CZ277728B6

CZ277728B6 - Biologically usable preparation containing as an active component methyl hydroxyprogesterone acetate and process for preparing thereof

Info

Publication number: CZ277728B6
Application number: CS85784A
Authority: CZ
Inventors: Fabio Carlo
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1984-02-08
Filing date: 1985-02-05
Publication date: 1993-04-14
Also published as: CS78485A3; SK278084B6; NO170568C; GB8403360D0; IE58230B1; GB2153677A; ES550614A0; FI84230C; NL192780B; ES8703277A1; AT388869B; HUT37890A; GB2153677B; SE8500553D0; FR2559065A1; IT8519385A0; ATA31685A; DK57085D0; NO170568B; AU3848885A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká biologicky využitelného prostředku, obsahujícího jakožto účinnou látku 6a-methyl-17a-hydroxy-progesteronacetát (medroxyprogesteronacetát neboli MAP) spolu s vodou bobtnatelným avšak ve vodě nerozpustným polymerem a způsobu přípravy takového prostředku.

Dosavadní stav techniky

MAP byl nezávisle syntetizován v roce 1958 dvěma nezávislými výzkumnými skupinami. Je to syntetický steroid, odvozený od progesteronu, který vykazuje při orálním nebo intramuskulárním podávání progestinickou aktivitu.

MAP-u se rovněž ve vyšších dávkách a při stejném způsobu podávání používá při léčení rakoviny. Při této terapeutické aplikaci je však nutno při orálním podávání používat vysokých dávek s ohledem na nízkou biologickou využitelnost účinné složky léčiva. Tato okolnost je ve vztahu k nízké smáčitelnosti a rozpustnosti MAP-u (ve vodných a biologických prostředcích), a jsou to právě tyto vlastnosti, které regulují a omezují celkový postup absorpce.

Smáčitelnost a rozpustnost účinné složky léčiva také podstatně ovlivňuje její biologickou využitelnost. V mnoha případech vykazují velmi účinná léčiva špatný profil absorpce pro své nepříznivé rozpouštěcí vlastnosti. Aby se překonaly tyto obtíže, postupuje se obvykle tak, že se zmenší velikost částic léčiva a přidají se smáčedla; v mnoha případech se však toto opatření jeví jako málo účinné. Proto se věnuje velké úsilí vyvinutí nových formulací a nových technologií, které by poskytly lepší výsledky. V poslední době získaly značnou pozornost dvě možnosti řešení, založené jednak na přípravě pevných disperzí jednak inkluzních sloučenin.

Podle prvního způsobu se léčivo molekulárně disperguje v nosiči, obvykle ve vodorozpustném polymeru (S. Riegelman, W.L. Chiou 987,588, 4/1976, Kanada), podle druhého způsobu se z léčiva vytvoří molekulární komplexy s vodorozpustnými cyklodextriny (J. Szejtli, Cyclodextrins and their inclusion compounds, Akademia Viado, Budapešt, 1982).

Vynález se týká systémů, ve kterých je MAP uložen v/na jakémkoliv bobtnatelném ve vodě nerozpustném polymeru (nebo jejich kombinaci), například zesítovaném polyvinylpyrrolidonu, dále označovaném jako zesíůovaný PVP (National Formulary XV, Supplement 3, str. 368), v/na zesilované natriumkarboxymethylcelulóze (National Formulary XV, Supplement 3, str. 367), zesilovaném dextranu atd. za použití tří odlišných technologií přípravy.

Podstata vynálezu

Podstatou biologicky využitelného prostředku podle vynálezu je, že obsahuje jako účinnou látku acetát methylhydroxyprogesteronu a alespoň jeden ve vodě bobtnatelný nikoliv však rozpustný polymer ze souboru zahrnujícího zesilovaný polyvinylpyrrolidon a zesilovanou natriumkarboxymethylcelulózu ve hmotnostním poměru účinné látky k polymeru 1 : 0,1 až 1 : 100.

Podstata způsobu přípravy tohoto biologicky využitelného prostředku podle vynálezu spočívá v tom,'že se společně mele směs acetátu methylhydroxyprogesteronu a polymeru; nebo se směs polymeru, stálého za teploty zahřívání, a acetátu methylhydroxyprogesteronu zahřívá na teplotu tání acetátu methylhydroxyprogesteronu; nebo se polymer zbobtná roztokem acetátu methylhydroxyprogesteronu a vzniklý nabobtnalý systém polymer/acetát methylhydroxyprogesteronu se vysuší.

Výsledné formy MAP-u, uložené v/na bobtnatelných, ve vodě nerozpustných polymerech, vykazují silně zvýšenou rozpustnost a smáčitelnost MAP-u ve vodných a biologických prostředcích v důsledku jednoho nebo obou následujících faktorů:

1) snížení energie rozpouštění MAP-u vyvolané úplnou nebo částečnou amorfizací nebo přechodem původního krystalického stavu na energeticky vyšší stav (s nižší teplotou tání);

2) zvýšení smáčitelnosti MAP-u dispergací jeho molekul v/na síti vysoce hydrofilního a bobtnatelného polymeru.

