SK278084B6 - Biological usable agent containing as effective matter methylhydroxyprogesterone acetate and method of its production - Google Patents

Biological usable agent containing as effective matter methylhydroxyprogesterone acetate and method of its production Download PDF

Info

Publication number
SK278084B6
SK278084B6 SK784-85A SK78485A SK278084B6 SK 278084 B6 SK278084 B6 SK 278084B6 SK 78485 A SK78485 A SK 78485A SK 278084 B6 SK278084 B6 SK 278084B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
map
polymer
acetate
cross
swelling
Prior art date
Application number
SK784-85A
Other languages
English (en)
Inventor
Fabio Carli
Original Assignee
Fabio Carli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fabio Carli filed Critical Fabio Carli
Publication of SK278084B6 publication Critical patent/SK278084B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K5/00—Use of organic ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka biologicky využiteľného prostriedku obsahujúceho ako účinnú látku 6a-metyl-17<x-hydroxyprogesterónacetát (medroxyprogesterónacetát alebo MAP a spôsobu prípravy takéhoto prostriedku.
Doterajší stav techniky
MAP bol nezávisle syntetizovaný v roku 1958 dvoma nezávislými výskumnými skupinami. Je to syntetický steroid odvodený od progesterúnu, ktorý vykazuje pri orálnom alebo intramuskulámom podávaní progestinickú aktivitu.
MAP sa tiež vo vyšších dávkach a pri rovnakom spôsobe podávania používa pri liečení rakoviny. Pri tejto terapeutickej aplikácii je však nevyhnutné pri orálnom podávaní používať vysoké dávky s ohľadom na nízku biologickú využiteľnosť účinnej zložky lieku. Táto okolnosť je vo vzťahu k nízkej zmáčateľnosti a rozpustnosti MAP-u (vo vodných a biologických prostriedkoch) a sú to práve tieto vlastnosti, ktoré regulujú a obmedzujú celkový postup absorpcie.
Zmáčateľnosť a rozpustnosť účinnej zložky lieku tiež podstatne ovplyvňuje jej biologickú využiteľnosť. V mnohých prípadoch vykazujú veľmi účinné lieky zlý profil absorpcie pre svoje nepriaznivé rozpúšťacie vlastnosti. Aby sa prekonali tieto ťažkosti, postupuje sa zvyčajne tak, že sa zmenší veľkosť častíc lieku a pridajú sa zmáčadlá; v mnohých prípadoch sa však toto opatrenie javí ako málo účinné. Preto sa venuje veľké úsilie vyvinutiu nových formulácií a nových technológií, ktoré by poskytli lepšie výsledky. V poslednej dobe získali veľkú pozornosť dve možnosti riešenia, založené jednak na príprave pevných disperzií, jednak inkluzivnych zlúčenín.
Podľa prvého spôsobu sa liek molekulárne disperguje v nosiči, zvyčajne vo vodorozpustnom polymére (S. Riegelman, W. L. Chiou 987, 588,4/1976, Kanada), podľa druhého spôsobu sa z lieku vytvoria molekulárne komplexy s vodorozpustnými cyklodextrinmi (J. Szejtli, Cyclodextrins and their inclusion compounds, Akadémia Kiadó, Budapešť, 1982).
Vynález sa týka systémov, v ktorých je MAP uložený v/na akomkoľvek napučiavacom, vo vode nerozpustnom polyméri (alebo ich kombinácii), napríklad zosieťovanom polyvinylpyrolidóne, ďalej označovanom ako zosieťovaný PVP (National Formulary XV, Supplement 3, str. 368), vúia zosieťovanej nátriumkarboxytnetylcelulóze (National Formulary XV, Supplement 3, str. 367), zosieťovanom dextráne atď. za použitia troch odlišných technológii prípravy.
Podstata vynálezu
Podstatou biologicky využiteľného prostriedku podľa vynálezu je, že obsahuje túto účinnú látku acetát metylhydroxyprogesterónu a aspoň jeden vo vode napučiavajúci, ale nie rozpustný polymér zo súboru zahrňujúceho zosieťovaný polyvinylpyrolidón a zosieťovanú nátriumkarboxymetylcelulózu v hmotnostnom pomere účinnej látky k polyméru 1: 0,1 až 1 : 100.
Podstata spôsobu prípravy tohto biologicky využiteľného prostriedku podľa vynálezu spočíva v tom, že sa spoločne melie zmes acetátu metylhydroxyprogesteTÓnu a polyméru; alebo sa zmes polyméru, stáleho pri teplote zahrievania a acetátu metylhydroxyprogesteTÓnu zahrieva na teplotu topenia acetátu metylhydroxyprogesterónu; alebo sa polymér nechá napučať roztokom acetátu metylhydroxyprogesteTÓnu a vzniknutý napučaný systém polymér/acetát metylhydroxyprogesteTÓnu sa vysuší.
Výsledné formy MAP-u uložené v/na napučiavajúcich, vo vode nerozpustných polyméroch, vykazujú silne zvýšenú rozpustnosť a zmáčateľnosť MAP-u vo vodných a biologických prostriedkoch v dôsledku jedného alebo obidvoch nasledujúcich faktorov:
1. zníženie energie rozpúšťania MAP-u vyvolané úplnou alebo čiastočnou amortizáciou alebo prechodom pôvodného kryštalického stavu na energeticky vyšší stav (s nižšou teplotou topenia);
2. zvýšenie zmáčateľnosti MAP-u dispergáciou jeho molekúl v/na sieti vysoko hydrofilnébo a napučiavajúceho polyméru.
Hlavnými výhodami systému liekov uložených v/na hydrofilných napučiavajúcich, vo vode nerozpustných polyméroch v porovnaní s pevnými disperziami a s inklúznymi zlúčeninami sú:
1. vyšší prírastok zmáčateľnosti lieku spôsobený vysokou hydrofilitou a napučiavateľnosťou hydrofilných napučiavajúcich, vo vode nerozpustných polymérov,
2. rýchlejší rozpad systému vo vode a rýchlejšia dispergácia častíc lieku (niektoré hydrofilné, napučiavajúce, vo vode nerozpustné polyméry, ktoré možno použiť podľa vynálezu, sú skutočne na trhu ponúkané ako dezintegračné činidlá na orálne pevné dávkovacie formy a používajú sa na takýto účel;
3. okolo lieku nevzniká viskózna vrstva, ako to môže byť v prípade použitia vodorozpustných polymérov, ktorá môže zabraňovať difúzii lieku a spomaľovať postup rozpúšťania.
