CZ274897A3 - Orální farmaceutické lékové formy obsahující inhibitor protonové pumpy a NSAID - Google Patents

Orální farmaceutické lékové formy obsahující inhibitor protonové pumpy a NSAID Download PDF

Info

Publication number
CZ274897A3
CZ274897A3 CZ972748A CZ274897A CZ274897A3 CZ 274897 A3 CZ274897 A3 CZ 274897A3 CZ 972748 A CZ972748 A CZ 972748A CZ 274897 A CZ274897 A CZ 274897A CZ 274897 A3 CZ274897 A3 CZ 274897A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dosage form
pellets
tablet
enteric coating
proton pump
Prior art date
Application number
CZ972748A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ294255B6 (cs
Inventor
Helene Depui
Per Johan Lundberg
Original Assignee
Astra Aktiebolag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20400968&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ274897(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astra Aktiebolag filed Critical Astra Aktiebolag
Publication of CZ274897A3 publication Critical patent/CZ274897A3/cs
Publication of CZ294255B6 publication Critical patent/CZ294255B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Orální farmaceutické lékové formy zahrnující inhibitor protonové pumpy a NSAID
Oblast techniky
Vynález se týká nových přípravků pro použití v gastrointestinálních nemocí nesteroidních protizánětliných orálních léčení spojených prostředků farmaceutických a profylaxi s použitím (Non Steroidal zahrnuje
Antiinflammatory Drugs, NSAIDs). Prostředek inhibitor protonové pumpy citlivý vůči kyselinám v kombinaci s jedním nebo více prostředky NSAID v nové pevné lékové formě, zejména ve formě tablet. Dále vynález popisuje způsoby výroby těchto prostředků a jejich použití v medicíně.
Dosavadní stav techniky
Prostředky NSAID včetně kyseliny acetylsalicylové patří mezi nejčastěji předepisované a používané léky na světě. Nehledě na terapeutické výhody NSAID, je jejich užívání často omezováno zvyšujícím se vedlejších účinků, jako a dyspeptické symptomy.
nebezpečím gastrointestinálních jsou tvorba peptidických vředů
Relativní nebezpečí vzniku gastrických vředů během léčky NSAID se vyjadřuje faktorem 40 - 50, relativní nebezpečí vzniku dvanácterníkových vředů se zvyšuje faktorem 8-10 (McCarty DM. Gastroenterology 1989, 96:662). Relativní nebezpečí vzniku vředových komplikací, jako je krvácení nebo perforace vředu se zvyšuje faktorem 1,5 - 5 (Hawkey C. BMJ 1990,300:278). Dyspeptické symptomy jsou pozorovány u 30 -60 % pacientů léčených NSAID (Larkai EN.AmJGas 1987,82:1153) .
• · · · • * ··· ···
Ve Velké Británii bylo odborníky zjištěno, že kolem 25 % všech negativních odpovědí na léky je způsobeno léčením NSAID, odpovídající hodnota v USA je 21 %. Z toho plyne potřeba nalézt terapii, která by odstranila vedlejší účinky léčení NSAID.
Pokusy modifikovat strukturu NSAID, aby se zabránilo vzniku vedlejších účinků, nebyly dosud příliš úspěšné. Nejslibnějším řešením problémů hlavních gastrointestinálních komplikací spojených s léčením a prevencí NSAID, jako jsou vředy a dyspeptické symptomy u pacientů s potřebou trvalé léčby NSAID, je v kombinaci léčení pomocí NSAID s užitím protivředových léčiv osvědčených pro léčení nebo profylaxi gastrointestinálních problémů spojených s NSAID, jako jsou analogy prostaglandinu, antagonisté H2~receptorů a inhibitory protonové pumpy.
Potvrzenými rizikovými faktory pro vytvoření hlavních gastrointestinálních vedlejších účinků a komplikací, spojených s užíváním NSAID, jsou vysoký věk, již existující peptický vřed a /nebo krvácení, vysoká dávka NSAID, současné léčení steroidy a současné léčení antikoagulanty. To znamená, že například citliví nebo starší pacienti, u nichž je možnost komplikací jako je krvácení nebo perforace vyšší, by měli být profylakticky léčeni zároveň s léčením NSAID.
NSAID jsou hlavně používány pro léčení chronických nemocí jako jsou revmatická artritida a osteoartritida, které se nejčastěji vyskytují u starší populace. Společné léčení je zvláště důležité u starších a citlivých pacientů, u nichž je vyšší nebezpečí komplikací léčení NSAID, jako je krvácení nebo perforace. Je známo, že 50 % všech úmrtí na peptidické • » · · • · vředy jsou zaznamenáno u pacientů užívajících NSAID a 68% z nich jsou starší 75 let (Catford:Health Trend 1986,18:38). To potvrzují závěry další studie, podle níž úmrtí spojená s NSAID se vyskytují především nad věkovou hranicí 75 let (Guess.J Clin Epidemiol 1988,41:35). Důležitost společného léčení je dále podporována zjištěním, že většina peptických vředů spojených s léčením NSAID je až do svého projevení bez příznaků.
Omeprazol jako velmi dobře známý inhibitor protonové pumpy, se ukázal schopným preventivně působit proti gastrické a duodenální erozi u dobrovolníků léčených kyselinou acetylsalicylovou. Klinické studie ukazují, že omeprazol léčí gastrické, stejně jako duodenální vředy, stejně rychle a efektivně u pacientů užívajících trvale NSAID i u pacientů, kteří NSAID neužívají (Walan A. N Engl j med 1989, 320:69). Tyto výsledky byly ve Velké Británii a Švédsku podkladem pro doporučení odpovědných orgánů užívat omeprazolu během kontinuálního léčení NSAID.
Současné studie potvrzují, že omeprazol významně snižuje nebezpečí vytvoření gastrických vředů, dvanácterníkových vředů a také dyspeptických symptomů u pacientů trvale léčených NSAID.
Patent EP 0 426 479 popisuje prostředek ve formě tablet obsahující NSAID, jako je ibuprofen, a léky inhibující žaludeční kyseliny, jako je cimetidin atd. Není zmíněna žádná zvláštní úprava pro zamezení degradace v případě, že inhibitor žaludečních kyselin je látka citlivá na kyseliny, jako je inhibitor protonové pumpy.
V navrhované terapii, zahrnující prostředky NSAID a ke
kyselinám citlivý inhibitor protonové pumpy, jsou různé aktivní látky podávány odděleně. Je dobře známo, že pacientovo pohodlí je jedním z hlavních faktorů pro zajištění dobrých výsledků léčení. Podávání dvou nebo i více různých tablet pacientovi není pohodlné nebo uspokojivé pro dosažení optimálních výsledků. Nová orální léková forma podle předkládaného vynálezu zahrnuje dvě nebo více rozdílných aktivních látek kombinovaných v jedné pevné lékové formě, s výhodou v tabletě.
Jak už bylo zmíněno, některé protivředové léky, jako jsou inhibitory protonové pumpy, jsou citlivé na rozložení nebo přeměnu vlivem reakce v kyselém nebo neutrálním prostředí. S ohledem na stabilitu prostředku je obvyklé, že jedna z aktivních látek, která je inhibitorem protonové pumpy, musí být chráněna před stykem s kyselou žaludeční šťávou enterickou povrchovou vrstvou. Podle dosavadního stavu techniky jsou popsány výroby inhibitorů protonové pumpy s obsahem omeprazolu, jež mají enterickou povrchovou vrstvu, viz například US-A 4, 786, 505 (AB Hássle).
Je problematické vyrobit pevnou lékovou formu zahrnující poměrně vysoké množství aktivních látek. Aktivní látky s různými fyzikálními vlastnostmi zkombinované v jednom prostředku způsobují další problémy. Při přípravě vícesložkových tabletovaných lékových forem vznikají specifické problémy, když pelety s enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyseliny, jsou lisovány do tablet. Pokud enterická povrchová vrstva neodolá slisování pelet do tablet, citlivá aktivní látka bude zničena při podání prostředku kyselou žaludeční šťávou, tj. odolnost enterické povrchové vrstvy pelet vůči kyselinám po slisování nebude dostatečná.
• · · ♦ • ·
Podstata vynálezu
Předložený vynález popisuje orální pevné lékové formy, tj. vícesložkové tabletované pevné lékové formy, tablety pokryté enterickou povrchovovu vrstvou, tablety nebo kapsule s více povrchovými vrstvami, plněné více než jednou farmaceuticky aktivní látkou. Aktivní látkou jsou výhodně inhibitory protonové pumpy citlivé na kyseliny v kombinaci s jedním nebo více prostředky NSAID, přičemž alespoň inhibitor protonové pumpy je chráněn enterickou povrchovou vrstvou. Tyto nové lékové formy zjednodušují užívání a zlepšují pohodlí pacienta.
Popis vyobrazení
Obr. 1. ukazuje řez vícesložkovou pevnou lékovou formou obsahujícího inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet (1) s enterickou povrchovou vrstvou jako příměs rychle rozpadavého granulátu obsahujícího NSAID (2). Tablety jsou pokryty povlakovou vrstvou (13).
Obr. 2 ukazuje řez vícesložkovou pevnou lékovou formou obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet (1) s enterickou povrchovou vrstvou a NSAID ve formě komplexu cyklodextrinu (3) v rychle rozpadavém granulátu (4). Tableta je pokryta povlakovou vrstvou (13).
Obr. 3.
ukazuje řez tabletou se dvěma oddělenými ♦ · · · • · · · částmi, kde jedna část obsahuje inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet (1) s enterickou povrchovou vrstvou jako příměs excipientů (5), a další část zahrnuje NSAID (6) v gelové matrici umožňující prodloužené uvolňování. Obě části jsou výhodně odděleny separační vrstvou (12) a tableta je pokryta povlakovou vrstvou (13).
Obr. 4. ukazuje řez vícesložkovou pevnou lékovou formou zahrnující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet (1) s enterickou povrchovou vrstvou a NSAID ve formě pelet s enterickou povrchovou vrstvou jako příměsi excipientů (5). Tableta je pokryta povlakovou vrstvou (13) .
Obr. 5. ukazuje řez vícesložkovou pevnou lékovou formou zahrnující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet s enterickou povrchovou vrstvou (8) jako příměs jednoho nebo více prostředků NSAID (9) a excipientů (5). Tableta je pokryta enterickou povrchovou vrstvou (11) a výhodně je separační vrstva (10) umístěna mezi povrch tablety a enterickou povrchovou vrstvu.
Obr. 6. ukazuje tabletu obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet (1) s enterickou povrchovou vrstvou jako příměs rychle rozpadavého granulátu (4), okolní povrchová vrstva obsahuje NSAID látky/granule (2). Tableta je pokryta zbarvenou povlakovou vrstvou (13).
Podrobný popis vynálezu
Jedním cílů vynálezu je připravit orální • · · · vícesložkovou pevnou lékovou formu ve formě tablety obsahující lék proti tvorbě žaludečních vředů, výhodně inhibitor protonové pumpy citlivý na kyseliny ve formě samostatných jednotek pokrytých enterickou povrchovou vrstvou, společně s jedním nebo více prostředky NSAID a tabletovým excipientem, slisovanými do tablety. Enterická povrchová vrstva (vrstvy) pokrývající samostatnou jednotku inhibitoru protonové pumpy citlivého na kyseliny, má takové vlastnosti, aby slisování jednotek do tablet neovlivnilo znatelně odolnost vůči kyselině u samostatných jednotek pokrytých enterickou povrchovou vrstvou. Dalším cílem je, aby vícesložková tabletovaná léková forma vykazovala dobrou stabilitu aktivních látek během dlouhodobého skladování.
Alternativně mají připravované tablety separační vrstvy, jednu vrstvu obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě slisovaných jednotek s enterickou povrchovovu vrstvou a další vrstvou obsahující NSAID.
Nová pevná léková forma je výhodně ve formě vícesložkové lékové formy obsahující jednotky s látkou citlivou na kyseliny, pokryté enterickou povrchovou vrstvou a další aktivní látku (látky) v granulovaném materiálu vytvářejícím zbytek slisované tablety, jak je ukázáno v obr. 1.
Alternativně mohou být společně míchány různé aktivní látky a slisovány do běžných tablet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou (viz obr. 5) nebo jsou obě aktivní látky ve formě pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou slisovány do vícesložkové tabletové jednotky společně s výhodně rychle se rozpadajícími granulemi neúčinného excipientu, jak je • · · · • · · ·
ukázáno na obr. 4.
Dalšími alternativami jsou vícesložkové lékové formy, kde je inhibitor protonové pumpy ve formě samostatné jednotky pokryté enterickou povrchovou vrstvou a prostředek (prostředky) NSAID jsou ve formě
a) komplexu zaručujícího zlepšenou biologickou dostupnost, viz obr 2, nebo
b) ve formě gelující matrice, jejímž výsledkem je prostředek se prodlouženým uvolňováním NSAID, viz obr. 3. Další možností je léková forma s inhibitorem protonové pumpy ve formě samostatných jednotek pokrytých enterickou povrchovou vrstvou slisovaných do tablety. Poté se na tabletu rozprašováním aplikuje separační vrstva s obsahem prostředku (prostředků) NSAID. Tableta je pak pokryta zbarvenou povlakovou vrstvou pro ochranu NSAID (viz obr. 6.), neboř některé prostředky NSAID jdou citlivé na světlo a je nutné je pokrýt vrstvou chránící před světlem.
Podle další možnosti jsou různé aktivní látky smíchány za sucha a naplněny do kapsulí. Podle další varianty je inhibitor protonové pumpy citlivý na kyseliny ve formě jednotek pokrytých enterickou povrchovou vrstvou a prostředky (prostředek) NSAID je/jsou ve formě granulí nebo alternativně ve formě jednotek s upravenou dobou uvolňování, jako jsou jednotky s enterickou povrchovou vrstvou nebo jednotky s vrstvou s řízeným uvolňováním.
Prostředky (prostředek) NSAID mohou být připraveny jako prostředky s rychlým uvolňováním, setrvalým uvolňování nebo prodlouženým uvolňováním. Mohou být také vytvořeny jako prostředky rozpustné. Protože jsou některé prostředky NSAID citlivé na světlo, jsou chráněny zbarvenou povlakovou • · · ·
6. nebo pomocí přidání vrstev aplikovaných na vrstvou, jak je ukázáno v obr. pigmentu do jedné z povrchových tabletovou lékovou formu.
Dalším cílem vynálezu je vytvořit lékovou formu, který je dělitelná, jako jsou dělitelné tablety.
Dalším cílem vynálezu je vytvořit vícesložkovou tabletovou lékovou formu, která je dělitelná a jednoduchá k manipulaci. Některé vícesložkové lékové formy mohou být rozptýleny v lehce kyselém vodném roztoku a mohou být podávány pacientům s polykacími potížemi a v pediatrii. Tato suspenze rozptýlených jednotek/pelet odpovídající velikosti může být použita pro orální podávání a také pro podávání prostřednictvím naso-gastrické sondy.
Dále jsou popsány různé aktivní složky užité v popsaných lékových formách.
Aktivní látky
Prostředky pro léčení žaludečních vředů jsou výhodně inhibitory protonové pumpy citlivé na kyselinu. Těmito inhibitory protonové pumpy jsou například sloučeniny obecného vzorce I
O
Het-X-S-Hetj kde
Hcti j e
N v části benzimidazolu znamená, že atom uhlíku substituovaný R6-Rg případně může být zaměněn dusíkovým atomem bez jakýchkoliv substituentů,
Rlz R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z vodíku, alkylskupiny, alkoxylskupiny případně substituovaných fluorem, alkylthioskupiny, alkoxyalkoxyskupiny, dialkylaminoskupiny, piperidinoskupiny, morfolinoskupiny, halogenové skupinou, fenylskupiny a fenylalkoxyskupiny,
R4 a R5 jsou stejné nebo rozdílné a vybrány z vodíku, • · · · • · · · alkylskupiny a aralkylskupiny,
R6 je vodík, halogen, trifluoromethylskupina, alkylskupina nebo alkoxyskupina,
Rg-Rg jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z vodíku, alkylskupiny, alkoxyskupiny, halogenu, halogenalkoxyskupiny, alkylkarbonylskupiny, alkoxykarbonylskupiny, oxazolylskupiny, trifluoroalkylskupiny, nebo sousední skupiny Rg-Rg tvoří kruhové struktury a mohou být dále substituovány, R10 3e v°dík nebo tvoří alkylenový řetěz společně s R3 a R11 a r12 3sou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z vodíku, halogenu nebo alkylskupiny, alkylových skupin, alkoxyskupin a jejich částí, mohou být ve větvených nebo rovných Ci-C9 řetězcích nebo zahrnují cyklické alkylové skupiny, jako jsou skupiny cykloalkyl-alkyl.
Příkladem inhibitoru protonové pumpy podle obecného vzorce I jsou
OCH.
'3
Omeprazol
COCH
• · · · • · • *
Inhibitory protonové pumpy citlivé na kyselin v lékových formách podle vynálezu mohou být použity ve své neutrální formě nebo ve formě alkalické soli, jako jsou na příklad Mg2+, Ca2+, Na+, K+, Li+ soli, výhodně Mg2+ soli. Dále mohou být látky uvedené nahoře použity v racemické formě nebo ve formě v podstatě svého čistého enanciomeru, nebo alkalických solí jednotlivých enaciomerů.
Vhodné inhibitory protonové pumpy jsou například popsány v EP-A-0005129, EP-A1-174 726. EP-A1-166 287, GB 2 163 747 a W090/06925, WO91/19711, WO91/19712 a dále jsou vhodné látky popsány v W095/01977 a WO94/27988.
V kombinaci s vhodným inhibitorem protonové pumpy může být použito širokého spektra NSAID a výhodně farmaceuticky • · · · • · · · _ 15“· · · * · * « · · · · ♦ · · ····· · · · snášené excipienty v pevné lékové formě podle tohoto vynálezu. Tyto prostředky NSAID zahrnují například deriváty kyseliny propionové, oxicamy, kyselinu octovou a deriváty acetamidu, kyseliny salicylové a pyrazolidinu.
