CN111629766A - 水凝胶组合物及其用途 - Google Patents

水凝胶组合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN111629766A
CN111629766A CN201880077882.8A CN201880077882A CN111629766A CN 111629766 A CN111629766 A CN 111629766A CN 201880077882 A CN201880077882 A CN 201880077882A CN 111629766 A CN111629766 A CN 111629766A
Authority
CN
China
Prior art keywords
composition
teat
chitosan
animal
solid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880077882.8A
Other languages
English (en)
Inventor
C.L.布朗
A.塞里恩
N.科坦耶
O.苏亚雷兹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zoetis Services LLC
Original Assignee
Zoetis Services LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zoetis Services LLC filed Critical Zoetis Services LLC
Publication of CN111629766A publication Critical patent/CN111629766A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/722—Chitin, chitosan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0041—Mammary glands, e.g. breasts, udder; Intramammary administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
    • A61L27/446—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with other specific inorganic fillers other than those covered by A61L27/443 or A61L27/46
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
    • A61L27/46—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with phosphorus-containing inorganic fillers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/12—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L31/125—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
    • A61L31/127—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix containing fillers of phosphorus-containing inorganic materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/12—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L31/125—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
    • A61L31/128—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix containing other specific inorganic fillers not covered by A61L31/126 or A61L31/127
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

本申请提供组合物，所述组合物被配置为以可流动液体形式提供，但是被配置为基于pH的变化而转变为固体或半固体凝胶。pH的变化可能由所述组合物本身中所用的一种或多种材料引起，或者是基于遇到具有明显不同pH的环境所引起。所述组合物特别适合于用作非人类哺乳动物，特别是牛中的乳头密封剂。

Description

水凝胶组合物及其用途
技术领域
本公开涉及被配置为表现出pH依赖性性质的组合物以及使用此类组合物的方法。更具体地说，组合物可被配置为在约生理pH下形成固体或半固体凝胶并且在较低pH下为可流动流体。
背景技术
水凝胶为分散在水或其他生物流体中的高度水合的大分子网络。诸如天然组织的生物结构的复杂性已导致研究人员探索使用生物材料和医疗装置，所述生物材料和医疗装置以液体的形式被引入到受试者皮肤上或体内并且在应用或注射期间或之后变成固体或类似于固体。例如，已显示了壳聚糖水凝胶可用于软骨再生以及与急性和慢性软骨缺损有关的膝部疼痛的预防。还显示了基于壳聚糖的凝胶通过截留大量的新合成阴离子蛋白聚糖而变成并充当用于封装椎间盘(IVD)细胞的支架。已知壳聚糖在诸如磷酸盐衍生物的若干多价阴离子的存在下形成热致可逆的凝胶。例如，在PCT国际公布号WO 99/07416和美国专利号6,344,488中已经描述了诸如壳聚糖/有机磷酸盐水性体系的离子多糖凝胶的温度受控pH依赖性形成。然而，由诸如壳聚糖的离子多糖制成的水凝胶较弱，并且通常仅在将聚合物和盐溶液混合后的相对较长的等待时间之后才形成。这主要是由于以下事实，即因为壳聚糖的溶解度较差，所以难以用高浓度的壳聚糖，特别是高分子量壳聚糖，来获得均匀的、充分水合的壳聚糖溶液。此外，一些医疗应用需要具有期望的大孔隙率和机械性能的固体结构。因此，需要仅在通过特定生理刺激触发时才可达到期望的机械性能和/或渗透性性质的刺激-响应性植入物和贴剂。
