يكون القرص ‎tablet‏ مغطى بطبقة مكونة للغشاء على القرص ‎tablet‏ ومحتوية و على خضاب ‎pigmented‏ .
    ‏ل
    ‎yn -‏ ‎mYE ١‏ صورة جرعة على هيئة قرص ‎tablet‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎YY‏ حيث ‎OST‏ القرص ‎tablet‏ من نوعين من الحبوب الصغيرة ذات طبقات التغليف ‎TY‏ المعوي؛ يشتمل أحد النوعين على مثبط مضخة البروتون ‎proton pump‏ ويشتمل ؛ - النوع الآخر على مركبات ‎(NSAID‏ وكلاهما يتم كبسه مع سوّاغات للأقراص 2 ليصبح في صورة قرص ‎tablet‏ ‎١‏ ©*7- صورة جرعة على هيئة قرص وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎٠‏ حيث يتكون القرص ‎tablet‏ من حبوب صغيرة ذات طبقات تغليف معوي ‎enteric coating‏ ‎layered pellets -‏ تشتمل على مثبط لمضخة البروتون ‎cproton pump‏ والحبوب ¢ الصغيرة المشتملة على طبقات من مركبات ‎NSAID‏ عليها طبقة من غشاء ذي © إطلاق ممتدء وهذه الحبوب الصغيرة ذات طبقات التغليف تكون منضغطة مع 1 سوّاغات للأقراص في صورة قرص. ‎١‏ ١؟-‏ عملية لتصنيع صورة ‎Ae a‏ تابتة تشتمل على ‎lay te‏ لمضخة البروتون ‎proton pump Y‏ وواحد أو أكثر من مركبات 51 في صورة جرعة على هيئة ‎ "‏ قرص متعدد الوحدات؛ وتتميِّز بأن ‎hte‏ مضخة البروتون ‎proton pump‏ يتم ؛ - تحضيره في صورة حبوب صغيرة مغطاة بطبقة تغليف معوي ‎Al‏ وأن هذه © الحبوب الصغيرة يتم خلطها مع حبيبات ‎NSAID‏ التي تم تحضيرها واختيارياً مع سوّاغات أقراص مقبولة صيدلانياً حيث تتم بعد الخلط الجاف عملية كبس في "- صورة قرص متعدد الوحدات دون أي تغيير ملموس في مقاومة الحمض من طبقة + التغليف المعوي. ‎o)¢‏
    ا -
    ‎١‏ 7؟- عملية للتصنيع وفقاً لعنصر الحماية رقم 6 تتميزٌ بأن ‎dare‏ مضخة " _ البروتون ‎proton pump‏ تحضيره في صورة حبوب صغيرة مغطاة بطبقة ‎F‏ تغليف معوي ‎Al‏ ويتم تحضير مركبات ‎NSAID‏ في صورة حبوب صغيرة ذات ؛ طبقات تغليف حيث تكون طبقة التغليف هي طبقة إطلاق ممتد أو طبقة تغليف معوي ويتم خلط الحبوب الصغيرة التي تم تحضيرها مع سوّاغات للأقراص ويتم 1 كبسها في صورة قرص ‎tablet‏
    ‎=YA ١‏ استخدام صورة جرعة وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎Yo‏ لتصنيع ‎Y‏ عقار للعلاج أو منع التأثيرات الجانبية على المعدة والأمعاء والمصاحبة " للاضطرابات الناتجة عن العلاج ب ‎NSAID‏
    ‎١‏ 74- استخدام وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎(YA‏ حيث يكون الاضطراب هو " - اضطراب في الجزء العلوي من القناة الهضمية ويكون مصاحباً للعلاج ب ‎NSAID‏ ‎o\¢‏
SA96170540A 1996-01-08 1996-12-31 صور لجرعات صيدلانية تعطى عن طريق الفم وتشتمل على مثبط لمضخة البروتون nasid proton pump SA96170540B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9600070A SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 New oral pharmaceutical dosage forms

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA96170540B1 true SA96170540B1 (ar) 2005-12-18

Family

ID=20400968

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA96170540A SA96170540B1 (ar) 1996-01-08 1996-12-31 صور لجرعات صيدلانية تعطى عن طريق الفم وتشتمل على مثبط لمضخة البروتون nasid proton pump

Country Status (35)

Country Link
US (4) US6365184B1 (ar)
EP (3) EP0814839B1 (ar)
JP (1) JP4638964B2 (ar)
KR (1) KR100483870B1 (ar)
CN (1) CN1116899C (ar)
AR (1) AR005282A1 (ar)
AT (1) ATE242006T1 (ar)
AU (1) AU712571B2 (ar)
BR (1) BR9607476A (ar)
CA (1) CA2213987C (ar)
CZ (1) CZ294255B6 (ar)
DE (1) DE69628551T2 (ar)
DK (1) DK0814839T3 (ar)
EE (1) EE04003B1 (ar)
ES (1) ES2201211T3 (ar)
HK (2) HK1001761A1 (ar)
HU (1) HU228569B1 (ar)
IL (1) IL121650A (ar)
IS (1) IS2368B (ar)
MX (1) MX9706767A (ar)
MY (1) MY119212A (ar)
NO (1) NO327245B1 (ar)
NZ (1) NZ325975A (ar)
PL (1) PL187074B1 (ar)
PT (1) PT814839E (ar)
RU (1) RU2158138C2 (ar)
SA (1) SA96170540B1 (ar)
SE (1) SE9600070D0 (ar)
SI (1) SI0814839T1 (ar)
SK (1) SK283871B6 (ar)
TR (1) TR199700915T1 (ar)
TW (1) TW452495B (ar)
UA (1) UA46012C2 (ar)
WO (1) WO1997025064A1 (ar)
ZA (1) ZA9610936B (ar)

Families Citing this family (188)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
US6623759B2 (en) 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
US8022095B2 (en) * 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
SE510650C2 (sv) 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
ES2137862B1 (es) * 1997-07-31 2000-09-16 Intexim S A Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion.