Rovněž mohou být použity další prostředky NSAID, jako jsou cyklooxygenázy (COX) 2 selektivní NSAID a NSAID uvolňující NO (viz de Soldato, No-releasing NSAIDs, A new class anti-inflammatory analgesic and anti-pyrretic agents, The IV International meeting on side-effects of anti-inflammatory drugs, August 7-9, 1995).
V následujících příkladech jsou uvedeny některé vhodné prostředky NSAID: kyselina acetylsalicylová, indometacin, diclofenac, ketoprofen, mefenamová, piroxicam, nabumeton, kyselina tenoxicam, ketorolac, tolfenamová, kyselina tiaprofenová, aceclofenac, droxicam, ibuprof en, naproxen, azapropazon, kyselina silndac, diflunisal, deriváty podofyltoxinu, acemetacin, oxaprozin, floctafenin, fenylbutazon, proglumetacin, flurbiprofen, tolmetin a fenbufen.
Aktivní prostředky NSAID mohou být ve svých standardních formách nebo ve formě solí, hydrátů, esterů atd. Rovněž může být použita kombinace dvou i více shora uvedených látek. Pro nové pevné lékové formy je dávána přednost těmto prostředkům a piroxicam.
NSAID:
diclofenac, ibuprofen, naproxen
Výhodná vícesložková tabletová pevná léková forma obsahuje inhibitor protonové pumpy (ve formě racemátu, alkalické soli nebo jednoho z jejích enanciomerů) a jeden nebo více prostředků NSAID, charakterizovaných dále.
Samostatné j ednotky pokryté (malá zrnka, granule nebo protonové pumpy a případně enterickou povrchovou vrstvou pelety) obsahující inhibitor alkalické reaktivní látky, se smísí s prostředky (prostředkem) NSAID a běžným tabletovým excipientem. Výhodně jsou NSAID a tabletový excipient ve formě granulí. Suchá směs jednotek pokrytých enterickou povrchovou vrstvou, granule NSAID a případně excipient jsou slisovány do vícesložkové tabletové lékové formy. Termínem samostatné jednotky se míní malá zrnka, granule nebo pelety. Tento termín se v dalším textu vztahuje k peletám inhibitoru protonové pumpy ciltlivému na kyselinu.
V procesu lisování (tlaku) pro vytvoření vícesložkové tabletové lékové formy nesmí být u pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou, obsahujících inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu, znatelně ovlivněna resistence vůči kyselinám. Jinými slovy, mechanické vlastnosti, jako je pružnost nebo tuhost, stejně jako tloušťka enterické povrchové vrstvy musí vyhovět požadavkům kladeným na výrobky pokryté enterickou povrchovou vrstvou podle United State Pharmacopeia tak, aby se rezistence vůči kyselinám nesnížila o více než 10 % během lisování pelet do tablet.
Rezistence vůči kyselinám je definována jako množství inhibitoru protonové pumpy v tabletě nebo peletě vystavených
0,1 M HC1 (vodné), palet nebo tablet je proveden dále.
simulované žaludeční tekutině USP nebo vztaženo na množství inhibitoru u nevystavených působení tekutiny. Test
Samostatné tablety nebo pelety jsou vystaveny simulované žaludeční tekutině při 37°C. Tablety se rychle rozpadají a uvolňují pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou do média. Po dvou hodinách se z media pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou odstraní a obsah se analyzuje na obsah • · · · • · • · · · · inhibitoru protonové pumpy za použití HPLC (High Performance
Liquid Chromátography).
Další konkrétní složky, které mohou být použity v pevné lékové formě podle vynálezu jsou popsány dále.
Vnitřní materiál - pro pelety/jednotky pokryté enterickou povrchovou vrstvou
Vnitřní materiál pro samostatné pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou musí být vytvořen na základě rozdílných zásad. V dalších procesech může být použito jako vnitřního materiálu zrn pokrytých inhibitorem protonové pumpy, případně smíšených s alkalickou látkou.
Zrna, jež mají být pokryta inhibitorem protonové pumpy, mohou být ve vodě nerozpustné látky zahrnující různé oxidy, celulózu, organické polymery a další materiály, samotné nebo ve směsích nebo jsou to ve vodě rozpustná zrna obsahující různé anorganické soli, cukry, neupravené částice a další materiály, samotné nebo ve směsích. Dále mohou zrna zahrnovat inhibitor protonové pumpy ve formě krystalu, aglomerátu, kompaktní atd. Velikost zrn není pro tento vynález podstatná, ale může se pohybovat mezi 0,1 a 2 mm. Zrna pokrytá inhibitorem protonové pumpy mohou být vyrobena také tvorbou vrstvy prostřednictvím prášku nebo systému roztok/suspenze za použití například granulace nebo zařízení pro sprejovou tvorbu povrchové vrstvy.
Předtím, než jsou zrna pokryta, může být inhibitor protonové pumpy fixován dalšími složkami. Těmito složkami mohou být pojivá, povrchová plnidla, činidla pro dezintegraci, alkalická aditiva nebo další farmaceuticky přijatelné složky samotné nebo ve směsích. Vázací činidla jsou například polymery jako je hydroxypropylmethylceluloza (HPMC), hydroxypropylceluloza (HPC), karboxymethylcelulosa sodná, polyvinylpyrrolidon (PVP), nebo cukry, škroby a další farmaceuticky přijatelné látky s kohezními vlastnostmi. Vhodná povrchová činidla nacházíme ve skupině farmaceutickay přijatelných neionogenních a ionogenních tenzidů, jako je například laurylsulfát sodný.
Inhibitor protonové pumpy smíchaný s alkalickými látkami a dále smíchaný s vhodnými složkami může vytvořit vnitřní materiál. Tento vnitřní materiál může být vyroben extruzí/sferonizací, zkulatěním nebo lisováním za použití běžných procesních zařízení. Velikost částic vnitřního materiálu se pohybuje přibližně mezi 0,1 až 4 mm a výhodně mezi 0,1 až 2 mm. Vyrobený vnitřní materiál může být dále pokryt dalšími příměsemi obsahujícími inhibitor protonové pumpy a/nebo může být použit pro další výrobu.
Inhibitor protonové pumpy je dále míšen s farmaceutickými složkami pro získání výhodných manipulačních a provozních vlastností a vhodné koncentrace inhibitoru protonové pumpy v použity farmaceutické složky činidla, lubrikanty, činidla konečném výrobku. Mohou být jako jsou plnidla, vázací pro rozpadavost, povrchová činidla a další farmaceuticky akceptovaná aditiva.
Inhibitor protonové pumpy může být dále smísen s alkalickou farmaceuticky přijatelnou sloučeninou (nebo sloučeninami). Tyto látky mohou být vybrány (nejsou však na tento výběr striktně omezeny) mezi sodíkem, solemi sodíku, draslíku, hořčíku, vápníku a hliníku nebo kyselinami • · · « • · • · · · · · * * » • · ·*·♦·'» _ i ο _ ··· »»···«*>
x -/ ··» *· · * * · fosforečnou, uhličitou, citrónovou a dalšími slabými anorganickými nebo organickými kyselinami. Dále lze použít sraženiny hydroxidu hlinitého a uhličitanu sodného, sloučeniny běžně používané v antacidových prostředcích, jako jsou hydroxidy hliníku, vápníku a hořčíku, dále oxidy Mg (hořčíku) a kompozitní sloučeniny, jako jsou Al2O3.6MgO.CO2.12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O), MgO.A12O3.2SiO2.nH2O nebo podobné sloučeniny, organické udržující pH látky jako je trihydroxymethylaminometan, základní aminokyseliny a jejich soli nebo jiné podobné, farmaceuticky přijímané pH udržující sloučeniny.
Dříve zmíněný vnitřní materiál může být také připraven sprejovým sušením nebo užitím sprejové vymrazovací techniky.
Enterická povrchová vrstva (vrstvy)
Před aplikací enterické povrchové vrstvy na vnitřní materiál ve formě samostatných pelet, mohou být pelety výhodně pokryty jednou nebo více separačními vrstvami obsahujícími farmaceutické excipienty případně včetně alkalických sloučenin jako jsou pufry udržující pH. Tato separační vrstva (vrstvy) oddělují vnitřní materiál do vnějších vrstev, které jsou enterickými povrchovými vrstvami. Tato separační vrstva (vrstvy) chrání vnitřní materiál obsahující inhibitor protonové pumpy, aby se nerozpouštěl ve vodě nebo se v ní rychle nerozpadal.
Separační vrstva (vrstvy) může být aplikována na vnitřní materiál povlékacími nebo vrstvícími postupy ve vhodném zařízení, jako je povlékací pánev, povlékací granulátor nebo přístroj s fluidním ložem využívající pro • · · · polyvinylacetát, ethylceluloza, povlékací proces vodní nebo organická rozpouštědla. Alternativně může být separační vrstva aplikována na vnitřní materiál pomocí techniky pro práškové povlékání. Látkami pro vytvoření separační vrstvy jsou farmaceuticky přijatelné sloučeniny, jako jsou například cukr, polyethyleglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, hydroxypropylceluloza, methylceluloza, hydroxypropylmethylceluloza, sodní sůl karboxymethylcelolozy, ve vodě rozpustné soli polymerů enterické povrchové vrstvy a jiné látky, použité samostatně nebo ve směsi. Do separační vrstvy mohou být přidány další aditiva, jako jsou plastifikační činidla, barviva, pigmenty, plnidla, protishlukovací a antistatická činidla, jako jsou například stearát horečnatý, oxid titaničitý, mastek a další aditiva.
Separační vrstva, případně aplikovaná na vnitřní materiál, vytváří vrstvu různé tloušťky. Maximální tloušťka separační vrstvy (vrstev) je běžně určována jen podmínkami procesu. Separační vrstva také může sloužit jako difuzní bariéra a jako zóna pufrující pH. Pufrovací vlastnosti separační vrstvy (vrstev) mohou být dále zesíleny zavedením látek, vybraných ze skupiny látek, obvykle používaných v antacidových prostředcích, jako jsou například oxid, hydroxid nebo uhličitan hořečnatý, hydroxid, uhličitan nebo křemičitan hlinitý nebo vápenatý, kompozitní sloučeniny hliníku a hořčíku, jako jsou například A12O3 · 6MgO.CO2 · 12H2O, (Mg6Al2(OH)igCO2.4H2O), MgO.A12O3.2SiO2.nH2O, společná sraženina hydroxidu hlinitého a hydrogenuhličitanu sodného nebo podobných sloučenin. Rovněž je možno použít jiné farmaceuticky přijatelné sloučeniny s vlastnosti pufru, jako jsou například sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a hlinité soli kyseliny fosforečné, uhličité, citrónové nebo jiných vhodných slabých, organických nebo anorganických kyselin » · · • « v · « • · « * · • t ti · · · a jejich solí. Pro zvětšení tlouštky vrstvy (vrstev) a tedy zesílení difuzní bariéry je možno přidat mastek nebo jiné látky. Případně aplikovaná separační vrstva (vrstvy) není pro vynález podstatná. Může ovšem zvýšit chemickou stabilitu aktivní látky a/nebo fyzikální vlastnosti nové vícesložkové tabletované lékové formy.
Separační vrstva může být případně vytvořena in šitu reakcí mezi enterickým povrchových polymerem aplikovaným na vnitřní materiál a alkalicky reagující látkou ve vnitřním materiálu. Takto vytvořená separační vrstva zahrnuje ve vodě rozpustnou sůl vytvořenou mezi polymerem (polymery) enterické povrchové vrstvy a alkalicky reagující látky, která je schopny vytvořit sůl.
Na vnitřní materiály nebo na vnitřní materiál pokrytý separační vrstvou jsou aplikovány jedna nebo více enterických povrchových vrstev prostřednictvím vhodné povlékací techniky. Materiál pro tvorbu enterické povrchové vrstvy může být dispergován nebo rozpuštěn buď ve vodě nebo ve vhodném organickém rozpouštědle. Je možno použít jeden nebo více polymerů pro tvorbu enterické povrchové vrstvy, samostatně nebo v kombinaci. Mohou být použity například roztoky nebo disperze kopolymerů kyseliny metakrylové, prostředky NSAID, případně je připravený vnitřní materiál tablety pokryt jednou z uvedených separačních vrstev pro oddělení vnitřního materiálu od enterické povrchové vrstvy.
Překryvná vrstva
Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou nebo vrstvami mohou být dále pokryty jednou nebo více překryvnými vrstvami. Tato vrstva (vrstvy) by měly být ve vodě rozpustné ·· » · ·
• · nebo se ve vodě rychle rozpadat. Překryvná vrstva (vrstvy) může být aplikována na enterickou povrchovou vrstvu vrstvícími nebo povlékacími postupy ve vhodném zařízení, jako je povlékací pánev, povlékací granulátor nebo přístroj s fluidním ložem využívající pro povlékací proces vodní nebo organická rozpouštědla. Látkami pro vytvoření překryvné vrstvy jsou vybrány mezi farmaceuticky přijatelnými sloučeninami, jako jsou například cukr, polyethyleglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, hydroxypropylceluloza, methylceluloza, ethylceluloza, hydroxypropylmethylceluloza, sodná sůl karboxymethylcelolozy a jiné látky, použité samostatně nebo ve směsi. Do překryvné vrstvy mohou být přidána další aditiva, jako jsou plastifikační činidla, barviva, pigmenty, plnidla, protishlukovací a antistatická činidla, jako jsou například stearát horečnatý, oxid titaničitý, mastek a další aditiva. Uvedená překryvná vrstva může dále bránit, aby se pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou neaglomerovaly. Dále je chrání před praskáním během lisovacího procesu a zlepšuje proces vytváření tablet. Maximální tlouštka aplikované je obvykle určována výrobními postupem rozpuštění. Překryvná překryvné vrstvy (vrstev) podmínkami a požadovaným vrstva může být rovněž použita jako povlaková.
Výroba NSAID
Aktivní látka (látky) ve formě jednoho nebo více prostředků NSAID se smísí za sucha s inertními excipienty, přičemž jeden nebo více z nich je případně desintegrant. Směs se promísí s granulační tekutinou. Vlhká hmota se usuší výhodně tak, aby ztráty sušením byly menší než 3 % hmotnosti. Poté se usušená hmota mele na vhodnou velikost granulí, • « · · menších než 4 mm a výhodně menších než 1 mm. Vhodným inertním excipientem pro granulaci NSAID je například škrobový sodný glykolát, obilný škrob, zesířovaný polyvinylpyrrolidon, málo substituovaná hydroxypropylceluloza, mikrokrystalická celulóza, manitol a koloidní anhydrid oxidu křemičitého (AerosilR) a podobné. Suchá směs obsahující NSAID se smísí s vhodnou granulační tekutinou, jako je například polyvinylporrolidon, hydroxypropylceluloza, polyethylemglykol, hydroxypropylceluloza a výhodně se zvlhčujícími činidly, jako jsou laurylsultát sodný, rozpuštěný v destilované vodě nebo vhodném alkoholu nebo jejich směsi.
V některých případech se používá mechanické úpravy za účelem vzniku komplexu mezi prostředkem (prostředky) NSAID a komplexotvorným činidlem, jako je beta-hydroxypropylcyklodextrin v příkladě 3, uvedeném dále. Cyklodextrinové komplexy s NSAID vykazují zlepšenou bio-dostupnost NSAID, viz například Drug Dev. Inmd. Pharm. 19(7), 843-852, (1993).
Prostředky NSAID mohou být míšeny během granulace s gelujícím činidlem, jako jsou hydrofilní polymery. Vhodnými hydrofilními polymery jsou například hydroxypropylmethylceluloza, polyoxyethylen (polyethylenglykol), hydroxypropylceluloza, hydroxyethylceluloza a xantan. Granule mohou rovněž obsahovat pufrovací látky. Viz příklad 4, uvedený dále. Některé NSAID dráždí žaludeční sliznici. Ochrana povrchovou enterickou vrstvou je pro ně výhodou a mohou být vyrobeny jako pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou.
Vícesložkové tablety • · · ·
Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy se smísí s granulemi obsahujícími NSAID a tabletovým excipientem. Směs se lisuje do vícesložkové tabletové lékové formy. Slisované tablety jsou případně pokryty povlékacím činidlem pro získání příjemného povrchu tablety a zvýšení její stability během balení a transportu. Tato povlékací vrstva může zahrnovat další aditiva, jako jsou protishlukovací činidla, barviva, pigmenty a jiná aditiva pro získání dobrého vzhledu tablety a ochranu před světlem u látek na světlo citlivých.
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou, pokryté překryvnou vrstvou nebo bez ní, a granule NSAID se smísí s tabletovými excipienty jako jsou plnidla, pojivá, dezintegrační činidla, lubrikanty a další farmaceuticky přijatelná aditiva, a slisují se do tablet. Vhodnými lubrikanty pro výrobu tablet jsou například stearylfumarát sodný, stearát horečnatý a mastek.
Prostředek (prostředky) NSAID může být smísen s enterickou povrchovou vrstvou pokrytými peletami s obsahem inhibitoru protonové pumpy případně také s inertním excipientem a slisovány do tablet (přímé slisování) nebo mohou být různé aktivní látky v různých vrstvách, případně NSAID prostředek (prostředky) ve formě vrstvy s k řízeným uvolňováním.
Dále mohou být jak prostředek (prostředky NSAID, tak i inhibitor protonové pumpy ve formě pelet s enterickou povrchovou vrstvou smíseny s inertním tabletovým excipientem a slisovány do tablet. Slisované tablety jsou případně pokryty povlakovou vrstvou, aby byly získány tablety s dobrým • · · · * ♦
vzhledem.
Další alternativou vícesložkových tabletových lékových forem je inhibitor protonové pumpy sprejové pokrytý suspenzí nebo roztokem zahrnujícím prostředek (prostředky ) NSAID. vyrobená tableta se poté pokryje pigmentovaným povlakem.