Systémy, pripravené spôsobom podľa vynálezu, pozostávajú z MAP-u a akéhokoľvek hydrofilného napučiavajúceho, vo vode nerozpustného polyméru alebo zmesi dvoch alebo väčšieho počtu takýchto polymérov (neobmedzujúce príklady takýchto polymérov sú: zosieťovaný typ, zosieťovaná nátrium karboxymetylcelulóza, zosieťovaný škrob, zosieťovaný dextrán atď.), ktoré majú nasledujúce spoločné vlastnosti:
1. Vysokú napučiavateľnosť vo vode (od 0,1 ml do 100 ml zádrže vody, vzťahujúc na gram suchého polyméru). Táto vlastnosť so sebou prináša vysoké napučanie a účinný rozpad (dezintegráciu) systému vo vode alebo biologických kvapalinách, silnú dispergáciu jeho zložiek a okamžité uvoľnenie molekúl MAP-u.
2. Vysokú rýchlosť napučiavania vo vode (napr. zosieťovaný typ dosahuje maximálne napučanie za čas kratší ako 5 minút). Táto vlastnosť umožňuje, že sa hore uvedené účinky, t. j. napučanie, dezintegrácia, dispergácia a rozpustenie molekúl MAP-u dosiahne za veľmi krátke časové obdobie.
3. Nerozpustnosť vo vode. Táto vlastnosť vylučuje možné negatívne účinky, ktoré by mohli spomaliť priebeh rozpustenia MAP-u (napríklad vytvorením viskóznej vrstvy okolo MAP-u) a má za následok tvorbu jemnej disperznej homogénnej suspenzie, zaisťujúcej rýchle gastrické vyprázdnenie a dovedenie účinnej látky k miestu absorpcie.
Na prípravu systémov, obsahujúcich MAP a hore uvedené nerozpustné napučiavajúce polyméry, je možné použiť tri metódy:
1. mletie zmesi MAP-u a polymérov,
2. zahrievanie zmesi lieku a polyméru na teplotu topenia MAP-u a
3. napučanie polymérov roztokom MAP-u a nasledujúce vysušenie.
Podrobnosti týchto troch metód sú uvedené ďalej.
1. Spoločné mletie zmesi MAP-u a polyméru.
Suchá zmes MAP-u a akéhokoľvek hore uvedeného napučiavajúceho nerozpustného polyméru sa umiestni do rotačného guľového mlyna, vibračného guľového mlyna, automatického trecieho mlyna alebo akéhokoľvek iného mlecieho zariadenia a melie sa tak dlho, kým se nedosiahne úplná amortizácia kryštalického MAP-u. Úplnosť amortizácie je možné preveriť metódou DSC (diferenciálna kalorimetria) na základe toho, že z termogramu výsledného systému MAP-polymér zmizne pík zodpovedajúci endotermickému prechodu kryštalického MÁP z pevného do kvapalného stavu (t. j. entalpia topenia je prakticky nulová). Mletie zmesi MAP-u a napučiavajúceho polyméru je možné tiež skončiť kedykoľvek prv po dosiahnutí stupňa amortizácie (0 až 100 %), ktorý sa meria na základe zníženia entalpie topenia kryštalického MAP-u zaisťujúceho rozumné zvýšenie rýchlosti rozpúšťania MAP-u. Alternatívne sa môže mletie zmesi MAP-u a napučiavajúceho polyméru prerušiť, kedykoľvek sa pôvodná kryštalická forma MAP-u prevedie na inú, z energetického hľadiska vyššiu formu; táto transformácia sa prejaví posunutím pôvodného endotermického piku k nižším teplotám. Táto nová, z energetického hľadiska vyššia forma MAP-u, vykazuje vyššiu rýchlosť rozpúšťania a vyššiu biologickú využiteľnosť. Hmotnostný pomer medzi MAP-om a napučiavajúcim vo vode nerozpustným polymérom v zmesi na mletie môže kolísať v rozmedzí od 1 : 0,1 do : 100 (MAP : polymér). Pre každé celkové množstvo zmesi je nevyhnutné určiť správny čas rozomieľania potrebný na dosiahnutie požadovaného stupňa amortizácie alebo na tvorbu formy MAP-u s vyššou energiou. Tento čas sa určuje skúškou. Pre každý systém MAP-polymér je teda možné určiť najpraktickejšiu kombináciu hmotnostného pomeru a čas mletia. Príklady hmotnostných pomerov MAP: napučiavajúci nerozpustný polymér a čas mletia sú uvedené ďalej.
Výsledná rozomletá zmes MAP-u a napučiavajúceho polyméru sa potom môže nechať prejsť sitom, aby sa odstránili prípadné agregáty, a potom sa môže podrobiť miešaniu v bežnej miešačke, aby sa zaručila jej homogenita.
Výsledný práškový rozomletý systém, obsahujúci MAP a napučiavajúci polymér sa potom môže použiť na prípravu akejkoľvek požadovanej pevnej dávkovacej formy (napríklad kapsúl, tabliet, atď), prípadne s pridaním akéhokoľvek z bežných excipientov používaných vo farmaceutických prípravkoch.
2. Zahrievanie zmesi MAP-u a polyméru na teplotu topenia MAP-u.
Suchá zmes kryštalického MAP-u a ktorýkoľvek z hore uvedených napučiavajúcich polymérov nerozpustných vo vode (zvolený z polymérov, ktoré vykazujú dobrú tepelnú stálosť pri teplote topenia MAP-u) sa umiestnia do nádoby uloženej v tepelne regulovanej vysokovákuovej sušiarni. Po evakuácii sa nad zmes MAP-u a polyméru uvádza prúd dusíka a teplota sa zvýši na hodnotu dostatočnú na roztavenie MAP-u. Alternatívne sa zmes MAP-u a polyméru umiestni do sklenenej banky rotačnej odparky. Po evakuácii sa nad zmes MAP-u a polyméru uvádza prúd dusíka a banka sa vloží do olejového kúpeľa vyhriateho na teplotu dostatočnú na roztavenie MAP-u. Môže sa použiť akékoľvek iné zahrievacie zariadenie, napríklad vykurované dosky, muflové pece, rúrkové pece, atď., pokiaľ na ňom možno presne nastaviť teplotu a zaručiť jeho konštantnú hodnotu.