US6096340A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
FR2771291B1 (fr) * 1997-11-21 2000-02-25 Ethypharm Lab Prod Ethiques Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
US6328994B1 (en) 1998-05-18 2001-12-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Orally disintegrable tablets
EP1561458B1 (en) * 1998-07-28 2010-09-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Rapidly disintegrable solid preparation
DE19843413C1 (de) * 1998-08-18 2000-03-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Salzform von Pantoprazol
US6733778B1 (en) * 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
SE9803772D0 (sv) * 1998-11-05 1998-11-05 Astra Ab Pharmaceutical formulation
US6852739B1 (en) 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
AU2001257022B2 (en) * 2000-04-13 2005-02-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Abeta 42 lowering agents
US6761895B2 (en) * 2000-04-17 2004-07-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug delivery system for averting pharmacokinetic drug interaction and method thereof
US20050201981A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-15 Chih-Ping Liu Method of optimizing treatment with interferon-tau
US20050226845A1 (en) * 2004-03-10 2005-10-13 Chih-Ping Liu Method of treatment using interferon-tau
US20040247565A1 (en) * 2000-07-19 2004-12-09 Chih-Ping Liu Method of treatment using interferon-tau
US20050084478A1 (en) * 2000-10-17 2005-04-21 Chih-Ping Liu Combination therapy using interferon-tau
US7431920B2 (en) * 2000-07-19 2008-10-07 Pepgen Corporation Method of treating IL-10 deficiency
US20050118138A1 (en) * 2000-07-19 2005-06-02 Chih-Ping Liu Method of treatment using interferon-tau
US20050118137A1 (en) * 2000-07-19 2005-06-02 Chih-Ping Liu Method of treatment using interferon-tau
US7737147B2 (en) * 2000-07-27 2010-06-15 Thomas Nadackal Thomas Methods and compositions to enhance the efficacy of phosphodiesterase inhibitors
US6544556B1 (en) 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
US7029701B2 (en) * 2000-09-11 2006-04-18 Andrx Pharmaceuticals, Llc Composition for the treatment and prevention of ischemic events
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
CA2448927C (en) * 2001-05-30 2011-08-09 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical composition
ES2348710T5 (es) * 2001-06-01 2014-02-17 Pozen, Inc. Composiciones farmacéuticas para el suministro coordinado de NSAID
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
KR100425226B1 (ko) * 2001-07-03 2004-03-30 주식회사 팜트리 아세클로페낙을 함유하는 경제적인 경구용 제제의 조성 및제법
SE0102993D0 (sv) * 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
US20040062804A1 (en) 2001-09-28 2004-04-01 Der-Yang Lee Modified release dosage forms
GB2380937A (en) * 2001-10-18 2003-04-23 David Ian Slovick Method of dispensing a plurality of medical substances into capsules
FR2831820B1 (fr) * 2001-11-05 2004-08-20 Ethypharm Sa Comprime orodispersible presentant une grande homogeneite et son procede de preparation
ES2198195B1 (es) * 2001-12-18 2004-10-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
US7244753B2 (en) * 2002-07-29 2007-07-17 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
CA2493618A1 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
DE10244504A1 (de) * 2002-09-25 2004-04-08 Capsulution Nanoscience Ag Schnellfreisetzende Darreichungsform mit schwerlöslichem Wirkstoff
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
FR2845917B1 (fr) * 2002-10-21 2006-07-07 Negma Gild Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un anti-inflammatoire
US20080145424A1 (en) * 2002-10-24 2008-06-19 Enos Phramaceuticals, Inc. Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
US20060029668A1 (en) * 2002-10-24 2006-02-09 Ron Eyal S Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
EP1562555A2 (en) * 2002-10-24 2005-08-17 Enos Pharmaceuticals, Inc. Sustained release l-arginine formulations and methods of manufacture and use
US20050288373A1 (en) * 2002-10-24 2005-12-29 Ron Eyal S Methods of treating various conditions by administration of sustained release L-arginine
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