enterickou povrchovou vrstvou % hmotnostních celkové hmotnosti 60 %. Zvýšením podílu granulí
NSAID může být podíl frakce
Frakce pelet s představuje méně než 75 % tablet a výhodně méně než s prostředkem (prostředky ) s inhibitorem protonové pumpy v peletách s enterickou povrchovou vrstvou ve vícesložkové lékové formě snížen. Volbou malých pelet s enterickou povrchovou vrstvou v přípravku podle vynálezu se počet pelet v každé tabletě zvýší což umožní tabletu dělit při dodržení přesnosti dávkování. Přednost se dává složení vícesložkových tablet zahrnujících pelety s enterickou povrchovu vrstvou obsahující jednu aktivní sloučeninu ve formě inhibitoru protonové pumpy citlivého na kyselinu, případně smíchanou s alkalicky reagující sloučeninou (sloučeninami), slisované do tablety s granulemi obsahujícími prostředek (prostředky) NSAID a případně tabletový excipient. Přídavek alkalicky reaguj ícího materiálu do inhibitoru protonové pumpy není nezbytný, tato látka však může dále zvýšit stabilitu inhibitoru protonové pumpy nebo některé alkalicky reagující materiály reagují in šitu s materiálem enterické povrchové vrstvy a vytvářejí tak separační vrstvu. Enterická povrchová vrstva (vrstvy) činí pelety lékové formy nerozpustné v kyselém prostředí, ale je žádoucí rozpad/rozpuštění v téměř neutrálním nebo alkalické prostředí, jako je například tekutina nacházející se v proximální části tenkého střeva, kde je rozpuštění inhibitoru protonové pumpy žádoucí.
• · · · • · · ··· ··
Prostředek (prostředky) NSAID mohou být uvolňovány v žaludku. Pelety s enterickou povrchovou vrstvou mohou být dále pokryty překryvnou vrstvou před tím, než jsou zakomponovány do tablet a mohou rovněž obsahovat jednu nebo více separačních vrstev mezi vnitřním materiálem a enterickou povrchovou vrstvou.
Postup
Postup výroby lékové formy je dalším aspektem vynálezu. Po vytvoření pelet sprejovým povlékáním nebo vrstvením inhibitoru protonové pumpy na zrna, nebo extruzí/sferonizací nebo granulací, např. rotační granulací homogenních pelet, jsou pelety nejdříve případně pokryty separační vrstvou (vrstvami) a potom enterickou povrchovou vrstvou nebo se separační vrstva spontánně vytváří in šitu mezi alkalickým vnitřním materiálem a enterickým povrchovým materiálem. Povlékání je prováděno postupy, popsanými dříve nebo v následujících příkladech. příprava granulí obsahujících prostředek (prostředky) NSAID a NSAID pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou jsou rovněž popsány dříve nebo v dalších příkladech. Farmaceutické postupy jsou výhodně prováděny ve vodném prostředí. Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou, s nebo bez překryvné vrstvy, jsou smíchány s připravenými granulemi, tabletovým excipientem a dalšími farmaceuticky přijatelnými aditivy a slisovány do tablet. Případně mohou být smíchány za sucha s tabletovým excipientem různé další aktivní látky ve formě prášku, směs se pak promíchá za vlhka a slisuje do běžných tablet před tím, než je na ně nanesena případně separační vrstva a enterická povrchová vrstva. Prostředek (prostředky) NSAID mohou být rovněž zapracovány do povlakové vrstvy aplikované na vícesložkovou lékovou formu obsahující • · · · • · inhibitor protonové pumpy, nebo jsou prostředky NSAID a inhibitor protonové pumpy ve formě pelet se enterickou povrchovou vrstvou smíseny s inertním tabletovým excipientem a slisovány do vícesložkové lékové formy.
Různé aktivní látky mohou být rovněž v rozdílných vrstvách, přičemž vrstva obsahující prostředek (prostředky) NSAID může být ve formě prostředku s řízeným uvolňováním. Podle dalšího alternativního způsobu se inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet s enterickou povrchovou vrstvou naplní do kapsule s prostředek (prostředky) NSAID ve formě granulí nebo pelet s enterickou povrchovou vrstvou, a případně smísí s farmaceutickým excipientem.
Užití prostředku zvláště výhodná při účinků způsobených objevují při trvalé
Léková forma podle vynálezu je léčení gastrointestinálních vedlejších prostředkem (prostředky) NSAID, jež se léčbě pomocí NSAID. Nová léková forma se podává jednou až několikrát denně, výhodně jednou až dvakrát denně. Obvyklá denní dávka aktivní látky se liší a závisí na různých faktorech, jako jsou individuální potřeby pacienta, způsob podávání a choroba. Obecně každá léková forma obsahuje 0,1
- 200 mg inhibitoru protonové pumpy a 0,1 až 1 000 mg prostředku NSAID. Výhodně každá léková
- 80 mg inhibitoru protonové pumpy a a výhodněji obsahuje 10 - 40 mg inhibitoru protonové pumpy a 10 - 500 mg NSAID. Zvláště preferované kombinace obsahují například 10 mg omeprazolu společně s 50 mg diclofenacu, 10 forma obsahuje 10 10 - 800 mg NSAID • · ·· «··· mg omeprazolu a 250 mg naproxenu, 10 mg omeprazolu a 10 mg piroxicamu nebo 10 mg omeprazolu a 400 mg ibuprofenu. Přípravek ve formě vícesložkových tablet může být rovněž vhodný pro dispergování ve vodném roztoku s lehce kyselým pH před podáváním orálně nebo přes naso-gastrickou sondu.
Vynález je detailněji popsán v následujících příkladech.
Příklady
Příklad 1
Rychle se rozpadající vícesložková tableta obsahující horečnatá sůl omeprazolu a ibuprofen
Vnitřní materiál
Horečnatá sůl omeprazolu Neupravené částice Hydroxypropylmethylceluloza Destilovaná voda
Separační vrstva
Vnitřní materiál (viz nahoře)
Hydroxypropylceluloza
Mastek
Stearát horečnatý
Destilovaná voda
12,00 kg 12,00 kg
1,8 kg 35,4 kg
23,50 kg 2,35 kg 4,03 kg 0,34 kg
48,00 kg
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze Triethylcitrát
29,00 kg 38,70 kg
3,48 kg « · · · • · a ·
Mono- a diglyceridy (NF) 0,58 kg
Polysorbát 80 0,06 kg
Destilovaná voda 22,68 kg
Překryvná vrstva
Pelety s enterickou povrch, vrstvou (viz nahoře) 44,7 kg
Hydroxypropylmethylceluloza 0,58 kg
Stearát horečnatý 0,017 kg
Destilovaná voda 11,6 kg
Tablety mg/tabletu
Pelety s překryvnou vrstvou obs. omeprazol 47,85
Ibuprofen 400
Mikrokrystalická celulóza (MCC) 273,6
Polyvinylpyrrolidon zesítovaný 100,4
Polyvinylpyrrolidon K-25 33,3
Laurylsulfát sodný 26,7
Destilovaná voda 297
Stearylfumarát sodný 4,0
Suspenzni povlékáni bylo provedeno v zařízeni s fluidním ložem. Horečnatá sůl omeprazolu byl sprejován na neupravené částice z vodní suspenze obsahující rozpuštěné poj ivo.
Připravený vnitřní materiál byl povlečen separační vrstvou v zařízení s fluidním ložem s roztokem hydroxypropylcelulozy obsahujícím mastek a stearát horečnatý. Enterická povrchová vrstva obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, triethylcitrát, mono- a diglyceridy a polysorbát 80 byla na pelety (pokryté separační vrstvou) sprejována v zařízení s fluidním ložem. Ve stejném typu zařízení byly pelety pokryty suspenzí hydroxypropylmethylcelulozy a stearátu hořečnatého. Získané • · · *
- 30 pelety byl rozděleny proséváním.
Tekutina pro granulaci tablet byla připravena rozpuštěním 26,7 dílů laurylsulfátu sodného a 33,3 dílů polyvinylpyrrolidonu K-25 ve 267 dílech destilované vody. 400 dílů ibuprofenu, 226 dílů MCC a 10,4 dílů zesítovaného polyvinylpyrrolidonu bylo za sucha smícháno. K suché směsi byla přidána granulační tekutina a směs byla za vlhka promíchána. 30 dílů vody bylo přidáno jako quantum satis.
Vlhká hmota byla sušena v peci při 60°C po dobu přibližně 6 hodin. Suché granule byly rozemlety, aby prošly sítem s oky 8 mm.
Pelety omeprazolu s enterickou povrchovou vrstvou, mleté granule ibuprofenu, 47,6 dílů MCC, 4,0 dílů stearylfumarátu sodného a 90 dílů zesilovaného polyvinylpyrrolidonu bylo smícháno a slisováno do tablet v tabletovacím zařízení vybaveném formami o průměru 15 mm. Tvrdost 886 mg tablet byla zkoušena v Schleunigerově aparátu a pohybovala se mezi 5,3 až 5,0 N. Doba rozpadu byla testována v umělé žaludeční šťávě (USP, bez enzymů) a byla 49 - 52 vteřin (n=2).
Příklad 2
Rychle se rozpadající tabletová léková forma obsahující hořečnatou sůl S-omeprazolu a naproxen.
Vnitřní materiál
120 g 150 g 2,4 g
Hořečnatá sůl S -omeprazolu Neupravené částice Polysorbát 80 • · · ·
Hydroxypropylmethylceluloza 18 g
Destilovaná voda 562 g
Separační vrstva
Vnitřní materiál (viz nahoře) 200 g
Hydroxypropylceluloza 30 g
Mastek 51,4 g
Stearát horečnatý 4,3 g
Destilovaná voda 600 g
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) 250 g Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze) 333,7 g Triethylcitrát 30 g Mono- a diglyceridy (NF) 5,0 g Polysorbát 80 (=Tween 80) 0,5 g Destilovaná voda 195,8 g
Překryvná vrstva
Pelety s enterickou povrch, vrstvou (viz nahoře) 371 g Karboxymethylceluloza sodná 5,0 g Destilovaná voda 191 g
Tablety mg/tabletu
Pelety s překryvnou vrstvou obsahující horečnatou sůl S-omeprazolu 55
Naproxen 250
Mikrokrystalická celulóza (MCC) 150
Hydroxypropylceluloza, málo substituovaná 40
Polyvinylpyrrolidon K-90 5,0
Destilovaná voda 250
Suspenzní povlékání s fluidním ložem. Horečnatá bylo provedeno v sůl S-omeprazolu byla zařízení sprejována na inertní cukrová zrna (neupravené částice) s vodní suspenze obsahující pojivo a polysorbát 80.
Připravený vnitřní materiál byl povlečen separační vrstvou v zařízení s fluidním ložem s roztokem hydroxypropylcelulozy obsahujícím mastek a stearát hořečnatý. Enterická povrchová vrstva obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, triethylcitrát, mono- a diglyceridy a polysorbát byla na pelety (pokryté separační vrstvou) sprejována v zařízení s fluidním ložem. Ve stejném typu zařízení byly pelety pokryty roztokem sodná sůl karboxymethylcelulozy. Získané pelety byl rozděleny proséváním.
dílů polyvinylpyrrolidonu K-90 bylo rozpuštěno v 150 dílech destilované vody. Naproxen, MCC a málo substituovaná hydroxypropylceluloza byly za sucha smíchány. K suché směsi byla přidána granulační tekutina a směs byla za vlhka promíchána. 100 dílů vody bylo přidáno jako quantum satis.
Vlhká hmota byla sušena v peci při 60°C po dobu přibližně 5 - 6 hodin. Suché granule byly rozemlety, aby prošly sítem s oky 1,0 mm.
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou a mleté granule byly smíchány a slisovány do tablet v tabletovacím zařízení vybaveném formami o rozměrech 18 x 8,5 mm. Průměrná tvrdost 500 mg tablet byla zkoušena (po delší ose) v Schleunigerově aparátu a byla 92,2 N. Doba rozpadu byla testována v destilované vodě při 37 °C a byla 15 - 30 vteřin (n=2).
Příklad 3 • · · ·
Rychle se rozpadající vícesložková tabletovaná léková forma obsahující pantoprazol a piroxicam-p-hydroxypropyl-cyklodextrin.
Vnitřní materiál
Pantoprazol 100 g Neupravené částice 200 g Hydroxypropylmethylceluloza LF 25 g Destilovaná voda 607 g
Separační vrstva
Vnitřní materiál (viz nahoře) 200 g Hydroxypropylceluloza LF 20 g Mastek 34,3 g Stearát horečnatý 2,9 g Destilovaná voda 400 g
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) 200 g
Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze) 333 g
Triethylcitrát 30 g
Mono- a diglyceridy (NF) 5 g
Polysorbát 80 0,5 g
Destilovaná voda 281,5 g
Tablety mg/tabletu
Pelety obsahující pantoprazol 133
Piroxicam 20 β-hydroxypropyl-cyklodextrin (90 %) 72
Mikrokrystalická celulóza (MCC) 276
Polyvinylpyrrolidon zesítovaný 36,8 • · · · • · · • · · ·
Destilovaná voda < 2 Stearylfumarát sodný 3,9
Suspenzní povlékání bylo provedeno v zařízení s fluidním ložem. Pantoprazol byl sprejován na inertní cukrová zrna (neupravené částice) z vodní suspenze obsahující rozpuštěné pojivo.
Připravený vnitřní materiál byl povlečen separační vrstvou v zařízení s fluidním ložem s roztokem hydroxypropylcelulozy obsahujícím mastek a stearát horečnatý. Enterická povrchová vrstva obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, triethylcitrát, mono- a diglyceridy a polysorbát 80 byla na pelety (pokryté separační vrstvou) sprejována v zařízení s fluidním ložem. Získané pelety byl rozděleny proséváním.
Piroxicam byl přidán k β-hydroxypropyl-cyklodextrinu během mechanické úpravy a zvlhčování vodou. Hmota byla sušena v peci při 50°C a poté rozemleta, aby prošla sítem s oky 8 mm.
Piroxicam-p-hydroxypropyl-cyklodextrin, MCC, zesítovaný polyvinylpyrrolidon a SSF byly smíchány za sucha a poté byla směs smíchána s peletami pantoprazolu.
Lisování tablet bylo provedeno v tabletovacím zařízení vybaveném formami rozměrech 18 x 8,5 mm. Průměrná tvrdost 577 mg tablet byla zkoušena v Schleunigerově aparátu. Byla stanovena na 163,8 N a pohybovala se v intervalu 145,2 N až 183,4 N, měření bylo prováděno po delší ose. Doba rozpadu ve vodě byla přibližně 4 minuty.
Příklad 4
Tabletová léková forma s dvěma vrstvami. Jedna vrstva je rychle se rozpadající a obsahuje 20 mg lansoprazolu ve formě pelet s enterickou povrchovu vrstvou. Druhá vrstva je hydrofilní gelová matrice s prodlouženým uvolňováním a obsahuje 250 mg naproxenu.
Vnitřní materiál
Lansoprazol 400 g Neupravené částice 400 g Hydroxypropylmethylceluloza 80 g Laurylsulfát sodný 3 g Destilovaná voda 1360 g
Sub-vrstva
Vnitřní materiál (viz nahoře) 100 g Hydroxypropylceluloza 9 g Polyethyleglykol 1 g Mastek 18 g Ethanol 95 % 250 g Destilovaná voda 250 g
Enterická povrchová vrstva
Pelety se sub-vrstvou (viz nahoře) 100 g Ftalát hydroxypropylmethylcelulozy 9 g Acetyltributylcitrát 8 g Cetanol 2,1 g Ethanol 95 % 162 g Aceton 378 g
Suspenzní povlékání bylo provedeno v zařízení s fluidním ložem. Lansoprazol byl sprejován na neupravené • · · · · · částice z vodní suspenze obsahující rozpuštěné pojivo a zvlhčující činidlo.
Připravený vnitřní materiál byl pokryt sub-vrstvou ve Wursterově zařízení s fluidním ložem vybaveným pomocí mastku suspendovaného v roztoku HPMC/PEG. PEG rovněž působil jako plastifikátor pro HPMC.
Enterická povrchová vrstva byla vytvořena ve stejném zařízení s roztokem látek tvořících enterickou vrstvu v organickém rozpouštědle.
Tablety mg/tabletu
Pelety obsahující lansoprazol 94
Mikrokrystalická celulóza (MCC) 181,8
Polyvinylpyrrolidon zesíéovaný 18,2
Naproxen 250
Polyoxyethylen (molekular. hm. přibl.4 000000) 200
Křemičitan sodnohlinitý 50
L-arginin 190
Ethanol 95 % (g/100 ml) přibližně 280 p
Naproxen, Polyox WSR 301, L-arginin a křemičitan sodno hlinitý byly za sucha smíchány. Granulační tekutina, ethanol, byla přidána do suché směsi a směs byla za vlhka promíchána. Vlhká hmota byla sušena v peci při 60°C po dobu přibližně 8 hodin. Suché granule byly rozemlety, aby prošly sítem s oky 1,0 mm.
Lisování tablet bylo provedeno nejprve prvním lisováním 690 mg granulí s obsahem naproxenu. Poté bylo nahoru umístěno 281 mg směsi obsahující 81 mg lansoprazolových pelet a 181,8 mg MCC a 18,2 zesilovaného poyvinylpyrrolidonu na jednu tabletu. Tento materiál byl poté slisován dohromady do dvojvrstvé tablety v tabletovacím zařízení Diaf vybaveném formou velikosti 9 x 20 mm. Tvrdost tablet byla zkoušena v Schleunigerově aparátu v podélné ose a byla 137.3 N.
Rozpouštění naproxenu bylo testováno ve fosfátovém pufru pH 6,8. Získané výsledky:
1 hodina 14 % rozpuštěno
3 hodiny 34 % rozpuštěno
5 hodin 58 % rozpuštěno
7 hodin 79 % rozpuštěno
24 : hodin 102 % rozpuštěno
Příklad 5
Rychle se rozpadající vícesložková tableta obsahující hořečnatou sůl omeprazolu a piroxicam
Vnitřní materiál (omeprazol) Hořečnatá sůl omeprazolu Neupravené částice Hydroxypropylmethylceluloza Destilovaná voda
5,00 kg 10,00 kg
0,75 kg 19,65 kg
Separační vrstva (omepraz o1)
Vnitřní materiál (viz nahoře) 14,60 kg Hydroxypropylceluloza 1,46 kg Mastek 2,50 kg Stearát hořečnatý 0,21 kg Destilovaná voda 29,20 kg
Enterická povrchová vrstva (omepra zo1)
Pelety se separační vrstvou (viz nah oře) 9,00 kg
Kopolymer kyseliny methakryl ové (30% suspenze) 15,00 kg
Triethylcitrát 1,35 kg
Mono- a diglyceridy (NF) 0,22 kg
Polysorbát 80 0,02 kg
Destilovaná voda 8,80 kg
Překryvná vrstva (omeprazol)
Pelety s enterickou povrch. vrst vou (viz nahoře) 9,0 kg
Hydroxypropylmethylceluloza 0,18 kg
Stearát hořečnatý 0,005 kg
Destilovaná voda 3,6 kg
Suspenzní povlékání bylo provedeno v zařízení s fluidním ložem. Hořečnatá sůl omeprazolu byl sprejován inertní zrna cukru (neupravené částice) z vodní suspenze obsahující rozpuštěné pojivo.
Připravený vnitřní materiál byl povlečen separační vrstvou v zařízení s fluidním ložem s roztokem hydroxypropylcelulozy obsahujícím mastek a stearát hořečnatý. Enterická povrchová vrstva obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, triethylcitrát, mono- a diglyceridy a polysorbát 80 byla na pelety pokryté sub-vrstvou sprejována v zařízení s fluidním ložem. Ve stejném typu zařízení byly pelety pokryty suspenzí a stearátu hořečnatého. Pelety rozděleny proséváním.