美国专利号9,034,348公开了形成水凝胶的可注射壳聚糖混合物。其中描述了在接近生理pH和37℃下形成水凝胶的壳聚糖组合物，其包含至少一种类型的乙酰化度在约30％至约60％范围内的壳聚糖和至少一种类型的脱乙酰度为至少约70％的壳聚糖。其中还公开了在接近生理pH和37℃下形成水凝胶的壳聚糖组合物，其包含至少一种类型的脱乙酰度为至少约70％并且分子量为10-4000kDa的壳聚糖和至少一种类型的分子量为200-20000Da的壳聚糖。其中还公开了壳聚糖组合物的制备方法和用途。
美国专利申请公布号2010/0028434公开了温度受控并且pH依赖性的自胶凝生物聚合物水溶液。其中描述了用于产生自胶凝体系和凝胶的生物聚合物液体水性组合物，其包含酸性基于水的介质、0.1至10重量％的pH胶凝酸溶性生物聚合物以及0.1至10重量％的具有碱性特征且pKa在6.0与8.4之间的水溶性分子或具有碱性特征且pKa在6.0与8.4之间的分子的水溶性残基或序列。液体组合物的最终pH的范围为5.8至7.4，并在10至70℃的温度范围内形成稳定的固体并且均匀的凝胶。还描述了用于制备组合物的方法及其用途。
美国专利申请公布号2010/0285113公开了具有增强的稳定性的反向热胶凝复合水凝胶。其中描述了复合水凝胶，其包含阴离子多糖或其衍生物(诸如透明质素(hyaluronan)(通常也称为透明质酸)或其衍生物)的水溶液与甲基纤维素或其另一水溶性纤维素衍生物的水溶液的共混物，所述共混物具有分散的聚合物粒子，诸如在其中的选自微粒子和纳米粒子的疏水性聚合物粒子，并且其中水凝胶的稳定性相对于单独水凝胶的稳定性增强。聚合物粒子可以包含至少一种治疗剂，在这种情况下，每种治疗剂均表现出线性缓释速率，其可通过选择微粒子和/或纳米粒子的适当聚合物制剂进行调节或改变。复合材料可以是可注射的，并且在不存在治疗剂的情况下可以用作重建和整容外科的填充剂或者可以充当后续递送治疗剂的平台。
在有关兽医健康问题的范围内，乳腺炎为通常由细菌引起的乳腺炎症，所述细菌在大部分情况下通过乳头管口进入腺体。在腺体的非泌乳期或“干乳期”期间，角蛋白在乳头管口和条纹管中的沉积形成主要防御机制。在动物乳头中形成的角蛋白栓形成保护屏障，并且乳头中的Furstenburg's Rosette的免疫力丰富(immune-rich)的组织以及干乳期乳牛分泌物的天然保护因子均含有大量天然存在的抗细菌物质(阳离子蛋白)，其抑制细菌从乳头管口到达乳头池(乳头状窦)和腺体池。然而，在泌乳期结束时动物进入干乳期时、在动物干乳期期间和/或在产犊期间，这种角蛋白栓和这些天然免疫防御机制可被细菌入侵攻克。因此，细菌入侵腺体并在干乳期期间或更具体地在产犊之后立即引起乳腺炎。
引起乳腺炎的主要病原体为：葡萄球菌种，例如无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)等；牛棒杆菌(Coryne bacteriumbovis)；支原体；大肠菌群，例如大肠杆菌(Esherichia coli)、克雷伯氏菌属种(Klebsiella spp.)、肠杆菌属种(Enterobacter spp.)和柠檬酸杆菌属种(Citrobacterspp.)；环境链球菌种，例如停乳链球菌(Strep.dysgalactiae)、乳房链球菌(Strep,uberis)和肠球菌属种(Enterococcus spp.)；假单胞菌属种(Pseudomonas spp.)等。尽管乳腺炎主要由细菌引起，但炎症也可能由于病毒感染(例如，牛疱疹病毒II和IV、副痘病毒例如伪牛痘等)或非典型病原体如真菌微生物(例如念珠菌属种(Candida spp.)和曲霉属种(Aspergillus spp.))或藻类微生物(例如原壁菌属种(Prototheca spp.))感染(无论是否发展继发性细菌感染)而产生。
由病原体的存在所致的乳腺炎可成为乳牛场范围内的高度传染性条件，其导致乳品工业的巨大生产损失。然后，由于有害病原体的作用或各种使乳不适合人类食用的处理，导致可饮用的乳减少。尽管严重的情况可能以死亡告终，但不受阻碍的爆发也对动物乳房造成永久性伤害。作为乳畜的主要地方病，乳腺炎危害动物的健康并且常常需要相当昂贵的兽医护理。保护泌乳前期免受延续自干乳期的现有和新感染的价值仍然对行业具有高度价值。显然，乳腺炎的治疗和控制是维持动物健康并降低乳品工业中的高的乳生产成本的重要目标。
为此，已经开发了试图密封动物乳头以预防乳腺炎和其他病状的产品，例如，在挤乳期期间密封乳头外表面和条纹管的屏障乳头浸液(barrier teat dip)以及在干乳期期间阻断或密封乳头管或堵塞乳头池的内部乳头密封剂，尤其是针对小母牛和先前经历过一次或多次妊娠的乳牛。
连同这些产品一起，本领域中描述了几种减少乳腺炎发生率的方法，例如：包括从单个递送装置顺序地将抗微生物制剂和密封制剂递送到非人类动物乳头管中的方法，其中密封制剂为无毒重金属盐，例如铋(美国专利号8,353,877)；向乳头管和/或乳头窦应用包含外源性角蛋白的组合物的方法(美国专利号8,226,969)；通过向动物乳头管中输注一定量的乳头密封制剂来在动物干乳期期间在乳头管中形成物理屏障以实现预防的方法，其中乳头密封制剂包含无铋、无毒的重金属钛、锌、钡盐或其组合并且物理屏障不在用动物乳制成的乳制品中引起黑点缺陷(美国专利号7,906,138)；在干乳期期间在动物乳头管中形成无抗感染剂的物理屏障以预防性治疗乳腺炎的方法，其包括在没有抗感染剂的情况下将密封制剂输注至动物乳头管中的步骤，其中密封制剂包含在具有诸如液体石蜡的媒介物的硬脂酸铝的凝胶基质中或在包含聚乙烯凝胶的凝胶基质中的无毒重金属盐(例如铋)(美国专利号6,254,881)等。
现有的密封制剂或外部浸泡产品都不能在外部密封乳畜乳头持续足以预防乳腺炎的量的时间，特别是在动物中，例如在小母牛中，可为致命的和/或极易传染的形式。此外，尽管乳头密封剂已被确立为无论选择或施用何种抗生素都提供较高保护水平的可行方法，但市场上当前的产品仍无法满足易用性和长效的组织粘附性、易去除性、避免乳污染以及防止陈年乳酪中的黑点缺陷的需求。因此，需要一种无毒制剂，其对于动物训练员施用而言是容易且安全的，并且优选地直接在组织上(即，“原位”)形成有效、长效的密封。另外，密封制剂必须不干扰乳畜的乳、由乳制成的酸乳或乳酪产品的质量，特别是密封剂必须避免陈年乳酪中的黑点缺陷。实际上，兽医领域中存在确定的、领域公认的寻找长效、无毒、无刺激密封制剂的需求，所述制剂在动物乳头上形成足够的屏障，以预防由病原体引起的乳腺炎或显著降低其发生率，优选地不使用需要针对公众食用动物乳的停药期的抗生素或其他药剂。还存在确定的寻找长效密封制剂的需要，所述密封制剂可以包含用于有效治疗或预防乳腺炎的抗生素等。