AU2003288608A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release, multiple unit drug delivery systems
EP1575566B1 (en) * 2002-12-26 2012-02-22 Pozen, Inc. Multilayer dosage forms containing naproxen and triptans
WO2004062552A2 (en) * 2003-01-09 2004-07-29 Galephar M/F Pharmaceutical composition containing a nsaid and a benzimidazole derivative
WO2004064815A1 (en) * 2003-01-21 2004-08-05 Smartrix Technologies Inc. Oral dosage formulation
WO2004066924A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Andrx Labs Llc Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
EP1603548A4 (en) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS
DE602004007315D1 (de) * 2003-03-03 2007-08-16 Personnes A Responsibilite Lim Stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen NSAID und einen Prostaglandin
PE20050150A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
CN101524336B (zh) * 2003-05-08 2013-12-18 塔科达有限责任公司 含有泮托拉唑作为活性成分的剂型
CL2004000983A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
KR20060040676A (ko) * 2003-07-11 2006-05-10 미리어드 제네틱스, 인크. 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제학적 방법, 투약 방법및 제형
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AR045068A1 (es) * 2003-07-23 2005-10-12 Univ Missouri Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas
AU2004279298B2 (en) * 2003-09-29 2009-01-29 Palmetto Pharmaceuticals, Llc Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
WO2005032554A1 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Astron Research Pvt. Ltd A novel transmucosal delivery system
US20070065513A1 (en) * 2003-10-31 2007-03-22 Avi Avramoff Stable lansoprazole formulation
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
WO2005074930A1 (en) * 2004-01-28 2005-08-18 Altana Pharma Ag Pharmaceutical combinations of (s) -pantoprazole with nsaid or corticosteroids
EP1718303A4 (en) * 2004-02-10 2010-09-01 Santarus Inc COMBINATION OF INHIBITOR OF PROTON PUMP, BUFFER AND NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUG
US20080025948A1 (en) * 2004-03-10 2008-01-31 Chih-Ping Liu Methods of Treatment Using Interferon-Tau
US20060078942A1 (en) * 2004-03-10 2006-04-13 Pepgen Corporation Method of treatment using interferon-tau
TW200533391A (en) * 2004-03-25 2005-10-16 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Gastric retention drug delivery system
US20070293538A1 (en) * 2004-04-13 2007-12-20 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders
CN1946906A (zh) * 2004-04-29 2007-04-11 吉斯通护岸系统股份有限公司 用于墙、护墙和类似物的饰面
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
EP1768668A2 (en) 2004-06-16 2007-04-04 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Multiple ppi dosage form
US20050281876A1 (en) 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
WO2006000228A2 (en) * 2004-06-29 2006-01-05 Nycomed Danmark Aps Manufacturing of quick release pharmaceutical compositions of water insoluble drugs and pharmaceutical compositions obtained by the process of the invention
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020853A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
US20080096927A1 (en) * 2004-08-24 2008-04-24 Simon Thomas J Combination Therapy for Treating Cyclooxygenase-2 Mediated Diseases or Conditions in Patients at Risk of Thrombotic Cardiovascular Events
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
AU2006208293A1 (en) * 2005-01-24 2006-08-03 Palmetto Pharmaceuticals, Llc Methods of treating various conditions by administration of sustained release L-arginine
US20060177504A1 (en) * 2005-02-08 2006-08-10 Renjit Sundharadas Combination pain medication
US9149439B2 (en) * 2005-03-21 2015-10-06 Sandoz Ag Multi-particulate, modified-release composition
US8673352B2 (en) 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
US20060252830A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Brandon Stephen F Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20060252831A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Christopher Offen Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20070003490A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Medical Futures Inc. Medicated gumstick for treatment in anti-inflammatory conditions and prophylaxis against NSAID gastropathy