hydroxypropylmethylcelulozy s překryvnou vrstvou byly
Vnitřní materiál (piroxicam) Piroxicam mikronizovaný g
• » * · • · · · » · ··· * · · · *
Zrna cukru 100 g
Hydroxypropylmethylceluloza 6cps 25 g
Destilovaná voda 250 g
Ethanol 99 % (g/lOOml) 250 g
Enterická povrchová vrstva (omepra zol)
Pelety s piroxicamem (viz nahoře) 100 g byly pokryty suspenzí následujícího složení tak, aby vznikl produkt s obsahem 163 mg/g:
Acetátosukcinát hydroxypropylmethylcelulozy LF 14,38 dílů
Triethylcitrát 2,87 dílů
Laurylsulfát sodný 0,43 dílů
Mastek 4,32 dílů
Destilovaná voda 183,3 dílů
Suspenzní povlékání bylo s fluidním ložem. Mikronizovaný inertní neupravené částice z rozpuštěné pojivo.
provedeno piroxicam byl vodní suspenze v zařízení sprejován na obsahuj ící
Enterická povrchová vrstva obsahující acetátosukcinát hydroxypropylmethylcelulozy, triethylcitrát, laurylsulfát sodný a mastek byla sprejována na pelety s piroxicamem v zařízení s fluidním ložem.
Tablety (1000 kusů)
Pelety obsahující omeprazol 95,7 g Pelety obsahující piroxicam 122,7 g Mikrokrystalická celulóza (MCC) 240 g • «> · · ·
Polyvinylpyrrolidon zesítovaný (PVP-XL) 20 g Hydroxypropylceluloza, málo substituovaná (L-HPC) 40 g Stearylfumarát sodný (SSF) 4,6 g
MCC, L-HPC a PVP-XL byly smíseny až vznikla homogenní směs. Poté byly přimíšeny dva druhy pelet s enterickou povrchovou vrstvou. Poté byl přimíchán lubrikant SSF a tato směs byla slisována do tablet v tabletovacích zařízení s formami velikosti 8,5 x 16 mm. Tvrdost 523 mg tablet byla zkoušena v Schleunigerově aparátu a pohybovala se mezi 78,5 až 88,3 N. Doba rozpadu ve vodě o teplotě 37°C byla menší než 1 minuta.
Tablety byly pokryty pigmentovanou disperzí podobně jako v příkladu 7.
Příklad 6
Rychle se rozpadající vícesložková tableta obsahující horečnatou sůl omeprazolu a diclofenac.
Tablety (2000 kusů)
Horečnatá sůl omeprazolu (odp. 20 mg omeprazolu) 45,0 g Sodná sůl diclofenacu (odp. 20 mg. diclofenac) 43,2 g Mikrokrystalická celulóza (MCC) 110 g Polyvinyl pyrrolidon zesilovaný (PVP-XL) 50 g Hydroxypropylceluloza, málo substituovaná(L-HPC) 50 g Stearylfumarát sodný 8,6 g Destilovaná voda přibl. 170 g
5,6
Omeprazol, diclofenac, MCC, L-HPC, 30 gramů PVP-XL gramů SSF byly smíchány a poté byla během kontinuálního • · 9 · * » ♦ · » 9 ··· «.*«« * · • · » » * * · • · * «X » « ·«,=·*» míchání přidána voda. Granule byly sušeny v peci při 60°C po dobu přibližně 1,5 hodin. Suché granule byly rozemlety, aby prošly sítem s oky 1,0 mm.
Mleté granule byly smíchány s 20 gramy PVP-XL a 3,0 gramy SSF. Tato směs byla slisována do tablety 153 mg v tabletovacím zařízení s použitím formy o průměru 7 mm. Průměrná tvrdost tablety byla 72,6 N (n=6). Rychlost rozpadu ve vodě o teplotě 37°C byla 1 minuta 20 vteřin (n=l).
Tablety byly pokryty povlakem separační vrstvy obsahující hydroxypropylmethylcelulozu (HMPC) a mastek ve Wursterově zařízení s fluidním ložem.
Aplikace separační vrstvy
Tablety 7 mm 100,1 g povlékací disperze:
HPMC 6 cps 5,5 g
Mastek 1,15 g
EtOH 99 % (g/100 ml) 46,7 g
Destilovaná voda 46,7 g
Získané tablety s povlakem byly ve stejném zařízení dále pokryty enterickou povrchovou vrstvou.
Aplikace enterické povrchové vrstvy
Tablety se separační vrstvou 100 g povlékací disperze:
8 8 8
8 * *> · • 8 β β ♦»» 8 8 8 «
Kopolymer kyseliny metakrylové jako 30 % suspenze 26,4 g (7,92 g suchého materiálu)
Polyěthylenglykol 400 0,9 g Oxid titaničitý 0,83 g Oxid železa červenohnědý 0,28 g Destilovaná voda 55,1 g
Během vytváření enterické povrchové vrstvy se hmotnost tablety zvýšila přibližně o 11 mg/tabletu, což odpovídá přibližně 7 % hmotnosti odpovídající tablety.
Pigment v enterické povrchové vrstvě zajišťuje ochranu proti světlu.
Příklad 7
Rychle se rozpadající vícesložkové tabletové lékové formy obsahující hořečnatou sůl omeprazolu a vnitřní povlakovou vrstvu obsahující sodnou sůl diclofenacu a vnější pigmentovanou vrstvu zajišťující ochranu proti světlu.
Pelety s hořečnatou solí omeprazolu a enterickou povrchovou vrstvou podle příkladu 5.
Tablety mg/tableta
Pelety obsahující omeprazol 83,3 Mikrokrystalická celulóza (MCC) 181,4 Polyvinylpyrrolidon zesítovaný 3,7 Stearylfumarát sodný 0,4
Pelety byly připraveny jako v příkladu 5.
• · · · • · • · · · • · • · «'··«• · r «·· ·· • · · · · ··· ·· «· ·
MCC, polyvinylpyrrolidon zesilovaný a pelety obsahující omeprazol byly smíchány za sucha. Poté byl přidán SSF.
Směs byla slisována do tablet v tabletovacím zařízení s použitím formy o průměru 9 mm. Průměrná tvrdost tablety 269 mg testovaná na Schleunigerově aparátu se pohybovala mezi 78,5 N a 88,3 N.
Tablety byly pokryty ve fluidním loži roztokem popsaným dále, až průměrná hmotnost tablety dosáhla 298 mg.
Sodná sůl diclofenacu 20,0 dílů hm.
HPMC 6cps 11,4 dílů hm.
EtOH 99 % (g/100 ml) 113,6 dílů hm.
Destilovaná voda 113,6 dílů hm.
Nakonec byly tablety pokryty ve stejném zařízení pigmentovanou suspenzí. Složení povlékací suspenze bylo následuj ící:
HPMC 6cps 10,0 dílů hm
Polyethylenglykol mol. hm. 6000 2,5 dílů hm
TiO2 1,83 dílů hm
Oxid železitý žlutý 0,40 dílů hm
EtOH 99 % (g/100 ml) 85 dílů hm
Destilovaná voda 85 dílů hm
Získané tablety měly průměrnou hmotnost 303 mg. Doby rozpadu byla testována ve vodě o teplotě 37°C a byla menší než 4 minuty (n=4).
Příklad 8
Prostředek ve formě kapsule obsahující horečnatou sůl omeprazolu a piroxicam.
Kapsule
Pelety s omeprazolem pokryté enterickou povrchovou vrstvou (výroba a složení podle příkladu 5) 95,7 mg/kapsuli
Pelety s piroxicamem pokryté enterickou povrchovou vrstvou (výroba a složení podle příkladu 5) 122,7 mg/kapsuli
Připravené pelety byl naplněny do tvrdých želatinových kapsulí velikosti 3. Případně bylo před plněním kapsulí přidáno malé množství lubrikantu. Množství omeprazolu v jedné kapsulí je přibližně 20 mg a množství piroxicamu je přibližně 20 mg.
Příklad 9
Prostředek ve formě kapsule obsahující hořečnatou sůl S-omeprazolu a naproxen a piroxicam.
Kapsule
Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou (výroba a složení podle příkladu 2) 55,2 mg/kapsuli
Granule (výroba naproxenu a složení podle příkladu 2)
445 mg/kapsuli
Připravené granule a pelety s enterickou povrchovou vrstvou byly naplněny do tvrdých želatinových kapsulí velikosti 00. Případně bylo před plněním kapsulí přidáno malé * · «· · • · · 1 »
množství lubrikantu. Množství S-omeprazolu v jedné kapsuli bylo přibližně 10 mg a množství naproxenu bylo přibližně 250 mg.
Příklad 10
Rychle se rozpadající vícesložková tableta obsahující horečnatou sůl omeprazolu a diclofenac-Na
Vnitřní materiál
Hořečantou sůl omeprazolu Zrna cukru kulovitá Hydroxypropylmethylceluloza Destilovaná voda
Separační vrstva
Vnitřní materiál
Hydroxypropylceluloza
Mastek
Stearát hořečnatý Destilovaná voda kg 10 kg
0,75 kg 19,7 kg
10,2 kg 1,02 kg 1,75 kg
0,146 kg 21,4 kg
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou
Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze)
Triethylcitrát
Mono- a diglyceridy (NF)
Polysorbát 80 Destilovaná voda
11,9 kg 19,8 kg 1,79 kg
0,297 kg 0,03 kg
11,64 kg
Překryvná vrstva
Pelety s enterickou povrch, vrstvou
20,0 kg • « ·
Hydroxypropylmethylceluloza 0,238 kg
Stearát hořečnatý 0,007 kg
Destilovaná voda 6,56 kg
Tablety mg/tabletu
Pelety s překryvnou vrstvou obs. omeprazol 82,4
Diclofenac-Na 50,0
Mikrokrystalická celulóza (MCC) 261
Polyvinylpyrrolidon zesítovaný 5,6
Stearylfumarát sodný 0,56
Suspenzní povlékání bylo provedeno v zařízení s fluidním ložem. Hořečnatá sůl omeprazolu byla sprejován na kulová zrna cukru z vodní suspenze obsahující rozpuštěné pojivo. Velikost cukrových zrn se pohybovala mezi 0,25 až 0,35 mm.
Připravený vnitřní materiál byl povlečen roztokem hydroxyproplycelulozy obsahujícím mastek a stearát hořečnatý. Enterická povrchová vrstva obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, triethylcitrát, mono- a diglyceridy a polysorbát byla na pelety pokryté separační vrstvou s fluidním ložem. Ve stejném typu s enterickou povrchovou vrstvou povlečeny roztokem hydroxypropylmethylcelulozy s obsahem stearátu hořečnatého. Získané pelety s překryvnou vrstvou byly rozděleny proséváním.
sprejovana v zařízeni zařízení byly pelety
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou, diclofenac-Na, MCC, zesítovaný polyvinylpyrrolidon a stearylfumarát sodný byly smíchány a slisovány do tablet v tabletovacím zařízení vybaveném formami o průměru 11 mm. V každé tabletě bylo přibližně 10 mg omeprazolu a 50 mg diclofenac-Na. Tvrdost tablet byla změřena na 80 N.
· « a * · • ·
Příklad 11
Rychle se rozpadající vícesložková tableta obsahující hořečnatou sůl omeprazolu a piroxicam
Vnitřní materiál
Hořečnatá sůl omeprazolu 10,0 kg
Zrna cukru kulovitá 10,0 kg
Hydroxypropylmethylceluloza 1,5 kg
Destilovaná voda 29,9 kg
Separační vrstva
Vnitřní materiál
Hydroxypropylceluloza
Mastek
Stearát horečnatý Destilovaná voda
20,0 kg 2,0 kg
3,43 kg 0,287 kg
41,0 kg
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou 24,5 kg Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze) 32,7 kg Triethylcitrát 2,94 kg Mono- a diglyceridy (NF) 0,49 kg Polysorbát 80 0,049 kg Destilovaná voda 19,19 kg
Překryvná vrstva
Pelety s enterickou povrch, vrstvou Hydroxypropylmethylceluloza Stearát horečnatý
Destilovaná voda
37,8 kg 0,49 kg
0,0245 kg 11,6 kg
Tablety mg/tabletu
Pelety s překryvnou vrstvou obs. omeprazol 94,9
Piroxicam 20,0
Mikrokrystalická celulóza (MCC) 280
Polyvinylpyrrolidon zesilovaný 5,6
Stearylfumarát sodný 0,56
Pelety s obsahem hořečnaté soli omeprazolu pokryté enterickou povrchovou vrstvou a s překryvnou vrstvou byly připraveny postupem jako v příkladu 10.
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou a překryvnou vrstvou, piroxicam, MCC, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon a stearylfumarát sodný byly smíchány za sucha a slisovány do tablet v excentrickém tabletovacím zařízení vybaveném formami o průměru 11 mm. V každé tabletě bylo přibližně 20 mg omeprazolu a 20 mg piroxicamu. Tvrdost tablet byla změřena na 110 N.
Výsledky
Odolnost vůči kyselinám'
tj. % tablety, jež zůsti
hodin.
Tableta
Příklad 1 95 %
Příklad 2 95 %
Příklad 3 99 %
Příklad 4 91 %
Příklad 5 92 %
Příklad 6 96 %
Příklad 7 93 %
Příklad 10 91 %
Příklad 11 91 %
HC1 po dobu 2 • ·
Nej lepším způsobem realizace předkládaného vynálezu jsou typy lékových forem popsaných v příkladech 5, 7 a 10.
Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy mohu být rovněž připraveny postupem popsaným v následujících příkladech.
Příklad 12
Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou
Vnitřní materiál
Horečnatá sůl omeprazolu 10,0 kg
Zrna cukru kulovitá 10,0 kg
Hydroxypropylmethylceluloza 1,5 kg
Destilovaná voda 29,9 kg
Separační vrstva
Vnitřní materiál 20,0 kg
Hydroxypropylceluloza 2,0 kg
Mastek 3,43 kg
Stearát hořečnatý 0,287 kg
Destilovaná voda 41,0 kg
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou 24,5 kg
Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze) 32,7 kg
Triethylcitrát 2,94 kg
Mono- a diglyceridy (NF) 0,49 kg
Polysorbát 80 0,049 kg
Destilovaná voda 19,19 kg
Překryvná vrstva
Pelety s enterickou povrch, vrstvou Hydroxypropylmethylceluloza Stearát hořečnatý
Destilovaná voda
37,8 kg 0,49 kg
0,0245 kg 11,6 kg
Tablety mg/tabletu
Pelety s překryvnou vrstvou obs. omeprazol 94,9
Piroxicam 20,0
Mikrokrystalická celulóza (MCC) 280
Polyvinylpyrrolidon zesíťovaný 5,6
Stearylfumarát sodný 0,56
Pelety s obsahem hořečnaté soli omeprazolu pokryté enterickou povrchovou vrstvou a s překryvnou vrstvou byly připraveny postupem jako v příkladu 10.
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou a překryvnou vrstvou, piroxicam, MCC, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon a stearylfumarát sodný byly smíchány za sucha a slisovány do tablet v excentrickém tabletovacím zařízení vybaveném formami
o průměru 11 mm. V každé tabletě bylo přibližně 20 mg
omeprazolu a 20 mg piroxicamu. Tvrdost tablet byla změřena na
110 N.
Příklad 13
Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou
pomocí práškového povlékání kulovitých cukrových zrn.
Vnitřní materiál
Hořečnatá sůl omeprazolu 1500 g
Zrna cukru kulovitá 1500 g
Hydroxypropylmethylceluloza 420 g • ·
- 51 • · · · ·
Aerošil R Destilovaná voda
Separační vrstva
Vnitřní materiál (viz nahoře)
Hydroxypropylceluloza
Mastek
Stearát hořečnatý
Destilovaná voda
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) Kopolymer kyseliny methakrylová Triethylcitrát
Destilovaná voda g 4 230 g
500 g 40 g 67 g 6 g
800 g
500 g 200 g g 392 g
Hořečnatá sůl omeprazolu, část hydroxypropylmethylcelulozy a Aerosil R byly za sucha smíseny za vzniku prášku. Kulovitá zrna cukru (0,25 - 0,40 mm) byla pokryta práškem v centrifugálním fluidním povlékacím granulátoru za současného sprejování roztokem hydroxypropylmethylcelulozy (6 %, g/100 ml).
Připravený vnitřní materiál byl vysušen a pokryt separační vrstvou centrifugálním fluidním povlékacím granulátoru. Pro povlečení enterickou vrstvou bylo použito fluidního zařízení.
Příklad 14
Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou s vnitřním materiálem ze zrn oxidu křemičitého.
Vnitřní materiál
Horečnatá sůl omeprazolu 8,00 kg
Oxid křemičitý 8,00 kg
Hydroxypropylmethylceluloza 1,41 kg
Laurylsulfát sodíku 0,08 kg
Destilovaná voda 28,00 kg
Separační vrstva
Vnitřní materiál (viz nahoře) 10,00 kg Hydroxypropylceluloza 0,80 kg Destilovaná voda 10,00 kg
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) 300 g Kopolymer kyseliny methakrylové 124 g Polyethylenglykol 400 25 g Mono- a diglyceridy (NF) 3 g Polysorbát 80 1 g Destilovaná voda 463 g
Suspenzní povlékání bylo provedeno v zařízení s fluidním ložem. Horečnatá sůl omeprazolu byla prejována na zrna oxidu křemičitého z vodní suspenze obsahující rozpuštěné pojivo a povrchově aktivní přísadu.
Připravený vnitřní materiál byl pokryt separační vrstvou v zařízení s fluidním ložem s roztokem hydroxypropylmethylcelulozy. Enterická ppovrchová vrstva obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, polyethylenglykol 400, mono- a diglyceridy (NF) a polysorbát byla na pelety se separační vrstvou sprejována v zařízení s fluidním ložem.
Příklad 15
Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou (výroba a složení jako v příkladu
12) 500 g Kopolymer kyseliny methakrylové 250 g Polyethylenglykol 6000 75 g Mono- a diglyceridy (NF) 12,5 g Polysorbát 80 1,2 g Destilovaná voda 490 g
Příklad 16
Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou.
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou (výroba a složení jako v příkladu
1) 500 g Ftalát hydroxypropylmethylcelulozy 250 g Cetanol 50 g Ethanol (95 %) 1000 g Aceton 2500 g
Příklad 17
Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou
Vnitřní materiál
Omeprazol
225 g • ·
Manitol 1425 g
Hydroxypropylceluloza 60 g
Mikrokrystalická celulóza 40 g
Laktoza anhydrid 80 g
Laurylsulfát sodíku 5 g
Hydrogenfosfát sodný, dihydrát 8 g
Destilovaná voda 350 g
Separační vrstva
Vnitřní materiál (viz nahoře) 300 g Hydroxypropylceluloza 30 g Mastek 51 g Stearát hořčíku 4 g
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) 300 g Kopolymer kyseliny methakrylové 140 g Triethylcitrát 42 g Mono- a diglyceridy (NF) 7 g Polysorbát 80 0,7 g
Suché složky pro výrobu vnitřního materiálu byly dobře promíchány v mixeru. Po přídavku granulační tekutiny byla směs míchána a granulována až do dosažení správné konzistence. Vlhká hmota byla protlačena extruderem a granule byly upraveny do kulovité formy ve sferonizeru. Vnitřní materiál byl vysušen v zařízení s fluidním ložem a roztříděny na částice vhodných rozměrů, např. 0,5 - 1,0 mm. Připravený vnitřní materiál byl pokryt separační vrstvou a enterickou povrchovou vrstvou, jak bylo popsáno v předchozích příkladech.
Výroba aktivní látky.
Horečnatá sůl omeprazolu použitá v některách příkladech je připravována postupem popsaným v WO/95/01977, samostatné enantiomery solí omeprazolu jsou připravovány postupem podle WO/94/27988, a omeprazol je připravován podle postupu popsaného v EP-A1 0005129. Tyto dokumenty jsou proto připojeny vcelku jako odkazy.
’« .**.’*** ' I
JUDr. Ivan KOREČEK
Advokátní a patentová kancelář 160 00 Praha 6, Na baště sv. Jiří 9 P.O. BOX 275, 160 41 Praha 6