Zmes MAP-u a polyméru sa zahrieva tak dlho, kým sa nedosiahne požadovaný stupeň amortizácie (0 až 100 %) kryštalického MAP-u, čo možno zistiť metódou diferenciálnej kalorimetrie (DSC)
Hmotnostný pomer MAP-u a polyméru v zmesi použitej na zahrievanie môže kolísať v rozmedzí od 1 : 0,1 do 1 : 100 (MAP: polymér), prednostne v rozmedzí od 1 : 1 do I : 100 (MAP: polymér). Pre každý hmotnostný pomer MAP: polymér a pre každé celkové množstvo zmesi sa musí pokusne určiť čas potrebný na dosiahnutie požadovaného stupňa amortizácie. Príklady hmotnostných pomerov MAP : polymér, teplôt zahrievania a časov zahrievania sú uvedené ďalej.
Výsledná zmes MAP-u a napučiavajúceho polyméru, ktorá bola podrobená zahrievaniu, sa môže nechať prejsť sitom, aby sa odstránili prípadne agregáty a potom sa môže podrobiť ďalšiemu miešaniu v akomkoľvek miešacom zariadení, aby sa zaručila homogenita zmesi. Získané práškovité zmesi MAP-u a polyméru sa môžu použiť na prípravu akýchkoľvek pevných dávkovacích foriem, ktoré sú požadované (napríklad kapsúl, tabliet, atď.), prípadne za pridania akéhokoľvek z bežných excipientov používaných vo farmaceutických prípravkoch.
3. Napučanie polyméru roztokom MAP-u a nasledujúce vysušenie.
Pripraví sa roztok MAP-u s požadovanou koncentráciou v akomkoľvek vhodnom rozpúšťadle pre MAP, napríklad metylénchloridu, chloroformu, acetónu, atď. a tento roztok sa naleje na vopred určené množstvo akéhokoľvek hore uvedeného, vo vode nerozpustného alebo napučiavajúceho polyméru alebo ich kombinácie. Výsledný napučaný prášok sa potom vysuší v akomkoľvek vhodnom zariadení. Objem roztoku MAPu, ktorý sa môže použiť na zaliatie zvolenej navážky polyméru, môže byť ľubovoľne veľký až do maximálneho objemu rozpúšťadla, ktorý je schopný polymér pri napúčani pojať. Napučiavanie sa môže vykonávať s použitím akéhokoľvek vhodného zariadenia. Tak napríklad sa môže správny objem roztoku MAP-u pridať k zvolenému množstvu napučiavajúceho, nerozpustného polyméru v trecej miske, zmes sa dôkladne premieša a potom sa výsledný napučaný prášok vysuší vo vákuovej sušiarni. Alternatívne sa môže požadované množstvo napučiavajúceho, nerozpustného polyméru umiestniť do sklenenej banky rotačného odpaľovača, potom sa do banky pridá určený objem roztoku MAP-u a výsledný napučaný polymér sa zahrieva až do vysušenia.
Hmotnostný pomer MAP-u a polyméru, ktorý je možné dosiahnuť napučiavacou metódou, môže kolísať v rozmedzí od 1: 0,1 do 1 : 100 (MAP : polymér), výhodne v rozmedzí od 1 : 1 do 1: 100 (MÁP : polymér). Pre každý daný systém rozpúšťadlo - polymér je maximálne množstvo MAP-u, ktoré je možné uložiť do polyméru, obmedzené rozpustnosťou MAP-u v rozpúšťadle s napučiavacím objemom polyméru v tomto rozpúšťadle. V každom prípade je však možné pre daný systém rozpúšťadlo - polymér dosiahnuť stupeň amortizácie (0 až 100 %) MAP - u, ktorý stačí na rozumné
SK 278084 BÉ zvýšenie rýchlosti rozpúšťania alebo na transformáciu na energeticky bohatšiu formu, MAP : polymér, objemy roztokov MAP-u a navážky polymérov sú uvedené ďalej.
Zmes MAP-u a polyméru, vzniknutá napučaním a nasledovným vysušením, sa potom môže nechať prejsť sitom, aby sa odstránili prípadné agregáty a potom sa môže podrobiť ďalšiemu miešaniu v akomkoľvek miešacom zariadení, aby sa zaručila homogenita zmesi. Výsledné práškovité zmesi MAP-u a polyméru sa môžu použiť na prípravu akýchkoľvek požadovaných pevných dávkovacích foriem (napríklad tabliet, kapsúl, atď.), prípadne za pridania akéhokoľvek z bežných excipientov používaných vo farmaceutických prípravkoch.
Množstvá systému MAP/polymér, pripraveného podľa vynálezu, podávané pacientovi, závisia od mnohých faktorov, ako sú liečené ťažkosti, vek a stav pacienta.
Niektoré metódy prípravy prípravkov podľa vynálezu sú ilustrované v nasledujúcich príkladoch vyhotovenia. Príklady majú iba ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom smere neobmedzujú.
Príklad 1
Vo vhodnom miešacom zariadení sa spolu zmiešajú 2 g kryštalického MAP-z a 6 g zosieťovaného PVP a vzniknutá zmes sa potom prevedie do automatického trecieho mlyna, kde sa rozomieľa počas 3 hodín. Zo získaného systému MAP - zosieťovaný PVP sa potom na sitách oddelí frakcia s rozmermi častíc do 260 pm, ktoré sa potom ďalej podrobia miešaniu vo vhodnom miešacom zariadení. Práškovitý systém MAP-zosieťovaný PVP je potom možné spracovať na akúkoľvek požadovanú pevnú dávkovaciu formu.
Príklad 2
Systém MAP-zosieťovaný PVP, opísaný v príklade 1, sa použije na prípravu tabliet, ktoré majú nasledujúce jednotkové zloženie: rozomletý systém MAP-zosieťovaný PVP 200,0 mg zosieťovaný PVP 40,0 mg
Samotný zosieťovaný PVP sa pridáva iba ako dezintegračné činidlo.
