CZ277728B6 - Biologically usable preparation containing as an active component methyl hydroxyprogesterone acetate and process for preparing thereof - Google Patents
Biologically usable preparation containing as an active component methyl hydroxyprogesterone acetate and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ277728B6 CZ277728B6 CS85784A CS78485A CZ277728B6 CZ 277728 B6 CZ277728 B6 CZ 277728B6 CS 85784 A CS85784 A CS 85784A CS 78485 A CS78485 A CS 78485A CZ 277728 B6 CZ277728 B6 CZ 277728B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- map
- polymer
- mixture
- swellable
- pvp
- Prior art date
Links
- NNRCINHMAXRRNU-HXTGIOSGSA-N CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(C)(O)[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 Chemical compound CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(C)(O)[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 NNRCINHMAXRRNU-HXTGIOSGSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 50
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 16
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 54
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 4
- MZVHNXXTLCWLEU-VHDNCQQFSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-acetyl-1-hydroxy-1,10,13-trimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-2h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC(C)(O)[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 MZVHNXXTLCWLEU-VHDNCQQFSA-N 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 abstract description 22
- 238000000227 grinding Methods 0.000 abstract description 18
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 15
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 abstract description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 238000005280 amorphization Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 5
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- LGDAGYXJBDILKZ-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-1,1-dioxo-3-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-1$l^{6},2-benzothiazin-4-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LGDAGYXJBDILKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- YREOLPGEVLLKMB-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridin-1-ium-2-amine bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].Cc1ccc[nH+]c1N YREOLPGEVLLKMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K5/00—Use of organic ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká biologicky využitelného prostředku, obsahujícího jakožto účinnou látku 6a-methyl-17a-hydroxy-progesteronacetát (medroxyprogesteronacetát neboli MAP) spolu s vodou bobtnatelným avšak ve vodě nerozpustným polymerem a způsobu přípravy takového prostředku.
Dosavadní stav techniky
MAP byl nezávisle syntetizován v roce 1958 dvěma nezávislými výzkumnými skupinami. Je to syntetický steroid, odvozený od progesteronu, který vykazuje při orálním nebo intramuskulárním podávání progestinickou aktivitu.
MAP-u se rovněž ve vyšších dávkách a při stejném způsobu podávání používá při léčení rakoviny. Při této terapeutické aplikaci je však nutno při orálním podávání používat vysokých dávek s ohledem na nízkou biologickou využitelnost účinné složky léčiva. Tato okolnost je ve vztahu k nízké smáčitelnosti a rozpustnosti MAP-u (ve vodných a biologických prostředcích), a jsou to právě tyto vlastnosti, které regulují a omezují celkový postup absorpce.
Smáčitelnost a rozpustnost účinné složky léčiva také podstatně ovlivňuje její biologickou využitelnost. V mnoha případech vykazují velmi účinná léčiva špatný profil absorpce pro své nepříznivé rozpouštěcí vlastnosti. Aby se překonaly tyto obtíže, postupuje se obvykle tak, že se zmenší velikost částic léčiva a přidají se smáčedla; v mnoha případech se však toto opatření jeví jako málo účinné. Proto se věnuje velké úsilí vyvinutí nových formulací a nových technologií, které by poskytly lepší výsledky. V poslední době získaly značnou pozornost dvě možnosti řešení, založené jednak na přípravě pevných disperzí jednak inkluzních sloučenin.
Podle prvního způsobu se léčivo molekulárně disperguje v nosiči, obvykle ve vodorozpustném polymeru (S. Riegelman, W.L. Chiou 987,588, 4/1976, Kanada), podle druhého způsobu se z léčiva vytvoří molekulární komplexy s vodorozpustnými cyklodextriny (J. Szejtli, Cyclodextrins and their inclusion compounds, Akademia Viado, Budapešt, 1982).
Vynález se týká systémů, ve kterých je MAP uložen v/na jakémkoliv bobtnatelném ve vodě nerozpustném polymeru (nebo jejich kombinaci), například zesítovaném polyvinylpyrrolidonu, dále označovaném jako zesíůovaný PVP (National Formulary XV, Supplement 3, str. 368), v/na zesilované natriumkarboxymethylcelulóze (National Formulary XV, Supplement 3, str. 367), zesilovaném dextranu atd. za použití tří odlišných technologií přípravy.
Podstata vynálezu
Podstatou biologicky využitelného prostředku podle vynálezu je, že obsahuje jako účinnou látku acetát methylhydroxyprogesteronu a alespoň jeden ve vodě bobtnatelný nikoliv však rozpustný polymer ze souboru zahrnujícího zesilovaný polyvinylpyrrolidon a zesilovanou natriumkarboxymethylcelulózu ve hmotnostním poměru účinné látky k polymeru 1 : 0,1 až 1 : 100.
Podstata způsobu přípravy tohoto biologicky využitelného prostředku podle vynálezu spočívá v tom,'že se společně mele směs acetátu methylhydroxyprogesteronu a polymeru; nebo se směs polymeru, stálého za teploty zahřívání, a acetátu methylhydroxyprogesteronu zahřívá na teplotu tání acetátu methylhydroxyprogesteronu; nebo se polymer zbobtná roztokem acetátu methylhydroxyprogesteronu a vzniklý nabobtnalý systém polymer/acetát methylhydroxyprogesteronu se vysuší.
Výsledné formy MAP-u, uložené v/na bobtnatelných, ve vodě nerozpustných polymerech, vykazují silně zvýšenou rozpustnost a smáčitelnost MAP-u ve vodných a biologických prostředcích v důsledku jednoho nebo obou následujících faktorů:
1) snížení energie rozpouštění MAP-u vyvolané úplnou nebo částečnou amorfizací nebo přechodem původního krystalického stavu na energeticky vyšší stav (s nižší teplotou tání);
2) zvýšení smáčitelnosti MAP-u dispergací jeho molekul v/na síti vysoce hydrofilního a bobtnatelného polymeru.
Hlavními výhodami systémů léčiv uložených v/na hydrofilních bobtnatelných, ve vodě nerozpustných polymerech ve srovnání s pevnými disperzemi a s inkluzními sloučeninami jsou:
1) vyšší přírůstek smáčitelnosti léčiva, způsobený vysokou hydrofilitou a bobtnatelností hydrofilních bobtnatelných ve vodě nerozpustných polymerů;
2) rychlejší rozpad systému ve vodě a rychlejší dispergace částic léčiva (některé hydrofilní, bobtnatelné, ve vodě nerozpustné polymery, kterých lze použít podle vynálezu, jsou skutečně na trhu nabízeny jako desintegrační činidla pro orální pevné dávkovači formy a používá se jich k takovému účelu;
3) okolo léčiva nevzniká viskozní vrstva, jak tomu může být v případě použití vodorozpustných polymerů, která může zabraňovat difúzi léčiva a zpomalovat postup rozpouštění.