US8067451B2 (en) 2006-07-18 2011-11-29 Horizon Pharma Usa, Inc. Methods and medicaments for administration of ibuprofen
EP1919288A4 (en) * 2005-07-18 2009-12-16 Horizon Therapeutics Inc FAMOTIDINE- AND IBUPROGEN-BASED MEDICAMENTS AND THEIR ADMINISTRATION
US20080020040A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Horizon Therapeutics, Inc. Unit dose form for administration of ibuprofen
US20080021078A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Horizon Therapeutics, Inc. Methods and medicaments for administration of ibuprofen
JP2009502807A (ja) * 2005-07-22 2009-01-29 ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド 薬剤含有率の高い製剤および投与量形態
US20080085314A1 (en) * 2005-07-29 2008-04-10 Shalaby Shalaby W Solid oral formulations for combination therapy
US20080166407A1 (en) * 2005-07-29 2008-07-10 Shalaby Shalaby W Solid oral formulations for combination therapy
US20090155357A1 (en) * 2005-08-01 2009-06-18 Alpharma Inc. Alcohol Resistant Pharmaceutical Formulations
AR057181A1 (es) * 2005-11-30 2007-11-21 Astra Ab Nueva forma de dosificacion de combinacion
EP1813275A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Lansoprazole orally disintegrating tablets
CA2633825A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Lansoprazole orally disintegrating tablets
EP1965774A2 (en) * 2005-12-30 2008-09-10 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
US8512761B2 (en) 2006-01-27 2013-08-20 Yale University Fast acting inhibitor of gastric acid secretion
US11510894B2 (en) * 2006-01-27 2022-11-29 John P. Geibel Fast acting inhibitor of gastric acid secretion
EP1834634A3 (en) * 2006-03-08 2007-10-03 Rentschler Pharma GmbH Pharmaceutical multiple-unit composition
EP1837016A3 (en) * 2006-03-08 2008-01-02 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical multiple-unit composition
US9532945B2 (en) * 2006-04-04 2017-01-03 Kg Acquisition Llc Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor
EP2007362B1 (en) 2006-04-04 2018-09-05 KG Acquisition LLC Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an acid inhibitor
EP2012756A4 (en) * 2006-04-20 2013-01-23 Inventia Healthcare Private Ltd MULTI-UNIT COMPOSITIONS
ES2466441T3 (es) * 2006-04-28 2014-06-10 Wockhardt Limited Composiciones farmacéuticas que comprenden fármaco antiinflamatorio no esteroideo, acetaminofén e inhibidor de la bomba de protones
WO2008006099A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Myriad Genetics, Inc. Treatment of psychiatric disorders
US8067033B2 (en) 2007-11-30 2011-11-29 Horizon Pharma Usa, Inc. Stable compositions of famotidine and ibuprofen
WO2008018825A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-14 Astrazeneca Ab Oral polyvinyl alcohol capsules comprising proton pump inhibitors
WO2008027963A2 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Horizon Therapeutics, Inc. Nsaid dose unit formulations with h2-receptor antagonists and methods of use
EP2068841B1 (en) * 2006-10-05 2018-09-26 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
CN101534795B (zh) 2006-11-21 2013-04-03 麦克内尔-Ppc股份有限公司 改进释放的镇痛悬浮液
ITMI20062290A1 (it) * 2006-11-28 2008-05-29 Monteres S R L Compresse stabili allo stoccaggio a base di derivati del benzimidazolo rivestite con film gastro-resistente
WO2008140460A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
US20080311162A1 (en) * 2007-05-16 2008-12-18 Olivia Darmuzey Solid form
WO2008140459A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
US20080286343A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Dzenana Cengic Solid form
CA2600147A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-11 Nathan Bryson Combination for treatment of diabetes mellitus
US9833510B2 (en) * 2007-06-12 2017-12-05 Johnson & Johnson Consumer Inc. Modified release solid or semi-solid dosage forms
JP2011510049A (ja) * 2008-01-25 2011-03-31 デュオ−ジェーウー 包材により結合する経口医薬の組み合わせ
FR2926723B1 (fr) * 2008-01-25 2010-06-18 Duo Ge Associations pharmaceutiques orales.
FR2926724B1 (fr) * 2008-01-25 2010-06-18 Duo Ge Nouvelle forme pharmaceutique orale.
