KR20210073794A - 생체이용률이 향상된 피오글리타존 함유 약학조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명에 의한 피오글리타존 경구 투여 약학조성물은 높은 pH 환경에서 생체이용률이 저하되는 종래의 피오글리타존 함유 제제를 개선한 것으로서, 생체이용률이 높고 환자의 체질에 따른 생체이용률 편차가 낮은 것을 특징으로 한다.

Description

생체이용률이 향상된 피오글리타존 함유 약학조성물{Pharmaceutical Composition Comprising Pioglitazone with Enhanced Bioavailability}

본 발명은 유효성분으로 피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구 투여 약학조성물에 관한 것으로, 구체적으로 pH 변화에 따른 유효성분 석출을 억제하여 생체이용률을 향상시킨 피오글리타존 함유 약학조성물에 관한 것이다.

제2형 당뇨병은 인슐린저항성과 내재적인 베타세포의 기능부전에 의해 발생한다. 인슐린저항성이 생기면 지방조직에서는 인슐린에 의한 항지방분해효과가 저하되면서 혈청 유리지방산의 농도가 올라가고, 간과 골격근에서는 포도당섭취가 저하되며 당 신생이 증가하게 된다. 또한 지방세포의 기능부전은 여러 사이토카인들 (TNF- α, IL-6, resistin)을 다량 분비함으로써 인슐린저항성을 더욱 가중시키고 염증이나 죽상동맥경화증을 유발하며 인슐린 민감 사이토카인인 아디포넥틴(adiponectin)의 분비가 저하된다.

피오글리타존은 티아졸리딘디온(thiazolidinedione) 제제에 속한다. 해당 제제는 세포의 세포의 peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR-γ)의 agonist로서 여러 종류의 세포 내 PPAR-γ와 결합하여 다양한 유전자의 발현을 조절하는데, 특히 지방세포의 유리지방산 생성을 감소시키고 아디포넥틴 분비를 증가시키며, adenosine monophosphate dependent protein kinase에도 직접 또는 간접적으로 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 이를 통해 췌장의 부담을 덜어주고 췌장기능 및 인슐린 분비작용을 호전시켜주는 작용을 한다. 또한 혈당 상승에 영향이 큰 조직, 즉 내장지방, 간, 근육 및 췌장의 베타세포 등에서 지방축적을 막고 피하지방으로 지방축적을 유도하며, 축적된 유리지방산으로 인한 췌장 내 산화질소 생성 및 베타세포 파괴가 일어나는 것을 막아주는 작용을 한다. 또한 인슐린 저항성 개선 효과 외에도 췌장 베타세포의 기능을 향상시키는 것으로도 밝혀져, 제2형 당뇨병의 예방 효과에 대해서도 주목받고 있다.

현재 알려진 피오글리타존의 생체이용률은 약 83%로, 높은 수치를 보이나 완전히 생체 내 흡수되는 것은 아닌 것으로 나타났다. 피오글리타존의 약동학적 특성을 살펴볼 시, 약물의 흡수 및 생체막 투과도는 높은 것으로 나타나며 용해도가 낮은 편임을 알 수 있다. 특히, 피오글리타존은 약염기성 약물로, 산성조건에서보다 염기성 조건에서 더욱 낮은 용해도를 보인다. Y.Tanaka 등이 작성한 문헌 (Eur J Pharm Sci. 2017 Aug 30; 106:431-438)에 따르면, 피오글리타존의 생체이용률이 감소된 중요한 이유 중 하나가 위 내 산성조건에서 십이지장 내 염기성 조건으로 약물이 이동하면서 나타나는 석출현상인 것으로 나타났다. 즉, 위 내에서 용해된 피오글리타존이 포화 상태로 이동하여 대부분 십이지장에서 흡수되나, 과정 중 일부는 염기성 조건으로 인해 석출이 되어 흡수되지 못한 채로 체외로 배설되는 것이다.

현재 시판중인 대조약 (액토스 정, 한국다케다제약)을 포함한 피오글리타존 제제는 상기 내용과 관련하여 개선책이 이루어지지는 않은 상태로 시판 중에 있으며, 높은 생체이용률을 보이고는 있으나 앞서 언급하였듯 높은 투과도에 비해 완전한 약물의 생체 내 흡수는 이루어지지 않고 있으며, 개인 간의 생체 내 pH 조건에 따라 매우 예민한 약물 용해 양상을 띠기에 이에 따른 생체이용률의 편차가 상당한 수준으로 나타날 것을 예상할 수 있다.