发明内容
本公开提供了被配置用于形成耐用的密封和/或坚固固体并且因此适用于多种医疗和兽医领域的组合物。具体地，组合物适合于在乳畜乳头管中形成物理屏障，以用于预防性治疗或预防主要在动物进入干乳期时或在干乳期期间发生的乳腺病症。有利地，组合物可提供为可流动流体的形式，其可以从外部应用到动物乳头并且/或者可输注到乳头管或池内。优选地，组合物在应用后迅速胶凝或固化以形成坚固固体。组合物可与应用装置和/或输注装置组合以形成用于将组合物应用至非人类哺乳动物的系统。组合物作为乳头密封剂有效阻断了引起乳腺炎的微生物对乳腺的入侵或减少了感染的发生或再发生。
因此，在一个或多个实施方案中，本公开涉及一种组合物，其包含：壳聚糖；生物相容性酸；填充剂；流化剂；和基于组合物的总重量的至少50重量％的水性介质；其中组合物在小于6的pH下为可流动流体并且在约6.5或更大的pH下为固体或半固体凝胶。在一个或多个实施方案中，可以关于以下陈述中的一个或多个进一步定义组合物，所述陈述可以以任何顺序或数量组合。
壳聚糖可以基于组合物的总重量的约2重量％至约5重量％的量存在。
壳聚糖的脱乙酰度可大于90％。
生物相容性酸可以基于组合物的总重量的约0.5重量％至约5重量％的量存在。
生物相容性酸可为有机酸。
生物相容性酸可为乙酸。
壳聚糖和生物相容性酸可以约1:1至约4:1的壳聚糖与酸的重量比存在。
填充剂可以基于组合物的总重量的约10重量％至约40重量％的量存在。
填充剂可以选自由磷酸钙、氧化铝、碳酸钙、二氧化硅及其组合组成的组。
流化剂可以选自由聚乙二醇、甘油及其组合组成的组。
组合物可以大致上不含任何纤维素材料。
在进一步实施方案中，本公开可以提供一种治疗非人类哺乳动物的方法。例如，所述方法可以包括将如本文所述的组合物施用于非人类哺乳动物的乳头、乳头管或乳头池。
附图说明
可以参考附图进一步描述本公开，在附图中：
图1为显示根据本公开的实施方案的组合物中的二代磷酸盐含量与溶液pH之间的相关性的图；
图2为显示根据本公开的实施方案的组合物的储能模量(G')与pH之间的相关性的图；
图3为显示根据本公开的实施方案的组合物在25℃下的储能模量与pH之间的关系的图；
图4为显示在37℃下储存于牛乳中后，用根据本公开的实施方案的组合物形成的凝胶的侵蚀和溶解的图；并且
图5为显示根据本公开的实施方案的组合物在高压处理前和后的可注射性的图。
具体实施方式
现在将参考附图在下文中对本公开的一些方面进行更全面的描述，在附图中示出了本公开的一些但不是全部实施方式。实际上，本公开的各种实施方式可以以许多不同的形式表达，并且不应被解释为限于本文所阐述的实施方式；相反，提供这些示例性实施方式以使本公开详尽且完整，并且将本公开的范围完整地传达给本领域的技术人员。除非上下文另外清楚地指出，否则如本说明书中和所附权利要求书中所使用，单数形式“一(个/种)”、“所述”包括复多个指代物。
本公开涉及特别适用于例如非人类哺乳动物的乳腺组织中的组合物。组合物优选包含壳聚糖、生物相容性酸、多价盐和水性介质。组合物被配置为基于组合物的pH和/或组合物的环境pH而在可流动流体与大致上不可流动固体或半固体凝胶之间转变。在一个或多个实施方案中，本发明的组合物可以被配置为在pH改变时快速胶凝，以提供足够坚固以承受生理条件下的机械或液压压力的固体或半固体凝胶。另外，当处于便于为固体或半固体凝胶形式的条件下时，组合物被配置用于抵抗和/或完全避免渗漏和/或滴落。这样，在注射到哺乳动物受试者体内后，组合物可以大致上为“无滴落、无渗漏栓”的形式。
本公开进一步提供了受益于制剂特征的组合物的许多医疗和兽医用途。尽管人类应用将通过本公开而变得显而易见，但是优选的用途涉及在乳畜乳头(或其一部分)中或上形成物理屏障以预防性治疗乳腺病症的独特方法。组合物可特别用于治疗通常在动物开始“不泌乳(dry-off)”时或在通常称为“干乳期”的时间期间发生的乳腺病症。在一些实施方案中，与组合物的优选用途一致的治疗方法可包括将如本文所述的组合物施用于动物乳头、乳头管或乳头池的全部或一部分。组合物在注射前处于一定pH下，使得组合物为可流动流体。具体地讲，“可流动流体”的tanδ将小于0。注射后，组合物可以处于一定pH下，使得其迅速转变成固体或半固体凝胶并且因此可以被配置为形成耐用的密封和/或坚固固体。具体地讲，“固体凝胶”的tanδ将大于0。具体地讲，“半固体凝胶”的tanδ将等于0。当前公开的组合物和方法可对于减少和/或预防引起乳腺炎的微生物对乳腺的入侵来说特别有益。因此，所述组合物和方法可用于减少和/或预防非人类哺乳动物中的新感染或再感染的发生率。
本公开包括用于形成乳畜的物理屏障的系统，以预防乳腺病症或减轻感染的有害影响，所述物理屏障优选为乳头管内的内部屏障。系统可以包括如本文所述的组合物和用于将组合物输注到动物乳头池中的递送装置。此类系统允许阻断引起乳腺炎的微生物对乳腺的入侵或降低感染发生或再发生的风险的治疗。更具体地讲，本公开提供了以下方法和系统，其中组合物主要在动物开始不泌乳时或在家畜乳畜的干乳期期间输注，家畜乳畜优选为小母牛或母牛，但是还可以包括其他动物，例如山羊、绵羊、水牛等。组合物可被配置为在干乳期期间用于帮助预防和控制乳腺炎，因此在干乳期期间和泌乳期的第一阶段(产犊后)中减少临床和亚临床病例。通过在整个干乳期内保留在乳头管中，本发明公开的组合物消除和/或减少了产前乳畜中的微生物在高风险期期间在通过乳头管的入侵。
在一个或多个实施方案中，本公开可提供用于抵抗乳畜中的微生物乳腺炎的方法，所述方法允许将从动物获得的乳用于生产乳制品。此类方法可包括在乳畜的相关乳腺组织上或在乳头管内直接应用或输注如本文所述的组合物以形成乳头封(teat seal)。因此，本发明公开的组合物有效地用作乳头密封剂，其可以在干乳期时通过乳房内施用给每个乳头来提供。优选地，在感染健康动物之前施用或输注本发明的组合物。
在进一步实施方案中，本公开提供了用于减少在乳制品的生产中允许公众食用之前的从治疗乳腺炎的动物获得的乳的停药时间的方法。具体地，本发明公开的组合物可以局部应用于动物的乳头管或输注于其中。
在一些实施方案中，本公开还提供了用于减少从动物获得的乳的停药时间的方法，所述动物经过预防性治疗以预防乳腺炎或减少其频率，从而改善乳制品的生产。具体地，本发明公开的组合物可以局部应用于动物的乳头管或输注于其中。
本发明公开的组合物可以通过乳房内输注或通过浸泡乳头或其他应用方法(例如，擦拭、喷涂等)来施用。可以在动物开始不泌乳时或在干乳期期间进行施用。然而，在一些实施方案中，可以在非泌乳动物的产后期期间或在动物的产前期期间施用组合物。