Hlavními výhodami systémů léčiv uložených v/na hydrofilních bobtnatelných, ve vodě nerozpustných polymerech ve srovnání s pevnými disperzemi a s inkluzními sloučeninami jsou:

1) vyšší přírůstek smáčitelnosti léčiva, způsobený vysokou hydrofilitou a bobtnatelností hydrofilních bobtnatelných ve vodě nerozpustných polymerů;

2) rychlejší rozpad systému ve vodě a rychlejší dispergace částic léčiva (některé hydrofilní, bobtnatelné, ve vodě nerozpustné polymery, kterých lze použít podle vynálezu, jsou skutečně na trhu nabízeny jako desintegrační činidla pro orální pevné dávkovači formy a používá se jich k takovému účelu;

3) okolo léčiva nevzniká viskozní vrstva, jak tomu může být v případě použití vodorozpustných polymerů, která může zabraňovat difúzi léčiva a zpomalovat postup rozpouštění.

Systémy, připravené způsobem podle vynálezu, sestávají z MAP-u a jakéhokoliv hydrofilního bobtnatelného ve vodě nerozpustného polymeru nebo směsi dvou nebo většího počtu takových polymerů (neomezující příklady takových polymerů jsou: zesilovaný PVP, zesilovaná natrium karboxymethylcelulóza, zesilovaný škrob, zesilovaný dextran, atd.), které mají následující společné vlastnosti:

1. Vysokou bobtnatelnost ve vodě (od 0,1 ml do 100 ml zádrže vody, vztaženo na gram suchého polymeru). Tato vlastnost s sebou přináší vysoké nabobtnání a účinný rozpad (desintegraci) systému ve vodě nebo biologických kapalinách, silnou dispergací jeho složek a okamžité uvolnění molekul MAP-u.

CZ 27772S B6

2. Vysokou rychlost bobtnání ve vodě (např. zesilovaný PVP dosahuje maximálního nabobtnání za dobu kratší než 5 minut). Tato vlastnost umožňuje, že se shora uvedených účinků, t j . nabobtnání, desintegrace, dispergace a rozpuštění molekul MAP-u, dosáhne za velmi krátké časové období.

3. Nerozpustnost ve vodě. Tato vlastnost vylučuje možné negativní účinky, které by mohly zpomalit průběh rozpouštění MAP-u (například vytvořením viskózní vrstvy okolo MAP-u) a má za následek tvorbu jemně disperzní homogenní suspenze, zajištující rychlé gastrické vyprázdnění a dovedení účinné látky k místu absorpce.

Pro přípravu systémů, obsahujících MAP a shora uvedené nerozpustné bobtnatelné polymery, je možno použít tří metod:

1) mletí směsi MAP-u a polymeru,

2) zahřívání směsi léčiva a polymeru na teplotu tání MAP-u a

3) nabobtnání polymeru roztokem MAP-u a následující vysušení. Podrobnosti těchto tří metod jsou uvedeny dále.

1. Společné mletí směsi MAP-u a polymeru

Suchá směs MAP-u a jakéhokoliv shora uvedeného bobtnatelného nerozpustného polymeru se umístí do rotačního kulového mlýnu, vibračního kulového mlýnů, automatického třecího mlýnu nebo jakéhokoliv jiného mlecího zařízení a mele se tak dlouho, dokud se nedosáhne úplné amorfizace krystalického MAP-u. Úplnost amorfizace je možno prověřit metodou DSC (diferenciální kalorimetrie) na základě toho, že z thermogramu výsledného systému MAP-polymer vymizí pík odpovídající endothermickému přechodu krystalického MAP z pevného do kapalného stavu (tj. entalpie tání je prakticky nulová). Mletí směsi MAP-u a bobtnatelného polymeru je možno rovněž ukončit kdykoliv dříve po dosažení stupně amorfizace (0 až 100%), který se měří na základě snížení entalpie tání krystalického MAP-u zajištujícího rozumné zvýšení rychlosti rozpouštění MAP-u. Alternativně se může mletí směsi MAP-u a bobtnatelného polymeru přerušit kdykoliv se původní krystalická forma MAP-u převede na jinou, z energetického hlediska vyšší formu; tato transformace se projeví posunutím původního endothermického píku k nižším teplotám. Tato nová, z energetického hlediska vyšší forma MAP-u vykazuje vyšší rychlost rozpouštění a vyšší biologickou využitelnost. Hmotnostní poměr mezi MAP-em a bobtnátelným ve vodě nerozpustným polymerem ve, směsi pro mletí může kolísat v rozmezí od 1:0,1 do 1:100 (MAP:polymer), přednostně v rozmezí od 1:1 do 1:100 (MAP:polymer). Pro každé celkové množství směsi je nutno určit správnou dobu rozemílání potřebnou pro dosažení požadovaného stupně amorfizace nebo pro tvorbu formy MAP-u s vyšší energií. Tato doba se určuje zkouškou. Pro každý systém MAP-polymer je tedy možno určit nejpraktičtější kombinaci hmotnostního poměru a doby mletí. Příklady hmotnostních poměrů MAP:bobtnatelný nerozpustný polymer a dob mletí jsou uvedeny dále.