Hore uvedené zložky sa dôkladne premiešajú vo vhodnom miešacom zariadení a potom sa z výslednej zmesi vyrobia lisovaním v lisovacom stroji s plochým rezníkom s priemerom 13 mm tabletky.
Príklad 3
Práškovitý systém MAP-zosieťovaný PVP, opísaný v príklade 1, sa použije na prípravu kapsúl, ktoré majú nasledujúce jednotkové zloženie: rozomletý systém MAP-zosieťovaný PVP 200,0 mg zosieťovaný PVP 40,0 mg stearan horečnatý 2,5 mg
Príklad 4
0,7 g kryštalického MAP-u a 3,5 g zosieťovanej nátrium karboxymetylcelulózy sa spolu zmiešajú vo vhodnom miešacom zariadení a vzniknutá zmes sa potom po čas 3 hodín melie v automatickom trecom mlyne. Zo vzniknutého práškovitého systému MAP-zosieťovaná nátrium karboxymetylcelulóza sa potom preosievaním oddelia frakcie s rozmerom častíc do 260 pm, ktoré sa potom podrobia ďalšiemu miešaniu vo vhodnom miešacom zariadení. Vzniknutý práškovitý systém MAP-zosieťovaná nátrium kartxrxymetylcelulóza sa potom môže použiť na prípravu akýchkoľvek pevných dávkovacích foriem.
Príklad 5 g kryštalického MAP-u a 1,0 g zosieťovaného PVP sa spolu zmiešajú vo vhodnom miešacom zariadení a vzniknutá zmes sa umiestni do sklenenej banky rotačného odparovača, v ktorom sa zahrieva v prúde dusíka s použitím olejového kúpeľa 45 minút na teplotu 215*C. Zo vzniknutého práškovitého systému MAP-zosieťovaný PVP sa potom preosievaním oddelia frakcie s veľkosťou častíc do 260 pm, ktoré sa potom zmiešajú s vhodným nosičom. Vzniknutý práškovitý systém je možné použiť na prípravu akýchkoľvek pevných dávkovacích foriem.
Príklad 6
Systém MAP-zosieťovaný PVP, opísaný v príklade 5, sa použije na prípravu tabliet, ktoré majú nasledujúce jednotkové zloženie: zahrievaný systém MAP-zosieťovaný PVP 300,0 mg zosieťovaný PVP 60,0 mg
Samotný zosieťovaný PVP sa pridáva iba ako dezintegračné činidlo. Hore uvedené zložky sa spolu dôkladne premiešajú vo vhodnom miešacom zariadení a potom sa z výslednej zmesi vyrobia tabletky lisovaním v lisovacom stroji s plochým rezníkom s priemerom 13 mm.
Príklad 7 g kryštalického MAP-u sa rozpustí v 100 ml metylénchloridu. 20 ml tohto roztoku sa naleje na 5 g zosieťovaného PVP za mierneho miešania v trecej miske. Výsledný napučaný systém MAP-zosieťovaný PVP sa potom v priebehu 2 hodín vysuší vo vákuovej sušiarni pri teplote 60°C. Zo vzniknutého práškovitého systému sa potom preosievaním oddelia frakcie s rozmerom častíc do 260 pm, ktoré sa potom podrobia ďalšiemu miešaniu vo vhodnom miešacom zariadení. Výsledný práškovitý systém je možné použiť na prípravu akýchkoľvek požadovaných pevných dávkovacích foriem.
Príklad 8
Zo systému MAP-zosieťovaný PVP, opísaného v príklade 7, sa pomocou lisovacieho stroja s plochým rezníkom s priemerom 13 mm vyrobia tabletky, ktoré majú nasledujúce jednotkové zloženie: MAP-zosieťovaný PVP (systém podrobený napučiavaniu) 300,0 mg
Príklad 9
Systém MAP-žosieťovaný PVP, opísaný v príklade 7, sa použije na prípravu tabliet, ktoré majú nasledujúce zloženie:
MAP-zosieťovaný PVP (systém podrobený napučiavaniu) 600,0 mg mikrokryštalická celulóza PH-101 150,0 mg stearát horečnatý 6,0 mg
Charakteristika systémov MAP-napučiavajúci polymér in vitro
1. Dáta z diferenciálnej kalorimetrie (DSC).
DSC dáta (T. A. 3000, Mettler), vzťahujúce sa k prípravkom získaným mletím, ktoré sú opísané v príkladoch 1 a 4, sú uvedené v tabuľke 1.
Z porovnaní týchto dát s DSC analýzou čistého
MAP-u a mikronizovaného čistého MAP-u je zrejmé, že v prípade mletej zmesi MAP-u a zosieťovaného PVP, hmotnostne 1:3, dochádza po troch hodinách mletia k 60 % zníženiu pôvodného tepla topenia a k posunu pôvodnej teploty topenia (205,6*C) k nižšej hodnote (196’C). V prípade mletej zmesi MAP-u a zosieťovanej nátrium-karboxymetylcelulózy, hmotnostne 1:5, dochádza po 3 hodinách mletia k amortizácii z 50 %.
V tabuľke 1 sú tiež uvedené dáta vzťahujúce sa k systému MAP-napučiavajúci polymér, získanému zahrievaním (príklad 5) - dochádza prakticky k úplnej amortizácii MAP-u.
V prípade systému MAP, pripraveného napučaním zosieťovaného PVP roztokom MAP-u v metylénchloride (príklad 8) nedochádza k zníženiu tepla topenia, ale k zníženiu pôvodnej teploty topenia.
2. Dáta rozpustnosti.
Rozpustnosť (koncentrácia pri nasýtení) systému MAP-napučiavajúci polymér sa mena tak, že sa prebytok práškovitého systému ekvivalentný 50 mg MAP-u umiestni vždy do banky obsahujúcej 50 ml roztoku tlmiča s teplotou 37°C, nádoba sa umiestni do termostatovanej trepačky. Z roztoku vzorky sa odoberie alikvótny diel, ktorý sa prefiltruje cez Millipor-membránu. Koncentrácia MAP-u v alikvótnom dieli sa určuje jednak spektrofotometricky (SP 8-100, Pye Unicam) po zriedení metanolom a vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) (stĺpec: Spherisorb S3ODS2, Phase Sep., mobilná fáza: acetonitril/voda, objemovo 70/30, prietok: 1 ml/min, U. V. detekcia, = 242 nm), po zriedení acetonitrilom.