本发明公开的组合物能够有利地以可容易地应用或以其他方式施用于适当组织的可流动流体的形式制备。然而，组合物还被配置为在治疗部位的pH条件下快速转变成固体或半固体凝胶。特别地，应当理解，非人类哺乳动物的乳头通常表现出在约6.8至约7.7范围内的pH。因此，本发明的组合物可以在小于此范围的pH下提供并且在这种较小的pH范围内为可流动流体的形式。由于组合物中所用的材料的性质和/或在施用部位处存在pH增加部分，组合物同样能够增加pH。
应当理解，本文所用的全部科学和技术术语都具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。给出下面的定义只是为了说明与本公开结合使用的主要术语的一般含义。
术语“乳房”在本文中是指雌性反刍动物如母牛、山羊、绵羊、水牛等的腺体、乳腺结构。在母牛中，乳房包括四个独立的腺体，每个腺体有一个乳头和一个出口管，而绵羊和山羊有两个腺体。
术语“乳头”在本文中是指乳腺的含有乳或乳头窦的一部分的突出部分。
术语“乳头密封剂”在本文中是指用于在动物乳头表面上或动物乳头内部形成物理屏障的组合物和装置。乳头密封剂可以在乳头表面上、乳头条纹管内部和/或乳头池内部。
术语“抗微生物剂”在本文中是指杀死诸如细菌、病毒、真菌、酵母或原生动物的微生物或者抑制其生长或繁殖的物质。
除非另外说明，否则术语“溶液”在本文中是指溶液、悬浮液或分散体。
如本文所用，术语“喷雾”是指雾化组合物，诸如包含小的或大的液滴，诸如出于递送组合物的广泛应用的预期目的通过气溶胶应用器或泵喷雾应用器来应用。
术语“液流”在本文中是指组合物的连续、直接并且集中的应用。
术语“输注”在本文中是指将流体或溶液连续引入到腔体、血管或池中。
术语“哺乳动物”在本文中是指哺乳动物类的温血脊椎动物，其包括人和动物，他们在皮肤上具有毛发或毛皮，雌性从产乳的乳腺分泌乳汁以用于滋养幼仔并且具有四腔心脏。
对于涉及乳腺炎的本公开的实施方案，术语“动物”在本文中是指具有泌乳期的雌性非人哺乳动物，其包括但不限于家畜动物，诸如母牛、绵羊、山羊、马、猪、水牛等。优选地，动物为乳牛。尽管“母牛”和“小母牛”都是雌性牛，但是术语“小母牛”在本文中是指未生过小牛的任何幼小雌母牛，通常是已断奶且年龄小于3岁的小母牛。术语“母牛”通常是指已生过小牛的年长雌性动物。
术语“干乳期”在本文中是指母牛或其他乳畜的泌乳周期的非泌乳期。干乳期发生在一个泌乳周期结束与下一次泌乳期开始之间。在每个泌乳周期结束时，在动物进入干乳期时，动物开始“不泌乳”阶段，其包括与动物非泌乳期(干乳期)停止产乳有关的平常生理、代谢和内分泌变化。
术语“乳制品”在本文中是指含有任何量的以液体或粉末形式的乳的产品。其还包括乳酪和酸乳。
术语“产后”在本文中是指在产犊后立即开始并持续约六周的时间段。
术语“产前”在本文中是指在妊娠期间在产犊之前的时间段。
术语“围产”在本文中是指正好在产犊之前和之后的时间段。
术语“退化”在本文中是指母牛停止产奶后的前两到三周。
术语“角蛋白栓”在本文中是指乳牛在干乳期停止产乳之后的乳头管/条纹管的基于角蛋白的堵塞。
术语“微生物入侵”在本文中是指例如像细菌(特别是成脓细菌或坏死性细菌)、病毒、真菌、酵母、原生动物等的病原微生物的移动，它们增殖到体组织或体腔中，导致可进展为感染和/或疾病的组织损伤。出于本公开的目的，“微生物入侵”在本文中通常指“细菌入侵”。
术语“固体”是指在环境条件下不可流动的物理形式。
术语“半固体”是指不为固体但足够粘稠以抵抗在环境条件下流动的物理形式。
术语“凝胶”是指大致上稀的交联系统，当处于稳态时，其表现出不流动。按重量计，凝胶主要是液体，但由于在液体内由存在于凝胶中的聚合物形成的三维交联网络而表现得像固体。
术语“固化”和“胶凝”在本文中可互换用于指代液态与固态(或半固态)之间的相变。
术语“聚合物”在本文中是指包括一组大分子的材料。聚合物中包括的大分子可以是相同的或可以以一些方式彼此不同。
如本文关于聚合物所用，术语“分子量(MW)”是指聚合物的数均分子量、重均分子量或熔体指数。
术语“弹性模量”(也称为“杨氏模量”或储能模量(G'))在本文中定义为材料中的随施加应变的应力变化(即剪切应力(每单位面积的力)与剪切应变(比例变形)的比率)。基本上，弹性模量是弹性材料的刚度的定量测量，其测量被测材料恢复到其初始形状和大小的能力。可以使用从胡克定律得出的式计算G'，所述式指出弹性模量等于应力与应变的比率(即施加压力与大小的分数变化的比率)。弹性模量的量度被报道为每单位面积的受力(牛顿与单位面积的标准公制比率(N/m2)或帕斯卡(Pa)，其中一帕斯卡等同于施加到一平方米(1m2)的面积上的一牛顿(1N)的力)。帕斯卡单位是领域公认的术语，常常用于定义压力、拉伸强度、应力和弹性的单位。
术语“损耗角正切tanδ”或“tanδ”在本文中是指相角的正切，即粘性模量(G")与弹性模量(G)的比率，以及流体的弹性的存在与否以及弹性程度的有用量词。
如本文所用，“强”旨在表示弹性模量G'在生理温度下通常可以广泛地在约420Pa或更高、约600Pa至约10,000Pa或约6000Pa至约10,000Pa等范围内。基于刚度水平，例如固体主体在其上被施加负荷时变形。如果材料是弹性的，则主体在移除负荷后恢复到其初始形状。“强固体”通常是固体或半固体凝胶，其在生理条件(例如37℃和/或接近生理pH)下的G'通常高于约560Pa，但是取决于制备、灭菌或储存制剂的加工步骤中的其他因素，在低于约560Pa或高于约10,000Pa时可形成强固体。本文所用的术语“生理温度”旨在表示哺乳动物的正常体温范围。
目前公开的组合物包括壳聚糖，其为可商购的、相对廉价的聚合物，所述聚合物通过几丁质的部分至大体碱性N-脱乙酰化而获得，所述几丁质是由经由P-l,4-糖苷键连接的N-乙酰基葡糖胺单元制成的线性多糖。一般使用热的浓氢氧化物溶液(通常是氢氧化钠)进行脱乙酰化过程。壳聚糖是生物相容、无毒且非免疫原性的，从而允许其在医疗、药学、化妆品和组织构建领域中使用。此外，壳聚糖被某些特定的酶例如溶菌酶代谢切割，且因此可以认为是可生物降解的。另外，已知壳聚糖促进伤口愈合并表现出抗细菌、抗真菌和抗肿瘤性质。
为了用于本发明的组合物中，壳聚糖至少表现出指定脱乙酰度可为优选的。在一些实施方案中，壳聚糖的脱乙酰度(％DDA)为至少约75％、至少约77％、至少约80％或至少约90％(例如，最大为99.9％的脱乙酰)。在一些实施方案中，壳聚糖的％DDA可为约75％至约99.9％、约90％至约99.9％或约95％至约99.9％。
壳聚糖优选以约1重量％至约10重量％的量存在。在一些实施方案中，可为优选的是以相对低的浓度包括壳聚糖，例如基于组合物的总重量的约1.5重量％至约6重量％、约2重量％至约5重量％或约3重量％至约5重量％。