Claims (33)

1. Orální farmaceutická léková forma obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu společně s alespoň jedním nesteroidním protizánětliným prostředkem (Non Steroidal Antiinflammatory Drug, NSAID) a případně s farmaceuticky přijatelným excipientem vyznačující se tím, že léková forma je ve formě pevné lékové formy zahrnující alespoň dvě farmaceuticky aktivní složky, a kde je alespoň inhibitor protonové pumpy chráněn enterickou povrchovou vrstvou.
2. Léková forma podle nároku 1 v y z n a č u j i c i s e t i m, že léková forma je ve formě tablet. 3. Léková forma podle nároku 1 v y z n a č u j i c i s e t i m, že léková forma je ve formě kapsule. 4. Léková forma podle nároku 1 v y z n a č u j i c i s e t i m, že inhibitor protonové
pumpy je chráněn dvěma vrstvami, a to enterickou povrchovou vrstvou a separační vrstvou, jež odděluje enterickou vrstvu od inhibitoru protonové pumpy.
5 Léková forma podle nároku 1 vyznačující se tím, že léková forma obsahuje inhibitor protonové pumpy a jeden nesteroidní • · • · protizánětlivý prostředek (NSAID).
6. Léková forma vyznačující se pumpy je omeprazol, jeho samostatným enantiomerů nebo podle nároku 1 tím, že inhibitor protonové alkalická sůl, jeden z jeho alkalická sůl enantiomerů.
7. Léková forma podle nároku 6 vyznačující se tím, že inhibitorem protonové pumpy je horečnatá sůl S-omeprazolu.
8. Léková forma podle nároku 1 vyznačující se tím, že inhibitorem protonové pumpy je lansoprazol nebo jeden z jeho samostatných enantiomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
9. Léková forma podle nároku 1 vyznačující se tím, že inhibitorem protonové pumpy je pantoprazol nebo jeden z jeho samostatných enantiomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
10. Léková forma podle jednoho z nároků 6-9 vyznačující se tím, že nesteroidním protizánětlivým prostředkem (NSAID) je ibuprofen, diclofenac, piroxicam nebo naproxen nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
11. Léková forma podle jednoho z vyznačující se tím, že protizánětlivým prostředkem (NSAID) je nároků 6-9 nesteroidním diclofenac nebo piroxicam nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
12.
Léková forma podle nároku • · · · • · • · • · • ·
- 58 - ·..· * · «> · · ··· ·· · · · 1 vyzná . č u j í c í s e tím, že množství inhibitoru protonové pumpy se pohybuje v rozmezí 10 - 80 mg a množství nesteroidního protizánětlivého prostředku
(nesteroidních protizánětlivých prostředků) se pohybuje v rozmezí 10 - 800 mg.
13. Léková forma podle nároku 1 vyznačující se tím, že množství inhibitoru protonové pumpy se pohybuje v rozmezí 10 - 40 mg a množství nesteroidního protizánětlivého prostředku (nesteroidních protizánětlivých prostředků) se pohybuje v rozmezí 10 - 500 mg.
14. Tabletovaná léková forma podle nároku 2 vyznačující se tím, že tableta obsahuje dvě separační vrstvy, přičemž jedna vrstva obsahuje inhibitor protonové pumpy a další vrstva obsahuje jeden nebo více nesteroidních protizánětlivých prostředků.
15. Tabletovaná léková forma podle nároku 2 vyznačující se tím, že tabletovým přípravkem je vícesložková tabletová léková forma zahrnující inhibitor protonové pumpy ve formě samostatných pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou, slisovaných s nesteroidním protizánětlivým prostředkem (NSAID) ve formě granulí do společné tablety, přičemž enterická povrchová vrstva pokrývající samostatné pelety má takové mechanické vlastnosti, že lisování pelet společně s granulemi obsahujícími nesteroidní protizánětlivý prostředek a případně farmaceuticky přijatelný excipient nemá znatelný vliv na odolnost pelet s enterickou povrchovou vrstvou vůči kyselinám.
• ·
- 59
16. Tabletovaná léková forma podle nároku 15 vyznačující se tím, že odolnost pelet s enterickou povrchovou vrstvou vůči kyselinám je v souladu s požadavky na výrobky s enterickou povrchovou vrstvou, definovanými v United States Pharmacopeia.
17. Tabletovaná léková forma podle nároku 15 vyznačující se tím, že odolnost pelet s enterickou povrchovou vrstvou vůči kyselinám se nesníží o více než 10 % během lisování pelet do vícesložkové tabletované lékové formy.
18. Tabletovaná vyznačuj i jednotlivých pelet materiál.
léková c i se obsahuje forma podle nároku 15 tím, že enterický povlak plastický enterický povrchový
19. Tabletovaná léková forma podle nároku 15 vyznačující se tím, že pelety s enterickou povrchovou vrstvou jdou dále pokryty překryvnou vrstvou obsahující farmaceuticky přijatelné excipienty.
20. Tabletovaná léková forma vyznačující se tím, dělitelná.
podle nároku že tableta je
21. Tabletovaná léková forma podle nároku 20 vyznačující se tím, že tabletu je možno rozptýlit do vodné suspenze obsahující nesteroidní protizánětlivý prostředek (prostředky) a pelety s enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy.
22. Tabletovaná léková forma podle nároku • · · * · se tím, že tableta obsahuje přičemž jedna obsahuje inhibitor formě pelet pokrytých enterickou vrstvou slisovaných s tabletovým excipientem do další vrstva umožňuje prodloužené uvolňování vyznačuj ící dvě separační vrstvy, protonové pumpy ve povrchovou vrstvy, a obsažených nesteroidních protizánětlivých prostředků (NSAID).
23. Tabletovaná léková forma podle nároku 22 vyznačující se tím, že vrstva obsahující nesteroidní protizánětlivý prostředek (prostředky) je gelující matrice umožňující prodloužené uvolňování.
24. Tabletovaná léková forma podle nároku 2 vyznačující se tím, že tableta je pokryta enterickou povrchovou vrstvou zahrnující směs inhibitoru protonové pumpy a granulí obsahujících nesteroidní protizánětlivý prostředek (prostředky), případně obsahující ve vodě rozpustnou nebo ve vodě se rychle rozpadající separační vrstvu mezi vnitřním materiálem tablety a enterickou povrchovou vrstvou.
25. Tabletovaná léková forma podle nároku 2 vyznačující se tím, že tableta obsahující pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou s obsahem inhibitoru protonové pumpy slisované do tablety, přičemž tableta je pokryta separační vrstvou obsahující nesteroidní protizánětlivý prostředek (prostředky).
26. Tabletovaná léková forma vyznačující se tím, pigmentovanou povlakovou vrstvou.
podle nároku 25 že tableta je pokryta
27. Tabletovaná léková forma podle nároku 2 • · Β · vyznačující se tím, že tableta sestává ze dvou druhů pelet s enterickou povrchovou vrstvou, přičemž jeden typ obsahuje inhibitor protonové pumpy a druhý typ obsahuje nesteroidní protizánětlivý prostředek (prostředky) a společně s tabletovým excipientem jsou slisovány do tablet.
28. Tabletovaná léková forma podle nároku 2 vyznačující se tím, že tableta sestává z pelet s enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy a z pelet obsahujících nesteroidní protizánětlivý prostředek (prostředky) pokrytých vrstvou s prodlouženým uvolňováním, a tyto pelety s povrchovou vrstvou jsou s tabletovým excipientem slisovány do tablet.
29. Způsob výroby pevné lékové formy zahrnující inhibitor protonové pumpy a protizánětlivých vyznačuj ící jeden nebo prostředků se tím, více v
že nesteroidních kapsuli inhibitor s enterickou protonové pumpy je připraven ve formě pelet povrchovou vrstvou a tyto pelety jsou naplněny do kapsule společně s připravenými granulemi obsahujícími nesteroidní protizánětlivý prostředek nebo povrchovou vrstvou obsahujícími prostředek nebo s peletami protizánětlivý prostředek s prodlouženým uvolňováním, s peletami s enterickou nesteroidní protizánětlivý obsahujícími nesteroidní pokrytými enterickou vrstvou případně je směs pelet nebo granulí smísena s farmaceuticky přijatelnými a naplněna do kapsule.
excipienty
30. Způsob výroby protonové pumpy prot i z áně11ivých lékové formě pevné lékové formy zahrnující inhibitor a jeden nebo více nesteroidních prostředků ve vícesložkové tabletované vyznačující se tím, že • · · · obsahujícími nesteroidní případně s farmaceuticky inhibitor protonové pumpy je připraven ve formě pelet s enterickou povrchovou vrstvou a tyto pelety smíchány s připravenými granulemi protizánětlivý prostředek a přijatelnými excipienty, načež je suchá směs slisována do vícesložkové tablety aniž by byla zřejmá znatelná změna odolnosti enterické povrchové vrstvy vůči kyselině.
31. Způsob výroby pevné lékové formy zahrnující inhibitor protonové pumpy a jeden nebo více nesteroidních protizánětlivých prostředků ve vícesložkové tabletované lékové formě vyznačující se tím, že inhibitor protonové pumpy je připraven ve formě pelet s enterickou povrchovou vrstvou a nesteroidních protizánětlivých prostředků ve formě pelet s povlakovou vrstvou, přičemž povlaková vrstva má prodloužené uvolňování nebo je to enterická povrchová vrstva, a připravené pelety jsou smíchány s tabletovým excipientem a slisovány do tablet.
32. Způsob výroby pevné lékové formy zahrnující inhibitor protonové pumpy a jeden nebo více nesteroidních protizánětlivých prostředků ve vícesložkové tabletované lékové formě vyznačující se tím, že inhibitor protonové pumpy se smíchá s nesteroidním protizánětlivým prostředkem (prostředky) a farmaceuticky přijatelnými excipienty, načež se směs slisuje do tablet, a tablety se pokryjí enterickou povrchovou vrstvou a případně se pokryjí separační vrstvou před tím, než je nanesena enterická povrchová vrstva.
33. Způsob léčení gastrointestinálních vedlejších účinků spojených s užíváním nesteroidních protizánětlivých prostředků (NSAID) u savců a lidí prostřednictví podávání • « · • · i
velkých dávek těchto prostředků při potřebě jejich terapeuticky účinné dávky ve formě vícesložkové tabletované lékové formy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 28.
34. Způsob podle nároku 33 vyznačující se tím, že potížemi jsou poruchy horního zažívacího traktu spojené s podáváním nesteroidních protizánětlivých prostředků.
35. Užití lékové formy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 28 pro výrobu léku pro léčení nebo prevenci gastrointestinálních vedlejších účinků spojených s léčením nesteroidními protizánětlivými prostředky.
36. Užití podle vyznačující se poruchy horního zažívacího nesteroidními protizánětlivými nároku 35 tím, že potížemi jsou traktu spojené s léčením
CZ19972748A 1996-01-08 1996-12-20 Orální farmaceutické lékové formy obsahující inhibitor protonové pumpy a NSAID CZ294255B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9600070A SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 New oral pharmaceutical dosage forms