US20090252791A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Venkata Nookaraju Sreedharala Pharmaceutical compositions comprising a triptan and a nonsteroidal anti-inflammatory drug
CN102088966B (zh) * 2008-06-20 2015-06-10 阿尔法制药有限公司 药物制剂
WO2010018593A2 (en) * 2008-07-03 2010-02-18 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Gastric acid resistant benzimidazole multiple unit tablet composition
US20100034967A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Vector Corporation Dry polymer layering using a rotor processor
US20100034968A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Vector Corporation Polymer coating process using dry glidant in a rotor processor
US8807070B2 (en) * 2008-08-07 2014-08-19 Vector Corporation Rotor processor for dry powders
US20110144207A1 (en) * 2008-08-14 2011-06-16 Shasun Chemicals And Drugs Limited Aryl alkyl carboxylic acid salts, process for preparation and dosage forms
CA2736547C (en) 2008-09-09 2016-11-01 Pozen Inc. Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
WO2010078543A1 (en) * 2009-01-05 2010-07-08 Mcneil-Ppc, Inc. Tablet containing cetirizine pseudoephedrine, and naproxen containing a barrier layer
CA2750196C (en) * 2009-01-05 2017-06-20 Mcneil-Ppc, Inc. Tablet containing coated particles of cetirizine, pseudoephedrine, and/or naproxen
US8246988B2 (en) * 2009-01-05 2012-08-21 Mcneil-Ppc, Inc. Three layer tablet containing cetirizine, pseudoephedrine, and naproxen
AP2015008933A0 (en) 2009-04-24 2015-12-31 Iceutica Pty Ltd A novel formulation of diclofenac
CN103932988A (zh) 2009-04-24 2014-07-23 伊休蒂卡有限公司 吲哚美辛的新剂型
US20100305163A1 (en) * 2009-05-20 2010-12-02 Pramod Dattatray Yedurkar Pharmaceutical formulations comprising nsaid and proton pump inhibitor drugs
AU2010263304A1 (en) * 2009-06-25 2012-02-02 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer
NZ597534A (en) * 2009-06-25 2013-09-27 Pozen Inc Method for treating a patient in need of aspirin therapy
CA2766202A1 (en) * 2009-06-29 2011-01-06 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical tablet containing a liquid filled capsule
RU2010108361A (ru) * 2010-03-09 2011-09-20 Гаврилова Эмилия Евгеньевна (RU) Набор лечебных средств
US20130064891A1 (en) * 2010-05-21 2013-03-14 Ashok Sahoo Pharmaceutical compositions of nsaid and acid inhibitor
WO2012018056A1 (ja) * 2010-08-03 2012-02-09 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 圧縮組成物
DE102010052847A1 (de) * 2010-11-29 2012-05-31 Temmler Werke Gmbh Verfahren zur Herstellung einer PPI-haltigen pharmazeutischen Zubereitung
KR101908748B1 (ko) * 2010-12-03 2018-10-16 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 구강내 붕괴정
MX345501B (es) 2010-12-16 2017-02-02 Novo Nordisk As Composiciones solidas que comprenden agonista de glp-1 y sal del acido n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilico.
US20140141090A1 (en) * 2011-02-02 2014-05-22 Edward S. Wilson Pharmaceutical Composition Comprising Opioid Agonist And Sequestered Antagonist
MX355361B (es) 2011-04-12 2018-04-17 Novo Nordisk As Derivados de peptido 1 tipo glucagon (glp-1) doblemente acilados.
TR201103752A2 (tr) 2011-04-18 2012-11-21 Ak Ki̇mya İthalat-İhracat Ve Sanayi̇i̇ A.Ş. Tiyokolşikozit, diklofenak ve lansoprazol kombinasyonları.
US10463611B2 (en) * 2011-06-08 2019-11-05 Sti Pharma, Llc Controlled absorption water-soluble pharmaceutically active organic compound formulation for once-daily administration
CN102406938A (zh) * 2011-11-29 2012-04-11 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种抗血栓的药物组合物
SG11201402400YA (en) 2011-11-30 2014-06-27 Takeda Pharmaceutical Dry coated tablet
UA115139C2 (uk) 2011-12-28 2017-09-25 Поузен Інк. Спосіб доставки фармацевтичної композиції, яка містить омепразол й ацетилсаліцилову кислоту, пацієнту
CN104244927B (zh) 2012-03-20 2017-03-15 莱博瑞特瑞欧斯巴戈公司 通过离子凝胶化生产包含双氯酚酸或其一种盐的肠溶海藻酸盐微胶囊的方法以及包含该微胶囊的多颗粒药物组合物
EP4331667A3 (en) 2012-03-22 2024-05-08 Novo Nordisk A/S Compositions comprising a delivery agent and preparation thereof