在一个或多个实施方案中，本发明的组合物除壳聚糖外还可包含一种或多种亲水性聚合物。合适的亲水性聚合物的实例包括但不限于甲基纤维素(MC)例如甲基纤维素醚或纤维素醚、聚乙酸乙烯酯(PVA)、PVA-酰化物、羟丙基纤维素(HPC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、透明质酸(HA)、泊洛沙姆(poloxamer；一种非离子型三嵌段共聚物)诸如
Figure BDA0002518517920000141
海藻酸钠或另一能够形成在足够高的pH下具有高粘度的热敏性凝胶的水溶性多糖。亲水性聚合物可以是酰化的。在一些实施方案中，可能期望限制组合物中可能在形成pH范围下不适当地增加溶液粘度的固体的含量。这样，可以从本发明的组合物中明确排除一种或多种亲水性聚合物(壳聚糖除外)。例如，纤维素材料可以在形成pH范围下显著地使一些组合物变硬，并且因此可以明确排除。在一些实施方案中，组合物可以大致上不含任何纤维素材料(例如，包括小于0.1重量％的纤维素材料)。当除壳聚糖外还存在时，亲水性聚合物可以基于组合物的总重量的约0.1重量％至约20重量％的浓度存在。
本发明的组合物还可包含一种或多种填充剂。填充剂对于增加组合物的密度特别有用并因此确保例如在乳头内的正确放置。填充剂可以是固体材料，并且可以是颗粒(例如粉末)形式。优选地，填充剂在25℃下在大致上纯的水中不溶或在大致上纯的水中仅表现出低溶解度(例如，溶解度小于25克/升、小于10克/升或小于1克/升)。因此，在大致上纯的水中表现出无溶解度或如上所定义的低溶解度的材料因此可以被表征为水不溶性固体填充剂。填充剂应对哺乳动物是无毒的，并且以如本文所述的使用方式无刺激(例如，对乳畜的乳头无刺激)。在一些实施方案中，填充剂可以完全不含或大致上不含任何金属。填充剂特别地可以是无机填充剂，例如无机盐。尤其可以使用钙盐。适用作本发明的组合物的各种实施方案中的填充剂的材料的非限制性实例包括磷酸钙、氧化铝、碳酸钙、二氧化硅及其组合。
单一填充剂或填充剂的组合可以至少1重量％、至少2重量％、至少5重量％或至少20重量％(例如，最大约50重量％)的总量包含在组合物中。在一些实施方案中，一种或多种填充剂以基于组合物的总重量的约1重量％至约40重量％、约5重量％至约40重量％、约10重量％至约40重量％、约10重量％至约30重量％或约15重量％至约25重量％的总量存在。
可以选择组合物中使用的一种或多种填充剂含量以及一种或多种特定填充剂，以便获得组合物的所需密度。优选地，液体形式的组合物的密度为至少1.05g/cm3、至少1.1g/cm3或至少1.2g/cm3。在一些实施方案中，液体形式的密度为约1.05g/cm3至约5g/cm3、约1.1g/cm3至约4g/cm3或约1.15g/cm3至约3g/cm3。
组合物还包含一种或多种生物相容性酸。在一些实施方案中，生物相容性酸尤其可以包括有机酸，例如乙酸。酸优选以足以将组合物的pH降低至低于使得组合物为可流动液体形式的点的量存在。在一些实施方案中，酸可以基于组合物的总重量的约0.2重量％至约10重量％、约0.5重量％至约5重量％或约1重量％至约3重量％的量存在。
在一些实施方案中，壳聚糖和酸可以限定的比率提供。例如，壳聚糖和生物相容性酸可以约1:1至约4:1的壳聚糖与酸的重量比存在于组合物中。优选地，壳聚糖与酸的比率为约1:1至约3:1、约1:1至约2:1或约1:1至约1.5:1。
组合物还包含一种或多种流化剂。合适的流化剂可以是可用于降低在形成pH下的溶液粘度的材料。壳聚糖的使其特别可用于如本文所述的方法的性质可导致具有初始粘度的组合物，所述初始粘度导致难以例如通过注射器来递送组合物。因此，添加一种或多种流化剂可有利于降低溶液粘度以改善液体组合物的流动性质，例如可注射性。流化剂优选本质上是亲水的，并且可以是聚合物材料或非聚合物材料。适于根据本公开使用的流化剂的非限制性实例包括聚乙二醇(PEG)和甘油。单一流化剂或流化剂的组合可以以约0.1重量％至约30重量％、约0.5重量％至约25重量％、约1重量％至约20重量％或约5重量％至约15重量％的总含量存在于组合物中。
流化剂的量可涉及液体组合物的可注射性。优选地，液体组合物表现出足够的流动性，使得液体可以在施加的力小于200N、小于175N或小于150N，例如约10N至约200N、约25N至约180N、约60N至约160N或约80N至约140N的情况下通过具有内径在约1.25-2.0mm之间的套管的注射器。
本发明的组合物还包含至少最小含量的水性介质。可以使用大致上纯的水或去离子水；但是，可以使用其他基于水的介质。在一些实施方案中，组合物包含基于组合物的总重量的至少50重量％、至少55重量％或至少60重量％的水性介质(例如，最大80重量％)。特别地，水性介质可以基于组合物的总重量占组合物的约50重量％至约80重量％、约55重量％至约75重量％或约60重量％至约70重量％。
在一个或多个实施方案中，组合物还可任选地包含一种或多种药剂，特别是具有抗细菌、抗病毒、抗真菌或抗寄生虫活性的抗微生物剂等。一种或多种药剂将在组合物形成时被捕获在组合物中并且立即或在一段时间之内从组合物中释放。由于乳腺炎中典型的侵入性(off ending)病原体是细菌，所以组合物可有利地包含抗细菌剂。有多种可用于动物中的抗细菌剂。这些抗细菌剂包括但不限于以下物质：大环内酯类，例如，泰拉霉素(tulathromycin)
Figure BDA0002518517920000161
泰地罗新(tildipi rosin)
Figure BDA0002518517920000162
替米考星(tilmicosin)
Figure BDA0002518517920000163
磷酸泰乐菌素(tyl osin phosphate)
Figure BDA0002518517920000164
和加米霉素(gamithromycin)
Figure BDA0002518517920000165
头孢菌素，例如头孢噻呋钠(ceftiofur sodium)(例如，
Figure BDA0002518517920000166
和
Figure BDA0002518517920000167
)、盐酸头孢噻呋(例如，Excenel
Figure BDA0002518517920000168
Excenel
Figure BDA0002518517920000169
Figure BDA00025185179200001610
)、头孢噻呋结晶游离酸
Figure BDA00025185179200001611
头孢维星钠(cefovecinsodium)
Figure BDA00025185179200001612
和头孢泊肟普塞酯(cefpodoxime proxetil)