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ274897A3 true CZ274897A3 (cs) 1998-01-14
CZ294255B6 CZ294255B6 (cs) 2004-11-10

Family

ID=20400968

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19972748A CZ294255B6 (cs) 1996-01-08 1996-12-20 Orální farmaceutické lékové formy obsahující inhibitor protonové pumpy a NSAID

Country Status (35)

Country Link
US (4) US6365184B1 (cs)
EP (3) EP0814839B1 (cs)
JP (1) JP4638964B2 (cs)
KR (1) KR100483870B1 (cs)
CN (1) CN1116899C (cs)
AR (1) AR005282A1 (cs)
AT (1) ATE242006T1 (cs)
AU (1) AU712571B2 (cs)
BR (1) BR9607476A (cs)
CA (1) CA2213987C (cs)
CZ (1) CZ294255B6 (cs)
DE (1) DE69628551T2 (cs)
DK (1) DK0814839T3 (cs)
EE (1) EE04003B1 (cs)
ES (1) ES2201211T3 (cs)
HK (2) HK1001761A1 (cs)
HU (1) HU228569B1 (cs)
IL (1) IL121650A (cs)
IS (1) IS2368B (cs)
MX (1) MX9706767A (cs)
MY (1) MY119212A (cs)
NO (1) NO327245B1 (cs)
NZ (1) NZ325975A (cs)
PL (1) PL187074B1 (cs)
PT (1) PT814839E (cs)
RU (1) RU2158138C2 (cs)
SA (1) SA96170540B1 (cs)
SE (1) SE9600070D0 (cs)
SI (1) SI0814839T1 (cs)
SK (1) SK283871B6 (cs)
TR (1) TR199700915T1 (cs)
TW (1) TW452495B (cs)
UA (1) UA46012C2 (cs)
WO (1) WO1997025064A1 (cs)
ZA (1) ZA9610936B (cs)