Systémy, připravené způsobem podle vynálezu, sestávají z MAP-u a jakéhokoliv hydrofilního bobtnatelného ve vodě nerozpustného polymeru nebo směsi dvou nebo většího počtu takových polymerů (neomezující příklady takových polymerů jsou: zesilovaný PVP, zesilovaná natrium karboxymethylcelulóza, zesilovaný škrob, zesilovaný dextran, atd.), které mají následující společné vlastnosti:
1. Vysokou bobtnatelnost ve vodě (od 0,1 ml do 100 ml zádrže vody, vztaženo na gram suchého polymeru). Tato vlastnost s sebou přináší vysoké nabobtnání a účinný rozpad (desintegraci) systému ve vodě nebo biologických kapalinách, silnou dispergací jeho složek a okamžité uvolnění molekul MAP-u.
CZ 27772S B6
2. Vysokou rychlost bobtnání ve vodě (např. zesilovaný PVP dosahuje maximálního nabobtnání za dobu kratší než 5 minut). Tato vlastnost umožňuje, že se shora uvedených účinků, t j . nabobtnání, desintegrace, dispergace a rozpuštění molekul MAP-u, dosáhne za velmi krátké časové období.
3. Nerozpustnost ve vodě. Tato vlastnost vylučuje možné negativní účinky, které by mohly zpomalit průběh rozpouštění MAP-u (například vytvořením viskózní vrstvy okolo MAP-u) a má za následek tvorbu jemně disperzní homogenní suspenze, zajištující rychlé gastrické vyprázdnění a dovedení účinné látky k místu absorpce.
Pro přípravu systémů, obsahujících MAP a shora uvedené nerozpustné bobtnatelné polymery, je možno použít tří metod:
1) mletí směsi MAP-u a polymeru,
2) zahřívání směsi léčiva a polymeru na teplotu tání MAP-u a
3) nabobtnání polymeru roztokem MAP-u a následující vysušení. Podrobnosti těchto tří metod jsou uvedeny dále.
1. Společné mletí směsi MAP-u a polymeru
Suchá směs MAP-u a jakéhokoliv shora uvedeného bobtnatelného nerozpustného polymeru se umístí do rotačního kulového mlýnu, vibračního kulového mlýnů, automatického třecího mlýnu nebo jakéhokoliv jiného mlecího zařízení a mele se tak dlouho, dokud se nedosáhne úplné amorfizace krystalického MAP-u. Úplnost amorfizace je možno prověřit metodou DSC (diferenciální kalorimetrie) na základě toho, že z thermogramu výsledného systému MAP-polymer vymizí pík odpovídající endothermickému přechodu krystalického MAP z pevného do kapalného stavu (tj. entalpie tání je prakticky nulová). Mletí směsi MAP-u a bobtnatelného polymeru je možno rovněž ukončit kdykoliv dříve po dosažení stupně amorfizace (0 až 100%), který se měří na základě snížení entalpie tání krystalického MAP-u zajištujícího rozumné zvýšení rychlosti rozpouštění MAP-u. Alternativně se může mletí směsi MAP-u a bobtnatelného polymeru přerušit kdykoliv se původní krystalická forma MAP-u převede na jinou, z energetického hlediska vyšší formu; tato transformace se projeví posunutím původního endothermického píku k nižším teplotám. Tato nová, z energetického hlediska vyšší forma MAP-u vykazuje vyšší rychlost rozpouštění a vyšší biologickou využitelnost. Hmotnostní poměr mezi MAP-em a bobtnátelným ve vodě nerozpustným polymerem ve, směsi pro mletí může kolísat v rozmezí od 1:0,1 do 1:100 (MAP:polymer), přednostně v rozmezí od 1:1 do 1:100 (MAP:polymer). Pro každé celkové množství směsi je nutno určit správnou dobu rozemílání potřebnou pro dosažení požadovaného stupně amorfizace nebo pro tvorbu formy MAP-u s vyšší energií. Tato doba se určuje zkouškou. Pro každý systém MAP-polymer je tedy možno určit nejpraktičtější kombinaci hmotnostního poměru a doby mletí. Příklady hmotnostních poměrů MAP:bobtnatelný nerozpustný polymer a dob mletí jsou uvedeny dále.
Výsledná rozemletá směs MAP-u a bobtnatelného polymeru se pak může nechat projít sítem, aby se odstranily případné agregáty a pak se může podrobit míšení v běžné míchačce, aby se zaručila její homogenita.
Výsledného práškového rozemletého systému, obsahujícího MAP a’ bobtnatelný polymer, se pak může použít pro přípravu jakékoliv požadované pevné dávkovači formy (například kapslí, tablet, atd.), popřípadě za přidání jakéhokoliv z běžných excipientů používaných ve farmaceutických přípravcích.
2. Zahřívání směsi MAP-u a polymeru na teplotu tání MAP-u.
Suchá směs krystalického MAP-u a kteréhokoliv ze shora uvedených bobtnatelných polymerů nerozpustných ve vodě (zvoleného z polymerů, které vykazují dobrou tepelnou stálost při teplotě tání MAP-u) se umístí do nádoby uložené v tepelně regulované vysokovakuové sušárně. Po evakuaci se nad směs MAP-u a polymeru uvádí proud dusíku a teplota se zvýší na hodnotu postačující pro roztavení MAP-u. Alternativně se směs MAP-u a polymeru umístí do skleněné baňky rotační odparky. Po evakuaci se nad směs MAP-u a polymeru uvádí proud dusíku a baňka se vloží do olejové lázně vyhřáté na teplotu postačující pro roztavení MAP-u. Může se použít i jakéhokoliv jiného zahřívacího zařízení, například vytápěné desky, muflové pece, trubkové pece, atd., pokud u něho lze přesně nastavit teplotu a zaručit její konstantní hodnotu.
Směs MAP-u a polymeru se zahřívá tak dlouho, dokud se nedosáhne požadovaného stupně amorfizace (0 až 100%) krystalického MAP-u, což lze zjistit metodou diferenciální kalorimetrie (DSC).
Hmotnostní poměr MAP-u a polymeru ve směsi použité pro zahřívání může kolísat v rozmezí od 1:0,1 do 1:100 (MAP:polymer), přednostně v rozmezí od 1:1 do 1:100 (MAP:polymer). Pro každý hmotnostní poměr MAP:polymer a pro každé celkové množství směsi se musí zkusmo určit doba potřebná pro dosažení požadovaného stupně amorfizace. Příklady hmotnostních poměrů MAP:polymer, teplot zahřívání a dob zahřívání jsou uvedeny dále.
