DK164149B - Fremgangsmaade til fremstilling af et praeparat indeholdende methylhydroxyprogesteronacetat samt farmaceutisk praeparat indeholdende stoffet - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af et praeparat indeholdende methylhydroxyprogesteronacetat samt farmaceutisk praeparat indeholdende stoffet Download PDFInfo
- Publication number
- DK164149B DK164149B DK057085A DK57085A DK164149B DK 164149 B DK164149 B DK 164149B DK 057085 A DK057085 A DK 057085A DK 57085 A DK57085 A DK 57085A DK 164149 B DK164149 B DK 164149B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- map
- polymer
- water
- swellable
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K5/00—Use of organic ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
i
DK 164149 B
Opfindelsen angår fremgangsmåder til fremstilling af præparater indeholdende 6a-methyl-17a-hydroxyprogesteronace-tat (medroxyprogesteronacetat eller MAP), og opfindelsen angår endvidere et farmaceutisk præparat indeholdende stof-5 fet.
MAP er i 1958 blevet syntetiseret uafhængigt af to forskellige forskergrupper. Det er et syntetisk steroid afledt af progesteron og udviser ved indgift ad oral og intra-muskulær vej en progesteron-aktivitet.
10 MAP anvendes også ved højere doseringer og ad samme indgiftsveje ved cancerbehandling. Ved denne terapeutiske anvendelse kræver den orale behandling imidlertid meget høje doser på grund af det aktive medikaments dårlige biotilgængelighed. Denne egenskab hænger sammen med den dårlige befugt-15 ningsevne og opløselighed (i vandige eller biologiske medier) , som MAP udviser, og det er disse egenskaber, som styrer og begrænser trinene ved absorptionsprocessen som helhed.
Et aktivt medikaments befugtningsevne og opløselighed er egenskaber, som i meget stærk grad influerer på dets 20 biotilgængelighed. I mange tilfælde frembyder meget aktive medikamenter kun dårlig adsorptionsprofil på grund af deres ugunstige egenskaber med hensyn til opløselighed. Sædvanligvis har man benyttet sig af at sænke medikamentets partikelstørrelse og at tilsætte befugtningsmidler som foranstaltnin-25 ger for at overvinde disse problemer, men meget hyppigt viser disse foranstaltninger sig ikke at være tilstrækkeligt effektive. Der er derfor viet mange anstrengelser til at udvikle nye præparater og nye typer af teknik for at opnå bedre resultater. Betydelig opmærksomhed har i den seneste 30 tid været rettet mod to nye forskningslinier baseret på tilberedningen eller præparationen af "faste dispersioner" og af "inklusionsforbindelser". Ifølge det førstnævnte princip dispergeres medikamentet molekylært i bæreren, der sædvanligvis er en vandopløselig polymer (jfr. S. Riegelman, 35 W.L. Chiou 987.588 4/1976 Canada), hvorimod medikamentet ved sidstnævnte princip danner molekylærkomplekser med vand- 2
DK 164149 B
opløselige cyclodextriner (jfr. J. Szejtli, "Cyclodextrins and their inclusion compounds", Akademia Viado, Budapest 1982).
Den foreliggende opfindelse angår nu fremstillingen 5 af systemer, hvori MAP er indeholdt i/på en kvældbar, vand-uopløselig polymer (eller kombination af flere sådanne), f.eks. tværbunden polyvinylpyrrolidon, der herefter betegnes tværbunden PVP (jfr. National Formulary XV Supplement 3 side 368), tværbunden natriumcarboxymethylcellulose (jfr.
10 National Formulary XV, Supplement 3, side 367) eller tvær-bunden dextran, ved anvendelse af tre forskellige slags præparationsteknikker.
De herved fremkomne former for MAP i/på kvældbare, vanduopløselige polymere forøger i høj grad opløseligheden 15 og befugtningsevnen hos MAP i vandige eller biologiske medier på grund af den ene af eller begge de følgende faktorer: 1) reduktion af opløselighedsenergien for MAP fremkaldt ved hjælp af den fuldstændige eller delvise amortisering eller ved hjælp af overgangen af dets oprindelige krystallinske 20 tilstand til en højere energitilstand (lavere smeltepunkt), 2) forøgelse af befugtningsevnen hos MAP ved hjælp af disper-gering af dets molekyler i/på netværket af en stærkt hydrofil og kvældbar polymer.
I overensstemmelse hermed angår den foreliggende 25 opfindelse en fremgangsmåde til fyldning af en vandkvældbar, men vanduopløselig polymer med methylhydroxyprogesteronacetat (MAP), hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man a) fremstiller og formaler en blanding af polymeren og MAP og/eller 30 b) (i) fremstiller en blanding af polymeren, som er stabil under den opvarmning, som blandingen udsættes for i næstfølgende trin (ii),og MAP, og (ii) opvarmer blandingen til MAP's smeltetemperatur og/eller c) kvælder polymeren med en MAP-opløsning, som er i stand 35 hertil, og tørrer det herved kvældede polymer/MAP-system.
De grundliggende fordele ved de her omhandlede syste- 3
DK 164149 B
mer, som består af medikament fyldt i/på hydrofile, kvældbare, vanduopløselige polymere, fremfor "faste dispersioner" og "inklusionsforbindelser" er følgende: 1. Stærkere forøgelse af medikamentbefugtningsevnen på grund 5 af den høje hydrofilicitet og kvældningsevne i vand, som udvises af de hydrofile, kvældbare, vanduopløselige polymere.
2. Systemets hurtigere desintegrering i vand og medikamentpartiklernes hurtigere dispergering. Nogle af de hydrofile, kvældbare, vanduopløselige polymere, som kan anvendes ved 10 den her omhandlede fremgangsmåde, benyttes i virkeligheden allerede og markedsføres som desintegreringsmidler til orale faste doseringsformer.
3. Man undgår det viskose lag omkring medikamentet, som kan sættes i forbindelse med brugen af vandopløselige polymere 15 og kan hindre medikamentets diffusion og forsinke opløsningsprocessen .
Systemer fremstillet ifølge opfindelsen består af MAP og en hydrofil, kvældbar, vanduopløselig polymer eller to eller flere sådanne (hvor eksempler på sådanne polymere 20 er tværbunden polyvinylpyrrolidon, tværbunden natriumcarb-oxymethylcellulose, tværbunden stivelse og tværbunden dex-tran) med følgende almene egenskaber: 1. Kraftig kvældningsevne i vand (fra 0,1 ml til 100 ml vand beregnet som rumfangsoptagelse pr. g tør polymer).