Families Citing this family (188)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
US6623759B2 (en) 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
US8022095B2 (en) * 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
SE510650C2 (sv) 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
ES2137862B1 (es) * 1997-07-31 2000-09-16 Intexim S A Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion.
US6096340A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
FR2771291B1 (fr) * 1997-11-21 2000-02-25 Ethypharm Lab Prod Ethiques Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
US6328994B1 (en) 1998-05-18 2001-12-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Orally disintegrable tablets
EP1561458B1 (en) * 1998-07-28 2010-09-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Rapidly disintegrable solid preparation
DE19843413C1 (de) * 1998-08-18 2000-03-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Salzform von Pantoprazol
US6733778B1 (en) * 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
SE9803772D0 (sv) * 1998-11-05 1998-11-05 Astra Ab Pharmaceutical formulation
US6852739B1 (en) 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
AU2001257022B2 (en) * 2000-04-13 2005-02-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Abeta 42 lowering agents
US6761895B2 (en) * 2000-04-17 2004-07-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug delivery system for averting pharmacokinetic drug interaction and method thereof
US20050201981A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-15 Chih-Ping Liu Method of optimizing treatment with interferon-tau
US20050226845A1 (en) * 2004-03-10 2005-10-13 Chih-Ping Liu Method of treatment using interferon-tau
US20040247565A1 (en) * 2000-07-19 2004-12-09 Chih-Ping Liu Method of treatment using interferon-tau
US20050084478A1 (en) * 2000-10-17 2005-04-21 Chih-Ping Liu Combination therapy using interferon-tau
US7431920B2 (en) * 2000-07-19 2008-10-07 Pepgen Corporation Method of treating IL-10 deficiency
US20050118138A1 (en) * 2000-07-19 2005-06-02 Chih-Ping Liu Method of treatment using interferon-tau
US20050118137A1 (en) * 2000-07-19 2005-06-02 Chih-Ping Liu Method of treatment using interferon-tau
US7737147B2 (en) * 2000-07-27 2010-06-15 Thomas Nadackal Thomas Methods and compositions to enhance the efficacy of phosphodiesterase inhibitors
US6544556B1 (en) 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
US7029701B2 (en) * 2000-09-11 2006-04-18 Andrx Pharmaceuticals, Llc Composition for the treatment and prevention of ischemic events
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
CA2448927C (en) * 2001-05-30 2011-08-09 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical composition
ES2348710T5 (es) * 2001-06-01 2014-02-17 Pozen, Inc. Composiciones farmacéuticas para el suministro coordinado de NSAID
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
KR100425226B1 (ko) * 2001-07-03 2004-03-30 주식회사 팜트리 아세클로페낙을 함유하는 경제적인 경구용 제제의 조성 및제법
SE0102993D0 (sv) * 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
US20040062804A1 (en) 2001-09-28 2004-04-01 Der-Yang Lee Modified release dosage forms
GB2380937A (en) * 2001-10-18 2003-04-23 David Ian Slovick Method of dispensing a plurality of medical substances into capsules
FR2831820B1 (fr) * 2001-11-05 2004-08-20 Ethypharm Sa Comprime orodispersible presentant une grande homogeneite et son procede de preparation
ES2198195B1 (es) * 2001-12-18 2004-10-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
US7244753B2 (en) * 2002-07-29 2007-07-17 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
CA2493618A1 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
DE10244504A1 (de) * 2002-09-25 2004-04-08 Capsulution Nanoscience Ag Schnellfreisetzende Darreichungsform mit schwerlöslichem Wirkstoff
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
FR2845917B1 (fr) * 2002-10-21 2006-07-07 Negma Gild Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un anti-inflammatoire
US20080145424A1 (en) * 2002-10-24 2008-06-19 Enos Phramaceuticals, Inc. Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
US20060029668A1 (en) * 2002-10-24 2006-02-09 Ron Eyal S Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
EP1562555A2 (en) * 2002-10-24 2005-08-17 Enos Pharmaceuticals, Inc. Sustained release l-arginine formulations and methods of manufacture and use
US20050288373A1 (en) * 2002-10-24 2005-12-29 Ron Eyal S Methods of treating various conditions by administration of sustained release L-arginine
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
AU2003288608A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release, multiple unit drug delivery systems
EP1575566B1 (en) * 2002-12-26 2012-02-22 Pozen, Inc. Multilayer dosage forms containing naproxen and triptans
WO2004062552A2 (en) * 2003-01-09 2004-07-29 Galephar M/F Pharmaceutical composition containing a nsaid and a benzimidazole derivative
WO2004064815A1 (en) * 2003-01-21 2004-08-05 Smartrix Technologies Inc. Oral dosage formulation
WO2004066924A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Andrx Labs Llc Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
EP1603548A4 (en) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS
DE602004007315D1 (de) * 2003-03-03 2007-08-16 Personnes A Responsibilite Lim Stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen NSAID und einen Prostaglandin
PE20050150A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
CN101524336B (zh) * 2003-05-08 2013-12-18 塔科达有限责任公司 含有泮托拉唑作为活性成分的剂型
CL2004000983A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
KR20060040676A (ko) * 2003-07-11 2006-05-10 미리어드 제네틱스, 인크. 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제학적 방법, 투약 방법및 제형
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AR045068A1 (es) * 2003-07-23 2005-10-12 Univ Missouri Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas
AU2004279298B2 (en) * 2003-09-29 2009-01-29 Palmetto Pharmaceuticals, Llc Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
WO2005032554A1 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Astron Research Pvt. Ltd A novel transmucosal delivery system
US20070065513A1 (en) * 2003-10-31 2007-03-22 Avi Avramoff Stable lansoprazole formulation
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
WO2005074930A1 (en) * 2004-01-28 2005-08-18 Altana Pharma Ag Pharmaceutical combinations of (s) -pantoprazole with nsaid or corticosteroids
EP1718303A4 (en) * 2004-02-10 2010-09-01 Santarus Inc COMBINATION OF INHIBITOR OF PROTON PUMP, BUFFER AND NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUG
US20080025948A1 (en) * 2004-03-10 2008-01-31 Chih-Ping Liu Methods of Treatment Using Interferon-Tau
US20060078942A1 (en) * 2004-03-10 2006-04-13 Pepgen Corporation Method of treatment using interferon-tau
TW200533391A (en) * 2004-03-25 2005-10-16 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Gastric retention drug delivery system
US20070293538A1 (en) * 2004-04-13 2007-12-20 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders
CN1946906A (zh) * 2004-04-29 2007-04-11 吉斯通护岸系统股份有限公司 用于墙、护墙和类似物的饰面
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
EP1768668A2 (en) 2004-06-16 2007-04-04 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Multiple ppi dosage form
US20050281876A1 (en) 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
WO2006000228A2 (en) * 2004-06-29 2006-01-05 Nycomed Danmark Aps Manufacturing of quick release pharmaceutical compositions of water insoluble drugs and pharmaceutical compositions obtained by the process of the invention
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020853A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
US20080096927A1 (en) * 2004-08-24 2008-04-24 Simon Thomas J Combination Therapy for Treating Cyclooxygenase-2 Mediated Diseases or Conditions in Patients at Risk of Thrombotic Cardiovascular Events
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
AU2006208293A1 (en) * 2005-01-24 2006-08-03 Palmetto Pharmaceuticals, Llc Methods of treating various conditions by administration of sustained release L-arginine
US20060177504A1 (en) * 2005-02-08 2006-08-10 Renjit Sundharadas Combination pain medication
US9149439B2 (en) * 2005-03-21 2015-10-06 Sandoz Ag Multi-particulate, modified-release composition
US8673352B2 (en) 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
US20060252830A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Brandon Stephen F Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20060252831A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Christopher Offen Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20070003490A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Medical Futures Inc. Medicated gumstick for treatment in anti-inflammatory conditions and prophylaxis against NSAID gastropathy
US8067451B2 (en) 2006-07-18 2011-11-29 Horizon Pharma Usa, Inc. Methods and medicaments for administration of ibuprofen
EP1919288A4 (en) * 2005-07-18 2009-12-16 Horizon Therapeutics Inc FAMOTIDINE- AND IBUPROGEN-BASED MEDICAMENTS AND THEIR ADMINISTRATION
US20080020040A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Horizon Therapeutics, Inc. Unit dose form for administration of ibuprofen
US20080021078A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Horizon Therapeutics, Inc. Methods and medicaments for administration of ibuprofen
JP2009502807A (ja) * 2005-07-22 2009-01-29 ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド 薬剤含有率の高い製剤および投与量形態
US20080085314A1 (en) * 2005-07-29 2008-04-10 Shalaby Shalaby W Solid oral formulations for combination therapy
US20080166407A1 (en) * 2005-07-29 2008-07-10 Shalaby Shalaby W Solid oral formulations for combination therapy
US20090155357A1 (en) * 2005-08-01 2009-06-18 Alpharma Inc. Alcohol Resistant Pharmaceutical Formulations
AR057181A1 (es) * 2005-11-30 2007-11-21 Astra Ab Nueva forma de dosificacion de combinacion
EP1813275A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Lansoprazole orally disintegrating tablets
CA2633825A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Lansoprazole orally disintegrating tablets
EP1965774A2 (en) * 2005-12-30 2008-09-10 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
US8512761B2 (en) 2006-01-27 2013-08-20 Yale University Fast acting inhibitor of gastric acid secretion
US11510894B2 (en) * 2006-01-27 2022-11-29 John P. Geibel Fast acting inhibitor of gastric acid secretion
EP1834634A3 (en) * 2006-03-08 2007-10-03 Rentschler Pharma GmbH Pharmaceutical multiple-unit composition
EP1837016A3 (en) * 2006-03-08 2008-01-02 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical multiple-unit composition
US9532945B2 (en) * 2006-04-04 2017-01-03 Kg Acquisition Llc Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor
EP2007362B1 (en) 2006-04-04 2018-09-05 KG Acquisition LLC Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an acid inhibitor
EP2012756A4 (en) * 2006-04-20 2013-01-23 Inventia Healthcare Private Ltd MULTI-UNIT COMPOSITIONS
ES2466441T3 (es) * 2006-04-28 2014-06-10 Wockhardt Limited Composiciones farmacéuticas que comprenden fármaco antiinflamatorio no esteroideo, acetaminofén e inhibidor de la bomba de protones
WO2008006099A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Myriad Genetics, Inc. Treatment of psychiatric disorders
US8067033B2 (en) 2007-11-30 2011-11-29 Horizon Pharma Usa, Inc. Stable compositions of famotidine and ibuprofen
WO2008018825A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-14 Astrazeneca Ab Oral polyvinyl alcohol capsules comprising proton pump inhibitors
WO2008027963A2 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Horizon Therapeutics, Inc. Nsaid dose unit formulations with h2-receptor antagonists and methods of use
EP2068841B1 (en) * 2006-10-05 2018-09-26 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
CN101534795B (zh) 2006-11-21 2013-04-03 麦克内尔-Ppc股份有限公司 改进释放的镇痛悬浮液
ITMI20062290A1 (it) * 2006-11-28 2008-05-29 Monteres S R L Compresse stabili allo stoccaggio a base di derivati del benzimidazolo rivestite con film gastro-resistente
WO2008140460A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
US20080311162A1 (en) * 2007-05-16 2008-12-18 Olivia Darmuzey Solid form
WO2008140459A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
US20080286343A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Dzenana Cengic Solid form
CA2600147A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-11 Nathan Bryson Combination for treatment of diabetes mellitus
US9833510B2 (en) * 2007-06-12 2017-12-05 Johnson & Johnson Consumer Inc. Modified release solid or semi-solid dosage forms
JP2011510049A (ja) * 2008-01-25 2011-03-31 デュオ−ジェーウー 包材により結合する経口医薬の組み合わせ
FR2926723B1 (fr) * 2008-01-25 2010-06-18 Duo Ge Associations pharmaceutiques orales.
FR2926724B1 (fr) * 2008-01-25 2010-06-18 Duo Ge Nouvelle forme pharmaceutique orale.
US20090252791A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Venkata Nookaraju Sreedharala Pharmaceutical compositions comprising a triptan and a nonsteroidal anti-inflammatory drug
CN102088966B (zh) * 2008-06-20 2015-06-10 阿尔法制药有限公司 药物制剂
WO2010018593A2 (en) * 2008-07-03 2010-02-18 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Gastric acid resistant benzimidazole multiple unit tablet composition
US20100034967A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Vector Corporation Dry polymer layering using a rotor processor
US20100034968A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Vector Corporation Polymer coating process using dry glidant in a rotor processor
US8807070B2 (en) * 2008-08-07 2014-08-19 Vector Corporation Rotor processor for dry powders
US20110144207A1 (en) * 2008-08-14 2011-06-16 Shasun Chemicals And Drugs Limited Aryl alkyl carboxylic acid salts, process for preparation and dosage forms
CA2736547C (en) 2008-09-09 2016-11-01 Pozen Inc. Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
WO2010078543A1 (en) * 2009-01-05 2010-07-08 Mcneil-Ppc, Inc. Tablet containing cetirizine pseudoephedrine, and naproxen containing a barrier layer
CA2750196C (en) * 2009-01-05 2017-06-20 Mcneil-Ppc, Inc. Tablet containing coated particles of cetirizine, pseudoephedrine, and/or naproxen
US8246988B2 (en) * 2009-01-05 2012-08-21 Mcneil-Ppc, Inc. Three layer tablet containing cetirizine, pseudoephedrine, and naproxen
AP2015008933A0 (en) 2009-04-24 2015-12-31 Iceutica Pty Ltd A novel formulation of diclofenac
CN103932988A (zh) 2009-04-24 2014-07-23 伊休蒂卡有限公司 吲哚美辛的新剂型
US20100305163A1 (en) * 2009-05-20 2010-12-02 Pramod Dattatray Yedurkar Pharmaceutical formulations comprising nsaid and proton pump inhibitor drugs
AU2010263304A1 (en) * 2009-06-25 2012-02-02 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer
NZ597534A (en) * 2009-06-25 2013-09-27 Pozen Inc Method for treating a patient in need of aspirin therapy
CA2766202A1 (en) * 2009-06-29 2011-01-06 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical tablet containing a liquid filled capsule
RU2010108361A (ru) * 2010-03-09 2011-09-20 Гаврилова Эмилия Евгеньевна (RU) Набор лечебных средств
US20130064891A1 (en) * 2010-05-21 2013-03-14 Ashok Sahoo Pharmaceutical compositions of nsaid and acid inhibitor
WO2012018056A1 (ja) * 2010-08-03 2012-02-09 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 圧縮組成物
DE102010052847A1 (de) * 2010-11-29 2012-05-31 Temmler Werke Gmbh Verfahren zur Herstellung einer PPI-haltigen pharmazeutischen Zubereitung
KR101908748B1 (ko) * 2010-12-03 2018-10-16 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 구강내 붕괴정
MX345501B (es) 2010-12-16 2017-02-02 Novo Nordisk As Composiciones solidas que comprenden agonista de glp-1 y sal del acido n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilico.
US20140141090A1 (en) * 2011-02-02 2014-05-22 Edward S. Wilson Pharmaceutical Composition Comprising Opioid Agonist And Sequestered Antagonist
MX355361B (es) 2011-04-12 2018-04-17 Novo Nordisk As Derivados de peptido 1 tipo glucagon (glp-1) doblemente acilados.
TR201103752A2 (tr) 2011-04-18 2012-11-21 Ak Ki̇mya İthalat-İhracat Ve Sanayi̇i̇ A.Ş. Tiyokolşikozit, diklofenak ve lansoprazol kombinasyonları.
US10463611B2 (en) * 2011-06-08 2019-11-05 Sti Pharma, Llc Controlled absorption water-soluble pharmaceutically active organic compound formulation for once-daily administration
CN102406938A (zh) * 2011-11-29 2012-04-11 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种抗血栓的药物组合物
SG11201402400YA (en) 2011-11-30 2014-06-27 Takeda Pharmaceutical Dry coated tablet
UA115139C2 (uk) 2011-12-28 2017-09-25 Поузен Інк. Спосіб доставки фармацевтичної композиції, яка містить омепразол й ацетилсаліцилову кислоту, пацієнту
CN104244927B (zh) 2012-03-20 2017-03-15 莱博瑞特瑞欧斯巴戈公司 通过离子凝胶化生产包含双氯酚酸或其一种盐的肠溶海藻酸盐微胶囊的方法以及包含该微胶囊的多颗粒药物组合物
EP4331667A3 (en) 2012-03-22 2024-05-08 Novo Nordisk A/S Compositions comprising a delivery agent and preparation thereof
MY171146A (en) 2012-03-22 2019-09-27 Novo Nordisk As Compositions of glp-1 peptides and preparation thereof
HUE042757T2 (hu) 2012-03-22 2019-07-29 Novo Nordisk As Szállító szert tartalmazó készítmények és elõállításuk
KR101907690B1 (ko) * 2012-04-12 2018-10-15 한미약품 주식회사 비스테로이드성 항염증약물 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법
KR101378973B1 (ko) * 2012-04-13 2014-03-28 한미약품 주식회사 구형에 가까운 형태의 다중 투여 단위 정제를 포함하는 경질 캡슐 복합 제형 및 이의 제조방법
EP2863895B1 (en) 2012-06-20 2021-04-14 Novo Nordisk A/S Tablet formulation comprising a peptide and a delivery agent
CN105392486A (zh) * 2013-05-21 2016-03-09 武田药品工业株式会社 口腔崩解片
WO2015150943A1 (en) 2014-03-29 2015-10-08 Wockhardt Limited Pharmaceutical composition of nsaid and ppi or salt thereof
US9526734B2 (en) 2014-06-09 2016-12-27 Iceutica Pty Ltd. Formulation of meloxicam
KR101723266B1 (ko) * 2014-08-13 2017-04-05 영남대학교 산학협력단 비스테로이드성 항염증약물 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 속방형 조성물 및 그 제조방법
CN104208039B (zh) * 2014-08-26 2017-05-03 杭州新诺华医药有限公司 一种萘普生埃索美拉唑镁肠溶制剂及制备方法
SI3236952T1 (sl) * 2014-12-23 2019-11-29 Krka D D Novo Mesto Farmacevtski sestavek v obliki tablet
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
CA2994073C (en) 2015-07-30 2023-09-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet comprising a core of acetylsalicylic acid with enteric coating and an outer layer with a potassium-competitive acid blocker
CN106668017A (zh) * 2015-11-11 2017-05-17 上海星泰医药科技有限公司 萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶胶囊及其制备方法
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
TR201618765A2 (tr) 2016-12-16 2018-07-23 Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Ağrı ve enflamasyonun tedavisi için steroid olmayan anti-enflamatuvar ilaçlar ve H2 reseptörü antagonisti kombinasyonları.
TR201718099A2 (tr) 2017-11-16 2019-06-21 Mehmet Nevzat Pisak Ağri ve enflamasyonun tedavi̇si̇ i̇çi̇n di̇klofenak, h2 reseptör antagoni̇stleri̇ ve alkali̇ metal bi̇karbonatlarindan olusan kombi̇nasyonlar
WO2019135725A1 (en) 2018-01-03 2019-07-11 Pisak Mehmet Nevzat Combinations of selective cox-2 inhibitor nsaids and h2 receptor antagonists for fast treatment of pain and inflammation
KR102647171B1 (ko) 2018-02-02 2024-03-15 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 작용제 및 n-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고형 조성물
WO2019240310A1 (ko) * 2018-06-14 2019-12-19 한국유나이티드제약 주식회사 아세클로페낙과 에스오메프라졸을 포함하는 복합제제 및 그 제조방법
RU2732297C2 (ru) * 2018-11-14 2020-09-15 Общество с ограниченной ответственностью "Гурус БиоФарм" Производные нестероидных противовоспалительных средств
KR102531045B1 (ko) * 2020-01-23 2023-05-11 한미약품 주식회사 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제
KR20210127108A (ko) * 2020-04-13 2021-10-21 에이치케이이노엔 주식회사 벤즈이미다졸 유도체 화합물을 포함하는 약학적 조성물
KR20230031287A (ko) * 2021-08-26 2023-03-07 컨템포러리 엠퍼렉스 테크놀로지 씨오., 리미티드 액체 백, 전지 셀, 전지 및 전기 장치
WO2023129069A2 (en) * 2021-12-29 2023-07-06 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A pharmaceutical composition comprising naproxen and esomeprazole
KR102553713B1 (ko) * 2022-11-18 2023-07-10 고덕상 미네랄 촉매제를 이용한 양식어류사료 제조방법

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4016744A (en) * 1975-05-28 1977-04-12 Hoffmann-La Roche Inc. Applied instrumentation providing tabletting compression force
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
JPS5535031A (en) 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
JPS5598120A (en) 1979-01-16 1980-07-25 Shin Etsu Chem Co Ltd Preparation of drug having enteric coating
US4263328A (en) * 1979-10-26 1981-04-21 General Foods Corporation Tableted gasified candy
FR2471186A1 (fr) 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
US4602007A (en) * 1980-05-08 1986-07-22 Abbott Laboratories Salicylate culture media for inactivation of bacterial growth inhibitors
US4340582A (en) 1981-01-15 1982-07-20 Abbott Laboratories Erythromycin base tablets
US4377568A (en) 1981-08-12 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same
DK150008C (da) 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
JPS5973529A (ja) 1982-10-12 1984-04-25 Sankyo Co Ltd 被覆固形製剤の製造法
US4525339A (en) 1982-10-15 1985-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Enteric coated oral dosage form
US4518433A (en) 1982-11-08 1985-05-21 Fmc Corporation Enteric coating for pharmaceutical dosage forms
GB2132887A (en) 1982-11-15 1984-07-18 Procter & Gamble Enteric-coated anti-inflammatory compositions
US4556552A (en) 1983-09-19 1985-12-03 Colorcon, Inc. Enteric film-coating compositions
EP0153105B1 (en) 1984-02-10 1992-09-09 Benzon Pharma A/S Diffusion coated multiple-units dosage form
US4568560A (en) 1984-03-16 1986-02-04 Warner-Lambert Company Encapsulated fragrances and flavors and process therefor
IL75400A (en) 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
SE450087B (sv) 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
SE8803822D0 (sv) * 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
SE8804629D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
US4948581A (en) * 1989-02-17 1990-08-14 Dojin Iyaku-Kako Co., Ltd. Long acting diclofenac sodium preparation
US5026559A (en) 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
US5204118A (en) * 1989-11-02 1993-04-20 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating the symptoms of overindulgence
NZ235877A (en) * 1989-11-02 1992-09-25 Mcneil Ppc Inc Composition comprising acetaminophen or nsaid and an h 1 or h 2 receptor blocker and/or proton pump inhibitor for treating overindulgence
US5049674A (en) * 1989-12-20 1991-09-17 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
DE69131627T2 (de) 1990-06-20 2000-04-27 Astra Ab Soedertaelje Dialkoxypyridinylbenzimidazolderivate, verfahren zur herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
SE9002206D0 (sv) 1990-06-20 1990-06-20 Haessle Ab New compounds
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
JP3142919B2 (ja) 1991-11-06 2001-03-07 旭化成株式会社 セルロース誘導体ラテックス及びその製法
PL170554B1 (pl) * 1991-12-17 1996-12-31 Fuisz Technologies Ltd Sposób wytwarzania kompozycji przeciwwrzodowej PL PL PL
US5160742A (en) 1991-12-31 1992-11-03 Abbott Laboratories System for delivering an active substance for sustained release
US5582837A (en) * 1992-03-25 1996-12-10 Depomed, Inc. Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms
US5518730A (en) * 1992-06-03 1996-05-21 Fuisz Technologies Ltd. Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system
SG42869A1 (en) 1992-08-05 1997-10-17 Faulding F H & Co Ltd Pelletised pharmaceutical composition
IT1256345B (it) 1992-08-20 1995-12-01 Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione
US5330759A (en) 1992-08-26 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof
IT1256450B (it) 1992-11-26 1995-12-05 Soldato Piero Del Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione
SE9301830D0 (sv) 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE9302396D0 (sv) 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
HU218923B (hu) 1993-10-06 2000-12-28 Nicox S.A. Gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatású nitrát-észterek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására
JP3017906B2 (ja) 1993-10-08 2000-03-13 信越化学工業株式会社 腸溶性コーティング剤分散液
AU683092B2 (en) 1993-10-12 1997-10-30 Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. Tablet containing enteric granules
US5374730A (en) * 1993-11-04 1994-12-20 Torcan Chemical Ltd. Preparation of omeprazole and lansoprazole
GB2285989A (en) 1994-01-28 1995-08-02 Merck Frosst Canada Inc Aqueous formulations for enteric coatings
RU2145595C1 (ru) 1994-05-10 2000-02-20 Никокс С.А. Нитроксисоединения и фармацевтическая композиция на их основе, имеющие противовоспалительную, анальгетическую и антитромбоцитарную активности
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
ATE414509T1 (de) 1994-07-08 2008-12-15 Astrazeneca Ab Aus vielen einzeleinheiten zusammengesetzte tablettierte dosisform
US5763422A (en) 1995-01-27 1998-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
JPH08301763A (ja) 1995-04-28 1996-11-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 易溶性粉末状医薬組成物およびその製造方法
US5955451A (en) 1995-05-12 1999-09-21 The University Of Texas System Board Of Regents Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein
SE9600070D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
CA2271799A1 (en) 1996-11-22 1998-05-28 The Procter & Gamble Company Compositions for the treatment of gastrointestinal disorders containing bismuth, and nsaid and one or more antimicrobials
WO1998022118A1 (en) 1996-11-22 1998-05-28 The Procter & Gamble Company Compositions for the treatment of gastrointestinal disorders containing bismuth and nsaid
US6383982B1 (en) * 1999-05-11 2002-05-07 Mitsui Chemicals, Inc. Color developer composition, aqueous dispersion, recording sheet and color developing ink
CN1361683A (zh) * 1999-06-07 2002-07-31 比克·古尔顿·劳姆贝尔格化学公司 含有一种对酸不稳定的活性化合物的新型制剂和药物剂型
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
GB2361185A (en) * 2000-04-10 2001-10-17 Nicholas J Wald Pharmaceutical formulation for the prevention of cardiovascular disease
US6544556B1 (en) * 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
AR057181A1 (es) * 2005-11-30 2007-11-21 Astra Ab Nueva forma de dosificacion de combinacion

Also Published As

Publication number Publication date
NZ325975A (en) 1999-02-25
CN1116899C (zh) 2003-08-06
ZA9610936B (en) 1997-07-08
AU1323997A (en) 1997-08-01
MY119212A (en) 2005-04-30
EP0814839A1 (en) 1998-01-07
CZ294255B6 (cs) 2004-11-10
TW452495B (en) 2001-09-01
WO1997025064A1 (en) 1997-07-17
CA2213987A1 (en) 1997-07-17
DK0814839T3 (da) 2003-09-22
DE69628551T2 (de) 2004-05-06
HU228569B1 (en) 2013-04-29
PL322174A1 (en) 1998-01-19
DE69628551D1 (de) 2003-07-10
NO327245B1 (no) 2009-05-18
SK117797A3 (en) 1998-04-08
US8114435B2 (en) 2012-02-14
KR19980702827A (ko) 1998-08-05
PT814839E (pt) 2003-10-31
CN1183048A (zh) 1998-05-27
IS4546A (is) 1997-08-19
HK1017991A1 (en) 1999-12-10
IL121650A0 (en) 1998-02-08
CA2213987C (en) 2006-08-15
SI0814839T1 (en) 2003-12-31
NO974069L (no) 1997-10-17
PL187074B1 (pl) 2004-05-31
US20020155153A1 (en) 2002-10-24
KR100483870B1 (ko) 2005-09-30
SA96170540B1 (ar) 2005-12-18
JPH11501948A (ja) 1999-02-16
EP2275139A1 (en) 2011-01-19
HUP9904095A2 (hu) 2000-06-28
EE9700194A (et) 1998-02-16
IS2368B (is) 2008-06-15
US6365184B1 (en) 2002-04-02
EE04003B1 (et) 2003-04-15
US7488497B2 (en) 2009-02-10
ATE242006T1 (de) 2003-06-15
NO974069D0 (no) 1997-09-04
HK1001761A1 (en) 1998-07-10
TR199700915T1 (xx) 1997-11-21
HUP9904095A3 (en) 2002-03-28
IL121650A (en) 2003-03-12
AR005282A1 (es) 1999-04-28
MX9706767A (es) 1997-11-29
SK283871B6 (sk) 2004-03-02
RU2158138C2 (ru) 2000-10-27
UA46012C2 (uk) 2002-05-15
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08
US6613354B2 (en) 2003-09-02
ES2201211T3 (es) 2004-03-16
BR9607476A (pt) 1997-12-23
US20040022846A1 (en) 2004-02-05
EP1352660A1 (en) 2003-10-15
US20090297594A1 (en) 2009-12-03
JP4638964B2 (ja) 2011-02-23
EP0814839B1 (en) 2003-06-04
AU712571B2 (en) 1999-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ274897A3 (cs) Orální farmaceutické lékové formy obsahující inhibitor protonové pumpy a NSAID
AU712669B2 (en) Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate
US20100178334A1 (en) Oral Pharmaceutical Dosage Form Comprising as Active Ingredients a Proton Pump Inhibitor together with Acetyl Salicyclic Acid
CZ280897A3 (cs) Orální farmaceutické lékové formy obsahující inhibitor protonové pumpy a prokinetické činidlo
PL193776B1 (pl) Farmaceutyczna postać dawkowana z powłoczką jelitową o przedłużonym uwalnianiu inhibitora H, K-ATPazy, jej zastosowanie i sposób wytwarzania
SK284545B6 (sk) Orálna farmaceutická dávková forma s pulzačným uvoľňovaním
JPH09502739A (ja) 複数単位の錠剤化された剤形▲ｉ▼
WO2007129178A2 (en) Pharmaceutical compositions comprising non-steroidal antiinflammatory drug, antipyretic- analgesic drug and proton pump inhibitor
KR20040005257A (ko) 방출제어형 약제학적 조성물
MX2008006727A (en) Oral pharmaceutical dosage form comprising as active ingredients a proton pump inhibitor together with acetyl salicyclic acid

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20131220