한국공개특허 제2014-0081826호 한국공개특허 제2009-0109115호

본 발명 피오글리타존 또는 약학적으로 허용하는 그의 염을 포함하는 경구용 제제에 있어서, 종래 제제의 생체이용률 저하 및 환자 체질에 따른 편차 발생 문제를 개선하여, 생체이용률이 더욱 우수하고 부작용을 감소시킨 피오글리타존 경구용 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기한 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 유효성분의 용해도를 향상시키고 염기성 조건 내 안정화된 용해 상태를 유지하여 유효성분 석출을 방지함으로써, 종래의 피오글리타존 함유 약학제제 대비 향상된 용출률 및 생체이용률을 가지는 정제 형태의 약학조성물을 제공한다.

구체적으로 본 발명의 약학조성물은 피오글리타존 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 흡착제 및 용해보조제를 함유하는 고체분산체를 포함할 수 있다.

상기 흡착제는 고체분산체를 정제로 제조하기 위해 포함되는 부형제로서 유효성분의 총 중량에 대하여, 바람직하게는 200 내지 700중량%, 더욱 바람직하게는 250 내지 650중량%, 가장 바람직하게는 250 내지 350중량% 포함할 수 있다. 흡착제는 고체분산체를 제제에 활용할 수 있는 형태로 파우더화하기 위해 사용되며, 상기 범위 미만일 경우 파우더화가 잘 되지 않고, 상기 범위를 초과하면 정제 제조 시 타정 장애가 발생하거나, 제제 총 중량이 불필요하게 늘어날 수 있다. 상기 흡착제는 규산칼슘, 규산알루민산마그네슘, 이산화규소, 미결정셀룰로오스, 벤토나이트, 펙틴, 무수인산수소칼슘, 제삼인산칼슘으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다.

또한, 상기 용해보조제는 친수성 고분자로서 피오글리타존의 용해도를 높이는 작용을 하며, 유효성분의 총 중량에 대하여 바람직하게는 50 내지 400중량%, 더욱 바람직하게는 100 내지 300 중량%, 가장 바람직하게는 100 내지 200중량% 포함될 수 있다. 포함되는 것을 특징으로 한다. 용해보조제가 상기 범위 미만일 경우 피오글리타존의 생체이용률이 저하될 수 있으며, 상기 범위를 초과하여 포함되어도 유의미한 생체이용률 향상이 나타나지 않으므로 바람직하지 않다. 상기 용해보조제는 폴리비닐알코올, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메타아크릴산 디메틸 아미노에틸ㆍ 메타크릴산메틸공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 알긴산나트륨, 카보머로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다.

한편, 상기 용해보조제는 점도 범위에 따라 그 효과가 상이하게 나타나는데 바람직하게는 20 내지 100mPa·s, 더욱 바람직하게는 30 내지 80mPa·s, 가장 바람직하게는 40 내지 60mPa·s일 수 있다.

또한, 상기 약학조성물은 시클로덱스트린, 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트, 폴록사머, 마크로골, 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시글리세라이드, 소르비탄 모노올레이트, 크레모포르, 트랜스큐톨로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 가용화제를 더 포함할 수 있는데, 이때 가용화제는 유효성분인 피오글리타존의 총 중량에 대하여 바람직하게는 100 내지 300중량%, 더욱 바람직하게는 150 내지 250중량%, 가장 바람직하게는 170 내지 200중량% 포함될 수 있다.

본 발명에 의한 약학조성물은 염산, 인산, 푸마르산, 시트르산, 프로피온산, 초산, 아스코르브산, 소르빈산, 숙신산, 염산암모늄, 락트산, 황산, 타르타르산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 산성화제를 더 포함할 수 있다. 산성화제는 피오글리타존이 높은 pH 환경에서 용출이 원활히 이루어질 수 있도록 유효성분 주변의 pH를 조절하는 역할을 한다. 이때, 산성화제는 피오글리타존의 총 중량에 대하여 바람직하게는 20 내지 100중량%, 더욱 바람직하게는 30 내지 70중량%, 가장 바람직하게는 40 내지 60중량% 포함될 수 있다.