Výsledná rozemletá směs MAP-u a bobtnatelného polymeru se pak může nechat projít sítem, aby se odstranily případné agregáty a pak se může podrobit míšení v běžné míchačce, aby se zaručila její homogenita.

Výsledného práškového rozemletého systému, obsahujícího MAP a’ bobtnatelný polymer, se pak může použít pro přípravu jakékoliv požadované pevné dávkovači formy (například kapslí, tablet, atd.), popřípadě za přidání jakéhokoliv z běžných excipientů používaných ve farmaceutických přípravcích.

2. Zahřívání směsi MAP-u a polymeru na teplotu tání MAP-u.

Suchá směs krystalického MAP-u a kteréhokoliv ze shora uvedených bobtnatelných polymerů nerozpustných ve vodě (zvoleného z polymerů, které vykazují dobrou tepelnou stálost při teplotě tání MAP-u) se umístí do nádoby uložené v tepelně regulované vysokovakuové sušárně. Po evakuaci se nad směs MAP-u a polymeru uvádí proud dusíku a teplota se zvýší na hodnotu postačující pro roztavení MAP-u. Alternativně se směs MAP-u a polymeru umístí do skleněné baňky rotační odparky. Po evakuaci se nad směs MAP-u a polymeru uvádí proud dusíku a baňka se vloží do olejové lázně vyhřáté na teplotu postačující pro roztavení MAP-u. Může se použít i jakéhokoliv jiného zahřívacího zařízení, například vytápěné desky, muflové pece, trubkové pece, atd., pokud u něho lze přesně nastavit teplotu a zaručit její konstantní hodnotu.

Směs MAP-u a polymeru se zahřívá tak dlouho, dokud se nedosáhne požadovaného stupně amorfizace (0 až 100%) krystalického MAP-u, což lze zjistit metodou diferenciální kalorimetrie (DSC).

Hmotnostní poměr MAP-u a polymeru ve směsi použité pro zahřívání může kolísat v rozmezí od 1:0,1 do 1:100 (MAP:polymer), přednostně v rozmezí od 1:1 do 1:100 (MAP:polymer). Pro každý hmotnostní poměr MAP:polymer a pro každé celkové množství směsi se musí zkusmo určit doba potřebná pro dosažení požadovaného stupně amorfizace. Příklady hmotnostních poměrů MAP:polymer, teplot zahřívání a dob zahřívání jsou uvedeny dále.

Výsledná směs MAP-u a bobtnatelného polymeru, která byla podrobena zahřívání, se může nechat projít sítem, aby se odstranily případné agregáty, a pak se může podrobit dalšímu míšení v jakémkoliv mísícím zařízení, aby se zaručila homogenita směsi. Získané práškovité směsi MAP-u a polymeru se může použít pro přípravu jakýchkoliv pevných dávkovačích forem, které jsou požadovány (například kapslí, tablet, atd.) popřípadě za přidání jakéhokoliv z běžných excipientů používaných ve farmaceutických přípravcích.

3. Nabobtnání polymeru roztokem MAP-u a následující vysušení

Připraví se roztok MAP-u o požadované koncentraci v jakémkoliv vhodném rozpouštědle pro MAP, například methylenchloridu, chloroformu, acetonu, atd., a tento roztok se nalije na předem určené množství jakéhokoliv shora uvedeného ve vodě nerozpustného, ale bobtnatelného polymeru nebo jejich kombinace. Výsledný nabobtnalý prášek se pak vysuší v jakémkoliv vhodném zařízení. Objem roztoku MAP-u, kterého se může použít pro zalití zvolené navážky polymeru, může být libovolně velký až do maximálního objemu rozpouštědla, který je schopen polymer při bobtnání pojmout. Bobtnání se může provádět za použití jakéhokoliv vhodného zařízení. Tak například se může správný objem roztoku MAP-u přidat ke zvolenému množství bobtnatelného nerozpustného polymeru v třecí misce, směs se důkladně promísí a pak se výsledný nabobtnalý prášek vysuší ve vakuové sušárně. Alternativně se může požadované množství bobtnatelného nerozpustného polymeru umístit do skleněné baňky rotačního odpařováku, pak se do baňky přidá určený objem roztoku MAP-u a. výsledný nabobtnalý polymer se zahřívá až do vysušení.