25 Denne egenskab fremkalder en høj kvældningsevne og en effektiv desintegration (i vand eller i biologiske væsker) af systemet med en kraftig dispergering af dets bestanddele og en umiddelbar frigørelse af MAP molekyler.
2. Hurtigere vandkvældningshastighed (hvor f.eks. tværbunden 30 polyvinylpyrrolidon opnår maksimalkvældning på under 5 minutter) . Denne egenskab tillader, at de ovenfor omtalte virkninger med hensyn til kvældning, desintegrering, dispergering og opløsning af MAP-molekylerne opnås på meget kort tid.
3. Vanduopløselighed. Denne egenskab eliminerer mulige nega-35 tive virkninger, som kan forsinke MAP-opløsningsprocessen (f.eks. opbygning af et viskost lag omkring MAP) og frem- 4
DK 164149 B
kalder dannelsen af en findispers homogen suspension, som sikrer hurtig afgivelse fra maven til absorptionsstedet.
Tre metoder kan anvendes til at fremstille de her omhandlede systemer omfattende MAP og en af de uopløselige 5 kvældbare polymere, som er nævnt ovenfor; 1) Formaling af en blanding af MAP og polymeren, 2) Opvarmning til MAP's smeltetemperatur af en blanding af medikamentet og polymeren, og 3) kvældning af polymeren med en opløsning af MAP og efter-10 følgende tørring.
Yderligere detaljer vedrørende de tre metoder er anført nedenfor.
1. Formaling sammen af blandingen af MAP og polymeren.
En tør blanding af MAP og en af de kvældbare, uopløse-15 lige polymere, som er nævnt ovenfor, anbringes i en roterende kuglemølle, i en vibrerende kuglemølle, i en automatisk mørtelmølle eller i et hensigtsmæssigt knuseapparat og formales så længe, at der opnås fuldstændig amorfisering af det krystallinske MAP. At amorfiseringsprocessen er gjort 20 komplet, kan kontrolleres ved fraværelsen i differential-skanderingskalorimetritermogrammet for det herved fremkomne medikament-polymersystem af overgangstoppen, der har relation til den fast/flydende endoterme overgang af det krystallinske MAP (dvs. at smelteenthalpien er praktisk talt nul). For-25 malingen af MAP/kvældbar polymer-blandingen kan også standses på et tidspunkt, hvor der er opnået en tilstrækkelig eller tilfredsstillende amorf iser ingsgrad (fra 0 til 100%) for MAP (således som målt ved nedgangen i det krystallinske MAP's smelteenthalpi) til at sikre, at der er opnået en 30 fornuftig forøgelse af MAP's opløsningshastighed. Alternativt kan formalingen af MAP-kvældbar polymer-blandingen standses på et tidspunkt, hvor den oprindelige krystallinske form for MAP er overført eller omdannet til en anden, mere energetisk form. Denne transformation indiceres ved forskydningen 35 eller skiftet af den oprindelige endoterme top til lavere 5
DK 164149 B
temperaturer. Denne ny form med højere energi for MAP frembyder en kraftigere eller stærkere opløsningshastighed eller -grad og en bedre biotilgængelighed.
Vægtforholdene mellem MAP og den kvældbare / men vand-5 uopløselige polymer i blandingen, som skal formales, kan variere fra 1:0,1 til 1:100 efter vægt/vægt af MAP/polymer, men ligger fortrinsvis fra 1:1 til 1:100 (vægt/vægt) for MAP/polymer.
For hver enkelt total mængde af blandingen skal den korrekte formalingstid, som er nødvendig til opnåelse af den ønskede 10 amorfiseringsgrad eller dannelsen af den højere energiform for MAP, kontrolleres således, at den mest praktiske kombination af vægtforhold og formalingstid kan identificeres for hvert enkelt MAP-polymersystem. Eksempler på medikament/kvæld-bar uopløselig polymer-vægtforhold . og -formalingtider er 15 anført nedenfor.
Den herved fremkomne formalede blanding af MAP og kvældbar polymer kan derpå tvinges gennem en sigte for at eliminere mulige aggregater og derefter blandes i egnet blandeapparat for at garantere yderligere homogenitet.
20 Det således fremkomne pulverformede formalede system af MAP og kvældbar polymer kan dernæst benyttes til at fremstille en ønsket fast doseringsform (f.eks. kapsler eller tabletter) med eller uden tilsætning af gængse strækkemidler, som anvendes i farmaceutiske præparater.
25 2. Opvarmning til MAP's smeltetemperatur af en blanding af medikamentet og polymeren.
En tør blanding af krystallinsk MAP og en af de ovenfor omtalte kvældbare, men uopløselige polymere (valgt blandt sådanne med god termisk stabilitet ved MAP's smeltepunkt) 30 anbringes i en beholder inden i en termoreguleret højvakuumovn. Efter evakuering etableres en nitrogenstrøm over MAP/-polymer-blandingen, og temperaturen hæves til en tilstrækkelig værdi til at fremkalde smeltning af MAP. Alternativt anbringes blandingen af MAP og polymeren i en glaskolbe på 35 et roterende fordampningsapparat. Efter evakuering etableres en nitrogenstrøm over MAP/polymer-blandingen, og glaskolben 6
DK 164149 B
anbringes i et oliebad ved tilstrækkelig temperatur til at fremkalde smeltning af MAP. Et andet opvarmningsapparat (f.eks. varmeplade, muffelovn eller rørovn) kan anvendes med held, så længe temperaturen kan styres omhyggeligt og 5 holdes konstant.
MAP-polymerblandingen opvarmes så længe, at den ønskede grad af amorfisering (fra 0 til 100%) af det krystallinske MAP opnås, hvilket kan efterprøves ved differentialskande-ringskalorimetri.
10 Vægtforholdet mellem MAP og polymeren i blandingen, som skal opvarmes, kan variere fra 1:0,1 til 1:100 (efter vægt/vægt) af MAP/polymer, men ligger fortrinsvis fra 1:1 til 1:100 faægt/vægt) af MAP/polymer. For hver enkelt vægtsammensætning af MAP/polymer og for hver enkelt totalmængde 15 blandingskal man efterprøve den nødvendige opvarmningstid for at opnå den ønskede grad af amorfisering. Eksempler på vægtforhold for MAP/polymer-sammensætninger og på opvarmningstemperatur og -tid er anført nedenfor.
Øen herved fremkomne opvarmede blanding af MAP og 20 kvældbar polymer kan dernæst tvinges gennem en sigte for at eliminere mulige aggregater og blandes derefter i et egnet blandeapparat for at garantere yderligere homogenitet.