MY171146A (en) 2012-03-22 2019-09-27 Novo Nordisk As Compositions of glp-1 peptides and preparation thereof
HUE042757T2 (hu) 2012-03-22 2019-07-29 Novo Nordisk As Szállító szert tartalmazó készítmények és elõállításuk
KR101907690B1 (ko) * 2012-04-12 2018-10-15 한미약품 주식회사 비스테로이드성 항염증약물 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법
KR101378973B1 (ko) * 2012-04-13 2014-03-28 한미약품 주식회사 구형에 가까운 형태의 다중 투여 단위 정제를 포함하는 경질 캡슐 복합 제형 및 이의 제조방법
EP2863895B1 (en) 2012-06-20 2021-04-14 Novo Nordisk A/S Tablet formulation comprising a peptide and a delivery agent
CN105392486A (zh) * 2013-05-21 2016-03-09 武田药品工业株式会社 口腔崩解片
WO2015150943A1 (en) 2014-03-29 2015-10-08 Wockhardt Limited Pharmaceutical composition of nsaid and ppi or salt thereof
US9526734B2 (en) 2014-06-09 2016-12-27 Iceutica Pty Ltd. Formulation of meloxicam
KR101723266B1 (ko) * 2014-08-13 2017-04-05 영남대학교 산학협력단 비스테로이드성 항염증약물 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 속방형 조성물 및 그 제조방법
CN104208039B (zh) * 2014-08-26 2017-05-03 杭州新诺华医药有限公司 一种萘普生埃索美拉唑镁肠溶制剂及制备方法
SI3236952T1 (sl) * 2014-12-23 2019-11-29 Krka D D Novo Mesto Farmacevtski sestavek v obliki tablet
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
CA2994073C (en) 2015-07-30 2023-09-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet comprising a core of acetylsalicylic acid with enteric coating and an outer layer with a potassium-competitive acid blocker
CN106668017A (zh) * 2015-11-11 2017-05-17 上海星泰医药科技有限公司 萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶胶囊及其制备方法
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
TR201618765A2 (tr) 2016-12-16 2018-07-23 Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Ağrı ve enflamasyonun tedavisi için steroid olmayan anti-enflamatuvar ilaçlar ve H2 reseptörü antagonisti kombinasyonları.
TR201718099A2 (tr) 2017-11-16 2019-06-21 Mehmet Nevzat Pisak Ağri ve enflamasyonun tedavi̇si̇ i̇çi̇n di̇klofenak, h2 reseptör antagoni̇stleri̇ ve alkali̇ metal bi̇karbonatlarindan olusan kombi̇nasyonlar
WO2019135725A1 (en) 2018-01-03 2019-07-11 Pisak Mehmet Nevzat Combinations of selective cox-2 inhibitor nsaids and h2 receptor antagonists for fast treatment of pain and inflammation
KR102647171B1 (ko) 2018-02-02 2024-03-15 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 작용제 및 n-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고형 조성물
WO2019240310A1 (ko) * 2018-06-14 2019-12-19 한국유나이티드제약 주식회사 아세클로페낙과 에스오메프라졸을 포함하는 복합제제 및 그 제조방법
RU2732297C2 (ru) * 2018-11-14 2020-09-15 Общество с ограниченной ответственностью "Гурус БиоФарм" Производные нестероидных противовоспалительных средств
KR102531045B1 (ko) * 2020-01-23 2023-05-11 한미약품 주식회사 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제
KR20210127108A (ko) * 2020-04-13 2021-10-21 에이치케이이노엔 주식회사 벤즈이미다졸 유도체 화합물을 포함하는 약학적 조성물
KR20230031287A (ko) * 2021-08-26 2023-03-07 컨템포러리 엠퍼렉스 테크놀로지 씨오., 리미티드 액체 백, 전지 셀, 전지 및 전기 장치
WO2023129069A2 (en) * 2021-12-29 2023-07-06 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A pharmaceutical composition comprising naproxen and esomeprazole
KR102553713B1 (ko) * 2022-11-18 2023-07-10 고덕상 미네랄 촉매제를 이용한 양식어류사료 제조방법

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4016744A (en) * 1975-05-28 1977-04-12 Hoffmann-La Roche Inc. Applied instrumentation providing tabletting compression force
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
JPS5535031A (en) 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
JPS5598120A (en) 1979-01-16 1980-07-25 Shin Etsu Chem Co Ltd Preparation of drug having enteric coating
US4263328A (en) * 1979-10-26 1981-04-21 General Foods Corporation Tableted gasified candy
FR2471186A1 (fr) 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
US4602007A (en) * 1980-05-08 1986-07-22 Abbott Laboratories Salicylate culture media for inactivation of bacterial growth inhibitors
US4340582A (en) 1981-01-15 1982-07-20 Abbott Laboratories Erythromycin base tablets
US4377568A (en) 1981-08-12 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same
DK150008C (da) 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