Figure BDA00025185179200001613
林可酰胺抗生素，例如林可霉素(lincomycin)
Figure BDA00025185179200001614
盐酸吡利霉素(pirlimycinhydrochloride)
Figure BDA00025185179200001615
和盐酸克林霉素(clindamycin hy drochloride)
Figure BDA00025185179200001616
氟喹诺酮类，例如单诺沙星(danofloxacin)
Figure BDA00025185179200001617
Figure BDA00025185179200001618
恩诺沙星(enrofloxacin)
Figure BDA00025185179200001619
和马波沙星(marbofloxaci n)
Figure BDA00025185179200001620
以及四环素，例如氯四环素、氧四环素和强力霉素。其他抗细菌剂包括但不限于：青霉素衍生物，诸如单独或与克拉维酸
Figure BDA00025185179200001621
一起的阿莫西林三水物、壮观霉素(spectinomycin)
Figure BDA00025185179200001622
Figure BDA0002518517920000171
增效磺胺类，包括甲氧苄啶/磺胺嘧啶(trimethoprim/sulfadiazi ne)
Figure BDA0002518517920000172
和磺胺二甲氧嘧啶/奥美普林(sulfadimethoxine/ormeto prim)
Figure BDA0002518517920000173
氯霉素及其衍生物，诸如甲砜霉素(thiamphenicol)和甲砜霉素的氟化合成类似物诸如氟苯尼考(florfenicol)(例如
Figure BDA0002518517920000174
和
Figure BDA0002518517920000175
Gold)。抗微生物剂可以与本公开的组合物同时或依次施用。
鉴于基于pH来精密控制组合物的物理形式的能力，本发明的组合物特别有用。高度脱乙酰壳聚糖在约中性pH下难溶于水溶液；但是，溶解随着pH的降低而增加。通常公认的是，壳聚糖可以溶解在0.1M乙酸溶液中。然而，根据本公开已经发现，有可能以可流动流体形式提供可胶凝溶液，以将组合物保持低于限定的pH范围，例如小于6.5、小于6.0或小于5.5。优选地，根据本公开的组合物被制备成溶液pH在上述范围内，并且优选地在约3.5至约6.0、约4至约5.5或约4.5至约5.0的范围内。这样，组合物在任一前述范围内的pH下均为可流动流体。同样，组合物可以被配置为在高于所选择的前述范围的pH下为固体或半固体凝胶。特别地，组合物可以被配置为在6.5或更大或7.0或更大(例如，最大约10)的pH下为固体或半固体凝胶。在具体的实施方案中，组合物可以被配置为在6.5至约9、约6.7至约8.5或约7至约8的pH下为固体或半固体凝胶。
当在便于为可流动流体的pH范围内提供组合物时，壳聚糖链被部分或完全溶剂化。然而，当pH范围增加时，特别是由于使用了高度脱乙酰壳聚糖，发生至少部分去溶剂化。当发生去溶剂化时，从溶液中出来的壳聚糖聚合物链导致组合物变硬，并且聚合物链的交联导致形成固体或半固体凝胶。
本发明的组合物的pH依赖性实质可提供控制凝胶形成的几种期望方式。在一些实施方案中，有可能通过控制组合物中包含的多价盐的含量来控制凝胶形成。例如，图1显示了包含44g水、1g壳聚糖、4g甲基纤维素、100或200mM乙酸和不同量的磷酸氢二钾盐的组合物的二代磷酸盐含量与pH之间的相关性。如图1所示，盐浓度的增加通常与较高的溶液pH相关。如图2所示，较高的溶液pH也与较硬的凝胶有关。在大于约7的pH下，尤其可见刚度迅速增加。
pH对凝胶刚度的影响在图3中进一步明显。其中，使用4重量％的壳聚糖、2重量％的乙酸、20重量％的磷酸氢钙、2重量％的总的一代和二代磷酸盐(K2HPO4/KH2PO4)和72重量％的水制备组合物。调节二代磷酸根(pH 10.1)与一代磷酸根(pH 4.1)阴离子的比率(即，K2HPO4/KH2PO4的比率)以实现恒定的2重量％的磷酸盐含量。从图3中可以看出，在4.78、4.91、5.08、5.25和5.44的相对窄的pH范围内，凝胶刚度显著增加。基于前述观察，进行实施例1中所述的测试以建立提供适合用作乳头密封剂的pH依赖性凝胶的能力。
在一个或多个实施方案中，可以相对于组合物的定性分析来定义组合物。优选地，胶凝的组合物被配置为形成耐用的密封。这样，胶凝的组合物优选在生理pH下表现出至少约420Pa或更高的弹性模量G'(也称为储能模量(G'))。根据所治疗的动物，生理温度的范围可为约37℃至约42℃。更具体地，G'可以为约560Pa或更高、约600Pa或更高或约450Pa至约10,000Pa。优选地，胶凝组合物的G'为约500Pa至约5,000Pa或约600Pa至约2,000Pa。在一些实施方案中，G'为约450Pa至约600Pa、约500Pa至约1000Pa、约1000Pa至约6000Pa、约5000Pa至约9800Pa、约7000Pa至约10,000Pa或约8500Pa至约10,000Pa。在其他实施方案中，特别可用作乳头密封剂的组合物的G'可以为约420Pa至9,800Pa。
有利地，本发明的组合物被配置用于直接输注到产奶动物的乳头管中并在干乳期期间形成牢固的密封剂。所述制剂可以在生理温度下、在存在牛奶的情况下并且在通常在乳腺不泌乳时见到的高离子含量下产生这种不可渗透的密封。
根椐递送方法，液体形式的组合物可以被配置为具有期望的粘度，以使其适合于局部应用、输注等。因此，可以控制组合物的粘度，使得可以使得以产生优异的屏障的方式将组合物喷涂或流到乳头上或乳头内。液体组合物同样可以通过注射器以实现动物训练员快速且容易地使用产品。特别地，组合物有利地能够使用单筒注射器输注。当直接输注到乳头中时，制剂具有填充乳头管并在增加的pH水平下转变成固体或半固体凝胶的能力。乳头中或乳头上的组合物的胶凝可在约24小时或更短的时间内发生，例如约1小时至约24小时、约4小时至约24小时或约12小时至约24小时。
适当的粘度可以取决于所采用的递送方式。在一个或多个实施方案中，组合物在室温下或在使用条件下(即，不在动物中)的粘度可低于约800cps，优选低于300cps，更优选低于约200cps。通过泵式喷雾器进行递送通常需要较低粘度，诸如小于约150cps。在无气溶胶的情况下喷涂需要小于约50cps的粘度。