Výsledná směs MAP-u a bobtnatelného polymeru, která byla podrobena zahřívání, se může nechat projít sítem, aby se odstranily případné agregáty, a pak se může podrobit dalšímu míšení v jakémkoliv mísícím zařízení, aby se zaručila homogenita směsi. Získané práškovité směsi MAP-u a polymeru se může použít pro přípravu jakýchkoliv pevných dávkovačích forem, které jsou požadovány (například kapslí, tablet, atd.) popřípadě za přidání jakéhokoliv z běžných excipientů používaných ve farmaceutických přípravcích.
3. Nabobtnání polymeru roztokem MAP-u a následující vysušení
Připraví se roztok MAP-u o požadované koncentraci v jakémkoliv vhodném rozpouštědle pro MAP, například methylenchloridu, chloroformu, acetonu, atd., a tento roztok se nalije na předem určené množství jakéhokoliv shora uvedeného ve vodě nerozpustného, ale bobtnatelného polymeru nebo jejich kombinace. Výsledný nabobtnalý prášek se pak vysuší v jakémkoliv vhodném zařízení. Objem roztoku MAP-u, kterého se může použít pro zalití zvolené navážky polymeru, může být libovolně velký až do maximálního objemu rozpouštědla, který je schopen polymer při bobtnání pojmout. Bobtnání se může provádět za použití jakéhokoliv vhodného zařízení. Tak například se může správný objem roztoku MAP-u přidat ke zvolenému množství bobtnatelného nerozpustného polymeru v třecí misce, směs se důkladně promísí a pak se výsledný nabobtnalý prášek vysuší ve vakuové sušárně. Alternativně se může požadované množství bobtnatelného nerozpustného polymeru umístit do skleněné baňky rotačního odpařováku, pak se do baňky přidá určený objem roztoku MAP-u a. výsledný nabobtnalý polymer se zahřívá až do vysušení.
Hmotnostní poměr MAP-u a polymeru, kterého je možno dosáhnout bobtnací metodou, může kolísat v rozmezí od 1:0,1 do 1:100 (MAP:polymer), s výhodou v rozmezí od 1:1 do 1:100 (MAP:polymer). Pro každý daný systém rozpouštědlo-polymer je maximální množství MAP-u, které je možno uložit do polymeru, omezeno rozpustností MAP-u v rozpouštědle s bobtnacím objemem polymeru v tomto rozpouštědle. V každém případě je však možno pro daný systém rozpouštědlo-polymer dosáhnout stupně amorfizace (0 až 100 %) MAP-u, který postačuje pro rozumné zvýšení rychlosti rozpouštění nebo pro transformaci na energeticky bohatší formu, měněním množství uloženého MAP-u. Příklady hmotnostního poměru MAP: polymer, objemů roztoků MAP-u a navážek polymerů jsou uvedeny dále.
Směs MAP-u a polymeru, vzniklá bobtnáním a následujícím ' vysušením, se pak může nechat projít sítem, aby se odstranily případné agregáty a pak se může podrobit dalšímu míšení v jakémkoliv· mísícím zařízení, aby se zaručila homogenita směsi. Výsledné práškovité směsi MAP-u a polymeru se může použít pro přípravu jakýchkoliv požadovaných pevných dávkovačích forem (například tablet, kapslí, atd.), popřípadě za přidání jakéhokoliv z běžných excipientů používaných ve farmaceutických přípravcích.
Množství systému MAP/polymer, připraveného podle vynálezu, podávané pacientovi, závisí na četných faktorech, jako jsou léčené obtíže a věk a stav pacienta.
Některé metody přípravy přípravků podle vynálezu jsou ilustrovány v následujících příkladech provedení. Příklady mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném směru neomezuj í.
Příklad 1
Ve vhodném mísícím zařízení se spolu smísí 2 g krystalického MAP-u a 6 g zesilovaného PVP a vzniklá směs se pak převede do automatického třecího mlýnu, kde se rozemílá po dobu 3 hodin. Ze získaného systému MAP-zesíůovaný PVP se pak na sítech oddělí frakce o rozměru částic do 260 μη, která se pak dále podrobí míšení ve vhodném mísícím zařízení. Práškovitý systém MAP-zesíůováný PVP je pak možno zpracovat na jakoukoliv požadovanou pevnou dávkovači formu.
Příklad 2
Systému MAP-zesíůováný PVP, popsaného v příkladu 1 se použije pro přípravu tablet, které mají následující jednotkové složení:
rozemletý systém MAP-zesíťovaný PVP 200 mg zesilovaný PVP 40 mg
Samotný zesíťovaný PVP se přidává pouze .jako desintegrační činidlo.
Shora uvedené složky se důkladně promísí ve vhodném mísícím zařízení a pak se z výsledné směsi vyrobí lisováním v lisovacím stroji s plochým razníkem o průměru 13 mm tablety.
Příklad 3
Práškovitého systému MAP-zesilovaný PVP, popsaného v
| příkladu 1 se použije pro přípravu kapslí, jednotkové složení: | které mají následující |
| rozemletý systém MAP-zesilovaný PVP | 200,0 mg |
| zesilovaný PVP | 4 0,0 mg |
| stearan hořečnatý | 2,5 mg |
| Příklad 4 |
0,7 g krystalického MAP-u a 3,5 g zesilované natrium karboxymethylcelulózy se spolu smísí ve vhodném mísícím zařízení a vzniklá směs se pak po dobu 3 hodin mele v automatickém třecím mlýnu. Ze vzniklého práškovitého systému MAP-zesitovaná natrium karboxymethylcelulóza se pak proséváním oddělí frakce o rozměru částic do 260 μπι, která se pak podrobí dalšímu míšení ve vhodném mísícím zařízení. Vzniklého práškovitého systému MAP-zesíťovaná natrium karboxymethylcelulóza se zpak může použít pro přípravu jakýchkoliv pevných dávkovačích forem.
Příklad 5
0,2 g krystalického MAP-u a 1,0 g zesilovaného PVP se spolu smísí ve vhodném mísícím 'zařízení a vzniklá směs se umístí do skleněné baňky rotačního odpařováku, ve které se zahřívá v proudu dusíku za použití olejové lázně 45 minut na teplotu 215 °C. Ze vzniklého práškovitého systému MAP-zesilovaný PVP se pak proséváním oddělí frakce o velikosti částic do 260 μπι, která se pak smísí s vhodným nosičem. Vzniklého práškovitého systému je možno použít pro přípravu jakýchkoliv pevných dávkovačích forem.
Příklad 6
Systému MAP-zesíťovaný PVP, popsaného v příkladu 5, se použije pro přípravu tablet, které mají následující jednotkové složení: zahřívaný systém MAP-zesilovaný PVP zesíťovaný PVP
00 mg mg
Samotný zesítovaný PVP se přidává pouze jako desintegrační činidlo. Shora uvedené složky se spolu důkladně promísí ve vhodném mísícím zařízení a pak se z výsledné směsi vyrobí tablety lisováním v lisovacím stroji s plochým razníkem o průměru 13 mm.
Příklad 7 g krystalického MAP-u se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu. 20 ml tohoto roztoku se nalije na 5 g zesilovaného PVP za mírného míšení v třecí misce. Výsledný nabobtnalý systém MAP-zesítovaný PVP se pak během 2 hodin vysuší ve vakuové sušárně při teplotě 60 °C. Ze vzniklého práškovitého systému se pak proséváním oddělí frakce o rozměru částic do 260 μιη, která se pak podrobí dalšímu míšení ve vhodném mísícím zařízení. Výsledného práškovitého systému je možno použít pro přípravu jakýchkoliv požadovaných pevných dávkovačích forem.
Příklad 8
Ze systému MAP-zesítovaný PVP, popsaného v příkladu 7, se pomocí lisovacího stroje s plochým razníkem o průměru 13 mm vyrobí tablety, které mají následující jednotkové složení: MAP-zesítovaný PVP (systém podrobený bobtnání) 300 mg
Příklad 9
Systému MAP-zesítovaný PVP, popsaného v příkladu 7, se složeni:
použije pro přípravu tablet, které mají následující
MAP-zesítovaný PVP (systém podrobený bobtnání) mikrokrystalická celulóza PH-101 stearát hořečnatý
600
150 mg mg mg
Charakteristika systémů MAP-bobtnatelný polymer in vitro
1. Data z diferenciální kalorimetrie (DSC) přípravkům jsou
DSC data (T.A. 3000, Mettler), vztahující se k získaným mletím, které jsou popsány v příkladech 1 a 4, uvedeny v tabulce 1.
Z porovnání těchto dat s DSC analýzou čistého MAP-u a mikronizovaného čistého MAP-u je zřejmé, že v případě mleté směsi MAP-u a zesilovaného PVP, hmotnostně 1:3, dochází po třech hodinách mletí k 60% snížení původního tepla tání a k posunu původní teploty tání (205,6 ’C) k nižší hodnotě (196 °C). V případě mleté směsi MAP-u a zesilované natrium karboxymethylcelulózy, hmotnostně 1:5, dochází po 3 hodinách mletí k amorfizaci z 50 %.
V tabulce 1 jsou rovněž uvedena data vztahující se k systému MAP-bobtnatelný polymer, získanému zahříváním (příklad 5) - dochází prakticky k úplné amorfizaci MAP-u.
V případě systému MAP, připraveného nabobtnáním zesilovaného PVP roztokem MAP-u v methylenchloridu (příklad 8), nedochází ke snížení tepla tání, ale ke snížení původní teploty tání.
2. .Data rozpustnosti
Rozpustnost (koncentrace při nasycení) systémů MAP-bobtnatelný polymer se měří tak, že se přebytek práškovitého systému ekvivalentní 50 mg MAP-u umístí vždy do baňky obsahující 50 ml roztoku tlumiče o teplotě 37 ’C, nádoba se umístí do thermostatované třepačky. Z roztoku vzorku se odebere alikvotní díl, který se přefiltruje přes Millipor-membránu. Koncentrace MAP-u v alikvotním dílu se určuje jednak spektrofotometricky (SP 8-100, Pye Unicam) po zředění methanolem, a vysoce účinnou kapalnou chromatografií (HPLC) (sloupec: Spherisorb S30DS2, Phase Sep.; mobilní fáze: acetonitril/voda, objemově 70/30, průtok: 1 ml/min; U.V. detekce, A= 242 nm), po zředění acetonitrilem.
Jak je zřejmé z tabulky II, dosáhne se při zavedení MAP-u do bobtnatelného nerozpustného polymeru libovolnou z uvedených tří technologií relevantního zvýšení hodnot rozpustnosti MAP-u, rovněž za velmi krátkou dobu. Obzvláště zajímavé je, že po 5 minutách se při rozpouštění polymerních systémů dosáhne koncentrace MAP-u, která je i 10 až 100 x vyšší než koncentrace dosažená při rozpouštění krystalického MAP-u.
3. Rozpouštěcí data získaná za kontinuálního toku
Rozpouštění tablet ze systémů· MAP-bobtnatelný polymer se sleduje za použiti metody kontinuálního toku tak, že se tablety umístí do thermostatované kádinky obsahující 150 ml fosfátového tlumiče o pH 5,5, udržovaného za míchání magnetickým míchadlem. Roztok vzorku se kontinuálně přečerpává (pomocí peristaltického . čerpadla Watson-Marlow, Velká Británie) přes Sartoriovu membránu do cely spektrofotometru (SP-8-100, Pye Unicam) a pak se čerpá nazpět do rozpouštěcí kádinky. Koncentrace MAP-u se rovněž určují HPLC. Rychlosti rozpouštění za podmínek, kdy koncentrace MAP-u nepřekročí 20 % celkové hodnoty rozpustnosti MAP-u (sink conditions), jsou uvedeny v tabulce III.
Rychlosti rozpouštění systémů MAP-bobtnatelný polymer jsou o mnoho vyšší než rychlosti rozpouštění obchodně dostupných tablet a směsí mletého krystalického MAP-u a mletého zesítovaného PVP. Tyto výsledky jasně ukazují účinnost ukládání MAP-u na/v bobtnatelných polymerech jednou ze tří metod přípravy (mletí, zahřívání, bobtnání rozpouštědlem), které spadají do rozsahu vynálezu.
Biologická dostupnost (využitelnost) systémů MAP-bobtnatelný polymer
Srovnává se biologická využitelnost MAP-u ze systémů MAP-bobtnatelný polymer, připravených způsoby podle vynálezu uvedenými shora s biologickou využitelností MAP-u z obchodně dostupných přípravků a z fyzikálních směsí MAP-u a zesítovaného PVP.
K tomuto účelu se shora uvedené formulace podávají (p.o.) 6 psům rasy beagle (samci a samice o hmotnosti 9 až 13 kg), kterým se nepodává potrava 17 hodin před a 4 hodiny po ošetření. Po podání formulací se v předem určených dobách odebírají zvířatům 4ml vzorky krve, které se pak převedou do heparinizovaných zkumavek, ve kterých se krev odstředí (otáčky 3000 min”1, 10 min). Oddělená plasma se udržuje ve zmrzlém stavu (-20 °C) až do doby analýzy.
Koncentrace MAP-u v plasmě se určí specifickou a přesnou metodou, která spočívá v extrakci MAP-u n-hexanem, přečištění extraktu (reextrakcí acetonitrilem), vysoce účinné kapalné chromatografii (HPLC) na sloupci Lichrosorb RP 18 Měrek, mobilní fáze: methanol/voda, objemově 75:25, průtok 1 ml/min a UV detekci při 242 nm.