JPS5973529A (ja) 1982-10-12 1984-04-25 Sankyo Co Ltd 被覆固形製剤の製造法
US4525339A (en) 1982-10-15 1985-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Enteric coated oral dosage form
US4518433A (en) 1982-11-08 1985-05-21 Fmc Corporation Enteric coating for pharmaceutical dosage forms
GB2132887A (en) 1982-11-15 1984-07-18 Procter & Gamble Enteric-coated anti-inflammatory compositions
US4556552A (en) 1983-09-19 1985-12-03 Colorcon, Inc. Enteric film-coating compositions
EP0153105B1 (en) 1984-02-10 1992-09-09 Benzon Pharma A/S Diffusion coated multiple-units dosage form
US4568560A (en) 1984-03-16 1986-02-04 Warner-Lambert Company Encapsulated fragrances and flavors and process therefor
IL75400A (en) 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
SE450087B (sv) 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
SE8803822D0 (sv) * 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
SE8804629D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
US4948581A (en) * 1989-02-17 1990-08-14 Dojin Iyaku-Kako Co., Ltd. Long acting diclofenac sodium preparation
US5026559A (en) 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
US5204118A (en) * 1989-11-02 1993-04-20 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating the symptoms of overindulgence
NZ235877A (en) * 1989-11-02 1992-09-25 Mcneil Ppc Inc Composition comprising acetaminophen or nsaid and an h 1 or h 2 receptor blocker and/or proton pump inhibitor for treating overindulgence
US5049674A (en) * 1989-12-20 1991-09-17 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
DE69131627T2 (de) 1990-06-20 2000-04-27 Astra Ab Soedertaelje Dialkoxypyridinylbenzimidazolderivate, verfahren zur herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
SE9002206D0 (sv) 1990-06-20 1990-06-20 Haessle Ab New compounds
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
JP3142919B2 (ja) 1991-11-06 2001-03-07 旭化成株式会社 セルロース誘導体ラテックス及びその製法
PL170554B1 (pl) * 1991-12-17 1996-12-31 Fuisz Technologies Ltd Sposób wytwarzania kompozycji przeciwwrzodowej PL PL PL
US5160742A (en) 1991-12-31 1992-11-03 Abbott Laboratories System for delivering an active substance for sustained release
US5582837A (en) * 1992-03-25 1996-12-10 Depomed, Inc. Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms
US5518730A (en) * 1992-06-03 1996-05-21 Fuisz Technologies Ltd. Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system
SG42869A1 (en) 1992-08-05 1997-10-17 Faulding F H & Co Ltd Pelletised pharmaceutical composition
IT1256345B (it) 1992-08-20 1995-12-01 Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione
US5330759A (en) 1992-08-26 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof
IT1256450B (it) 1992-11-26 1995-12-05 Soldato Piero Del Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione
SE9301830D0 (sv) 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE9302396D0 (sv) 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
HU218923B (hu) 1993-10-06 2000-12-28 Nicox S.A. Gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatású nitrát-észterek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására
JP3017906B2 (ja) 1993-10-08 2000-03-13 信越化学工業株式会社 腸溶性コーティング剤分散液
AU683092B2 (en) 1993-10-12 1997-10-30 Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. Tablet containing enteric granules
US5374730A (en) * 1993-11-04 1994-12-20 Torcan Chemical Ltd. Preparation of omeprazole and lansoprazole
GB2285989A (en) 1994-01-28 1995-08-02 Merck Frosst Canada Inc Aqueous formulations for enteric coatings
RU2145595C1 (ru) 1994-05-10 2000-02-20 Никокс С.А. Нитроксисоединения и фармацевтическая композиция на их основе, имеющие противовоспалительную, анальгетическую и антитромбоцитарную активности
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
ATE414509T1 (de) 1994-07-08 2008-12-15 Astrazeneca Ab Aus vielen einzeleinheiten zusammengesetzte tablettierte dosisform
US5763422A (en) 1995-01-27 1998-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