Den herved fremkomne pulveriserede MAP-polymer-blanding kan anvendes til at fremstille en ønsket fast doseringsform 25 (f.eks. tabletter eller kapsler) med eller uden tilsætning af nogen af de almindeligt benyttede strækkemidler i farmaceutiske præparater.
3. Kvældning af polymeren med en opløsning af MAP og efterfølgende tørring.
30 En opløsning af MAP med ønsket koncentration (i et hvilket som helst af de almene eller gængse opløsningsmidler for MAP, f.eks. methylenchlorid, chloroform eller acetone) fremstilles og hældes derefter over en i forvejen bestemt mængde af en af de vanduopløselige, men kvældbare polymere 35 eller en kombination af flere af disse, som er nævnt ovenfor.
Det herved fremkomne kvældede pulver tørres derefter med et 7
DK 164149 B
egnet apparat. Rumfanget af MAP-opløsning, som kan fyldes på den valgte vægt af polymer, bør ligge på en værdi op til det maksimale kvældningsrumfang for polymeren i dette særlige opløsningsmiddel. Fremgangsmåden til kvældning kan gennem-5 føres med et hensigtsmæssigt apparat. F.eks. kan man tilsætte det korrekte rumfang MAP-opløsning til den valgte mængde kvældbar, uopløselig polymer i en morter, blande grundigt og derefter tørre det herved fremkomne kvældede pulver i en vakuumovn, eller man kan anbringe den ønskede mængde kvældbar 10 uopløselig polymer i en glaskolbe på et roterende fordampningsapparat, tilsætte det korrekte rumfang MAP-opløsning og opvarme den herved fremkomne kvældede polymer, til den bliver tør.
Vægtforhold mellem MAP og polymeren, som kan opnås 15 ved hjælp af kvældningsmetoden, kan variere fra 1:0,1 til 1:100 (efter vægt/vægt) af MAP/polymer, men ligger fortrinsvis fra 1:1 til 1:100 (vægt/vægt) MAP/polymer. For et givet opløsningsmiddel-polymer-system begrænses den maksimale mængde MAP, som kan fyldes på eller i polymeren, af MAP's 20 opløselighed i det pågældende opløsningsmiddel og af polymerens kvældningsrumfang i det pågældende opløsningsmiddel.
I hvert fald kan man for hvert enkelt opløsningsmiddel-polymer-system ved at variere mængdedn af påfyldt MAP opnå en amorfiseringsgrad (fra 0 til 100%) af MAP, som er tilstrække-25 lig til i fornuftigt omfang at forøge opløsningshastigheden eller overgangen til en højere energiform. Eksempler på MAP/polymer-vægtforhold for sammensætninger, på MAP-opløs-ningsrumfang og på polymervægte er anført nedenfor.
MAP-polymerblandingen, som fremkommer ved kvældningen 30 og tørringen, kan derpå tvinges gennem en sigte for at eliminere eventuelle aggregater og blandes derefter i et blande-apparat for at garantere yderligere homogenitet. Den således fremkomne pulveriserede MAP-polymer-blanding kan anvendes til at fremstille en ønsket fast doseringsform (f.eks, tab-35 letter eller kapsler) med eller uden tilsætning af de gængse strækkemidler, som anvendes i farmaceutiske præparater.
8
DK 164149 B
Mængden af MAP-polymer-systemet fremstillet ifølge opfindelsen, som indgives til en patient, vil afhænge af en række forskellige og varierende faktorer, herunder den behandlede patients tilstand og alder samt den behandlede 5 tilstand.
De følgende eksempler tjener til yderligere at illustrere fremgangsmåderne til fremstilling af præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse.
10 Eksempel 1 2 g krystallinsk MAP og 6 g tværbunden PVP blandes med en hensigtmsæssig blander, anbringes derefter i en automatisk mørtelmølle og formales i 3 timer. Det herved fremkomne MAP/tværbunden PVP system sigtes derefter til intervallet 15 260 yiim og blandes dernæst med et hensigtsmæssigt blandeapparat.
Dette pulveriserede MAP/tværbunden PVP-system kan derefter inkorporeres i en hvilken som helst ønsket fast dosisform.
Eksempel 2 20 Det i eksempel 1 beskrevne MAP/tværbunden PVP-system er blevet benyttet til at fremstille tabletter med følgende enhedssammensætning: MAP/tværbunden PVP system (formalet) 200 mg . Tværbundén PVP 40 mg 25 hvori rent tværbunden PVP kun tilsættes som desintegreringsmiddel .
Ovennævnte bestanddele blandes grundigt med et hensigtsmæssigt blandeapparat og presses derefter til tablet-30 ter med en 13 mm fladstempelkomprimeringsmaskine.
35
O
9
DK 164149 B
Eksempel 3
Det i eksempel 1 beskrevne MAP/tværbunden PVP-system i pulveriseret form er blevet anvendt til at fremstille kapsler med følgende enhedssammensætning: 5 MAP/tværbunden PVP system (formalet) 200/0 mg
Tværbunden PVP 40/0 mg
Magnesiumstearat 2,5 mg
Eksempel 4 10 0/7 g krystallinsk MAP og 3,5 g tværbunden natrium- carboxymethylcellulose blandes med et hensigtsmæssigt blande-apparat, anbringes derefter i en automatisk mørtelmølle og formales i 3 timer. Det herved fremkomne MAP/tværbunden natriumcarboxymethylcellulose i form af et pulveriseret 15 system sigtes dernæst til 260 yum og blandes siden med et hensigtsmæssigt blandeapparat. Dette pulveriseret MAP/tværbunden natriumcarboxymethylcellulose-system kan derpå inkorporeres i en hvilken som helst ønsket fast doseringsform.
20 Eksempel 5 0,2 g krystallinsk MAP og 1,0 g tværbunden PVP blandes med et hensigtsmæssigt blandeapparat, hvorefter det anbringes i en glaskolbe på et roterende inddampningsapparat og opvarmes i oliebad til 215°C i 45 minutter under nitrogen-25 strøm. Det herved fremkomne MAP-tværbunden PVP-system sigtes derefter til 260 /m og blandes på et hensigtsmæssigt blandeapparat. Dette pulveriserede system kan dernæst inkorporeres i en hvilken som helst ønsket fast doseringsform.
30 Eksempel 6
Det i eksempel 5 beskrevne MAP/tværbunden PVP system er blevet benyttet til at fremstille tabletter med følgende enhedssammensætning: MAP/tværbunden PVP system (opvarmet) 300 mg 35 Tværbunden PVP 60 mg hvori det rene tværbunden PVP kun tilsættes som desintegre- 10
DK 164149 B
o ringsmiddel. De ovenfor omtalte bestanddele blandes grundigt på et hensigtsmæssigt blandeapparat og presses derefter til tabletter med en 13 mm fladstempelkomprimeringsmaskine.