Ako je zrejmé z tabuľky Π, dosiahne sa pri zavedení MAP-u do napučiavajúceho nerozpustného polyméru ľubovoľnou z uvedených troch technológií relevantné zvýšenie hodnôt rozpustnosti MAP-u, tiež za veľmi krátky čas. Obzvlášť zaujímavé je, že po 5 minútach sa pri rozpustení polymémych systémov dosiahne koncentrácia MAP-u, ktorá je 10 až 100 x vyššia ako koncentrácia dosiahnutá pri rozpustení kryštalického MAP-u. 3
3. Rozpúšťacie dáta získané za kontinuálneho toku”
Rozpúšťanie tabliet zo systémov MAP-napučiavajúci polymér sa sleduje s použitím metódy kontinuálneho toku tak, že sa tabletky umiestnia do termostatovanej kadičky obsahujúcej 150 ml fosfátového tlmiča s pH 5,5, udržiavaného za miešania magnetickým miešadlom. Roztok vzorky sa kontinuálne prečerpáva (pomocou peristaltického čerpadla Watson - Marlow, Veľká Británia) cez Sartoriovú membránu do cely spektrofotometra (SP-8-100, Pye Unicam) a potom sa čerpá naspäť do rozpúšťacej kadičky. Koncentrácia MAP-u sa tiež určuje HPLC. Rýchlosti rozpúšťania za podmienok, kedy koncentrácia MAP-u neprekročí 20 % celkovej hodnoty rozpustnosti MAP-u (sĺnk conditions), sú uvedené v tabuľke ΙΠ.
Rýchlosti rozpúšťania systémov MAP-napučiavajúci polymér sú oveľa vyššie ako rýchlosti rozpúšťania obchodne dostupných tabliet a zmesí mletého kryštalického MAP-u a mletého zosieťovaného PVP. Tieto výsledky jasne ukazujú účinnosť ukladania MAP-u na/v napučiavajúcich polyméroch jednou z troch metód prípravy (mletie, zahrievanie, napučiavanie rozpúšťadlom), ktoré spadajú do rozsahu vynálezu.
Biologická dostupnosť (využiteľnosť) systémov MAPnapučiavajúci polymér.
Porovnáva sa biologická využiteľnosť MAP-u zo systémov MAP-napučiavajúci polymér, pripravených spôsobmi podľa vynálezu uvedenými hore s biologickou využiteľnosťou MAP-u z obchodne dostupných prípravkov a z fyzikálnych zmesí MAP-u a zosieťovaného PVP.
Na tento účel sa hore uvedené formulácie podávajú (p. o.) 6 psom rasy beagle” (samci a samice s hmotnosťou 9 až 13 kg), ktorým sa nepodáva potrava 17 hodín pred a 4 hodiny po ošetrení. Po podaní formulácii sa vo vopred určených dobách odoberajú zvieratám 4 ml vzorky krvi, ktoré sa potom prevedú do heparinizovaných skúmaviek, v ktorých sa krv odstredí (otáčky 3000 min'1, 10 min.). Oddelená plazma sa udržiava v zmiznutom stave (-20*C) až do doby analýzyKoncentrácia MAP-u v plazme sa určí špecifickou a presnou metódou, ktorá spočíva v extrakcii MAP-u n-hexánom, prečistenia extraktu (reextrakciou acetonitrilom) vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC) na stĺpci Lichrosorb RP 18 Merck, mobilná fáza : metanol/voda, objemovo 75 : 25, prietok 1 ml/min a UV detekciou pri 242 nm.
Pri prvej štúdii sa psom orálne podá 250 mg MAP-u jednak vo forme obchodne dostupného prípravku a jednak vo forme MAP-u (50 mg) uloženého v zosieťovanom PVP metódou spočívajúcou buď v spoločnom mletí, napúčavaní v rozpúšťadle alebo zahrievaní.
Získané dáta, ktoré sú uvedené v tabuľke IV, ukazujú, že koncentrácia MAP-u v plazme po podaní systémov MAP-zosieťovaný PVP sú porovnateľné alebo dokonca vyššie ako koncentrácie MAP-u v plazme dosiahnuté pri podaní obchodne dostupných tabliet v päťnásobne vyššej dávke. Tiež hodnoty AUC (7 hodín) potvrdzujú podstatne zvýšenú biologickú využiteľnosť MAP-u zo systémov MAP-zosieťovaný PVP, pripravených rôznymi postupmi podľa vynálezu, v porovnaní s MAP-om z obchodne dostupného prípravku.
V druhej štúdii sa psom orálne podajú tabletky pripravené z fyzikálnych zmesí (1:3 hmotnostne) MAP-u (50 mg) a zosieťovaného PVP, ktoré boli oddelene mleté počas 3 hodín a ďalej tiež tabletky pripravené za použitia systému skladajúceho sa z MAP-u uloženého v/na zosieťovanom PVP, ktorý bol pripravený spoločným mletím obidvoch zložiek v hmotnostnom pomere 1:3. Získané dáta, ktoré sú uvedené v tabuľke V, ukazujú, že pri orálnom podaní systému MAP-zosieťovaný PVP sa dosiahne pozoruhodné zvýšenie koncentrácie MAP-u v plazme a hodnoty AUC (7 hodín) v porovnaní so zodpovedajúcimi hodnotami, ktoré sa dosiahnu pri podaní fyzikálnej zmesi MAP-u a zosieťovaného PVP.
Z hore uvedených pozorovaní a zo štúdii in vitro, tiež uvedených hore, je možné urobiť záver, že systémy MAP-napučiavajúci polymér, ktorých príprava je predmetom tohto vynálezu, vykazujú vyššie charakteristiky rozpustnosti MAP-u a vyššiu biologickú dostupnosť MAP-u v porovnaní s prípravkami podľa doterajšieho stavu techniky.