本发明的组合物(例如，用作乳头密封剂)可以通过常规方式应用至乳头，例如，来自注射器、泵、喷雾嘴、气溶胶、浸液或其他类型装置的喷雾或液流。喷雾和液流的组合可以类似于淋浴头的方法来应用，由此多个液流提供模拟的喷雾应用的广泛覆盖。可以将组合物外部喷涂或流到乳头组织上，从而形成屏障密封。为了通过在乳头内例如在乳头窦或池中输注来应用，可以使用尤其用于将溶液插入乳头管的具有锥形注射器末端、乳头针或乳房内尖端的任何兽医用注射器。例如，可以使用标准的5或6mL注射器将液体组合物通过常规输注套管或输注喷嘴插入。将在乳头管中形成所需的物理屏障以便预防或治疗乳腺病症的乳头密封剂的有效量取决于乳畜物种及其乳头大小。通常，约2mL至约3mL的体积足以令人满意地充满乳头管，但是量可以变化并且可以由将密封剂输注到乳头中的训练员容易地滴定。在一些实施方案中，将约0.5至约5.0mL的组合物施用于动物乳头，优选地约1.0至约4.0mL，更优选地约2.0mL或更高并且甚至更优选地约3.0mL。制剂可以预加载到注射器中以易于单位剂量施用。有利地，当乳畜在泌乳周期结束时进入干乳期时或在动物的干乳期期间，特别是当乳畜是小母牛或母牛时，施用所述组合物。
还可以从喷雾装置或液流装置将所述组合物从外部或局部地递送到乳头。喷雾装置可以包括具有用于喷雾递送液体组合物的分配器的容器。所使用的容器类型是可变的，这取决于与组合物的相容性以及喷雾分配器，并且可以是玻璃、塑料或金属。如果溶液具有足够低的粘度，喷雾递送则可以使用简单的机械力来实现，诸如在手动通过适当设计的喷嘴来按下注射器的柱塞时获得的那些机械力。可能期望将组合物的若干个层应用到乳头以确保乳头的足够覆盖。在任何情况下，通过密封剂在乳头上的视觉外观可以容易地确定形成物理屏障的有效量。
组合物还可以使用装备有喷雾头的注射器来递送。通常，用于将液体组合物作为喷雾从容器中推进的任何化学、机械或电子方法都是合适的。一方面，将相容性液体或气体气溶胶推进剂连同组合物一起放置在适当的容器中，并且分配器包括使液体组合物能够雾化喷雾递送的阀门机构。有利地，可以使用乳房内输注装置将乳头密封剂组合物直接递送到乳头。所述装置可以具有单个分配器，诸如来自Nordson Corporation(Westlake,Ohio,U.S.A.)的喷雾尖端。所述装置可以包括计量器，使得组合物的量可以得到控制。
可以使用或经过修改以用于将组合物作为乳头密封剂来递送的装置的实例包括在WO 2015/038281(Zoetis)、美国专利申请号2015/0080841(C.M.Bradley等人)、美国专利号5,989,215(Y.Delmotte等人)、美国专利号8,353,877(S.Hallahan等人)、WO 2003/022245(Bimeda Research&Development Limited)和WO 2013/021186(No rbrookLaboratories Limited)中描述的装置，其公开内容通过引用并入本文。
实施例
使用重量％的壳聚糖、20重量％的磷酸钙(Ca3(PO4)2)、64重量％的水、2重量％的乙酸和10重量％的PEG-400制备组合物。搅拌组合物以形成具有下表1所示性质的均匀可流动流体溶液。
表1
Figure BDA0002518517920000211
进行材料在乳中的侵蚀和溶解的半定量评估，其中将由上述制剂形成的凝胶浸入37℃的乳中并搅拌7天，在此期间定期测量未溶解的凝胶的质量。测试结果在图4中示出。
评估制剂的可注射性，以证实可流动流体通过注射器的注射容易性。如图5所示，在高压处理前和后，可注射性均保持在可接受的水平内。

Claims (12)

1.一种组合物，其包含：
壳聚糖；
生物相容性酸；
填充剂；
流化剂；和
基于所述组合物的总重量的至少50重量％的水性介质；
其中所述组合物在小于6的pH下为可流动流体并且在约6.5或更大的pH下为固体或半固体凝胶。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述壳聚糖以基于所述组合物的总重量的约2重量％至约5重量％的量存在。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述壳聚糖的脱乙酰度大于90％。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述生物相容性酸以基于所述组合物的总重量的约0.5重量％至约5重量％的量存在。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述生物相容性酸为有机酸。
6.如权利要求5所述的组合物，其中所述生物相容性酸为乙酸。
7.如权利要求1所述的组合物，其中所述壳聚糖和所述生物相容性酸以约1:1至约4:1的壳聚糖与酸的重量比存在。
8.如权利要求1所述的组合物，其中所述填充剂以基于所述组合物的总重量的约10重量％至约40重量％的量存在。
9.如权利要求1所述的组合物，其中所述填充剂选自由磷酸钙、氧化铝、碳酸钙、二氧化硅及其组合组成的组。
10.如权利要求1所述的组合物，其中所述流化剂选自由聚乙二醇、甘油及其组合组成的组。
11.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物大致上不含任何纤维素材料。
12.一种治疗非人类哺乳动物的方法，所述方法包括将根据权利要求1至权利要求11中任一项所述的组合物施用于所述非人类哺乳动物的乳头、乳头管或乳头池。
CN201880077882.8A 2017-12-01 2018-11-29 水凝胶组合物及其用途 Pending CN111629766A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762593407P 2017-12-01 2017-12-01
US62/593,407 2017-12-01
PCT/US2018/062982 WO2019108747A1 (en) 2017-12-01 2018-11-29 Hydrogel compositions and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111629766A true CN111629766A (zh) 2020-09-04

Family

ID=64901075

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880077882.8A Pending CN111629766A (zh) 2017-12-01 2018-11-29 水凝胶组合物及其用途

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20190167714A1 (zh)