본 발명의 약학조성물은 종래 피오글리타존 제제 대비 우수한 용출률 및 생체이용률이 나타나며, 한국 약전에 따른 용출 제2법(패들법)에 따라 37℃ pH 6.8 용출액(대한약전 제 11개정 용출시험법 제 2액)에서 30분 동안 용출시킨 후 총 유효성분 중 15% 이상 용출되는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 약학조성물은 피오글리타존 유효성분의 용해도가 우수하며, 유효성분이 용해된 후 주위 pH 환경 변화에도 안정성을 유지하여 유효성분 석출량이 낮다. 따라서, 종래의 피오글리타존 함유 약학제제 대비 향상된 용출률 및 생체이용률을 가진다.

도 1은 실시예 6 내지 13 및 대조약 (액토스 정) 간 pH 6.8 용출액 900mL 내 비교용출시험 실시 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 14 내지 17 및 대조약 (액토스 정) 간 pH 6.8 용출액 900mL 내 비교용출시험 실시 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 17 내지 20 및 대조약 (액토스 정) 간 pH 6.8 용출액 900mL 내 비교용출시험 실시 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 18과 대조약 (액토스 정) 간 산성 조건(pH 1.2) 및 염기성 조건(pH 6.8)에서 연속적으로 실시한 비교용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.

상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 기존 제제 대비 용출률이 향상되고, 유효성분으로 피오글리타존 또는 약학적으로 허용하는 그의 염을 포함하는 경구용 정제를 제공한다.

상기 정제는 친수성 폴리머 매트릭스를 형성할 수 있는 친수성 고분자 및 피오글리타존 또는 약학적으로 허용하는 그의 염을 포함하는 고체분산체를 포함하며, 시클로덱스트린 등의 용해보조제를 포함할 수 있다. 필요에 따라 고체분산체 생성을 위한 특정 기술, 예컨데, 용매제어 침전법(solvent-controlled precipitation), 용매 증발법(solvent evaporation method), 분무 건조(Spray-drying), 고온 용융 압출법(Hot-melt extrusion), 동결 건조(Freeze-drying) 등을 사용할 수 있다.

이하, 본 발명을 자세히 설명한다.

고체분산체는 약물의 용해도를 높이기 위해 널리 사용되는 기술 중 하나이며, 무정형 약물을 친수성 고분자 매트릭스에 분산시킨 형태의 입자를 생성하는 기술이다. 여기서 친수성 고분자 매트릭스는 약물을 작은 입자의 무정형 상태로 전달시키는 수송체 기능을 한다. 고체분산체의 약물 용해도 향상 측면에서의 이점은 다음과 같은데, 첫째로는 약물의 입자 사이즈를 최소화시켜 그 표면적을 넓혀 약물이 용매에 잘 용해되도록 유도하는 효과를 가진다. 둘째로는 친수성 고분자가 약물의 습윤성을 증가시켜 약물이 용해속도가 빠르게 일어날 수 있게 하며, 약물과 고분자 간 소수성 상호작용, 수소결합, 정전기적 상호작용을 가능하게 하고 미세점성효과를 주어 약물의 결정화를 억제하여 안정한 용해 상태를 갖도록 한다. 셋째로는 약물의 결정형을 무정형으로 변화시켜 자유 부피(free volume)가 크고 분자 운동성(molecular mobility)을 높게 하여, 약물이 용해되는데 필요한 에너지를 감소시켜 용해과정이 더욱 원활하게 일어나도록 한다.

본 발명에서는 피오글리타존 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 친수성 고분자 매트릭스에 분산시킨 형태의 고체분산체를 제조하고 활용하여, 용해도 및 용출률이 향상된 피오글리타존 제제를 발명하였다. 특히 고체분산체를 제조하는 경우 낮은 수득률 문제, 가열로 인한 약물의 불안정성으로 인한 변성 문제 등 그 제조공정에 따라 생산성 및 안정성 문제가 발생하기 쉬운데, 본 발명에서는 연구를 거듭한 결과 고체분산체 제조 공정을 용매 증발법을 기반으로 한 흡착 공정으로 매우 간소화시켜 높은 생산성 및 안정성을 확보할 수 있었다.