5 Eksempel 7 5 g krystallinsk MAP opløses i 100 ml methylen-chlorid. 20 ml af denne opløsning hældes over 5 g tværbunden PVP under forsigtig blanding i en morter. Det herved fremkomne kvældede MAP-tværbunden PVP-system tørres derefter 10 i en vakuumovn ved 60°C i 2 timer; Det fremkomne tørrede pulver sigtes derefter til 260 /im og blandes derefter på et hensigtsmæssigt blandeapparat. Dette pulveriserede system kan derefter inkorporeres i en hvilken som helst ønsket doseringsform.
15
Eksempel 8
Det i eksempel 7 beskrevne MAP/tværbunden PVP-system er blevet anvendt til at fremstille tabletter ved hjælp af en tabletpressemaskine forsynet med 13 mm fladt stempel, 20 hvilke tabletter har følgende enhedssammensætning: MAP/tværbunden PVP (kvældningssystem) 300 mg
Eksempel 9
Det i eksempel 7 beskrevne MAP/tværbunden PVP
25 pulveriserede system er blevet anvendt til at fremstille tabletter med følgende sammensætning: MAP/tværbunden PVP (kvældningssystem) 600 mg
Mikrokrystallinsk cellulose PH-101 150 mg
Magnesiumstearat 6 mg 30 "In vitro" egenskaber for MAP-kvaeldbar polymer-systemer 1. Differentialskanderingskalorimetridata.
D-.'S.C. .bptaget på T.A. 3000 fra Mettler)-data vedrørende de i eksempel 1 til 4 ved formaling tilvejebragte 35 præparater er anført nedenfor i tabel I.
11
DK 164149 B
o
Ved at sammenligne disse data med D.S.C.-analysen for det rene MAP og for det mikroniserede rene MAP er det muligt at konstatere, at i tilfældet med den formalede blanding (1:3 efter vægt/vægt) af MAP og tværbunden PVP 5 er der efter tre timers formaling en 60°C's nedgang i den oprindelige smeltevarme, og skiftet eller forskydningen af det oprindelige smeltepunkt (205,6°C) til en lavere værdi (196°C) ses ligeledes. I tilfældet med den formalede blanding (1:5 efter vægt/vægt) af MAP og tværbunden natrium-10 carboxymethylcellulose er amorfiseringsgraden 50% efter 3 timers formaling.
D.S.C. data for MAP/kvældbar polymer-systemet (ifølge eksempel 5) fremstillet ved opvarmning er også anført i tabel I: Der forekommer en praktisk talt fuldstændig 15 amorfisering af MAP.
I tilfældet med MAP-systemet fremstillet ved kvældning af den tværbundne PVP med en opløsning af MAP i methylenchlorid (ifølge eksempel 8) forekommer ingen nedgang i smeltevarme, men en sænkning af det oprindelige smeltepunkt.
20 2. Opløselighedsdata
Opløseligheden (mætningskoncentrationen) af MAP/kvældbar polymer-systernerne måles ved at anbringe en overskydende mængde af de pulveriserede systemer svarende til 50 mg MAP 25 i kolber indeholdende 50 ml pufferopløsning med pH 5,5 ved 37°C. Kolberne anbringes i et termostatstyret rysteapparat, og alikvotdele af prøveopløsninger udtages ved filtrering gennem en milliporemembran. Koncentrationen af MAP i den filtrerede alikvotdel bestemmes både ved spektrometri (SP 8-100 30 Pye Unicam) efter fortynding med methanol og ved hjælp af HPLC (kolonne Spherisorb S30DS3-faseseparation, mobil fase acetonitril/vand 70/30 efter rumfang/rumfang, strømningshastighed 1 ml/min, U.V. detektering ved Λ - 242 nm) efter fortynding med acetonitril.
35 Således som anført i tabel II nedenfor opnås en relevant forøgelse af MAP opløselighedsværdierne også 12
DK 164149 B
i løbet af meget korte tidsrum ved at fylde MAP på en kvældbar, men uopløselig polymer ved hjælp af en af de ovenfor foreslåede tre typer teknikker. Det er særdeles interessant at iagttage, at efter 5 minutter er MAP-koncentrationer 5 opløst fra polymersystemerne endog 10 til 100 gange højere end opløst fra krystallinsk MAP.
3. "Kontinuerlig strømning"-opløselighedsdata.
"Kontinuerlig strømning"-opløselighed af tabletter 10 af MAP/kvældbar polymer-systemerne måles ved at anbringe tabletterne i et termostatstyret bægerglas indeholdende 150 ml phosphatpufferopløsning ved pH 5,5 og 37°C og omrørt magnetisk. Prøveopløsningen pumpes kontinuerligt (via en peri-statisk pumpe fra Watson-Marlow i England) gennem en 15 Sartorius-membran til en spektrofotometercelle (SP-8-100 fra Pye Unicam) og pumpes derefter tilbage i opløsningssesbægeret. Koncencentrationer af MAP kontrolleres også ved hjælp af HPLC. Opløsningshastighederne, som regi-strers ved "sump"-betingelser, dvs. op til MAP-koncentra-20 tioner på ikke over 20% af MAP's opløselighed, er anført i tabel III.
Opløsningshastighederne for MAP/kvældbar polymer-systemerne er langt højere end for den kommercielle tablet og for blandingen af formalet krystallinsk MAP og 25 formalet tværbunden PVP. Disse resultater understreger relevansen af MAP-fyldning på/i kvældbare polymere fremkaldt ved hjælp af en af de ovenfor beskrevne tre præparattions-metoder (formaling, opvarmning og opløsningsmiddelkvældning), som specificeres ifølge den foreliggende opfindelse.
30
Biotilgængelighed for MAP/kvældbare polymer-systemer
Biotilgængeligheden af MAP fra MAP/kvældbar polymer-systemerne, som tilvejebringes ifølge den foreliggende opfindelse ved de i de foregående afsnit beskrevne særlige 35 fremgangsmåder, er også blevet efterprøvet og sammenlignet med biotilgængeligheden af MAP fra et kommercielt præparat 13
DK 164149 B
og fra en fysisk blanding bestående af MAP og tværbunden PVP.
Med dette sigte er de ovenfor omtalte præparater blevet indgivet &d oral vej efter krydsmodel) .til 6 beaglehunde (hanner og hunner med en vægt på 9 til 13 kg)/ som ikke 5 fodres i 17 timer før og 4 timer efter behandling. Til forudbestemte tidspunkter efter indgivelse udtages blodprøver på 4 ml, som overføres til hepariniserede reagensglas og centrifugeres med 3000 omdrejninger pr. minut i 10 minutter.