EP (1) EP3717034A1 (zh)
JP (1) JP2021504435A (zh)
CN (1) CN111629766A (zh)
CA (1) CA3083607A1 (zh)
WO (1) WO2019108747A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3038318B1 (fr) * 2015-07-02 2017-08-04 Univ De Lille 1 Sciences Et Technologies Procede de fabrication d'hydrogel a base de chitosan et de polyelectrolytes charges negativement et materiau poreux alveolaire issu dudit hydrogel

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017079216A1 (en) * 2015-11-03 2017-05-11 Zoetis Services Llc Sol-gel polymer composites and uses thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7906A (en) 1851-01-14 Carriage
AU697045B2 (en) 1995-01-16 1998-09-24 Baxter International Inc. Self-supporting sheet-like material of cross-linked fibrin for preventing post- operative adhesions
IE970892A1 (en) 1996-12-18 2000-02-09 Bimeda Res And Dev Ltd A veterinary composition
CA2212300A1 (en) 1997-08-04 1999-02-04 Abdellatif Chenite In vitro or in vivo gelfying chitosan and therapeutic uses thereof
WO2001036000A1 (en) 1999-11-15 2001-05-25 Bio Syntech Canada, Inc. Temperature-controlled and ph-dependant self-gelling biopolymeric aqueous solution
EP1424995B1 (en) 2001-09-10 2010-07-14 Bimeda Research And Development Limited A bio-security system
BRPI0507279A (pt) 2004-02-02 2007-06-26 Bimeda Res & Dev Ltd método e dispositivo para o tratamento do canal da teta de um animal
US9205046B2 (en) 2005-04-25 2015-12-08 The Governing Council Of The University Of Toronto Enhanced stability of inverse thermal gelling composite hydrogels
NZ549249A (en) 2006-08-18 2009-10-30 Univ Massey Methods for reducing the incidence of mastitis by administration of keratin
US9034348B2 (en) 2006-12-11 2015-05-19 Chi2Gel Ltd. Injectable chitosan mixtures forming hydrogels
GB201113606D0 (en) 2011-08-05 2011-09-21 Norbrook Lab Ltd Dual chamber syringe
EP3046605B1 (en) 2013-09-16 2019-01-09 Zoetis Services LLC Assembly for sequentially delivering substances, and associated methods
JP7123971B2 (ja) * 2017-04-20 2022-08-23 ゾエティス・サービシーズ・エルエルシー 乳腺炎を処置する際に使用する動物用組成物、及び関連方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017079216A1 (en) * 2015-11-03 2017-05-11 Zoetis Services Llc Sol-gel polymer composites and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP3717034A1 (en) 2020-10-07
US20190167714A1 (en) 2019-06-06
JP2021504435A (ja) 2021-02-15
WO2019108747A1 (en) 2019-06-06
CA3083607A1 (en) 2019-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3370698B1 (en) Sol-gel polymer composites and uses thereof
CN110536679B (zh) 用于治疗乳腺炎的兽医用组合物和相关方法
CN111629766A (zh) 水凝胶组合物及其用途
US10449255B2 (en) Hydrogel formulation with mild adhesion
US20160324148A1 (en) Hydrogel formulation with mild adhesion

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20200904

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication