CN105496965A - 他达拉非固体分散体的制备方法及其药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种他达拉非固体分散体的制备方法，将他达拉非与药学上可接受的载体混合均匀后，加热熔融，再冷却，粉碎得到他达拉非固体分散体，其中药学上可接受的载体选自聚维酮、共聚维酮、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。本发明还公开了含有所述固体分散体的他达拉非片。本发明的制备方法无需使用有机溶剂，有助于降低安全的风险和环保的压力，并降低生产成本，利于实现产品的商业化生产。

Description

他达拉非固体分散体的制备方法及其药物制剂
技术领域
本发明涉及他达拉非固体分散体的制备方法及其药物制剂。
背景技术
研究显示，40岁以上的男性中约有一半的个体患有勃起功能障碍(ED)疾病，严重影响到其生活质量。针对ED发病机制，国内外专家学者从多角度进行了较为深入的研究。尤其是在信号转导通路的层面已取得重大研究成果，现已证实NO-cGMP信号通路是ED发病的关键通路。该研究成果也已应用于临床，作为对环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5型磷酸二酯酶(PDE5)选择性抑制剂如西地那非、他达拉非用于治疗ED均取得了显著的临床效果。他达拉非属PDE5的选择性、可逆性抑制剂。当有性刺激导致阴茎海面体局部释放一氧化氮时，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎血管及海绵体平滑肌细胞内cGMP水平提高。如无性刺激，他达拉非不发生作用。
他达拉非的化学名为6-(1,3-苯并间二氧戊环-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢化-2-甲基，(6R,12aR)-吡嗪并[1’2’:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，商品名希爱力，分子式为C22H19N3O4，分子量为389.41。
目前市售的他达拉非只有普通片剂，但是他达拉非的水溶性差，溶出速率很慢，生物利用度低，给药剂量大，不良反应高。因此，采用适当的技术或方法来增大他达拉非的溶解度，加快他达拉非溶出速率，以提高其生物利用度显得尤为重要。
CN101500572A公开了包含他达拉非和至少一种载体的固体复合物，其中载体选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素或聚乙二醇。CN101500572A还公开了采用溶剂法制备所述固体复合物的方法，溶剂选自C1-C6低级脂肪醇，C3-C8酮。但是，专利说明书及实施例中公开的溶剂用量非常大，例如说明书中公开所选溶剂使得在25℃下他达拉非在其中的溶解度至少约1.2mg/1mL，据此计算，制备1000片20mg规格的他达拉非片剂，需要消耗至少约16.7L溶剂；实施例中也公开了将300mg他达拉非溶解于240mL乙醇中形成溶剂，即制备1000片20mg规格的他达拉非片剂，需要消耗约16L乙醇。
CN104188912A公开了他达拉非固体分散体及其片剂，其中固体分散体的载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮K30、泊洛沙姆中的一种或两种，通过将他达拉非和载体材料溶解于无水乙醇中，50-90℃减压旋转蒸发制得固体分散体。说明书进一步公开了他达拉非100mg溶于80mL无水乙醇中，即制备1000片20mg规格的他达拉非片剂，需要消耗约16L无水乙醇。
虽然现有技术公开了他达拉非固体分散体能有效提高他达拉非的溶解度和溶出速率，但其采用溶剂法制备固体分散体，所用溶剂的量非常大，在制备过程中需要消耗大量的能量以除去所用的溶剂，并且大量的使用有机溶剂会增大安全的风险和环保的压力。
因此仍有进一步改进固体分散体制备方法的需求。
发明内容
本发明首先提供了一种他达拉非固体分散体的制备方法，包括如下步骤：
(a)将他达拉非与药学上可接受的载体混合均匀；
(b)加热步骤(a)的混合物使其完全熔融；
(c)冷却步骤(b)的熔融物，粉碎得到他达拉非固体分散体；
其中药学上可接受的载体选自聚维酮、共聚维酮、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
根据本发明，步骤(b)的过程中应将混合物加热到足够高的温度，以使混合物完全熔融，形成均一的溶液。
根据本发明的方法制备得到的他达拉非固体分散体为固体溶液或玻璃态固溶体，他达拉非在固体分散体中以分子或无定形物的形式存在，表现为XRPD图谱中他达拉非的晶型特征峰消失。
他达拉非在大多数溶剂及聚合物中的溶解度均很小，并且熔点很高(约300℃)，常规的熔融法很难使他达拉非完全熔融或溶解于聚合物载体中，从而制备得到固体溶液或玻璃态固溶体。本发明人经过大量的实验研究，发现采用聚维酮、共聚维酮或聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物作为载体，可以通过加热混合物得到均匀的熔融溶液，而不会发生分解或碳化。
根据本发明，药学上可接受的载体优选为聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
根据本发明，他达拉非与载体的质量比为1:1-1:20，优选为1:3-1:10，更优选为1:5-1:10。
根据本发明，他达拉非固体分散体采用热熔挤出工艺制备，具体的，将他达拉非与药学上可接受的载体混合均匀，置于热熔挤出机中，加热温度控制在140℃至280℃范围内，经热熔挤出机挤出后，冷却凝结成固体，将所述固体粉碎得到他达拉非固体分散体。
根据本发明，热熔挤出机的加热温度可根据物料性质进行调节，使他达拉非与载体的混合物完全熔融。当加热温度过低时，混合物料没有完全熔融，无法得到均一的固体分散体，部分未溶解的他达拉非以结晶粉末的形式分散于载体中；当加热温度适宜时，载体完全熔融，他达拉非溶解于熔融的载体中得到均一的溶液，冷却后得到均一的固体分散体；当加热温度过高时，会加速药物的降解，使产品有关物质的含量增大，不符合药品质量要求。
根据本发明，加热温度优选为160℃至250℃。
根据本发明的一个具体实例，使用赛默Pharma11双螺杆热熔挤出机完成热熔挤出操作。结合本发明的实质内容，本领域技术人员可以使用具有类似功能的单螺杆或双螺杆热熔挤出机，热熔挤出机的型号，螺杆转速等可根据批量及生产效率的要求进行选择。
本发明还提供了一种他达拉非片，含有根据本发明制备方法得到的他达拉非固体分散体，及药学上可接受的添加剂，其药学上可接受的添加剂包括填充剂、崩解剂和润滑剂。
根据本发明，每片他达拉非片含有他达拉非的量为1-40mg，优选2.5-20mg，具体为2.5mg，5mg，10mg，20mg。
根据本发明，填充剂选自乳糖、淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、预胶化淀粉或微晶纤维素中的一种或多种。根据本发明，填充剂用量占片剂总重量的20％-80％。
根据本发明，崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠中的一种或多种。根据本发明，崩解剂用量占片剂总重量的2％-20％。
根据本发明，润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁或硬脂富马酸钠中的一种或多种。根据本发明，润滑剂用量占片剂总重量的0.1％-5％。
本发明还提供了一种他达拉非片的制备方法，将根据本发明制备方法得到的他达拉非固体分散体与药学上可接受的填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，压制成片。
根据本发明的方法制备得到的他达拉非固体分散体为固体溶液或玻璃态固溶体，他达拉非在固体分散体中以分子或无定形物的形式存在。进一步的以所述固体分散体制备得到的他达拉非片，相对于市售产品具有更高的溶出速率。
附图说明
图1：他达拉非原料药的X射线粉末衍射图谱
图2：实施例1的他达拉非固体分散体的X射线粉末衍射图谱
图3：实施例1的他达拉非片与市售产品20mg的溶出曲线比较
具体实施方式：
下面结合具体实施例对发明进行进一步说明，但本发明的范围不局限于以下实施例。
实施例1：
将他达拉非与聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物混合均匀，采用赛默Pharma11双螺杆热熔挤出机挤出，螺杆转速10-30rpm，控制如下表的加热温度，挤出物冷却后使用锤式粉碎机粉碎成颗粒，筛网孔径1.0mm；颗粒与甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压制成片。
实施例2：
将他达拉非与聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物混合均匀，采用赛默Pharma11双螺杆热熔挤出机挤出，螺杆转速10-30rpm，控制如下表的加热温度，挤出物冷却后使用锤式粉碎机粉碎成颗粒，筛网孔径1.0mm；颗粒与甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压制成片。
实施例3：
物料名称 每千片用量(g)
他达拉非 10
聚维酮 150
微晶纤维素 52.5
交联聚维酮 25
滑石粉 10
硬脂酸镁 2.5
将他达拉非与聚维酮混合均匀，采用赛默Pharma11双螺杆热熔挤出机挤出，螺杆转速10-30rpm，控制如下表的加热温度，挤出物冷却后使用锤式粉碎机粉碎成颗粒，筛网孔径1.0mm；颗粒与微晶纤维素、交联聚维酮、滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，压制成片。
实施例4：
物料名称 每千片用量(g)
他达拉非 5
共聚维酮 100
单水乳糖 80
微晶纤维素 39
交联聚维酮 15
交联羧甲基纤维素钠 10
硬脂酸镁 1
将他达拉非与共聚维酮混合均匀，采用赛默Pharma11双螺杆热熔挤出机挤出，螺杆转速10-30rpm，控制如下表的加热温度，挤出物冷却后使用锤式粉碎机粉碎成颗粒，筛网孔径1.0mm；颗粒与单水乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压制成片。
实施例5：
将他达拉非与聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物混合均匀，采用赛默Pharma11双螺杆热熔挤出机挤出，螺杆转速10-30rpm，控制如下表的加热温度，挤出物冷却后使用锤式粉碎机粉碎成颗粒，筛网孔径1.0mm；颗粒与单水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，压制成片。
实施例6：
将他达拉非与聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物混合均匀，采用赛默Pharma11双螺杆热熔挤出机挤出，螺杆转速10-30rpm，控制如下表的加热温度，挤出物冷却后使用锤式粉碎机粉碎成颗粒，筛网孔径1.0mm；颗粒与甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，压制成片。
实施例7：
将他达拉非与聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物混合均匀，采用赛默Pharma11双螺杆热熔挤出机挤出，螺杆转速10-30rpm，控制如下表的加热温度，挤出物冷却后使用锤式粉碎机粉碎成颗粒，筛网孔径1.0mm；颗粒与甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀，压制成片。
实施例8：
取他达拉非原料药、实施例1的他达拉非固体分散体样品分别进行X射线粉末衍射检测，图谱分别见图1和图2。
实施例9：
按照中国药典2015年版四部通则0931规定的溶出度测定法第二法(桨法)测定，以0.1N盐酸1000ml为溶出介质，温度为37±0.5℃，转速50rpm。取实施例1的他达拉非片样品、市售产品(他达拉非片20mg)各6片分别检测溶出曲线，于5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min各取样5ml，0.45μm微孔滤膜过滤，使用HPLC法测定溶出曲线，结果见图3。结果表明本发明的他达拉非片具有比市售产品明显更快的溶出速率。

Claims (9)

1.一种他达拉非固体分散体的制备方法，包括如下步骤：
(a)将他达拉非与药学上可接受的载体混合均匀；
(b)加热步骤(a)的混合物使其完全熔融；
(c)冷却步骤(b)的熔融物，粉碎得到他达拉非固体分散体；
其中药学上可接受的载体选自聚维酮、共聚维酮、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
2.如权利要求1的制备方法，其特征在于所述的载体为聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
3.如权利要求1的制备方法，其特征在于他达拉非与载体的质量比为1:1-1:20。
4.如权利要求3的制备方法，其特征在于他达拉非与载体的质量比为1:3-1:10。
5.如权利要求4的制备方法，其特征在于他达拉非与载体的质量比为1:5-1:10。
6.如权利要求1的制备方法，其特征在于采用热熔挤出工艺制备，具体的包括如下步骤：
(a)将他达拉非与药学上可接受的载体混合均匀；
(b)将步骤(a)的混合物置热熔挤出机中，控制加热温度140-280℃，挤出物冷却后经粉碎得到他达拉非固体分散体。
7.如权利要求6的制备方法，其特征在于加热温度为160-250℃。
8.一种他达拉非片，含有根据如权利要求1-7任一项所述的制备方法得到的他达拉非固体分散体，及药学上可接受的添加剂，其中药学上可接受的添加剂包括填充剂、崩解剂和润滑剂。
9.如权利要求8所述的他达拉非片，其特征在于填充剂选自乳糖、淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或几种，填充剂用量占片剂总重量的20％-80％；崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或几种，崩解剂用量占片剂总重量的2％-20％；润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或几种，润滑剂用量占片剂总重量的0.1％-5％。
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WW01 Invention patent application withdrawn after publication
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Application publication date: 20160420