Hmotnostní poměr MAP-u a polymeru, kterého je možno dosáhnout bobtnací metodou, může kolísat v rozmezí od 1:0,1 do 1:100 (MAP:polymer), s výhodou v rozmezí od 1:1 do 1:100 (MAP:polymer). Pro každý daný systém rozpouštědlo-polymer je maximální množství MAP-u, které je možno uložit do polymeru, omezeno rozpustností MAP-u v rozpouštědle s bobtnacím objemem polymeru v tomto rozpouštědle. V každém případě je však možno pro daný systém rozpouštědlo-polymer dosáhnout stupně amorfizace (0 až 100 %) MAP-u, který postačuje pro rozumné zvýšení rychlosti rozpouštění nebo pro transformaci na energeticky bohatší formu, měněním množství uloženého MAP-u. Příklady hmotnostního poměru MAP: polymer, objemů roztoků MAP-u a navážek polymerů jsou uvedeny dále.

Směs MAP-u a polymeru, vzniklá bobtnáním a následujícím ' vysušením, se pak může nechat projít sítem, aby se odstranily případné agregáty a pak se může podrobit dalšímu míšení v jakémkoliv· mísícím zařízení, aby se zaručila homogenita směsi. Výsledné práškovité směsi MAP-u a polymeru se může použít pro přípravu jakýchkoliv požadovaných pevných dávkovačích forem (například tablet, kapslí, atd.), popřípadě za přidání jakéhokoliv z běžných excipientů používaných ve farmaceutických přípravcích.

Množství systému MAP/polymer, připraveného podle vynálezu, podávané pacientovi, závisí na četných faktorech, jako jsou léčené obtíže a věk a stav pacienta.

Některé metody přípravy přípravků podle vynálezu jsou ilustrovány v následujících příkladech provedení. Příklady mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném směru neomezuj í.

Příklad 1

Ve vhodném mísícím zařízení se spolu smísí 2 g krystalického MAP-u a 6 g zesilovaného PVP a vzniklá směs se pak převede do automatického třecího mlýnu, kde se rozemílá po dobu 3 hodin. Ze získaného systému MAP-zesíůovaný PVP se pak na sítech oddělí frakce o rozměru částic do 260 μη, která se pak dále podrobí míšení ve vhodném mísícím zařízení. Práškovitý systém MAP-zesíůováný PVP je pak možno zpracovat na jakoukoliv požadovanou pevnou dávkovači formu.

Příklad 2

Systému MAP-zesíůováný PVP, popsaného v příkladu 1 se použije pro přípravu tablet, které mají následující jednotkové složení:

rozemletý systém MAP-zesíťovaný PVP 200 mg zesilovaný PVP 40 mg

Samotný zesíťovaný PVP se přidává pouze .jako desintegrační činidlo.

Shora uvedené složky se důkladně promísí ve vhodném mísícím zařízení a pak se z výsledné směsi vyrobí lisováním v lisovacím stroji s plochým razníkem o průměru 13 mm tablety.

Příklad 3

Práškovitého systému MAP-zesilovaný PVP, popsaného v

příkladu 1 se použije pro přípravu kapslí, jednotkové složení:	které mají následující
rozemletý systém MAP-zesilovaný PVP	200,0 mg
zesilovaný PVP	4 0,0 mg
stearan hořečnatý	2,5 mg
Příklad 4

0,7 g krystalického MAP-u a 3,5 g zesilované natrium karboxymethylcelulózy se spolu smísí ve vhodném mísícím zařízení a vzniklá směs se pak po dobu 3 hodin mele v automatickém třecím mlýnu. Ze vzniklého práškovitého systému MAP-zesitovaná natrium karboxymethylcelulóza se pak proséváním oddělí frakce o rozměru částic do 260 μπι, která se pak podrobí dalšímu míšení ve vhodném mísícím zařízení. Vzniklého práškovitého systému MAP-zesíťovaná natrium karboxymethylcelulóza se ^zpak může použít pro přípravu jakýchkoliv pevných dávkovačích forem.

Příklad 5

0,2 g krystalického MAP-u a 1,0 g zesilovaného PVP se spolu smísí ve vhodném mísícím 'zařízení a vzniklá směs se umístí do skleněné baňky rotačního odpařováku, ve které se zahřívá v proudu dusíku za použití olejové lázně 45 minut na teplotu 215 °C. Ze vzniklého práškovitého systému MAP-zesilovaný PVP se pak proséváním oddělí frakce o velikosti částic do 260 μπι, která se pak smísí s vhodným nosičem. Vzniklého práškovitého systému je možno použít pro přípravu jakýchkoliv pevných dávkovačích forem.

Příklad 6

Systému MAP-zesíťovaný PVP, popsaného v příkladu 5, se použije pro přípravu tablet, které mají následující jednotkové složení: zahřívaný systém MAP-zesilovaný PVP zesíťovaný PVP

00 mg mg

Samotný zesítovaný PVP se přidává pouze jako desintegrační činidlo. Shora uvedené složky se spolu důkladně promísí ve vhodném mísícím zařízení a pak se z výsledné směsi vyrobí tablety lisováním v lisovacím stroji s plochým razníkem o průměru 13 mm.