구체적으로는, 친수성 고분자를 피오글리타존 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 등이 용해된 유기용매 용액과 혼합하여 일정하게 분산시킨 후, 약 50℃의 따뜻한 물을 혼합해 친수성 고분자가 팽윤 및 겔화가 되어 친수성 고분자 매트릭스를 형성하도록 한다. 형성된 고분자 매트릭스는 점성이 강한 겔 상태로, 이를 흡착제를 이용하여 흡착시켜 파우더화가 되도록 하여 제제적으로 활용할 수 있게 한다. 해당 과정을 통해 형성된 파우더를 충분히 건조하면 높은 수득률 및 안정성을 가지는 고체분산체가 생성된다.

이하, 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 아래 실시예 및 비교예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1 내지 5 및 비교예 1: 피오글리타존 친수성 고분자 스크리닝 시험용 파우더의 제조>

피오글리타존의 염기성 조건 내 용해도를 상승시킬 수 있는 고분자 물질로서 용해보조제로 사용 가능한 물질을 스크리닝하기 위한 목적으로, 하기 표 1에 기재된 성분 및 함량에 따라 원료를 모두 투입하고 60% 에탄올 (물 : 에탄올 = 2:3) 용액을 적량 투입해 균일하게 혼합하여 용액으로 제조하였다. 제조한 용액을 대상으로 하여 오븐 건조기를 활용해 용매를 모두 건조시킨 후, 분쇄 공정을 통해 분말화시킨다.

(단위 : mg)

배합 목적	성분명	비교예 1	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	비고
유효성분	피오글리타존 염산염	16.53	16.53	16.53	16.53	16.53	16.53	피오글리타존으로서 15mg
용해 보조제	폴리비닐알코올	-	63.47	-	-	-	-
용해 보조제	히프로멜로오2910	-	-	63.47	-	-	-
용해 보조제	히드록시프로필셀룰로오스	-	-	-	63.47	-	-
용해 보조제	메타아크릴산 디메틸 아미노에틸ㆍ메타크릴산메틸 공중합체	-	-	-	-	63.47	-	Eudragit ® E PO
용해 보조제	포비돈 K30	-	-	-	-	-	63.47
산성화제	시트르산	10.00	10.00	10.00	10.00	10.00	10.00
합계		26.53	90.00	90.00	90.00	90.00	90.00

<시험예 1> 친수성 고분자(용해보조제)의 종류에 따른 pH 6.8 환경에서의 용해도 측정

상기 실시예 1 내지 5 및 비교예 1에서 제조한 각 파우더를 대상으로 염기성 조건 내 용해도 향상 여부를 확인하기 위해, pH 6.8 용액 (대한약전 제 11개정 용출시험법 제 2액) 100mL에 파우더를 과량 투입한 후, 진탕 항온 수조를 이용하여 37℃에서 24시간 용해시켰다. 이후 HPLC를 활용하여 실시예 1 내지 5 및 비교예 1의 pH 6.8 용액에 대한 용해도를 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

구분	비교예 1	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5
용해도(㎍/㎖)	0.2	22.06	6.95	0.88	11.16	0.62

상기 표 2에 나타난 바와 같이, 친수성 고분자를 포함할 경우 친수성 고분자를 포함하지 않는 경우에 비하여 용해도가 증가하는 것으로 나타났다. 따라서 상기 실시예에 사용된 친수성 고분자들은 모두 용해보조제로서 사용이 가능하며, 고분자의 종류에 따라 증가하는 정도의 편차가 크게 나타났다. 상기 친수성 고분자 중 그 중 실시예 1에서 사용된 폴리비닐알코올이 가장 높은 용해도 향상 효과를 보이는 것을 확인할 수 있었다.

<실시예 6 내지 13: 피오글리타존 고체분산체 파우더의 제조>

하기 표 3에 기재된 성분 및 함량에 따라, 유효성분과 산성화제를 혼합한 뒤 물과 에탄올을 1 : 9의 부피비로 혼합한 혼합액을 투입하여 혼합 용액을 제조하였다. 상기 혼합 용액을 친수성 고분자(용해보조제)에 투입하여 혼합한 다음, 친수성 고분자가 적절히 혼합 용액 중에 분산되도록 하고, 약 50℃의 정제수를 추가 투입하고 반죽하여 친수성 고분자 매트릭스 겔을 형성하였다. 형성된 고분자 매트릭스 겔에 흡착제를 투입하여 파우더화한 후 충분히 건조하여 고체분산체 파우더를 제조하였다. 실시예 6, 10의 경우 고분자 매트릭스 겔을 그대로 건조시킨 후, 건조된 필름형태의 막을 믹서기 등을 활용하여 잘게 부수어 고체분산체 파우더를 제조하였다.