Det fraskilte plasma opbevares frosset (ved -20°C) til analy-10 se.
MAP-niveauerne i plasmaet bestemmes ved en specifik, nøjagtig og præcis metode, som består i følgende trins Ekstraktion af MAP med n-hexan, oprensning af ekstrakten (opdeling med acetonitril), højtydende væskechromatografiop-15 deling (kolonne Lichrosorb RP 18 Merck;mobil fase methanol/vand (75:25 efter rumfang/rumfang) og strømningshastighed 1 ml/min) og detektering (UV 242 nm) .
Ved en første undersøgelse behandles hundene (ad oral vej og efter krydsmodel) med 250 mg MAP i et kommercielt 20 præparat og med tværbunden PVP påfyldt 50 mg MAP ved samtidig formaling, opløsningsmiddelkvældning og opvarmning efter de respektive metoder som ovenfor nærmere beskrevet.
De opnåede data er anført i tabel IV nedenfor og viser, at MAP-plasmaniveauet efter indgift af MAP/tværbunden 25 PVP er sammenligneligt med eller endog højere end frembragt ved hjælp af kommercielle tabletter med fem gange højere doser. Desuden bekræfter AUC-værdierne (7 timer) den stærkt forøgede biotilgængelighed af MAP fra MAP/tværbunden PVP-sy-stemerne fremstillet ved de forskellige fremgangsmåder ifølge 30 opfindelsen sammenlignet med biotilgængeligheden af MAP fra et kommercielt præparat.
Ved en anden undersøgelse behandles hunde (ad oral vej efter krydsmodel) med tabletter fremstillet under anvendelse af en fysisk blanding (1:3 efter vægt/vægt) af 50 mg MAP og 35 14
DK 164149 B
O
tværbunden PVP, som er formalet for sig i 3 timer, og med tabletter fremstillet under anvendelse af et system bestående af MAP påfyldt (ved samtidig formaling i 3 timer af en 1;3 (vægt/vægt) blanding) i/på tværbunden PVP. De opnåede data 5 er anført i tabel V nedenfor og viser, at oral behandling med MAP/tværbunden PVP-systemet fremkalder en bemærkelsesværdig forøgelse af plasmaniveauerne og AUC (7 timer) sammenlignet med det, der opnås efter oral indgift af den fysiske blanding af MAP og tværbunden PVP.
10 Ud fra disse konstateringer og ud fra de anførte in vitro undersøgelser er det muligt at konkludere, at MAP/-kvældbar polymer-systemerne ifølge den foreliggende opfindelse frembyder evnen til at forøge opløselighedsegenskaberne for MAP og forøge dettes biotilgængelighed.
15 20 25 30 35 o 15
DK 164149 B
Tabel I
Differentialskanderingskalorimetridata for forskellige MAP/kvældbar polymer-systemer 5 Smelte- Rest %
Smelte- varme af original MAP præparation punkt °C J/9 smeltevarme
Rent krystal- 10 linsk MAP 205-206 88,003 100%
Mikroniseret rent MAP (3 timers for- 205,3 82,798 94,1% ling)
MAP/tværbundet PVP
’ tforraålingsmetode, 195'9 37'7%
Eks. 1 MAP tværbundet na-triumcarboxymethyl- cellulose 1:5 sy- 204,4 44,6 50,6% stem 20 (formalingsmetode)
Eks. 4
MAP/tværbundet PVP
1:5 system _ ^ 0 O/OI
(opvarmningsmetode)
Eks. 5 25 MAP/tværbundet PVP 1:5 system (opløsningsmiddelkvæld- 195,2 85,4 97,1% ningsmetode)
Eks. 7 30 35 16
DK 164149 B
O
Tabel II
Opløselighedsdata (Mg/ml) for forskellige MAP/kvældbare polymer-systemer (pH 5,5 phosphatpufferopløsning ved 37°C)
Tid 5 MAP præparation ---—— 5 min 15 min 1 time 6 timer
Rent krystallinsk MAP 0,04 0,32 0,68 1,00
1q MAP/tværbundet PVP
tformalingerne tode) 2'26 3'08 2'90 5'28
Eks. 1
MAP/tværbundet PVP
15 ^opvarmningsmetode) 3'83 6'10 4'76 3'28
Eks. 5 MAP/tværbundet PVP 1:5 system (opløsningsmiddelkvæld- 1,00 1,61 1,69 2,04 ningsmetode)
Eks. 7 20 -______ 25 1 35 17
DK 164149 B
o
Tabel III
• Opløsningshastighed ved "sump"-betingelser for forskellige kvældbare polymersystemer (kontinuerlig strømningsmetode, pH 5,5, phosphatpuffer ved 37°C) .
5
Opløsningshastighed MAP præparat mg/min
Kommerciel tableta (indhold 250 mg krystallinsk MAP) 0,144 10 1:3 v/v fysisk blanding*3 af formalet krystallinsk MAP og π n4i formalet tværbundet PVP ' (3 timers formaling)
1:3 v/v MAP/tværbundet PVP
system*3, fremstillet ved for- Q
maling i 3 timer (præparat ' ifølge eks. 2)
L:5 v/v MAP/tværbundet PVP
system , fremstillet ved op- 0,500 varmning (præparat ifølge eks. 6) 20 _'_._
1:5 v/v MAP/tværbundet PVP
system*3, fremstillet ved op- q løsningsmiddelkvældning (præ- ' parat ifølge eks. 8) 1 2 3 4 5 6 35 2 a Den kommercielle tablets enhedssammensætning er: 250 mg 3 krystallinsk MAP; 121,25 mg lactose, 60,00 mg majsstivelse, 4 22,50 mglineær polyvinylpyrrolidon, 31,25 mg natriumcarboxy- 5 methylcellulose,5 mg magnesiumstearat.
6
Id
System indeholdende 50 mg MAP.