Příklad 7 g krystalického MAP-u se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu. 20 ml tohoto roztoku se nalije na 5 g zesilovaného PVP za mírného míšení v třecí misce. Výsledný nabobtnalý systém MAP-zesítovaný PVP se pak během 2 hodin vysuší ve vakuové sušárně při teplotě 60 °C. Ze vzniklého práškovitého systému se pak proséváním oddělí frakce o rozměru částic do 260 μιη, která se pak podrobí dalšímu míšení ve vhodném mísícím zařízení. Výsledného práškovitého systému je možno použít pro přípravu jakýchkoliv požadovaných pevných dávkovačích forem.

Příklad 8

Ze systému MAP-zesítovaný PVP, popsaného v příkladu 7, se pomocí lisovacího stroje s plochým razníkem o průměru 13 mm vyrobí tablety, které mají následující jednotkové složení: MAP-zesítovaný PVP (systém podrobený bobtnání) 300 mg

Příklad 9

Systému MAP-zesítovaný PVP, popsaného v příkladu 7, se složeni:

použije pro přípravu tablet, které mají následující

MAP-zesítovaný PVP (systém podrobený bobtnání) mikrokrystalická celulóza PH-101 stearát hořečnatý

600

150 mg mg mg

Charakteristika systémů MAP-bobtnatelný polymer in vitro

1. Data z diferenciální kalorimetrie (DSC) přípravkům jsou

DSC data (T.A. 3000, Mettler), vztahující se k získaným mletím, které jsou popsány v příkladech 1 a 4, uvedeny v tabulce 1.

Z porovnání těchto dat s DSC analýzou čistého MAP-u a mikronizovaného čistého MAP-u je zřejmé, že v případě mleté směsi MAP-u a zesilovaného PVP, hmotnostně 1:3, dochází po třech hodinách mletí k 60% snížení původního tepla tání a k posunu původní teploty tání (205,6 ’C) k nižší hodnotě (196 °C). V případě mleté směsi MAP-u a zesilované natrium karboxymethylcelulózy, hmotnostně 1:5, dochází po 3 hodinách mletí k amorfizaci z 50 %.

V tabulce 1 jsou rovněž uvedena data vztahující se k systému MAP-bobtnatelný polymer, získanému zahříváním (příklad 5) - dochází prakticky k úplné amorfizaci MAP-u.

V případě systému MAP, připraveného nabobtnáním zesilovaného PVP roztokem MAP-u v methylenchloridu (příklad 8), nedochází ke snížení tepla tání, ale ke snížení původní teploty tání.

2. .Data rozpustnosti

Rozpustnost (koncentrace při nasycení) systémů MAP-bobtnatelný polymer se měří tak, že se přebytek práškovitého systému ekvivalentní 50 mg MAP-u umístí vždy do baňky obsahující 50 ml roztoku tlumiče o teplotě 37 ’C, nádoba se umístí do thermostatované třepačky. Z roztoku vzorku se odebere alikvotní díl, který se přefiltruje přes Millipor-membránu. Koncentrace MAP-u v alikvotním dílu se určuje jednak spektrofotometricky (SP 8-100, Pye Unicam) po zředění methanolem, a vysoce účinnou kapalnou chromatografií (HPLC) (sloupec: Spherisorb S30DS2, Phase Sep.; mobilní fáze: acetonitril/voda, objemově 70/30, průtok: 1 ml/min; U.V. detekce, A= 242 nm), po zředění acetonitrilem.

Jak je zřejmé z tabulky II, dosáhne se při zavedení MAP-u do bobtnatelného nerozpustného polymeru libovolnou z uvedených tří technologií relevantního zvýšení hodnot rozpustnosti MAP-u, rovněž za velmi krátkou dobu. Obzvláště zajímavé je, že po 5 minutách se při rozpouštění polymerních systémů dosáhne koncentrace MAP-u, která je i 10 až 100 x vyšší než koncentrace dosažená při rozpouštění krystalického MAP-u.

3. Rozpouštěcí data získaná za kontinuálního toku

Rozpouštění tablet ze systémů· MAP-bobtnatelný polymer se sleduje za použiti metody kontinuálního toku tak, že se tablety umístí do thermostatované kádinky obsahující 150 ml fosfátového tlumiče o pH 5,5, udržovaného za míchání magnetickým míchadlem. Roztok vzorku se kontinuálně přečerpává (pomocí peristaltického . čerpadla Watson-Marlow, Velká Británie) přes Sartoriovu membránu do cely spektrofotometru (SP-8-100, Pye Unicam) a pak se čerpá nazpět do rozpouštěcí kádinky. Koncentrace MAP-u se rovněž určují HPLC. Rychlosti rozpouštění za podmínek, kdy koncentrace MAP-u nepřekročí 20 % celkové hodnoty rozpustnosti MAP-u (sink conditions), jsou uvedeny v tabulce III.

Rychlosti rozpouštění systémů MAP-bobtnatelný polymer jsou o mnoho vyšší než rychlosti rozpouštění obchodně dostupných tablet a směsí mletého krystalického MAP-u a mletého zesítovaného PVP. Tyto výsledky jasně ukazují účinnost ukládání MAP-u na/v bobtnatelných polymerech jednou ze tří metod přípravy (mletí, zahřívání, bobtnání rozpouštědlem), které spadají do rozsahu vynálezu.

Biologická dostupnost (využitelnost) systémů MAP-bobtnatelný polymer

Srovnává se biologická využitelnost MAP-u ze systémů MAP-bobtnatelný polymer, připravených způsoby podle vynálezu uvedenými shora s biologickou využitelností MAP-u z obchodně dostupných přípravků a z fyzikálních směsí MAP-u a zesítovaného PVP.

K tomuto účelu se shora uvedené formulace podávají (p.o.) 6 psům rasy beagle (samci a samice o hmotnosti 9 až 13 kg), kterým se nepodává potrava 17 hodin před a 4 hodiny po ošetření. Po podání formulací se v předem určených dobách odebírají zvířatům 4ml vzorky krve, které se pak převedou do heparinizovaných zkumavek, ve kterých se krev odstředí (otáčky 3000 min”¹, 10 min). Oddělená plasma se udržuje ve zmrzlém stavu (-20 °C) až do doby analýzy.

Koncentrace MAP-u v plasmě se určí specifickou a přesnou metodou, která spočívá v extrakci MAP-u n-hexanem, přečištění extraktu (reextrakcí acetonitrilem), vysoce účinné kapalné chromatografii (HPLC) na sloupci Lichrosorb RP 18 Měrek, mobilní fáze: methanol/voda, objemově 75:25, průtok 1 ml/min a UV detekci při 242 nm.

Při první studii se psům orálně podá 250 mg MAP-u jednak ve formě obchodně dostupného přípravku a jednak ve formě MAP-u (50 mg) uloženého v zesilovaném PVP metodou spočívající buď ve společném mletí, bobtnání v rozpouštědle nebo zahřívání.

Získaná data, která jsou uvedena v tabulce IV, ukazují, že koncentrace MAP-u v plasmě po podání systémů MAP-zesilovaný PVP jsou srovnatelné nebo dokonce vyšší než koncentrace MAP-u v plasmě dosažené při podání obchodně dostupných tablet v pětinásobně vyšší dávce. Rovněž hodnoty AUC (7 hodin) potvrzují podstatně zvýšenou biologickou využitelnost MAP-u ze systémů MAP-zesíťovaný PVP, připravených různými postupy podle vynálezu, ve srovnání s MAP-em z obchodně dostupného přípravku.

Ve druhé studii se psům orálně podají tablety připravené z fyzikálních směsí (1:3 hmotnostně) MAP-u (50 mg) a zesilovaného PVP, které byly odděleně mlety po dobu 3 hodin a dále též tablety připravené za použití systému skládajícího se z MAP-u uloženého v/na zesilovaném PVP, který byl připraven společným mletím obou složek v hmotnostním poměru 1:3. Získaná data, která jsou uvedena v tabulce V, ukazují, že při orálním podání systému MAP-zesíťovaný PVP se dosáhne pozoruhodného zvýšení koncentrace MAP-u v plasmě a hodnoty AUC (7 hodin) ve srovnání s odpovídajícími hodnotami, kterých se dosáhne při podání fyzikální směsi MAP-u a zesilovaného PVP.

Ze shora uvedených pozorování a ze studií in vitro, rovněž uvedených shora, je možno učinit závěr, že systémy MAP-bobtnatelný polymer, jejichž příprava je předmětem tohoto vynálezu, vykazují vyšší charakteristiky rozpustnosti MAP-u a vyšší biologickou dostupnost MAP-u ve srovnání s přípravky podle dosavadního stavu techniky.

Tabulka I

Data diferenciální kalorimetrie (DSC) pro různé systémy MAP-bobtnatelný polymer

Přípravek obsahující MAP	Teplota tání (⁰ C)	Teplo tání (J/g)	% zachování pův tepla tání
čistý krystalický MAP mikronizovaný čistý MAP	205-206	88,003	100
(3 h mletí) systém MAP-zesítovaný PVP 1:3, mlecí metoda	205,3	- 82,798	94,1
příklad 1 systém MAP-zesítovaná natriumkarboxymethylcelulóza 1:5, mlecí metoda	195,9	33,1	37,7
příklad 4 systém MAP-zesítovaný PVP 1:5, zahřívací metoda,	204,4	44,6	50,6
příklad 5 systém MAP-zesítovaný PVP 1:5, metoda bobtnání rozpouštědlem,		0	0
příklad 7	195,2	85,4	97,1

Tabulka II

Data rozpustnosti (^g/ml) různých systémů MAP-bobtnatelný polymer

v roztoku fosfátového tlumiče o pH 5,5 při 37 °C
Přípravek obsahující MAP 5	Doba 15	(min) 60	360
čistý krystalický MAP < 0,04 systém MAP-zesítovaný PVP 1:3, mlecí metoda,	0,32	0,68	1,00
příklad 1 2,26 systém MAP-zesitováný PVP 1:5, zahřívací metoda,	3,08	2,90	5,28
příklad 5 3,83 systém MAP-zesítováný PVP, metoda bobtnání rozpouštědlem,	6,10	4,76	3,28
příklad 7 1,00	1,61	1,69	2,04

Tabulka III

Rychlost rozpouštění různých systémů MAP-bobtnatelný polymer za podmínek, kdy koncentrace MAP-u nepřekročí 20 % rozpustnosti MAP-u (metoda kontinuálního toku, fosfátový pufr, teplota 37 °C

Přípravek obsahující MAP Rychlost rozpouštění, mg/min obchodně dostupná tableta³ (obsahující 250 mg krystalického MAP-u)

Fyzikální směs*³ mletého krystalického MAP-u a mletého zesilovaného PVP 1:3 hmotnostně (3 hodiny mletí) systém*³ obsahující MAP a zesilovaný PVP 1:3 hmotnostně, připravený mletím hodiny (přípravek z příkladu 2) systém*³ obsahující MAP a zesíťovaný PVP 1:5 hmotnostně, připravený zahříváním (přípravek z příkladu 6) systém*³ obsahující MAP a zesíťovaný PVP 1:5 hmotnostně, připravený bobtnáním v rozpouštědle (přípravek z příkladu 8)

0,144

0,041

0,428

0,500

0,530 ^a 1 obchodně dostupná tableta obsahuje 250 mg krystalického MAP-u, 121,25 mg laktózy, 60,00 mg kukuřičného škrobu, 22,50 mg lineárního polyvinylpyrrolidonu , 31,25 mg natriumkarboxymethylovaného škrobu a 5 mg stearanu hořečnatého. ^b Systém obsahuje 50 mg MAP-u

CZ 277728 Ββ

12.

	'><
			3	•ta
			3	XD
			>	3
			0	A
			Xp	CD
			M	0
			cd	3
			CD	A	3	g
			N	0	X
	XD		1	g	0	O
	Aí		3;	X	A	a
	0		rtí		CD
	•H			A	g
	&>			··
	0		g	r—f	Ή	i-1
	r-4 (ti		'CD		0
	0		A	Ό	CD
	-H >i		CD	CL	i—1
	Λ -P		>1	>	g
	0		cn	CL
	0 3
	A tS ΌΌ
	0 X		'>1
	-P		3	•ta
	cd m		3	XD
	3		>	3
	A TS		0	A	\
	>M CD		χρ	CD	M
	£L>P	A	A	0	U
	A>		cd	3	3
	u cn		CD	A	3	tn
		CD	N	0	A	g
	fL		1	g	A
	ffi 0		řL	X	0	o
	a	>			A	A
	3 >o		g	a
	0 (0			t ·	3	X
>	Ό H	3	g	r-1	Ί3
H	0		XD		0	r-4
	-p 3		A	0	A
	CD 3	P	CD	CL	CD
	g		>1	>	g
(0	3		cn	CL
	XD A!	CL
A!	α >cd
	o 3
1—1	> 0	M
	0 A		'>!
3	3 N		3	XD
	(ti \	>P	3	3	\
Λ	P - g		>	A	3
	cd = o3		0	CD	T3
3	Φ cd	A	xp	0	0
	xh a		'P	3	A
E-<	i—i tn		CD	A	CD	cn
	£ 3 a		CD	0	g	g
	\ <D		N	g
	σ>Λ a		1	X	M	o
	3 =		cl		υ	a
	\ g		rfl	a	3
	CD		g	··	>	X
	><d cd ts			r—1	A
	g (ti CD		g		>P	i—í
	cd μ h		XD	A	X
	(ti r3		A	CL	3
	r-s X N		CD	>	N
	CX 0 >			CL	\
	CD > CD >< CLA 3 H		cn
	1 (ti >i					cn
	ft C3		XD	Xti	3	g
	< O		3	3	3
	S A TS		Ό	CL	A	O
	A 0		0	3	CD	A
	cd ra		X	A	r—{	A
	υ o xd		O	CD	A
	3 3 3		X	0	3	X
	P —l A A CD 3		O	Ό	A	r-4

CD A O

0 >N P	\
3	3 ><D	X
0	>1 g	\
W	> CD	3 A 0 Q


A	co	A		CN
A	cn	a	a	Lf)
•ta		•ta		ta
cn	cn	Lf)		cn
A	A	i—1	CN	00
\	\	\		\
lf)	i—1	A	a	A
A	CN	cn	a	cn
ta	ta	ta		•ta
a	cn	A	A	co
cn	A	cn	A	O cn

	CN	\	\	O
O	A	Γ'	A	co
Lf)	•ta	00	Lf)	·>
•ta	CO	ta	·>	CN
LD	A	A	CN	A
\	X,	\	\	\
00	co	A	CN	O
	A	O	lf)	Lf)
·>	K	ta		•ta
	r-í	A	co	co
CN		A		A

		\	\	\
A	A	A	A	A
A	A	cn	Γ	A
•ta	·.	•ta	•ta	•ta
A	A	r—4	A	<n
	\	\	\
A	O	A	A	r*
A	o		Γ»	O
ta	•ta	•ta
<n		o	cn	o
A	r-4	r-4		A


		co
o	σ>		A	r-\|
A		•ta	cn	·.
•ta	•ta	co	•k	CO
<N		i—1	A
		\	\

A	A	A	r-4
cn	A	Γ	A		A
•ta	•ta	ta	ta
CN	o	LO	<n		A
r-l	A	A			A
				X	i—1

A A A

>N	r—1
3	g
r- Q \ CD	X X
U	tn
□	3
<

^a 1 obchodně dostupná tableta obsahuje 250 mg krystalického MAP-u, 121,25 mg laktózy, 60,00 mg kukuřičného škrobu, 22,50 mg lineárního polyvinylpyrrolidonu , 31,25 mg natriumkarboxymethylovaného škrobu a 5 mg stearanu hořečnatého. ^b Tablety se připraví způsobem popsaným v příkladu 6.

^c Tablety se připraví způsobem popsaným v příkladu 8.

Tablety se připraví způsobem popsaným v příkladu 2.

^e Plocha pod křivkou časové závislosti koncentrace MAP-u v plasmě.

Tabulka V

Koncentrace MAP-u v plasmě (ng/ml) stanovené metodou HPLC při studiu biologické využitelnosti na psech rasy beagle, zkouška na lačno (střední hodnoty a směrodatné odchylky)

Přípravek

Doba (h)

Kontrolní tableta³(fyzikální směs 1:3 mletého MAP-u a mletého zesilovaného PVP) střední hodnota pro 5 psů

Systém MAP-z es lisovaný ρνρ^ 1:3 hmotnostně (společné mletí) střední hodnota pro psů

	2 x 50 mg	2 x 50 mg
1	9,71 (3,91)	86,67 (41,81)
2	13,24 (6,62)	95,99 (29,41)
4	31,19 (14,30)	79,58 (44,58)
7 AUC^c (0 až 7 h)	11,01 (2,80)	25,41 (9,10)
μg x h/ml	123,57 (35,45)	467,7 (150,11)

^a 1 kontrolní tableta obsahuje: 200 mg fyzikální směsi hmotnostně 1:3 MAP-u a zesilovaného PVP, které byly odděleně mlety po dobu .

hodin a 40 mg samotného zesilovaného PVP, sloužícího jako desintegrační přísada. Každý pes obdržel dvě tablety obsahující po 50 mg MAP-u.

b Tablety ze systému MAP-zesíisovaný PVP se připraví způsobem popsaným v příkladu 2. Každý pes obdržel dvě tablety obsahující po 50 mg MAP-u.

^c Plocha pod křivkou závislosti koncentrace MAP-u v plasmě na čase.

Průmyslová využitelnost

Forma farmaceutického prostředku, zvláště acetátu methylhydroxyprogesteronu, která ve srovnání se známými lékovými formami vykazuje vyšší biologickou využitelnost.

Claims

PATE NT O V É NÁROKY

1. Biologicky využitelný prostředek, obsahující jako účinnou látku acetát methylhydroxyprogesteronu, vyznačující se tím, že obsahuje acetát methylhydroxyprogesteronu a ve vodě bobtnatelný nikoliv však rozpustný polymer ze souboru zahrnujícího zesíťovaný polyvinylpyrrolidon a zesilovanou natriumkarboxymethylcelulózu za hmotnostního poměru účinné látky k polymeru 1:0,1 až 1:100.
2. Způsob přípravy biologicky využitelného prostředku podle nároku 1, vyznačující se tím, že se společně mele směs acetátu methylhydroxyprogesteronu a polymeru.
3. Způsob přípravy biologicky využitelného prostředku podle nároku 1, vyznačující se tím, že se směs polymeru, stálého za teploty zahřívání, a acetátu methylhydroxyprogesteronu zahřívá na teplotu tání acetátu methylhydroxyprogesteronu.
4. Způsob přípravy biologicky využitelného prostředku podle nároku 1, vyznačující se tím, že se polymer zbobtná roztokem acetátu methylhydroxyprogesteronu a vzniklý nabobtnalý systém polymer/acetát methylhydroxyprogesteronu se vysuší.