(단위 : mg)

배합목적	성분명	실시예 6	실시예 7	실시예 8	실시예 9	실시예 10	실시예 11	실시예 12	실시예 13	비고
유효성분	피오글리타존 염산염	16.53	16.53	16.53	16.53	16.53	16.53	16.53	16.53	피오글리타존으로서 15mg
고점도용해보조제	폴리비닐알코올	45	45	45	45	-	-	-	-	점도: 43 mPa·s
저점도용해보조제	폴리비닐알코올	-	-	-	-	45	45	45	45	점도: 5.3 mPa·s
산성화제	시트르산	13.47	13.47	13.47	13.47	13.47	13.47	13.47	13.47
흡착제	규산칼슘	-	100	-	-	-	100	-	-	FLORITE PS-200
흡착제	규산알루민산 마그네슘	-	-	100	-	-	-	100	-	Neusilin ®US2
흡착제	이산화규소	-	-	-	100	-	-	-	100	Sylisia ®350
합계		75	175	175	175	75	175	175	175

<시험예 2>

실시예 6 내지 13에서 제조한 피오글리타존 고체분산체 파우더의 염기성 조건 내 용해도 향상 정도를 확인하기 위해 현재 시판중인 제품(액토스 정, 한국다케다제약)을 대조약으로 하여, pH 6.8 용액 (대한약전 제 11개정 용출시험법 제 2액) 900mL를 용출액으로 1시간 동안 비교용출 시험을 실시하였다. 용출시험은 분당 50회전의 패들법 (대한약전 제 11개정, 용출시험법 제 2법)을 적용하였으며, 시험 결과는 도 1에 나타내었다.

도 1에 나타난 바와 같이, 실시예 6 내지 13 중 대부분은 염기성 조건에서 향상된 용출속도 및 최종 용출률이 나타남을 확인할 수 있었다. 또한 제조한 고체분산체의 용해도 향상 정도는 사용한 친수성 고분자의 점도에도 영향을 받는 것으로 나타났다. 실시예 6과 실시예 10을 비교할 때, 실시예 6이 더욱 높은 용출속도 및 최종 용출률을 보이는 것을 확인하였다. 즉 높은 점도를 가질수록 약물의 용해도 향상이 높게 나타나고, 이는 곧 친수성 고분자의 점도가 높을수록 약물과 친수성 고분자 간 소수성 상호작용, 수소결합, 정전기적 상호작용은 더욱 강하게 나타나게 되며, 미세점성효과 또한 강하게 나타나 약물의 결정화 억제 효과가 높여 더욱 안정한 용해 상태를 갖도록 한다는 것을 시험 결과로 추정할 수 있다.

따라서, 용해보조제인 친수성 고분자의 점도는 적어도 20mPa·s 이상인 것을 사용하는 것이 바람직하다. 다만, 점도가 100mPa·s를 초과할 경우 유효성분의 용출이 고분자의 높은 점도로 인해 서방 형태로 나타날 수 있는 등의 문제가 나타날 수 있으므로 바람직하지 않다. 더욱 구체적으로 용해보조제의 점도는 30 내지 80mPa·s, 가장 바람직하게는 40 내지 60mPa·s일 수 있다.

또한 점도가 높은 용해보조제를 사용한 실시예 6 내지 9의 용출 결과 및 점도가 낮은 용해보조제를 사용한 실시예 10 내지 13 모두 흡착제 투입 여부에 따라 용출률의 차이가 있다는 것을 확인할 수 있었다.