SK 278084 Β6
Tabuľka I. Dáta diferenciálnej kalorimetrie (DSC) pre rôzne systémy MAP-napučiavajúci polymér
Prípravok obsahujúci MAP Teplota topenia CC) Teplo topenie (J/f) 1 tachovanja póv. tepla topenia
Ciatý kryštalický KAP Nikronlaovaný čistý KM 205-204 M,003 100
(3 h sieti») Systém MAP-aostetovaný PVP 1:3, mlecia Mtóda 905,3 92,79· 94,1
príklad i Ryeté» MAP-soclatované nítrluBkarbcucyMtylcelulôia 1:5, mlecia metód·, 195,9 33,1 37,7
príklad 4 Systéa NAP-sooietovaný PVP 1:5, aabriavacia Mtóda 304,4 44,6 50,4
príklad 5 Bystém KAP-sosíetovaný PVP 115, metód· aapučämte· roapódtadloe, ' 0 * 0
príklad Ί 195,2 •5,4 97,1
Tabuľka Π. Dáta rozpustnosti (Tg/ml) rôznych systémov MAP-napučiavajúci polymér v roztoku fosfátového tlmiča s pH 5,5 pri 37°C
Prípravok obsahujúci Doba (ein.)
MAP 9 15 «0 MO
Ciatý kryStelioký kap späté» MAP-ioeletovar»ý < 0,04 4,32 0,4· 1.00
PV? 1:3, aleci· Mtóda príklad i a,» 3 ,09 a,»o S.2·
Syatém NAP-aaalatcvaný PVP 1:5, aahriavecía Metóde príklad 9 3,93 5.10 4.76 3,2·
Systém MAP-eosietovaný PVP, satóda bobtnanla roapúéťadlom, príklad 7 1,00 1,41 1.49 2,04
Tabuľka m. Rýchlosť rozpúšťania rôznych systémov MAP-napučiavajúci polymér za podmienok, keď koncentrácia MAP-u neprekročí 20 % rozpustnosti MAP-u (metóda kontinuálneho toku, fosfátový pufor, teplota 37®C)
Prípravok oheahujúci MAP kýchloat rospútíanla g/min
Obchodná dostupní tabletka*
(obsahujúca 250 »9 kryštalického MAP-U) . 0,144
tysikšlM iMS® Bletého kryštalického MAP-u a Bletého xoeietovaného PVP 1:3 haotnostne (3 hodiny eletla) Systém0 obsahujúci KAP a eoalatovaný PVP 1U, hmotnostm, pripravený slatín 3 hodiny (prípravok i príkladu 2) Systém0 obsahujúci MAP a soaletovený PVP 1:5 haotnoatne, pripravený íahrlevenín (prípravok a príkladu 4) Systém0 obsahujúci MAP a soaletovaný PVP 1:5 hnotnoetne. pripravený napoM· v rospúétadle (prípravok a príkladu ·) 0,041
0,429
0,5GO
0,530
* 1 obchodne dostupná tabletka obsahuje 250 mg kryštalického MAP-u, 121 »25 mg laktózy, 60,00 mg kukuričného škrobu, 22,50 mg lineárneho polyvinylpyrolidónu, 31,25 mg nátriumkarboxymetylovaného škrobu a 5 mg stearanu horečnatého b Systém obsahuje 50 mg MAP-u.
Tabuľka IV Koncentrácia MAP-u v plazme (ng/ml) stanovenej metódou HPLC pri štúdiu biologickej využiteľnosti na psoch rasy beagle”, skúška na lačne (stredné hodnoty a smerodajné odchýlky vzhľadom na 6 psov)
0M (b) TrípnNk Mb W-Kiietimaý HF 1:5 taetwtM, (ileeu Mtíte) 1 i 50 aj
takte dwttptí tteleth* liMej Sptte NMoaietteMj Sjttte KMautoMf Nr hS toelaaatM, W* S:S taotaortsa.
(uirieNCM artte) 1 x M ag iNtte totMria) 115··!)
1 U,M (J,N| 11,14 (4,35) H,9Š (5,M) 14,45 (».«)
1 H,)) <7,691 14,64 (2.511 u,m αι,βι 05.21 (19,931
4 n, n (ii,« 19,71 (1,95 í 14.64 (<»«) 34,95 (15,45)
J t, M |),M) u* am i,n o,si> n,w PJJ)
1» ·. 1 M
n> Vd U4,5 (<·.!) 16,01 IN, 50 (H,N) 393,31 '13,52)
* 1 obchodne dostupná tabletka obsahuje 250 mg kryštalického MAP-u, 121,25 mg laktózy, 60,00 mg kukuričného škrobu, 22,50 mg lineárneho polyvinylpyrolidónu, 31,25 mg nátriumkarboxymetylovaného škrobu a 5 mg stearanu horečnatého.
b Tabletky sa pripravia spôsobom opísaným v príklade 6.
* Tabletky sa pripravia spôsobom opísaným v príklade».
d Tabletky sa pripravia spôsobom opísaným v príklade 2.
* Plocha pod krivkou časovej závislosti koncentrácie MAP-u v plazme.
Tabuľka V Koncentrácia MAP-u v plazme (ng/ml) stanovenej metódou HPLC pri štúdiu biologickej využiteľnosti na psoch rasy beagle, skúška na lačno (stredné hodnoty a smerodajné odchýlky)
Doba (h) Prípravok
Kontrolné tabletka* (fyclkélM im» 1:3 Bletého NAP-U · Bletého boutetovaného PVP) •tredmS hodnota pre s psov 2 X 50 09 systém NAP-sosletovaný FVp® 1:J hsotnoatne (epoločn· sieti·) stredné hodnota pre 5 paov 2 X M Ϊ4
x »,71 (3,41) 13,24 <«(A2) •4,e? (41.BI)
2 95,99 (29,41)
4 31,19 (14,30) 79,5· (44,5·)
7 11,01 (3.·0) 25,41 (9,10)
MK* (0 «2 7 h)
M x h/sl 133,57 (35,45) 447,7 (150,11)
* 1 kontrolná tabletka obsahuje: 200 mg fyzikálnej zmesi hmotnostne 1:3 MAP-u a zosieťovaného PVP, ktoré boli oddelene mleté počas 3 hodín a 40 mg samotného zosieťovaného PVP, slúžiaceho ako dezintegračná prísada. Každý pes dostal dve tabletky obsahujúce po 50 mg MAP-u.
b Tabletka zo systému MAP-zosieťovaný PVP sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2. Každý pes dostal dve tabletky obsahujúce po 50 mg MAP-u.
c Plocha pod krivkou závislosti koncentrácie MAP-u v plazme od času.
Priemyselná využiteľnosť
Forma farmaceutického prostriedku, hlavne acetátu metylhydroxyprogesterónu, ktorá v porovnaní so známymi liekovými formami vykazuje vyššiu biologickú využiteľnosť.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Biologicky využiteľný prostriedok, obsahujúci ako účinnú látku acetát metylhydroxyprogesterónu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje acetát 5 metylhydroxyprogesterónu a vo vode napučiavajúci, ale nie rozpustný polymér zo súboru zahrňujúceho zosieťovaný polyvinylpyrolidón a zosieťovanú nátriumkarboxymetylcelulózu za hmotnostného pomeru účinnej látky k polyméru 1:0,1 až 1:100. 10
  2. 2. Spôsob prípravy biologicky využiteľného prostriedku podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa spoločne melie zmes acetátu metylhydroxyprogesterónu a polyméru.
  3. 3. Spôsob prípravy biologicky využiteľného pros- 15 triedku podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zmes polyméru, stáleho za teploty zahrievania a acetátu metylhydroxyprogesterónu zahrieva na teplotu topenia acetátu metylhydroxyprogesterónu.
  4. 4. Spôsob prípravy biologicky využiteľného pros- 20 triedku podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa polymér napučí roztokom acetátu metylhydroxyprogesterónu a vzniknutý napučaný systém polymér/acetát metylhydroxyprogesterónu sa vysuší.
SK784-85A 1984-02-08 1985-02-05 Biological usable agent containing as effective matter methylhydroxyprogesterone acetate and method of its production SK278084B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848403360A GB8403360D0 (en) 1984-02-08 1984-02-08 Pharmaceutical compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK278084B6 true SK278084B6 (en) 1995-12-06

Family

ID=10556300

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK784-85A SK278084B6 (en) 1984-02-08 1985-02-05 Biological usable agent containing as effective matter methylhydroxyprogesterone acetate and method of its production

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4632828A (sk)
JP (1) JPS60181017A (sk)
KR (1) KR930009897B1 (sk)
AT (1) AT388869B (sk)
AU (1) AU577351B2 (sk)
BE (1) BE901664A (sk)
BG (1) BG60524B2 (sk)
CA (1) CA1240928A (sk)
CH (1) CH664693A5 (sk)
CZ (1) CZ277728B6 (sk)
DE (1) DE3503679A1 (sk)
DK (1) DK164149C (sk)
ES (3) ES8607984A1 (sk)
FI (1) FI84230C (sk)
FR (1) FR2559065B1 (sk)
GB (2) GB8403360D0 (sk)
GR (1) GR850312B (sk)
HK (1) HK94290A (sk)
HU (1) HU194050B (sk)
IE (1) IE58230B1 (sk)
IL (1) IL74241A (sk)
IT (1) IT1209615B (sk)
NL (1) NL192780C (sk)
NO (1) NO170568C (sk)
NZ (1) NZ211058A (sk)
PT (1) PT79933B (sk)
SE (2) SE462547B (sk)
SG (1) SG80390G (sk)
SK (1) SK278084B6 (sk)
SU (1) SU1605926A3 (sk)
UA (1) UA6028A1 (sk)
ZA (1) ZA85943B (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR880701098A (ko) * 1986-04-01 1988-07-25 로버어트 에이 아미테이지 메틸프레드니솔론/소디움 카르복시메틸 전분 정제 조성물
US5019562A (en) * 1988-01-19 1991-05-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania/Childrens Hospital Corporation Growth inhibiting agent and the use thereof
GB8806367D0 (en) * 1988-03-17 1988-04-13 Erba Carlo Spa Siloxane matrices with internal non-uniform drug distribution
IE60458B1 (en) * 1989-10-26 1994-07-13 Elan Corp Plc Enhanced bioavailability adsorbates
HU222501B1 (hu) * 1991-06-28 2003-07-28 Endorecherche Inc. MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására
US5547948A (en) * 1995-01-17 1996-08-20 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
US5759577A (en) * 1995-01-17 1998-06-02 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
UA65607C2 (uk) 1998-03-04 2004-04-15 Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування
DE19847252B4 (de) * 1998-10-02 2004-02-12 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Bukkal applizierbare bioadhäsive Systeme mit zeitlich gesteuerter Wirkstofffreisetzung enthaltend Testosteronester und fakultativ zusätzlich Testosteron
AU2669700A (en) * 1999-02-24 2000-09-14 Akzo Nobel N.V. Pharmaceutical compositions containing a crystalline form of the progestagen-(17alpha)-17-hydroxy-11-methylene-19-nor-pregna- 4,15-dien-20-yn-3-one (org 30659) and lactose
US20020132839A1 (en) * 2000-06-22 2002-09-19 Ganter Sabina Maria Tablet formulations comprising valsartan
AUPS244002A0 (en) * 2002-05-20 2002-06-13 John Kohnke Products Pty Ltd Agent delivery system
DE10247037A1 (de) * 2002-10-09 2004-04-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Herstellung von festen Dosierungsformen unter Verwendung eines vernetzten nichtthermoplastischen Trägers
JP2005094910A (ja) * 2003-09-17 2005-04-07 Aruze Corp モータ停止制御装置

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3545439A (en) * 1968-01-04 1970-12-08 Upjohn Co Medicated devices and methods
AU454482B2 (en) * 1970-11-05 1974-10-15 Alza Corporation Drug-delivery system
DE2200778B2 (de) * 1971-01-13 1974-04-18 Sandoz Ag, Basel (Schweiz) Verwendung von hochmolekularem, unlöslichem, quervernetztem Polyvinylpyrrolidon als Sprengmittel in festen Arzneiformen
US4038389A (en) * 1975-05-07 1977-07-26 The Upjohn Company Medroxyprogesterone acetate compositions
DE2634004B2 (de) * 1976-07-29 1978-08-10 Bernhard Dr. 8000 Muenchen Lippold Verfahren zur Beschleunigung der Auflösung und Verbesserung der Löslichkeit von schlechtlöslichen zur peroralen Verabreichung bestimmten Arzneistoffen
CA1098443A (en) * 1977-05-20 1981-03-31 Namassivaya Doddi Absorbable p-dioxanone polymer-drug compositions
SE431821B (sv) * 1979-01-29 1984-03-05 Perstorp Ab Lagringsstabilt, prostaglandininnehallande medicinskt preparat
GB2042888B (en) * 1979-03-05 1983-09-28 Teijin Ltd Preparation for administration to the mucosa of the oral or nasal cavity
GB2067900B (en) * 1980-01-25 1983-06-22 Ddsa Pharmaceuticals Ltd Medicinal tablets
DE3006635A1 (de) * 1980-02-22 1981-08-27 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verwendung von mikronisiertem vernetztem, unloeslichem polyvinylpyrrolidon zur stabilisierung von suspensionen
DE3045135A1 (de) * 1980-11-29 1982-06-09 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Pharmazeutische kompositionen enthaltende bioabbaubare polymere
IL61721A (en) * 1980-12-16 1984-03-30 Blank Izhak Nitroglycerin preparations
DE3125178A1 (de) * 1981-06-26 1983-01-13 Gödecke AG, 1000 Berlin Verfahren zur zeitlichen steuerung der freisetzung von wirkstoffen aus wirkstoffzubereitungen, insbesondere arzneimittelzubereitungen
DE3270785D1 (en) * 1981-10-29 1986-05-28 Bayer Ag Process for preparing solid fast-releasing drug formulations of dihydropyridines
DE3205399A1 (de) * 1982-02-16 1983-08-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Feste, schnellfreisetzende arzneizubereitungen mit dihydropyridinen und verfahren zu ihrer herstellung
EP0084190A3 (en) * 1981-12-08 1984-11-28 Fisons Plc Medicinal composition, package and method of making the composition
GB2138286B (en) * 1983-04-19 1986-10-08 Dr Christopher Harry Mortimer Pharmaceutical composition for the treatment of hair loss

Also Published As

Publication number Publication date
SE8500553L (sv) 1985-08-09
GB8503033D0 (en) 1985-03-06
NL192780B (nl) 1997-10-01
KR930009897B1 (ko) 1993-10-13
HK94290A (en) 1990-11-23
DE3503679C2 (sk) 1992-05-07
ES8703278A1 (es) 1987-02-16
IE58230B1 (en) 1993-08-11
BE901664A (fr) 1985-08-06
DK164149C (da) 1992-10-12
ATA31685A (de) 1989-02-15
CH664693A5 (de) 1988-03-31
GR850312B (sk) 1985-06-05
KR850005858A (ko) 1985-09-26
GB2153677A (en) 1985-08-29
DK164149B (da) 1992-05-18
JPH0415769B2 (sk) 1992-03-19
BG60524B2 (bg) 1995-07-28
FR2559065B1 (fr) 1988-09-09
IT1209615B (it) 1989-08-30
FR2559065A1 (fr) 1985-08-09
FI850455L (fi) 1985-08-09
NL8500323A (nl) 1985-09-02
IE850261L (en) 1985-08-08
ES550614A0 (es) 1987-02-16
NL192780C (nl) 1998-02-03
CA1240928A (en) 1988-08-23
FI84230B (fi) 1991-07-31
NO170568B (no) 1992-07-27
NZ211058A (en) 1988-09-29
AU3848885A (en) 1985-08-15
AU577351B2 (en) 1988-09-22
JPS60181017A (ja) 1985-09-14
SU1605926A3 (ru) 1990-11-07
ZA85943B (en) 1985-10-30
SE462547B (sv) 1990-07-16
ES8703277A1 (es) 1987-02-16
UA6028A1 (uk) 1994-12-29
CZ277728B6 (en) 1993-04-14
HU194050B (en) 1988-01-28
ES8607984A1 (es) 1986-06-01
SE8500553D0 (sv) 1985-02-06
NO170568C (no) 1992-11-04
NO850477L (no) 1985-08-09
SG80390G (en) 1990-11-23
ES539874A0 (es) 1986-06-01
ES550613A0 (es) 1987-02-16
DK57085A (da) 1985-08-09
GB8403360D0 (en) 1984-03-14
HUT37890A (en) 1986-03-28
US4632828A (en) 1986-12-30
IL74241A (en) 1988-12-30
IT8519385A0 (it) 1985-02-05
PT79933B (en) 1987-02-02
PT79933A (en) 1985-03-01
FI850455A0 (fi) 1985-02-04
FI84230C (fi) 1991-11-11
IL74241A0 (en) 1985-05-31
CS78485A3 (en) 1992-11-18
DK57085D0 (da) 1985-02-07
DE3503679A1 (de) 1985-08-08
GB2153677B (en) 1988-04-13
AT388869B (de) 1989-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4639370A (en) Pharmaceutical composition
US4344934A (en) Therapeutic compositions with enhanced bioavailability
EP0012523B2 (en) Therapeutic compositions with enhanced bioavailability and process for their preparation
KR100384215B1 (ko) 방출지속성다분산하디로겔시스템-비정질약물
TWI234465B (en) Stable complexes of poorly soluble compounds
AU782282B2 (en) Pharmaceutical composition containing fenofibrate and preparation method
US5980942A (en) Zero-order sustained release matrix tablet formulations of carbamazepine
SK278084B6 (en) Biological usable agent containing as effective matter methylhydroxyprogesterone acetate and method of its production
US20010048946A1 (en) Solid pharmaceutical dosage forms in form of a particulate dispersion
EP0552708A1 (en) Method of producing a solid dispersion of a sparingly water-soluble drug
CA3019257A1 (en) A pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
EP1847260B1 (en) Solid dispersion preparation
JPS63165318A (ja) 光の影響に対して安定化したニフェディピン濃縮物及びその製造方法
CN101732235B (zh) 一种枸橼酸他莫昔芬口服固体制剂的制备方法
CN101754750A (zh) 制备包含奥卡西平的控释固体制剂的方法及由所述方法可获得的制剂
WO2022148005A1 (zh) 一种药物固体分散体及其制备方法
JP2023503385A (ja) 非晶質形態の芳香族複素環式化合物を含む組成物、並びにその調製方法及びその使用
DE60309356T2 (de) Zusammensetzung, durch zusammen vermahlen eines wirkstoffes mit einem n-vinyl-2-pyrrolidon/vinylacetatkopolymers erhältlich
GB2153676A (en) Pharmaceutical composition
CN116019815B (zh) 一种头孢托仑匹酯药物组合物及其制备方法
CA1204665A (en) Therapeutic compositions with enhanced bioavailability
MXPA99008648A (en) Stable compounds of low solub compounds