Při první studii se psům orálně podá 250 mg MAP-u jednak ve formě obchodně dostupného přípravku a jednak ve formě MAP-u (50 mg) uloženého v zesilovaném PVP metodou spočívající buď ve společném mletí, bobtnání v rozpouštědle nebo zahřívání.
Získaná data, která jsou uvedena v tabulce IV, ukazují, že koncentrace MAP-u v plasmě po podání systémů MAP-zesilovaný PVP jsou srovnatelné nebo dokonce vyšší než koncentrace MAP-u v plasmě dosažené při podání obchodně dostupných tablet v pětinásobně vyšší dávce. Rovněž hodnoty AUC (7 hodin) potvrzují podstatně zvýšenou biologickou využitelnost MAP-u ze systémů MAP-zesíťovaný PVP, připravených různými postupy podle vynálezu, ve srovnání s MAP-em z obchodně dostupného přípravku.
Ve druhé studii se psům orálně podají tablety připravené z fyzikálních směsí (1:3 hmotnostně) MAP-u (50 mg) a zesilovaného PVP, které byly odděleně mlety po dobu 3 hodin a dále též tablety připravené za použití systému skládajícího se z MAP-u uloženého v/na zesilovaném PVP, který byl připraven společným mletím obou složek v hmotnostním poměru 1:3. Získaná data, která jsou uvedena v tabulce V, ukazují, že při orálním podání systému MAP-zesíťovaný PVP se dosáhne pozoruhodného zvýšení koncentrace MAP-u v plasmě a hodnoty AUC (7 hodin) ve srovnání s odpovídajícími hodnotami, kterých se dosáhne při podání fyzikální směsi MAP-u a zesilovaného PVP.
Ze shora uvedených pozorování a ze studií in vitro, rovněž uvedených shora, je možno učinit závěr, že systémy MAP-bobtnatelný polymer, jejichž příprava je předmětem tohoto vynálezu, vykazují vyšší charakteristiky rozpustnosti MAP-u a vyšší biologickou dostupnost MAP-u ve srovnání s přípravky podle dosavadního stavu techniky.
Tabulka I
Data diferenciální kalorimetrie (DSC) pro různé systémy MAP-bobtnatelný polymer
| Přípravek obsahující MAP | Teplota tání (0 C) | Teplo tání (J/g) | % zachování pův tepla tání |
| čistý krystalický MAP mikronizovaný čistý MAP | 205-206 | 88,003 | 100 |
| (3 h mletí) systém MAP-zesítovaný PVP 1:3, mlecí metoda | 205,3 | - 82,798 | 94,1 |
| příklad 1 systém MAP-zesítovaná natriumkarboxymethylcelulóza 1:5, mlecí metoda | 195,9 | 33,1 | 37,7 |
| příklad 4 systém MAP-zesítovaný PVP 1:5, zahřívací metoda, | 204,4 | 44,6 | 50,6 |
| příklad 5 systém MAP-zesítovaný PVP 1:5, metoda bobtnání rozpouštědlem, | 0 | 0 | |
| příklad 7 | 195,2 | 85,4 | 97,1 |
Tabulka II
Data rozpustnosti (^g/ml) různých systémů MAP-bobtnatelný polymer
| v roztoku fosfátového tlumiče o pH 5,5 při 37 °C | |||
| Přípravek obsahující MAP 5 | Doba 15 | (min) 60 | 360 |
| čistý krystalický MAP < 0,04 systém MAP-zesítovaný PVP 1:3, mlecí metoda, | 0,32 | 0,68 | 1,00 |
| příklad 1 2,26 systém MAP-zesitováný PVP 1:5, zahřívací metoda, | 3,08 | 2,90 | 5,28 |
| příklad 5 3,83 systém MAP-zesítováný PVP, metoda bobtnání rozpouštědlem, | 6,10 | 4,76 | 3,28 |
| příklad 7 1,00 | 1,61 | 1,69 | 2,04 |
Tabulka III
Rychlost rozpouštění různých systémů MAP-bobtnatelný polymer za podmínek, kdy koncentrace MAP-u nepřekročí 20 % rozpustnosti MAP-u (metoda kontinuálního toku, fosfátový pufr, teplota 37 °C
Přípravek obsahující MAP Rychlost rozpouštění, mg/min obchodně dostupná tableta3 (obsahující 250 mg krystalického MAP-u)
Fyzikální směs*3 mletého krystalického MAP-u a mletého zesilovaného PVP 1:3 hmotnostně (3 hodiny mletí) systém*3 obsahující MAP a zesilovaný PVP 1:3 hmotnostně, připravený mletím hodiny (přípravek z příkladu 2) systém*3 obsahující MAP a zesíťovaný PVP 1:5 hmotnostně, připravený zahříváním (přípravek z příkladu 6) systém*3 obsahující MAP a zesíťovaný PVP 1:5 hmotnostně, připravený bobtnáním v rozpouštědle (přípravek z příkladu 8)
0,144
0,041
0,428
0,500
0,530 a 1 obchodně dostupná tableta obsahuje 250 mg krystalického MAP-u, 121,25 mg laktózy, 60,00 mg kukuřičného škrobu, 22,50 mg lineárního polyvinylpyrrolidonu , 31,25 mg natriumkarboxymethylovaného škrobu a 5 mg stearanu hořečnatého. b Systém obsahuje 50 mg MAP-u
CZ 277728 Ββ
12.
| '>< | ||||||
| 3 | •ta | |||||
| 3 | XD | |||||
| > | 3 | |||||
| 0 | A | |||||
| Xp | CD | |||||
| M | 0 | |||||
| cd | 3 | |||||
| CD | A | 3 | g | |||
| N | 0 | X | ||||
| XD | 1 | g | 0 | O | ||
| Aí | 3; | X | A | a | ||
| 0 | rtí | CD | ||||
| •H | A | g | ||||
| &> | ·· | |||||
| 0 | g | r—f | Ή | i-1 | ||
| r-4 (ti | 'CD | 0 | ||||
| 0 | A | Ό | CD | |||
| -H >i | CD | CL | i—1 | |||
| Λ -P | >1 | > | g | |||
| 0 | cn | CL | ||||
| 0 3 | ||||||
| A tS ΌΌ | ||||||
| 0 X | '>1 | |||||
| -P | 3 | •ta | ||||
| cd m | 3 | XD | ||||
| 3 | > | 3 | ||||
| A TS | 0 | A | \ | |||
| >M CD | χρ | CD | M | |||
| £L>P | A | A | 0 | U | ||
| A> | cd | 3 | 3 | |||
| u cn | CD | A | 3 | tn | ||
| CD | N | 0 | A | g | ||
| fL | 1 | g | A | |||
| ffi 0 | řL | X | 0 | o | ||
| a | > | A | A | |||
| 3 >o | g | a | ||||
| 0 (0 | t · | 3 | X | |||
| > | Ό H | 3 | g | r-1 | Ί3 | |
| H | 0 | XD | 0 | r-4 | ||
| -p 3 | A | 0 | A | |||
| CD 3 | P | CD | CL | CD | ||
| g | >1 | > | g | |||
| (0 | 3 | cn | CL | |||
| XD A! | CL | |||||
| A! | α >cd | |||||
| o 3 | ||||||
| 1—1 | > 0 | M | ||||
| 0 A | '>! | |||||
| 3 | 3 N | 3 | XD | |||
| (ti \ | >P | 3 | 3 | \ | ||
| Λ | P - g | > | A | 3 | ||
| cd = o3 | 0 | CD | T3 | |||
| 3 | Φ cd | A | xp | 0 | 0 | |
| xh a | 'P | 3 | A | |||
| E-< | i—i tn | CD | A | CD | cn | |
| £ 3 a | CD | 0 | g | g | ||
| \ <D | N | g | ||||
| σ>Λ a | 1 | X | M | o | ||
| 3 = | cl | υ | a | |||
| \ g | rfl | a | 3 | |||
| CD | g | ·· | > | X | ||
| ><d cd ts | r—1 | A | ||||
| g (ti CD | g | >P | i—í | |||
| cd μ h | XD | A | X | |||
| (ti r3 | A | CL | 3 | |||
| r-s X N | CD | > | N | |||
| CX 0 > | CL | \ | ||||
| CD > CD >< CLA 3 H | cn | |||||
| 1 (ti >i | cn | |||||
| ft C3 | XD | Xti | 3 | g | ||
| < O | 3 | 3 | 3 | |||
| S A TS | Ό | CL | A | O | ||
| A 0 | 0 | 3 | CD | A | ||
| cd ra | X | A | r—{ | A | ||
| υ o xd | O | CD | A | |||
| 3 3 3 | X | 0 | 3 | X | ||
| P —l A A CD 3 | O | Ό | A | r-4 |
CD A O
| 0 >N P | \ | |
| 3 | 3 ><D | X |
| 0 | >1 g | \ |
| W | > CD | 3 A 0 Q |
| A | co | A | CN | |
| A | cn | a | a | Lf) |
| •ta | •ta | ta | ||
| cn | cn | Lf) | cn | |
| A | A | i—1 | CN | 00 |
| \ | \ | \ | \ | |
| lf) | i—1 | A | a | A |
| A | CN | cn | a | cn |
| ta | ta | ta | •ta | |
| a | cn | A | A | co |
| cn | A | cn | A | O cn |
| CN | \ | \ | O | |
| O | A | Γ' | A | co |
| Lf) | •ta | 00 | Lf) | ·> |
| •ta | CO | ta | ·> | CN |
| LD | A | A | CN | A |
| \ | X, | \ | \ | \ |
| 00 | co | A | CN | O |
| A | O | lf) | Lf) | |
| ·> | K | ta | •ta | |
| r-í | A | co | co | |
| CN | A | A |
| \ | \ | \ | ||
| A | A | A | A | A |
| A | A | cn | Γ | A |
| •ta | ·. | •ta | •ta | •ta |
| A | A | r—4 | A | <n |
| \ | \ | \ | ||
| A | O | A | A | r* |
| A | o | Γ» | O | |
| ta | •ta | •ta | ||
| <n | o | cn | o | |
| A | r-4 | r-4 | A |
| co | ||||
| o | σ> | A | r-| | |
| A | •ta | cn | ·. | |
| •ta | •ta | co | •k | CO |
| <N | i—1 | A | ||
| \ | \ |
| A | A | A | r-4 | ||
| cn | A | Γ | A | A | |
| •ta | •ta | ta | ta | ||
| CN | o | LO | <n | A | |
| r-l | A | A | A | ||
| X | i—1 |
A A A
| >N | r—1 |
| 3 | g |
| r- Q \ CD | X X |
| U | tn |
| □ | 3 |
| < |
a 1 obchodně dostupná tableta obsahuje 250 mg krystalického MAP-u, 121,25 mg laktózy, 60,00 mg kukuřičného škrobu, 22,50 mg lineárního polyvinylpyrrolidonu , 31,25 mg natriumkarboxymethylovaného škrobu a 5 mg stearanu hořečnatého. b Tablety se připraví způsobem popsaným v příkladu 6.
c Tablety se připraví způsobem popsaným v příkladu 8.
Tablety se připraví způsobem popsaným v příkladu 2.
e Plocha pod křivkou časové závislosti koncentrace MAP-u v plasmě.
Tabulka V
Koncentrace MAP-u v plasmě (ng/ml) stanovené metodou HPLC při studiu biologické využitelnosti na psech rasy beagle, zkouška na lačno (střední hodnoty a směrodatné odchylky)
Přípravek
Doba (h)
Kontrolní tableta3 (fyzikální směs 1:3 mletého MAP-u a mletého zesilovaného PVP) střední hodnota pro 5 psů
Systém MAP-z es lisovaný ρνρ^ 1:3 hmotnostně (společné mletí) střední hodnota pro psů
| 2 x 50 mg | 2 x 50 mg | |
| 1 | 9,71 (3,91) | 86,67 (41,81) |
| 2 | 13,24 (6,62) | 95,99 (29,41) |
| 4 | 31,19 (14,30) | 79,58 (44,58) |
| 7 AUCc (0 až 7 h) | 11,01 (2,80) | 25,41 (9,10) |
| μg x h/ml | 123,57 (35,45) | 467,7 (150,11) |
a 1 kontrolní tableta obsahuje: 200 mg fyzikální směsi hmotnostně 1:3 MAP-u a zesilovaného PVP, které byly odděleně mlety po dobu .
hodin a 40 mg samotného zesilovaného PVP, sloužícího jako desintegrační přísada. Každý pes obdržel dvě tablety obsahující po 50 mg MAP-u.
b Tablety ze systému MAP-zesíisovaný PVP se připraví způsobem popsaným v příkladu 2. Každý pes obdržel dvě tablety obsahující po 50 mg MAP-u.
c Plocha pod křivkou závislosti koncentrace MAP-u v plasmě na čase.
Průmyslová využitelnost
Forma farmaceutického prostředku, zvláště acetátu methylhydroxyprogesteronu, která ve srovnání se známými lékovými formami vykazuje vyšší biologickou využitelnost.
Claims (4)
- PATE NT O V É NÁROKY1. Biologicky využitelný prostředek, obsahující jako účinnou látku acetát methylhydroxyprogesteronu, vyznačující se tím, že obsahuje acetát methylhydroxyprogesteronu a ve vodě bobtnatelný nikoliv však rozpustný polymer ze souboru zahrnujícího zesíťovaný polyvinylpyrrolidon a zesilovanou natriumkarboxymethylcelulózu za hmotnostního poměru účinné látky k polymeru 1:0,1 až 1:100.
- 2. Způsob přípravy biologicky využitelného prostředku podle nároku 1, vyznačující se tím, že se společně mele směs acetátu methylhydroxyprogesteronu a polymeru.
- 3. Způsob přípravy biologicky využitelného prostředku podle nároku 1, vyznačující se tím, že se směs polymeru, stálého za teploty zahřívání, a acetátu methylhydroxyprogesteronu zahřívá na teplotu tání acetátu methylhydroxyprogesteronu.
- 4. Způsob přípravy biologicky využitelného prostředku podle nároku 1, vyznačující se tím, že se polymer zbobtná roztokem acetátu methylhydroxyprogesteronu a vzniklý nabobtnalý systém polymer/acetát methylhydroxyprogesteronu se vysuší.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848403360A GB8403360D0 (en) | 1984-02-08 | 1984-02-08 | Pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS78485A3 CS78485A3 (en) | 1992-11-18 |
| CZ277728B6 true CZ277728B6 (en) | 1993-04-14 |
Family
ID=10556300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS85784A CZ277728B6 (en) | 1984-02-08 | 1985-02-05 | Biologically usable preparation containing as an active component methyl hydroxyprogesterone acetate and process for preparing thereof |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4632828A (cs) |
| JP (1) | JPS60181017A (cs) |
| KR (1) | KR930009897B1 (cs) |
| AT (1) | AT388869B (cs) |
| AU (1) | AU577351B2 (cs) |
| BE (1) | BE901664A (cs) |
| BG (1) | BG60524B2 (cs) |
| CA (1) | CA1240928A (cs) |
| CH (1) | CH664693A5 (cs) |
| CZ (1) | CZ277728B6 (cs) |
| DE (1) | DE3503679A1 (cs) |
| DK (1) | DK164149C (cs) |
| ES (3) | ES8607984A1 (cs) |
| FI (1) | FI84230C (cs) |
| FR (1) | FR2559065B1 (cs) |
| GB (2) | GB8403360D0 (cs) |
| GR (1) | GR850312B (cs) |
| HK (1) | HK94290A (cs) |
| HU (1) | HU194050B (cs) |
| IE (1) | IE58230B1 (cs) |
| IL (1) | IL74241A (cs) |
| IT (1) | IT1209615B (cs) |
| NL (1) | NL192780C (cs) |
| NO (1) | NO170568C (cs) |
| NZ (1) | NZ211058A (cs) |
| PT (1) | PT79933B (cs) |
| SE (2) | SE8500553L (cs) |
| SG (1) | SG80390G (cs) |
| SK (1) | SK278084B6 (cs) |
| SU (1) | SU1605926A3 (cs) |
| UA (1) | UA6028A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA85943B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0301006B1 (en) * | 1986-04-01 | 1992-05-06 | The Upjohn Company | Methylprednisolone/sodium carboxymethyl starch tablet composition |
| US5019562A (en) * | 1988-01-19 | 1991-05-28 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania/Childrens Hospital Corporation | Growth inhibiting agent and the use thereof |
| GB8806367D0 (en) * | 1988-03-17 | 1988-04-13 | Erba Carlo Spa | Siloxane matrices with internal non-uniform drug distribution |
| IE60458B1 (en) * | 1989-10-26 | 1994-07-13 | Elan Corp Plc | Enhanced bioavailability adsorbates |
| HU222501B1 (hu) * | 1991-06-28 | 2003-07-28 | Endorecherche Inc. | MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására |
| RU2138525C1 (ru) * | 1993-10-25 | 1999-09-27 | Байер Аг | Композиция с биологической активностью и водное средство защиты растений |
| US5759577A (en) * | 1995-01-17 | 1998-06-02 | American Home Products Corporation | Controlled release of steroids from sugar coatings |
| US5547948A (en) * | 1995-01-17 | 1996-08-20 | American Home Products Corporation | Controlled release of steroids from sugar coatings |
| UA65607C2 (uk) | 1998-03-04 | 2004-04-15 | Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. | Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування |
| DE19847252B4 (de) * | 1998-10-02 | 2004-02-12 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Bukkal applizierbare bioadhäsive Systeme mit zeitlich gesteuerter Wirkstofffreisetzung enthaltend Testosteronester und fakultativ zusätzlich Testosteron |
| WO2000050041A1 (en) * | 1999-02-24 | 2000-08-31 | Akzo Nobel N.V. | Pharmaceutical compositions containing a crystalline form of the progestagen-(17alpha)-17-hydroxy-11-methylene-19-nor-pregna-4,15-dien-20-yn-3-one (org 30659) and lactose |
| US20020132839A1 (en) * | 2000-06-22 | 2002-09-19 | Ganter Sabina Maria | Tablet formulations comprising valsartan |
| AUPS244002A0 (en) * | 2002-05-20 | 2002-06-13 | John Kohnke Products Pty Ltd | Agent delivery system |
| DE10247037A1 (de) * | 2002-10-09 | 2004-04-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Herstellung von festen Dosierungsformen unter Verwendung eines vernetzten nichtthermoplastischen Trägers |
| JP2005094910A (ja) * | 2003-09-17 | 2005-04-07 | Aruze Corp | モータ停止制御装置 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3545439A (en) * | 1968-01-04 | 1970-12-08 | Upjohn Co | Medicated devices and methods |
| AU454482B2 (en) * | 1970-11-05 | 1974-10-15 | Alza Corporation | Drug-delivery system |
| DE2200778B2 (de) * | 1971-01-13 | 1974-04-18 | Sandoz Ag, Basel (Schweiz) | Verwendung von hochmolekularem, unlöslichem, quervernetztem Polyvinylpyrrolidon als Sprengmittel in festen Arzneiformen |
| DE2362785A1 (de) * | 1973-12-18 | 1975-06-26 | Atmos Fritzsching & Co Gmbh | Verfahren zum haltbarmachen von kristallsuspensionen |
| US4038389A (en) * | 1975-05-07 | 1977-07-26 | The Upjohn Company | Medroxyprogesterone acetate compositions |
| SE439586B (sv) * | 1975-09-05 | 1985-06-24 | Kanebo Ltd | Sett att framstella ett stabilt farmaceutiskt torrpreparat av ett alkalimetallsalt av dehydroepiandrosteronsulfat |
| DE2634004B2 (de) * | 1976-07-29 | 1978-08-10 | Bernhard Dr. 8000 Muenchen Lippold | Verfahren zur Beschleunigung der Auflösung und Verbesserung der Löslichkeit von schlechtlöslichen zur peroralen Verabreichung bestimmten Arzneistoffen |
| US4115563A (en) * | 1977-03-14 | 1978-09-19 | Sterling Drug Inc. | Pharmaceutical steroid formulation |
| CA1098443A (en) * | 1977-05-20 | 1981-03-31 | Namassivaya Doddi | Absorbable p-dioxanone polymer-drug compositions |
| SE431821B (sv) * | 1979-01-29 | 1984-03-05 | Perstorp Ab | Lagringsstabilt, prostaglandininnehallande medicinskt preparat |
| GB2042888B (en) * | 1979-03-05 | 1983-09-28 | Teijin Ltd | Preparation for administration to the mucosa of the oral or nasal cavity |
| GB2067900B (en) * | 1980-01-25 | 1983-06-22 | Ddsa Pharmaceuticals Ltd | Medicinal tablets |
| DE3006635A1 (de) * | 1980-02-22 | 1981-08-27 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verwendung von mikronisiertem vernetztem, unloeslichem polyvinylpyrrolidon zur stabilisierung von suspensionen |
| DE3045135A1 (de) * | 1980-11-29 | 1982-06-09 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Pharmazeutische kompositionen enthaltende bioabbaubare polymere |
| IL61721A (en) * | 1980-12-16 | 1984-03-30 | Blank Izhak | Nitroglycerin preparations |
| DE3125178A1 (de) * | 1981-06-26 | 1983-01-13 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Verfahren zur zeitlichen steuerung der freisetzung von wirkstoffen aus wirkstoffzubereitungen, insbesondere arzneimittelzubereitungen |
| DE3205399A1 (de) * | 1982-02-16 | 1983-08-25 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Feste, schnellfreisetzende arzneizubereitungen mit dihydropyridinen und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0078430B2 (de) * | 1981-10-29 | 1993-02-10 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von festen, schnellfreisetzenden Arzneizubereitungen mit Dihydropyridinen |
| EP0084190A3 (en) * | 1981-12-08 | 1984-11-28 | Fisons Plc | Medicinal composition, package and method of making the composition |
| US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
| GB2138286B (en) * | 1983-04-19 | 1986-10-08 | Dr Christopher Harry Mortimer | Pharmaceutical composition for the treatment of hair loss |
-
1984
- 1984-02-08 GB GB848403360A patent/GB8403360D0/en active Pending
-
1985
- 1985-01-25 ES ES539874A patent/ES8607984A1/es not_active Expired
- 1985-02-04 FI FI850455A patent/FI84230C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-02-04 CH CH494/85A patent/CH664693A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-04 GR GR850312A patent/GR850312B/el not_active IP Right Cessation
- 1985-02-04 IE IE26185A patent/IE58230B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-02-04 AT AT0031685A patent/AT388869B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-04 DE DE19853503679 patent/DE3503679A1/de active Granted
- 1985-02-04 IL IL74241A patent/IL74241A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-02-05 IT IT8519385A patent/IT1209615B/it active
- 1985-02-05 FR FR8501562A patent/FR2559065B1/fr not_active Expired
- 1985-02-05 NZ NZ211058A patent/NZ211058A/xx unknown
- 1985-02-05 SK SK784-85A patent/SK278084B6/sk unknown
- 1985-02-05 CZ CS85784A patent/CZ277728B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-02-06 AU AU38488/85A patent/AU577351B2/en not_active Expired
- 1985-02-06 UA UA3848424A patent/UA6028A1/uk unknown
- 1985-02-06 SU SU853848424A patent/SU1605926A3/ru active
- 1985-02-06 JP JP60020188A patent/JPS60181017A/ja active Granted
- 1985-02-06 BE BE0/214458A patent/BE901664A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-02-06 NL NL8500323A patent/NL192780C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-02-06 GB GB08503033A patent/GB2153677B/en not_active Expired
- 1985-02-06 SE SE8500553D patent/SE8500553L/xx not_active Application Discontinuation
- 1985-02-06 US US06/698,784 patent/US4632828A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-06 PT PT79933A patent/PT79933B/pt unknown
- 1985-02-06 SE SE8500553A patent/SE462547B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-02-07 CA CA000473748A patent/CA1240928A/en not_active Expired
- 1985-02-07 DK DK057085A patent/DK164149C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-02-07 HU HU85469A patent/HU194050B/hu unknown
- 1985-02-07 ZA ZA85943A patent/ZA85943B/xx unknown
- 1985-02-07 NO NO850477A patent/NO170568C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-02-08 KR KR1019850000786A patent/KR930009897B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-31 ES ES550614A patent/ES8703278A1/es not_active Expired
- 1985-12-31 ES ES550613A patent/ES8703277A1/es not_active Expired
-
1990
- 1990-10-03 SG SG803/90A patent/SG80390G/en unknown
- 1990-11-15 HK HK942/90A patent/HK94290A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-22 BG BG098519A patent/BG60524B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4639370A (en) | Pharmaceutical composition | |
| CZ277728B6 (en) | Biologically usable preparation containing as an active component methyl hydroxyprogesterone acetate and process for preparing thereof | |
| FI91482B (fi) | Menetelmä hitaasti vapauttavan kiinteän annostusmuodon valmistamiseksi | |
| RU2152802C2 (ru) | Твердая фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| Bolhuis et al. | Improvement of dissolution of poorly soluble drugs by solid deposition on a super disintegrant. II. The choice of super disintegrants and effect of granulation | |
| KR100384215B1 (ko) | 방출지속성다분산하디로겔시스템-비정질약물 | |
| FI90725C (fi) | Menetelmä nopeasti hajoavan, lääkeaktiivista ainetta sisältävän ydingranulaatin valmistamiseksi | |
| US6368634B1 (en) | High release solid preparation, preparation and use thereof | |
| JP3667778B2 (ja) | スフェロイド製剤 | |
| US5972381A (en) | Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability | |
| EP0012523B2 (en) | Therapeutic compositions with enhanced bioavailability and process for their preparation | |
| CN107666914A (zh) | 帕博西尼的固体剂型 | |
| GB2564793A (en) | Pharmaceutical preparation of palbociclib and preparation method thereof | |
| EP0330284A2 (en) | Process for the preparation of a pharmaceutical granulate | |
| CZ289081B6 (cs) | Způsob výroby farmaceutické lékové formy a tableta | |
| EP0954288B1 (en) | Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability | |
| US20020160050A1 (en) | Melt granulated composition and modified release dosage form prepared from said composition | |
| KR100240362B1 (ko) | 콜레스티폴 하이드로클로라이드의 정제화 | |
| JP2000509720A (ja) | 増大したバイオアベイラビリティーを有する抗真菌組成物 | |
| WO2007141806A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising oxcarbazepine and methods thereof | |
| KR20210073794A (ko) | 생체이용률이 향상된 피오글리타존 함유 약학조성물 | |
| GB2153676A (en) | Pharmaceutical composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20050205 |