전반적으로 흡착제를 사용할 경우 흡착제를 사용하지 않은 경우에 비하여 상당한 수준의 용출률 감소가 나타났다. 그러나 정제로 제조하기 위해 고체분산체의 파우더화는 반드시 필요하며, 파우더화를 위해서는 흡착제가 필요하므로, 흡착제를 사용하되, 용출률 저해성이 낮은 흡착제를 선택하여 고체분산체 파우더를 제조하여야 한다. 상기 결과에 의하면, 흡착제 간 용출률 감소 정도를 비교할 때, 이산화규소를 사용한 실시예 9, 실시예 13에서 그 용출률의 감소 정도가 각각 흡착제를 사용하지 않은 실시예 6, 10과 대비할 때 상대적으로 낮게 나타남을 확인할 수 있었다. 한편 흡착제의 함량은 피오글리타존 총 중량에 대하여 약 600중량%일 때, 효과가 나타나는 것으로 확인되었으나, 실험을 반복한 결과 적합한 물성을 가지는 흡착제를 사용할 시 함량을 절반 정도로 줄여도 동일한 효과가 나타나는 것을 확인하였다. 따라서, 고체분산체를 포함하는 최종 정제 조성에는 흡착제로 이산화규소를 사용하였으며, 이때 함량은 피오글리타존 총 중량 대비 약 300중량%인 50mg의 흡착제가 포함되록 하였다.

<실시예 14 내지 20: 향상된 용해도를 가지며, 용해 상태가 안정한 피오글리타존 정제의 제조>

하기 표 4에 기재된 성분 및 함량에 따라 피오글리타존 정제를 제조하였다. 먼저 유효성분과 산성화제를 혼합한 뒤 물과 에탄올을 1 : 9 부피비로 혼합한 혼합액을 투입하여 혼합 용액을 제조하였다. 해당 용액을 용해보조제 중 친수성 고분자인 폴리비닐알코올에 투입하여 혼합시켜 친수성 고분자가 적절히 용액 중 분산되도록 하고, 약 50℃의 정제수를 추가적으로 투입하고 반죽하여 친수성 고분자 매트릭스 겔을 형성시켰다. 형성된 고분자 매트릭스 겔에 흡착제인 이산화규소와 나머지 용해보조제를 투입하여 혼합 및 파우더화시킨 후 충분히 건조하여 고체분산체 파우더를 제조하였다. 제조된 고체분산체 파우더에 나머지 구성 성분들을 혼합하고, 로터리타정기를 이용하여 해당 혼합물을 타정하여 정제로 제조하였다.

(단위 : mg)

배합목적	성분명	실시예 14	실시예 15	실시예 16	실시예 17	실시예 18	실시예 19	실시예 20	비고
유효성분	피오글리타존 염산염	16.53	16.53	16.53	16.53	16.53	16.53	16.53	피오글리타존으로서 15mg
용해보조제	폴리비닐알코올	50	40	30	20	20	20	20	점도: 43 mPa·s
가용화제	베타덱스	-	-	-	-	30	-	-
가용화제	라우릴황산나트륨	-	-	-	-	-	30	-
가용화제	폴리소르베이트 80	-	-	-	-	-	-	30
흡착제	이산화규소	50	50	50	50	50	50	50	Sylisia ®350
부형제	유당수화물	22	32	42	52	22	22	22
산성화제	시트르산	8.47	8.47	8.47	8.47	8.47	8.47	8.47
붕해제	크로스포비돈	20	20	20	20	20	20	20
활택제	푸마르산스테아릴나트륨	3	3	3	3	3	3	3	PRUV ®
합계 (mg/정제)		170	170	170	170	170	170	170

<시험예 3>

실시예 14 내지 17에서 제조한 피오글리타존 정제를 대상으로, 고체분산체 내 유효성분으로 사용된 피오글리타존 염산염과 용해보조제로 사용된 친수성 고분자인 폴리비닐알코올의 함량 비율에 따른 용출률의 변화 양상을 확인하기 위해. 현재 시판중인 제품(액토스 정, 한국다케다제약)을 대조약으로 하여, pH 6.8 용액 (대한약전 제 11개정 용출시험법 제 2액) 900mL를 용출액으로 2시간 동안 비교용출 시험을 실시하였다. 용출시험은 분당 50회전의 패들법 (대한약전 제 11개정, 용출시험법 제 2법)을 적용하였으며, 해당 시험 결과를 도 2에 나타내었다.

시험 결과 친수성 고분자인 폴리비닐알코올의 함량을 유효성분인 피오글리타존염산염의 중량에 대하여 약 200 중량%까지 줄인 실시예 16부터 최종 용출률 및 용출률의 향상이 나타나는 것을 확인할 수 있었다. 다만, 실시예 14, 15의 경우에도 최종 용출 시점인 1시간까지 소폭으로 그 용출률이 상승하는 양상을 띠고 있기에, 용출이 최종 용출 시점 이후에도 일정 시간 동안 계속 이루어질 수 것이 예상되었다. 따라서, 친수성 고분자 함량이 피오글리타존염산염 중량에 대하여 300중량% 이상인 경우에도 약리 효과가 실시예 16 대비 다소 지연되지만 최종적으로는 동일한 효과가 나타날 것이 기대되었다. 그러나, 400중량%를 초과할 경우에는 약리 효과 발현이 지나치게 늦어질 것이므로 바람직하지 않다.

<시험예 4>

실시예 14 내지 17에서 제조한 피오글리타존 정제를 대상으로, 정제 제조에 사용한 피오글리타존 고체분산체 내 약물과 친수성 고분자인 폴리비닐알코올 간 비율에 따른 용해도 향상 정도를 확인하기 위해, 각 실시예를 통해 제조한 정제를 pH 6.8 용액 (대한약전 제 11개정 용출시험법 제 2액) 200mL에 투입한 후, 진탕 항온 수조를 이용하여 37℃에서 24시간 용해시킨 후 HPLC를 활용하여 그 용해도를 측정하였다.

시험 결과 아래 표 5와 같이, 실시예 14에서 제조한 정제의 용해도가 가장 높게 나타나며, 실시예 15, 16, 17 순서대로 그 용해도가 점차 낮아지는 것을 확인할 수 있었다. 즉 충분한 시간을 두고 약물을 용해시킬 경우 폴리비닐알코올의 비율이 높은 고체분산체가 포함된 정제일수록 그 용해도가 높게 나타나는 것을 확인할 수 있었다.

구분	실시예 14	실시예 15	실시예 16	실시예 17
용해도(㎍/㎖)	15.84	14.72	13.34	13.07

상기 시험 결과로 볼 때, <시험예 3>에서 나타난 결과 또한 용해도 감소에 의해 용출률의 감소되었다기 보다는 친수성 고분자인 폴리비닐알코올 함량의 증가로 인한 점성의 증가로 용출이 지연된다는 것을 알 수 있다. 즉, <시험예 3>에서 실시한 시험 시간보다 더욱 많은 시간을 두고 용출시험을 실시할 경우, 최종 용출률은 실시예 14에서 가장 높게 나타날 수도 있음을 시사한다. 그러나 해당 정제가 속방정이라는 특성상 용출이 단시간에 나타나 빠른 효과를 볼 수 있도록 해야 하기에, 단순히 용해도가 높은 정제가 최적의 약효를 내는 정제라고 정의하기는 어렵다. 즉 용출 속도 및 약리 효과의 발현 시간을 감안하면, 실시예 14 내지 실시예 17 간의 용출률은 1시간 내지 2시간에서 최종적으로 판단하는 것이 적합할 것이며, 결과적으로 실시예 16 또는 17에서 제조한 정제가 최적의 용출을 보이는 것으로 평가할 수 있다. 다만, 실시예 14, 15의 경우 약리 효과 발현 시점은 다소 지연되나 최종적인 약리 효과 측면에서는 동등할 것으로 예상된다.

<시험예 5>

실시예 17 내지 20에서 제조한 피오글리타존 정제를 대상으로, 정제 제조 공정 중 고체분산체 제조 후 후혼합으로 추가적인 가용화제를 첨가할 시 용출률의 변화 양상을 확인하고자 현재 시판중인 제품(액토스 정, 한국다케다제약)을 대조약으로 하여, pH 6.8 용액 (대한약전 제 11개정 용출시험법 제 2액) 900mL를 용출액으로 2시간 동안 비교 용출 시험을 실시하였다. 실시예 18의 경우 포접복합체를 사용하였으며, 실시예 19, 20은 계면활성제를 가용화제로 사용하였다.

용출시험은 분당 50회전의 패들법 (대한약전 제 11개정, 용출시험법 제 2법)을 적용하였으며, 해당 시험 결과를 도 3에 나타내었다.

시험 결과 실시예 19, 20의 경우 실시예 17에 비해 더 낮거나 유사한 용출속도 및 최종용출률을 보이며, 실시예 18의 경우 실시예 17에 비해 더욱 높은 용출속도 및 최종용출률을 보이는 것으로 확인되었다. 즉 피오글리타존의 용해도 향상은 계면활성제와의 혼합을 통해서는 잘 이루어지지 않으며, 사이클로덱스트린과 같은 포접 복합체를 형성할 수 있는 물질과 일부 포접이 이루어질 때 그 용출률 향상 효과가 유의하게 나타남을 확인할 수 있다.

<시험예 6>

실시예 18에서 제조한 피오글리타존 정제를 대상으로, 현재 시판중인 제품(액토스 정, 한국다케다제약)을 대조약으로 하여 비교 용출 시험을 실시하였다. 용출시험 방법은 아래와 같다.

산성 조건: 0.1mol/L 염산 용액 750mL를 용출액으로 하며, 분당 75회전의 패들법 (대한약전 제 11개정, 용출시험법 제 2법)으로 1시간 동안 실시한다.

염기성 조건: 0.2mol/L 인산나트륨액 250mL를 산성 조건 용출시험이 끝난 후에 투입하며, 분당 50회전의 패들법 (대한약전 제 11개정, 용출시험법 제 2법)으로 2시간 동안 이어서 용출시험을 실시한다.

시험 결과 산성 조건에서는 실시예 18과 대조약 모두 100%에 근접하는 용출률을 보인다. 이후 염기성 조건으로 용출 조건이 변화되면서, 대조약의 경우 최종 용출률이 약 50%까지 감소되는 반면 실시예 18은 용출률의 감소가 전혀 이루어지지 않음을 확인할 수 있었다. 즉 산성조건에서 염기성 조건으로의 용출 조건 변화 시 대조약과 달리 실시예 18은 피오글리타존의 석출이 일어나지 않는다. 해당 결과로 미루어 보아, 실시예 18에서 제조한 피오글리타존 정제는 흡수과정 중 십이지장 및 소장 내에서 발생할 수 있는 석출로 인한 생체이용률의 감소가 일어나지 않을 것임을 예상할 수 있다.

Claims (9)

1. 피오글리타존 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 흡착제 및 용해보조제를 함유하는 고체분산체를 포함하는 약학조성물로서,
   상기 피오글리타존의 총 중량에 대하여,
   상기 흡착제는 200 내지 700중량%
   상기 용해보조제는 50 내지 400중량% 포함되는 것인 약학조성물.
   
2. 제1항에 있어서,
   상기 흡착제는 규산칼슘, 규산알루민산마그네슘, 이산화규소, 미결정셀룰로오스, 벤토나이트, 펙틴, 무수인산수소칼슘, 제삼인산칼슘으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것인 약학조성물.
   
3. 제1항에 있어서,
   상기 용해보조제는 폴리비닐알코올, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메타아크릴산 디메틸 아미노에틸ㆍ 메타크릴산메틸공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 알긴산나트륨, 카보머로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것인 약학조성물.
   
4. 제1항에 있어서,
   상기 용해보조제는 점도 20 내지 100mPa·s인 친수성 고분자인 것인 약학조성물.
   
5. 제1항에 있어서,
   상기 약학조성물은 시클로덱스트린, 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트, 폴록사머, 마크로골, 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시글리세라이드, 소르비탄 모노올레이트, 크레모포르, 트랜스큐톨로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 가용화제를 더 포함하는 것인 약학조성물.
   
6. 제5항에 있어서,
   상기 가용화제는 피오글리타존의 총 중량에 대하여
   100 내지 300중량% 포함되는 것인 약학조성물.
   
7. 제1항에 있어서,
   상기 약학조성물은 염산, 인산, 푸마르산, 시트르산, 프로피온산, 초산, 아스코르브산, 소르빈산, 숙신산, 염산암모늄, 락트산, 황산, 타르타르산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 산성화제를 더 포함하는 것인 약학조성물.
   
8. 제7항에 있어서,
   상기 산성화제는 피오글리타존의 총 중량에 대하여 20 내지 100중량% 포함되는 것인 약학조성물.
   
9. 제1항에 있어서,
   상기 약학조성물은 한국 약전에 따른 용출 제2법(패들법)에 따라 37℃ pH 6.8 용출액(대한약전 제 11개정 용출시험법 제 2액)에서 30분 동안 용출시킨 후 총 유효성분 중 15% 이상 용출되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.

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