JPH08301763A (ja) 1995-04-28 1996-11-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 易溶性粉末状医薬組成物およびその製造方法
US5955451A (en) 1995-05-12 1999-09-21 The University Of Texas System Board Of Regents Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein
SE9600070D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
CA2271799A1 (en) 1996-11-22 1998-05-28 The Procter & Gamble Company Compositions for the treatment of gastrointestinal disorders containing bismuth, and nsaid and one or more antimicrobials
WO1998022118A1 (en) 1996-11-22 1998-05-28 The Procter & Gamble Company Compositions for the treatment of gastrointestinal disorders containing bismuth and nsaid
US6383982B1 (en) * 1999-05-11 2002-05-07 Mitsui Chemicals, Inc. Color developer composition, aqueous dispersion, recording sheet and color developing ink
CN1361683A (zh) * 1999-06-07 2002-07-31 比克·古尔顿·劳姆贝尔格化学公司 含有一种对酸不稳定的活性化合物的新型制剂和药物剂型
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
GB2361185A (en) * 2000-04-10 2001-10-17 Nicholas J Wald Pharmaceutical formulation for the prevention of cardiovascular disease
US6544556B1 (en) * 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
AR057181A1 (es) * 2005-11-30 2007-11-21 Astra Ab Nueva forma de dosificacion de combinacion

Also Published As

Publication number Publication date
NZ325975A (en) 1999-02-25
CN1116899C (zh) 2003-08-06
ZA9610936B (en) 1997-07-08
AU1323997A (en) 1997-08-01
MY119212A (en) 2005-04-30
EP0814839A1 (en) 1998-01-07
CZ294255B6 (cs) 2004-11-10
TW452495B (en) 2001-09-01
WO1997025064A1 (en) 1997-07-17
CA2213987A1 (en) 1997-07-17
DK0814839T3 (da) 2003-09-22
DE69628551T2 (de) 2004-05-06
HU228569B1 (en) 2013-04-29
PL322174A1 (en) 1998-01-19
DE69628551D1 (de) 2003-07-10
NO327245B1 (no) 2009-05-18
SK117797A3 (en) 1998-04-08
US8114435B2 (en) 2012-02-14
KR19980702827A (ko) 1998-08-05
PT814839E (pt) 2003-10-31
CN1183048A (zh) 1998-05-27
IS4546A (is) 1997-08-19
HK1017991A1 (en) 1999-12-10
IL121650A0 (en) 1998-02-08
CA2213987C (en) 2006-08-15
SI0814839T1 (en) 2003-12-31
NO974069L (no) 1997-10-17
PL187074B1 (pl) 2004-05-31
CZ274897A3 (cs) 1998-01-14
US20020155153A1 (en) 2002-10-24
KR100483870B1 (ko) 2005-09-30
JPH11501948A (ja) 1999-02-16
EP2275139A1 (en) 2011-01-19
HUP9904095A2 (hu) 2000-06-28
EE9700194A (et) 1998-02-16
IS2368B (is) 2008-06-15
US6365184B1 (en) 2002-04-02
EE04003B1 (et) 2003-04-15
US7488497B2 (en) 2009-02-10
ATE242006T1 (de) 2003-06-15
NO974069D0 (no) 1997-09-04
HK1001761A1 (en) 1998-07-10
TR199700915T1 (xx) 1997-11-21
HUP9904095A3 (en) 2002-03-28
IL121650A (en) 2003-03-12
AR005282A1 (es) 1999-04-28
MX9706767A (es) 1997-11-29
SK283871B6 (sk) 2004-03-02
RU2158138C2 (ru) 2000-10-27
UA46012C2 (uk) 2002-05-15
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08
US6613354B2 (en) 2003-09-02
ES2201211T3 (es) 2004-03-16
BR9607476A (pt) 1997-12-23
US20040022846A1 (en) 2004-02-05
EP1352660A1 (en) 2003-10-15
US20090297594A1 (en) 2009-12-03
JP4638964B2 (ja) 2011-02-23
EP0814839B1 (en) 2003-06-04
AU712571B2 (en) 1999-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA96170540B1 (ar) صور لجرعات صيدلانية تعطى عن طريق الفم وتشتمل على مثبط لمضخة البروتون nasid proton pump
JP3699122B2 (ja) 新規な経口用の医薬使用形態
AU695966B2 (en) Multiple unit tableted dosage form I
CA2214033C (en) Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic agent
JP4638561B2 (ja) プロトンポンプ抑制剤を含有するマルチプルユニットの沸騰剤形
JP4907765B2 (ja) 経口医薬パルス放出剤形
JP2002532425A (ja) 新規な医薬製剤
JPH09502740A (ja) プロトンポンプ抑制剤を含有する複数単位の製剤
EP0496437A2 (en) Use of specific core material and layers to obtain pharmaceutical formulations stable to discolouration of omeprazole
WO2004071374A2 (en) Once a day orally administered pharmaceutical compositions
WO2004062552A2 (en) Pharmaceutical composition containing a nsaid and a benzimidazole derivative
JP7336187B2 (ja) 多層構造を有する粒子状医薬組成物
JP7541617B2 (ja) 腸溶性ペレット及びその製造方法並びにそれを含む製剤
JPS61221116A (ja) 錠剤の組成物
KR100399524B1 (ko) 신규경구제약학상제형
SA99190969B1 (ar) صورة جرعة صيدلانية ذات اطلاق نبضي pulsed relrase dosage form تؤخذ عن طريق الفم
MXPA00005895A (en) Oral pharmaceutical pulsed release dosage form