18
DK 164149 B
0 0)
O
Ό Cl) «-Η (¾ Ό 0) d > O C0h
Dl -P r-* λ ^ Orl ø tn co ro m ^ cm -p ø +) g g g in σι -tf ro m o o 0(¾ (3)(1)03 *· (¾ i—1
Di t3 -+-> tn o σι σι in » ro ή >i C ίο C in ro η H cm oo X! 0) d >i-H — tji+)
03 ΛΙ0Η X g CD
H M cd in H CO ro H g 0) g > g h cd cm σι cd ro tn >i
tn > \ D >· - cm X
0. +) > O σι Μ1 H ro -o 03 \4-4 CTi CO ΓΟ H O Η X)
M di ro O ro og M
Q) · <! ·· U H (d <d s h ^ u
dø "S
D -ϋ ·· P
M rj Di -H
Ό i O < H
ID ^ Di I S -P
X! > H (d t n cd Di (Ud) ~ -- M d
-H <zS t rM o M
H ih +> β Ό O ovor^H ro d tn (Dkj fl) ø -H -P tyi m - oo m - -Hg
tji 1¾ +J g Φ g «-ro - cm H
Dtri D 03 03 g in H <M ro Hin g rd d >i tn oi o - (¾ cm tn η X! 03 C tnin -P *
H 1¾ M -H d 00 CO CO CM O 03 H
-Hg !B > £ -η X o* ro o in in >jro
•P d >\ ID β - - - - M
Om -P > O. Ό H ro H co oo oo 44 ·- •H tn \ HH CM «Μ1 H ro £
X) Di m Di fB H tn O
oid ud ·· o > g >d
(d Di d S H ^ 44 -H
M O OH
IH H -H m O
> -ro -P cm M
H ti 0) (d H
3 Ή MX) ·· >i Η πΰ rd Dl 0) U Dl
<DOPD>rD Q) H
X) H cd g Di O t n >i (CDi'dH-P H d 0
EniDfiDi-PgCD&i — — — — — -Θ.Η >
(d (DCDggincMin-d' cm η > M
*d -P τ3-Ρ03 ro in σι r- h< >i £ d) 03 d o) tn o ·--*- - g Η λ! > d >i d in co cm H ro cn o O 03
Gi XJ03-H ^ 03 Di ...¾
-POMdX CO oo CM H
g g > g O O CM Ή1 r~ tr> M -P
Cl) M >\MH H o r- r- o dg · · · I
-PCD +) > (d « < - . « -H 0 03 03 03d
01 -H \ > σι -tf O CO O d d 44 44 44 O
Øid Dl in Dl HHH 00-Ρ-Η CD CD CD -H
X3 M rti ·. O gH -P
g 2 H —“ 01 -H -H -H (d
> d t n M
H 03 (Dg -P -P -P -P
g -P g 03 03 03 d
\ -H -—- g o -H -H -H CD
tn d — ^ co ^ cd m > > > o d u3 (d tn o σι h< *3< ^ cn*. d ^ g H g 00-¾1 ».σι H 03 cm gggo (D 0 - - co - - t) cm O O O 44
Md -Η -P O CM r-' H CM 00 0 0 03 03 I
ød u ø n — x! ·- . Di d(D μ h cm ^-dw+j-P-P-P^
O tn ø Λ -¾1 ro ro H 0 03 (¾ 0 0 0 S
-H - gnJ ixj σι ro Γ' in in H M IH·—I i -P g-P «-«.«-·- - 01 0 (¾ Η Η H (d (d CD o H cm O cd σι -¾1 -P>ø-H-H-Hg μ Ό i*J H CM CM CM Ø-H+J-P-P-P01 -Pd H H-Pol 03 03 03((5
d P --'XJUlggggH
(DX! M (d 03 H 0 0 0 Di
O CD -P -ΓΟ.Μ Μ 5h H
d(D g rd ω Η Η Η M
OH -Η H g ø 0) 44 tn -p ø £ η η h l(d ^ H-Htn&iØØØd
Di 0 M t^gOg(d--P-P-PP
rfjCQ Ό 0 IXMg-P-P-P
S -Hg O4J0O000H
• 0 Eh-η H cm r-~ ' go hl ri H H li
cd Ti -P X g - g Λ Λ CD
gø --r 0 OO flJcdcdM
03+) u tn l^cDir)giE-iE+<3
(doi DOid-QO'OCD
19
DK 164149 B
o
Tabel V
Plasma-MAP-koncentrationer (ng/ml) bestemt ved HPLC ud fra biotilgængelighedsundersøgelser på fastede Beagle-hunde (gennemsnitsværdier og standardfejl).
5
Præparation 3 b
Kontroltablet MAP tværbundet PVP
Tid (fysisk blanding 1:3 1:3 v/v 10 (timer) v/v formalet MAP for- (ved formaling) malet tværbundet PVP) gennemsnit på 5 hunde gennemsnit på 6 hunde 2 x 50 mg 2 x 50 mg 1 9,71 (3,91) 86,67 (41,81) 15 2 13,24 (6,62) 95,99 (29,41) 4 31,19 (14,30) 79,58 (44,58) 7 11,01 (2,80) 25,41 (9,10) AUCc (0-7 timer) 20 mcg x t/ml 123,57 (35,45) 467,7 (150,11) aKontroltabletters enhedssammensætning: 200 mg fysisk blanding 1:3 v/v MAP og tværbundet PVP formalet hver for sig i 3 timer, 40 mg tværbundet PVP alene som de s integrant. Hver 25 hund gives to tabletter indeholdende 50 mg MAP hver.
^Tabletter af MAP tværbundet PVP system fremstillet som vist i eks. 2. Hver hund gives to tabletter indeholdende 50 mg MAP hver.
cAreal under plasma-MAP-koncentration - tidskurven. 1 35
Claims (9)
1. Fremgangsmåde til fyldning af en vandkvældbar, men vanduopløselig polymer med methylhydroxyprogesteronacetat (MAP), kendetegnet ved, at man 5 a) fremstiller og formaler en blanding af polymeren og MAP og/eller b) (i) fremstiller en blanding af polymeren, som er stabil under den opvarmning, blandingen udsættes for i næstfølgende trin (ii) , og MAP, og (ii) opvarmer blandingen til MAP's smelte- 10 temperatur og/eller c) kvælder polymeren med en MAP-opløsning, som er i stand hertil, og tørrer det herved kvældede polymer/MAP-system.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kende :t egne t ved, at vægtforholdet mellem MAP og kvældbar polymer 15 er fra 1:0,1 til 1:100 efter vægt/vægt.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der anvendes to eller flere vanduopløse-lige polymere, som er i stand til at kvælde i vand.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af 20 de foregående krav, kendetegnet ved,' at den kvældbare, men vanduopløselige polymer er tværbundet poly-vinylpyrrolidon.
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at den 25 kvældbare, men vanduopløselige polymer er tværbundet natrium-carboxymethylcellulose.
6. Vandkvældbar, men vanduopløselig polymer fyldt med MAP ved en fremgangsmåde ifølge et af de foregående krav.
7. Farmaceutisk præparat til oral indgift, ken detegnet ved, at det omfatter en vandkvældbar, men vanduopløselig polymer fyldt med MAP som omhandlet i krav 6.
8. Farmaceutisk præparat ifølge krav 7, kendetegnet ved, at det yderligere omfatter et farmaceutisk 35 acceptabelt strækkemiddel.
9. Farmaceutisk præparat ifølge krav 7, kende- DK 164149 B tegnet ved, at det omfatter en vandkvældbar, vanduop-løselig polymer, der er tværbundet polyvinylpyrrolidon eller tværbundet carboxymethylcellulose, fyldt med MAP.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8403360 | 1984-02-08 | ||
| GB848403360A GB8403360D0 (en) | 1984-02-08 | 1984-02-08 | Pharmaceutical compositions |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK57085D0 DK57085D0 (da) | 1985-02-07 |
| DK57085A DK57085A (da) | 1985-08-09 |
| DK164149B true DK164149B (da) | 1992-05-18 |
| DK164149C DK164149C (da) | 1992-10-12 |
Family
ID=10556300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK057085A DK164149C (da) | 1984-02-08 | 1985-02-07 | Fremgangsmaade til fremstilling af et praeparat indeholdende methylhydroxyprogesteronacetat samt farmaceutisk praeparat indeholdende stoffet |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4632828A (da) |
| JP (1) | JPS60181017A (da) |
| KR (1) | KR930009897B1 (da) |
| AT (1) | AT388869B (da) |
| AU (1) | AU577351B2 (da) |
| BE (1) | BE901664A (da) |
| BG (1) | BG60524B2 (da) |
| CA (1) | CA1240928A (da) |
| CH (1) | CH664693A5 (da) |
| CZ (1) | CZ277728B6 (da) |
| DE (1) | DE3503679A1 (da) |
| DK (1) | DK164149C (da) |
| ES (3) | ES8607984A1 (da) |
| FI (1) | FI84230C (da) |
| FR (1) | FR2559065B1 (da) |
| GB (2) | GB8403360D0 (da) |
| GR (1) | GR850312B (da) |
| HK (1) | HK94290A (da) |
| HU (1) | HU194050B (da) |
| IE (1) | IE58230B1 (da) |
| IL (1) | IL74241A (da) |
| IT (1) | IT1209615B (da) |
| NL (1) | NL192780C (da) |
| NO (1) | NO170568C (da) |
| NZ (1) | NZ211058A (da) |
| PT (1) | PT79933B (da) |
| SE (2) | SE8500553L (da) |
| SG (1) | SG80390G (da) |
| SK (1) | SK278084B6 (da) |
| SU (1) | SU1605926A3 (da) |
| UA (1) | UA6028A1 (da) |
| ZA (1) | ZA85943B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR880701098A (ko) * | 1986-04-01 | 1988-07-25 | 로버어트 에이 아미테이지 | 메틸프레드니솔론/소디움 카르복시메틸 전분 정제 조성물 |
| US5019562A (en) * | 1988-01-19 | 1991-05-28 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania/Childrens Hospital Corporation | Growth inhibiting agent and the use thereof |
| GB8806367D0 (en) * | 1988-03-17 | 1988-04-13 | Erba Carlo Spa | Siloxane matrices with internal non-uniform drug distribution |
| IE60458B1 (en) * | 1989-10-26 | 1994-07-13 | Elan Corp Plc | Enhanced bioavailability adsorbates |
| HU222501B1 (hu) * | 1991-06-28 | 2003-07-28 | Endorecherche Inc. | MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására |
| US5547948A (en) * | 1995-01-17 | 1996-08-20 | American Home Products Corporation | Controlled release of steroids from sugar coatings |
| US5759577A (en) * | 1995-01-17 | 1998-06-02 | American Home Products Corporation | Controlled release of steroids from sugar coatings |
| UA65607C2 (uk) | 1998-03-04 | 2004-04-15 | Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. | Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування |
| DE19847252B4 (de) * | 1998-10-02 | 2004-02-12 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Bukkal applizierbare bioadhäsive Systeme mit zeitlich gesteuerter Wirkstofffreisetzung enthaltend Testosteronester und fakultativ zusätzlich Testosteron |
| WO2000050041A1 (en) * | 1999-02-24 | 2000-08-31 | Akzo Nobel N.V. | Pharmaceutical compositions containing a crystalline form of the progestagen-(17alpha)-17-hydroxy-11-methylene-19-nor-pregna-4,15-dien-20-yn-3-one (org 30659) and lactose |
| US20020132839A1 (en) * | 2000-06-22 | 2002-09-19 | Ganter Sabina Maria | Tablet formulations comprising valsartan |
| AUPS244002A0 (en) * | 2002-05-20 | 2002-06-13 | John Kohnke Products Pty Ltd | Agent delivery system |
| DE10247037A1 (de) * | 2002-10-09 | 2004-04-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Herstellung von festen Dosierungsformen unter Verwendung eines vernetzten nichtthermoplastischen Trägers |
| JP2005094910A (ja) * | 2003-09-17 | 2005-04-07 | Aruze Corp | モータ停止制御装置 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3545439A (en) * | 1968-01-04 | 1970-12-08 | Upjohn Co | Medicated devices and methods |
| AU454482B2 (en) * | 1970-11-05 | 1974-10-15 | Alza Corporation | Drug-delivery system |
| DE2200778B2 (de) * | 1971-01-13 | 1974-04-18 | Sandoz Ag, Basel (Schweiz) | Verwendung von hochmolekularem, unlöslichem, quervernetztem Polyvinylpyrrolidon als Sprengmittel in festen Arzneiformen |
| US4038389A (en) * | 1975-05-07 | 1977-07-26 | The Upjohn Company | Medroxyprogesterone acetate compositions |
| DE2634004B2 (de) * | 1976-07-29 | 1978-08-10 | Bernhard Dr. 8000 Muenchen Lippold | Verfahren zur Beschleunigung der Auflösung und Verbesserung der Löslichkeit von schlechtlöslichen zur peroralen Verabreichung bestimmten Arzneistoffen |
| CA1098443A (en) * | 1977-05-20 | 1981-03-31 | Namassivaya Doddi | Absorbable p-dioxanone polymer-drug compositions |
| SE431821B (sv) * | 1979-01-29 | 1984-03-05 | Perstorp Ab | Lagringsstabilt, prostaglandininnehallande medicinskt preparat |
| GB2042888B (en) * | 1979-03-05 | 1983-09-28 | Teijin Ltd | Preparation for administration to the mucosa of the oral or nasal cavity |
| GB2067900B (en) * | 1980-01-25 | 1983-06-22 | Ddsa Pharmaceuticals Ltd | Medicinal tablets |
| DE3006635A1 (de) * | 1980-02-22 | 1981-08-27 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verwendung von mikronisiertem vernetztem, unloeslichem polyvinylpyrrolidon zur stabilisierung von suspensionen |
| DE3045135A1 (de) * | 1980-11-29 | 1982-06-09 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Pharmazeutische kompositionen enthaltende bioabbaubare polymere |
| IL61721A (en) * | 1980-12-16 | 1984-03-30 | Blank Izhak | Nitroglycerin preparations |
| DE3125178A1 (de) * | 1981-06-26 | 1983-01-13 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Verfahren zur zeitlichen steuerung der freisetzung von wirkstoffen aus wirkstoffzubereitungen, insbesondere arzneimittelzubereitungen |
| DE3205399A1 (de) * | 1982-02-16 | 1983-08-25 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Feste, schnellfreisetzende arzneizubereitungen mit dihydropyridinen und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0078430B2 (de) * | 1981-10-29 | 1993-02-10 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von festen, schnellfreisetzenden Arzneizubereitungen mit Dihydropyridinen |
| EP0084190A3 (en) * | 1981-12-08 | 1984-11-28 | Fisons Plc | Medicinal composition, package and method of making the composition |
| GB2138286B (en) * | 1983-04-19 | 1986-10-08 | Dr Christopher Harry Mortimer | Pharmaceutical composition for the treatment of hair loss |
-
1984
- 1984-02-08 GB GB848403360A patent/GB8403360D0/en active Pending
-
1985
- 1985-01-25 ES ES539874A patent/ES8607984A1/es not_active Expired
- 1985-02-04 FI FI850455A patent/FI84230C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-02-04 GR GR850312A patent/GR850312B/el not_active IP Right Cessation
- 1985-02-04 IL IL74241A patent/IL74241A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-02-04 CH CH494/85A patent/CH664693A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-04 IE IE26185A patent/IE58230B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-02-04 AT AT0031685A patent/AT388869B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-04 DE DE19853503679 patent/DE3503679A1/de active Granted
- 1985-02-05 IT IT8519385A patent/IT1209615B/it active
- 1985-02-05 SK SK784-85A patent/SK278084B6/sk unknown
- 1985-02-05 CZ CS85784A patent/CZ277728B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-02-05 NZ NZ211058A patent/NZ211058A/xx unknown
- 1985-02-05 FR FR8501562A patent/FR2559065B1/fr not_active Expired
- 1985-02-06 SU SU853848424A patent/SU1605926A3/ru active
- 1985-02-06 PT PT79933A patent/PT79933B/pt unknown
- 1985-02-06 GB GB08503033A patent/GB2153677B/en not_active Expired
- 1985-02-06 AU AU38488/85A patent/AU577351B2/en not_active Expired
- 1985-02-06 UA UA3848424A patent/UA6028A1/uk unknown
- 1985-02-06 US US06/698,784 patent/US4632828A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-06 SE SE8500553D patent/SE8500553L/xx not_active Application Discontinuation
- 1985-02-06 JP JP60020188A patent/JPS60181017A/ja active Granted
- 1985-02-06 SE SE8500553A patent/SE462547B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-02-06 BE BE0/214458A patent/BE901664A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-02-06 NL NL8500323A patent/NL192780C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-02-07 HU HU85469A patent/HU194050B/hu unknown
- 1985-02-07 CA CA000473748A patent/CA1240928A/en not_active Expired
- 1985-02-07 DK DK057085A patent/DK164149C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-02-07 ZA ZA85943A patent/ZA85943B/xx unknown
- 1985-02-07 NO NO850477A patent/NO170568C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-02-08 KR KR1019850000786A patent/KR930009897B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-12-31 ES ES550613A patent/ES8703277A1/es not_active Expired
- 1985-12-31 ES ES550614A patent/ES8703278A1/es not_active Expired
-
1990
- 1990-10-03 SG SG803/90A patent/SG80390G/en unknown
- 1990-11-15 HK HK942/90A patent/HK94290A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-22 BG BG98519A patent/BG60524B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK164149B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et praeparat indeholdende methylhydroxyprogesteronacetat samt farmaceutisk praeparat indeholdende stoffet | |
| CN1899361B (zh) | 贞芪药物组合及其制备 | |
| EP1572157B1 (en) | Formulation for fast dissolution of lipophilic compounds | |
| JPH0717496B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| CN104042571B (zh) | 载有辣椒碱的pH敏感型凝胶微球的制备方法及其制备的凝胶微球 | |
| CN101429254A (zh) | 一种白及多糖及其制备方法和新用途 | |
| EP1968542A1 (en) | Solid dispersion comprising an active ingredient having a low melting point and tablet for oral administration comprising same | |
| US6455077B2 (en) | Herbal composition and method of manufacturing such composition for the management of gynecological disorders | |
| RU2759382C2 (ru) | Препарат для инъекций на основе сапонина b4 pulsatilla | |
| WO2008040187A1 (fr) | Utilisation d'astilbine dans la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de l'insuffisance rénale aiguë ou chronique, de la fibrose rénale et de la néphropathie diabétique | |
| CN101732235B (zh) | 一种枸橼酸他莫昔芬口服固体制剂的制备方法 | |
| WO2009100587A1 (zh) | 一种防治缺血性脑卒中的药物组合物及其制备方法 | |
| CN114796133B (zh) | 一种注射用药物制剂及其制备方法 | |
| CN112898131B (zh) | 大麻二酚的提取工艺及大麻二酚或大麻提取物在制备预防或者治疗bph的药物中的应用 | |
| CN110787130B (zh) | 一种18β-甘草次酸固体分散体及其制备方法 | |
| CN113694017B (zh) | 一种氟维司群注射制剂及其制备方法 | |
| CN111632054A (zh) | 一种经皮给药治疗类风湿性关节炎的药物制剂及其制备方法 | |
| CN101474324B (zh) | 一种藿香正气软胶囊及其制备方法 | |
| Ghulaxe et al. | Jelly Candies For Multion Conatining Active Constrituent Hydroxycitric Acid For Obesity Management And Liver Disorders | |
| KR100222306B1 (ko) | 닐바디핀 속효성 고형제제 및 이의 제조방법 | |
| CN116650421A (zh) | 一种迷迭香固体分散剂及其制备方法和应用 | |
| KR100706267B1 (ko) | 타크롤리무스의 가용화 방법 및 그로부터 제조된 가용화제제 | |
| CN110496108A (zh) | 用于非诺贝特的具有提高的溶出度的糯米纸囊制剂和胶囊制剂 | |
| CN107536823A (zh) | 一种藏药砂生槐子提取物粘附片及其制备方法 | |
| Weerapol et al. | Improved dissolution of Kaemperia pariflora extract for oral |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |