CN1203886C - 一种治疗心血管疾病的药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗心血管疾病的药物，它是由中药莲子心为原料制备获得的药剂，其中莲心碱的重量含量为1～10%、莲子心总生物碱的重量含量为7～50%。本发明还公开了该药物的制备方法。经药效学试验表明，本发明药物具有抗心肌缺血、抗心律失常、抑制血小板聚集和血栓形成的作用，对心血管疾病有良好的治疗作用。
Description
所属技术领域
本发明涉及一种治疗心血管疾病的药物，具体涉及一种以中药莲子心为原料制备的中成药，本发明还涉及该药物的制备方法。
背景技术
莲子心为睡莲科植物莲(Nelumbo nucifera Gaertn)的成熟种子中的干燥幼叶及胚根。为常用中药，收载于《中国药典》2000年版一部，具有清心安神、交通心肾、涩精止遗的功效。现代医学、植物化学研究结果表明，莲子心含有多种生物碱如莲心碱(liensinine)、甲基莲心碱(neferine)、异莲心碱(iosliensinine)、荷叶碱(nuciferine)、前荷叶碱(pronuciferine)等，这些生物碱为莲子心的主要有效成分，称为莲子心总生物碱，具有降压、抗心率失常、抑制血小板聚集等多种心血管药理作用。目前临床上尚无莲子心总生物碱治疗心血管疾病的药剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以莲子心为原料制备的、疗效好、见效快的治疗心血管疾病的药物。
本发明的另一目的在于提供该药物的制备方法。该方法工艺过程简单，产品收率大，生产成本低。
本发明提供的一种治疗心血管疾病的药物，是由中药莲子心为原料制备获得的药剂，其中莲心碱的重量含量为1～10％、莲子心总生物碱的重量含量为7～50％。
上述用于治疗心血管疾病的药物，可以制成药剂学上所说的多种剂型，如胶囊或片剂。
制备本发明药物的方法，包括以下步骤：
(1)取莲子心，用6～8倍量70～85％乙醇回流提取2～4次，每次回流提取0.5～1.5小时，过滤，合并滤液，减压回收尽乙醇并浓缩至相对密度为1.03～1.08的浓缩液；
(2)取上述浓缩液调pH至2.5～3.5，静置，离心，离心液调pH至10，静置，滤取沉淀，加乙醇加热溶解，静置，过滤，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.25～1.30，减压干燥，粉碎，得莲子心提取物；
(3)取莲子心提取物，加淀粉混匀，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁，混匀，装胶囊或压片，即制得本发明胶囊剂或片剂。
本发明所使用的原料——莲子心，除符合《中国药典》2000年版一部莲子心项下有关的各项规定外，按干燥品计算，还要求其总生物碱含量以莲心碱(C37H42N2O6)计不得少于1.0％，并且莲心碱(C37H42N2O6)含量不得少于0.3％。
本发明药物的活性成分莲心碱的检测采用了薄层扫描法，总生物碱的检测采用分光光度法，但莲子心总生物碱的含量是以莲心碱为标准计算的。
本发明药物应用于治疗心血管疾病，具有抗心肌缺血、抗心律失常、抑制血小板聚集和血栓形成的作用，对冠心病、心律失常等心血管疾病疗效确切，无毒副作用。
下面通过实施例及主要药效学试验对本发明作进一步的说明。
实施例1
取莲子心13.3kg，用75％乙醇回流提取二次，每次加8倍量75％乙醇，回流提取1小时，过滤，合并滤液，减压回收尽乙醇并浓缩至相对密度为1.07(60℃)，用稀盐酸调pH至2.5，静置，离心，离心液用40％NaOH溶液调pH至10，静置，过滤，取沉淀，加5倍量乙醇加热溶解，静置，过滤，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.28(60℃)，减压干燥，粉碎，得莲子心提取物，取上述莲子心提取物，加淀粉92g，混合均匀，用75％乙醇制粒，60℃干燥，用16目筛整粒，加1.2％的硬脂酸镁，混匀，压片，即制得本发明片剂，其中莲心碱的重量含量为4.2％、莲子心总生物碱的重量含量为29.8％。
实施例2
取莲子心12.9kg，用80％乙醇回流提取二次，每次加6倍量80％乙醇，回流提取1小时，过滤，合并滤液，减压回收尽乙醇并浓缩至相对密度为1.05(60℃)，用稀盐酸调pH至3.5，静置，离心，离心液用40％NaOH溶液调pH至10，静置，过滤，取沉淀，加4倍量乙醇加热溶解，静置，过滤，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.25(60℃)，减压干燥，粉碎，得莲子心提取物，取莲子心提取物，加100g淀粉混合均匀，用70％乙醇制粒，60℃干燥，用16目筛整粒，加1％的硬脂酸镁，混匀，装胶囊，即制得本发明胶囊剂，其中莲心碱的重量含量为3.95％、莲子心总生物碱的重量含量为28.2％。
主要药效学试验
摘要：复制大鼠心肌缺血的模型(舌静脉注射垂体后叶素或冠脉结扎)，观察本发明胶囊(下称TNL)对大鼠心电图及心率的影响。结果显示，受试药物TNL有较好对抗垂体后叶素及冠脉结扎所致心肌缺血心电图的改变作用。在对犬冠脉结扎复制心肌缺血模型的基础上，观察受试药物TNL对犬心肌缺血范围(心电图缺血范围和心梗范围)及心肌酶的影响。结果显示TNL能明显缩小心肌缺血的范围、程度和降低血清酶(LDH、CK)的水平。
1对大鼠冠脉结扎所致心肌缺血的影响
1.1实验方法
将大鼠随机分组，每组10只，雌雄各半，用戊巴比妥钠(30mg/kg)腹腔注射麻醉固定，作气管插管接人工呼吸机，胸部去毛消毒，沿着锁骨中线纵行切开皮肤约2cm，在第四或第五肋间钝性分离肌层，打开胸腔，剪开心包，轻压右侧胸廓，挤出心脏。在动脉圆锥与左心耳之间冠状动脉处结扎左冠状动脉前降支后，把心脏放回胸腔，迅速缝合胸腔，停止人工呼吸。该实验在大白鼠开胸之前先描记一段时间的正常II导联心电图，再结扎冠脉前降支。稳定1小时之后灌胃给药，记录给药前及给药后30min、60min、90min、120min、180min、240min的心电图指标。240min后由腹腔静脉取血，测定血清酶的含量。最后处死大鼠，摘取心脏，放-20℃冰箱中冷冻30分钟，横向切成5片、放TTC液中37℃水浴保温15分钟，将各片心肌非兰染区(梗塞区)切下，称湿重，计算与总心脏重之比为心肌梗塞范围。
1.2观察指标
(1)J点位移(mv)
(2)T波幅值(mv)。
(3)心肌梗死面积：240min后处死大鼠，摘取心脏，放-20℃冰箱中冷冻30分钟，横向切成5片、放TTC液中37℃水浴保温15分钟，将各片心肌非兰染区(梗塞区)切下，称湿重，计算与总心脏重之比为心肌梗塞范围(梗死区/心脏重×100％)。
(4)血清酶测定：于240min后，从腹腔静脉取血，分离血清，应用生化自动分析仪测定血清乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸磷酸激酶(CK)。
1.3实验结果
(1)开胸结扎大鼠冠状动脉前降支后动物很快出现心肌缺血改变，表现为心电图T波高耸，J点抬高，一个小时后改变基本稳定在一个水平。与生理盐水组对比，TNL各剂量组均有对抗冠脉结扎所致的心肌缺血的心电图改变，高剂量组尤明显，效果接近于阳性对照药地奥心血康。结果详见表1、表2。
表1 TNL对结扎性心肌缺血所致大鼠心电J点位移(μv)变化值的影响(n＝8，x±SD)
给药后时间
剂量 30分钟 60分钟 90分钟 120分钟 180分钟 240分钟
模型组18.649.9 21.6±8.6 16.5±9.7 14.5±8.3 25.3±15.2 25.3±8.9
低剂量20.6±7.7 30.4±15.5 22.6±7.6 23.3±7.27 18.7±11.2 16.3±12.9
中剂量24.5±11.4 36.5±19.7 42.7±10.1 45.8±7.41* 34.5±8.4 32.8±12.6*
高剂量27.5±10.0 50.2±19.9* 65.1±11.2** 54.8±11.2* 47.9±16.2 38.5±12.4
地奥组29.5±12.3 57.3±22.2* 62.5±11.9** 60.7±10.8** 54.5±9.7* 45.5±22.4
与模型组对比，*为P＜0.05，**为P＜0.01
表2 TNL对结扎性心肌缺血所致大鼠心电T波辐值(μv)变化值的影响(n＝8，x±SD)
给药后时间
剂量 30分钟 60分钟 90分钟 120分钟 180分钟 240分钟
模型组18±9 24.5±8.1 15.3±7.9 16±8.8 24.8±8.2 24.8±7.6
低剂量21.2±6.7 31.7±10.4 25.5±15.8 25.3±12.7 20.3±7.8 21.8±8.2
中剂量26.5±8.6 39.5±19.5 38.3±10.4* 40.4±13.9* 35.5±9.5 33.5±13.6
高剂量24.3±12.5 54.5±18.3* 62.5±18.3* 57.7±21.8* 45.3±9.7 40.5±11.4
地奥组28.6±12.3 61.7±20.9* 67.5±20.8** 55.5±12.4* 58.5±11.6* 46.8±14.5
与模型组对比，*为P＜0.05，**为P＜0.01
(2)对心肌梗死范围的影响
表3显示：模型组心肌梗塞围为24.69％，给药各组梗塞范围显著减小(P＜0.05-0.01)。表明TNL有显著缩小心肌梗塞范围的作用，同时看到随剂量增加作用增强的量效关系。
表3对心肌缺血大鼠心肌梗死范围的影响(X±SD)
组别 动物数 心肌梗死范围(梗死区重/心脏重)％
模型组 10 24.69±5.71
低剂量 8 19.52±4.34*
中剂量 10 16.76±3.05**
高剂量 9 13.21±3.85**
地奥量 9 14.35±4.41**
与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
(3)对血清酶(LDH，CK)水平的影响
如表4，TNL有降低心肌缺血大鼠血清LDH和CK水平的作用，尤以TNL高剂量为最显著。
表4对心肌缺血大鼠LDH及CK的影响(X±SD)
组别 动物数 LDH CK
模型组 10 423±197 865±107
低剂量 8 329±143* 734±123*
中剂量 10 231±172** 609±99**
高剂量 9 173±139** 463±87**
地奥量 9 196±127** 451±93**
与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
2对急性心肌缺血犬心肌缺血范围及血清酶水平的影响
2.1实验方法
健康杂种犬30条，雌雄兼用，随机分为模型组(生理盐水)、TNL低剂量组(50mg/kg)、TNL中剂量组(100mg/kg)、TNL高剂量组(200mg/kg)和地奥心血康对照组(20mg/kg)，每组6只动物。3％戊巴比妥钠(30mg/kg)静脉注射行全身麻醉，背位固定。切开气管，插入气管套管，接动物呼吸机行正压人工呼吸(16次/min)。右侧卧位固定，于左第IV肋间开胸，剪开心包，提心包膜将其缝于胸壁呈摇篮。从右颈静脉插管作为抽血备用，分离冠状动脉左前降支(LAD)穿线备用(作结扎)，在往下适当位置的心包膜上置16个电极作测心外膜电图用。手术损伤完毕，待所有观测指标稳定后，记录正常指标及抽血(右颈外静脉)。结扎冠脉左前降支复制心肌缺血模型，稳定30min记录指标，然后灌胃给药分别抽血和记录给药前及给药后30min、60min、90min、120min、180min时各个点的心外膜电图。实验过程中，连续监测心电图II导联的变化。
以BL-410生物信号采集与分析装置描记心外膜电图及心电图。
2.2观察指标
1.对心肌缺血范围的影响：①分别在各个时间点用BL-410生物信号系统描记心外膜电图，心电图缺血范围(N-ST)以每导联中 ST段抬高超出0.2mv的点数总和表示。心肌缺血程度(∑-ST)以每导联中ST段上升或下降幅度的总和表示。②对心肌梗死范围的测定：于180min后，取下心脏进行心肌组织TTC染色，以称重法测定梗死的范围(梗死区/左室重×100％)。
2.血清酶测定：分别于扎前、给药前(即扎后30min)与给药后30min、60min、90min、120min、180min时取血，分离血清，应用生化自动分析仪测定血清乳酸脱氢酶(LDH和肌酸磷酸激酶(CK)。
2.3实验结果
1、对心肌缺血犬心肌缺血范围的影响
(1)对心外膜电图N-ST和∑-ST的影响
表5 TNL对心肌缺血犬心外膜电图影响(X±SD)
结扎后30min开始给药
检测
组别 结扎前 给药后 给药后 给药后 给药后 给药后
时间
30min 60min 90min 120min 180min
0.81± 10.92± 11.23± 11.66± 11.44± 10.62±
模型组
0.85 0.67## 0.72## 0.89## 0.90## 1.37##
0.95± 8.76± 9.31± 8.21± 7.96± 7.81±
低剂量
1.02 0.85##* 1.24##* 0.94##* 1.92##* 1.26##*
1.03± 6.02± 5.74± 5.63± 6.46± 6.87±
N-ST 中剂量
0.97 2.14##* 1.86##* 2.02##* 1.85##* 2.60##*
0.89± 4.31± 4.12± 3.68± 4.65± 4.83±
高剂量
0.79 3.25##** 1.56##** 1.93##** 2.65##** 1.26##**
1.06± 4.67± 3.23± 3.12±2.54 3.46± 3.75±
地奥量
1.29 1.87##** 2.18##** ##** 2.37##** 3.62##**
0.07± 4.79± 5.62± 5.59± 5.12± 3.57±
模型组
0.09 0.56 0.97 1.09 0.08 1.26
0.06± 3.07± 3.47± 2.96± 2.85± 3.12±
低剂量
0.08 1.12##* 1.09##* 1.34##** 0.12##** 1.10##
0.04± 2.09± 2.36± 2.13± 1.76± 2.05±
∑-ST 中剂量
0.08 1.07##** 1.56##** 0.09##** 1.07##** 0.05##**
0.05± 1.44± 1.37± 1.54± 1.57± 1.77±
高剂量
0.06 0.98##** 0.85##** 0.72##** 0.10##** 0.97##**
0.05± 1.67± 1.44± 1.68±0.86 1.77± 1.93±
地奥量
0.07 1.15##** 0.90##** ##** 0.08##** 0.78##**
与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，与给药前对比#P＜0.05，##P＜0.01
表5表明：TNL三个剂量组的N-ST和∑-ST均明显小于缺血模型组，高剂量尤明显，与地奥心血康水平相当，提示TNL能有效缩小心肌缺血范围，减轻心肌缺血的程度。
(2)对心肌梗死范围的影响
表6对心肌缺血犬心肌梗死范围的影响(X±SD)
组别 动物数 心肌梗死范围(梗死区重/左室重)％
模型组 5 24.58±7.86
低剂量 5 18.37±5.02*
中剂量 5 14.46±7.86*
高剂量 5 10.21±5.97**
地奥量 5 9.94±5.05**
与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
表6显示：TNL各剂量组能明显减小心肌缺血范围，高剂量组最明显，与阳性对照药效果相当。
2、对血清酶(LDH，CK)水平的影响
如表7，TNL有降低心肌缺血犬血清LDH和CK水平的作用，尤以TNL高剂量为最显著。
表8对心肌缺血犬LDH及CK的影响(X±SD)
检测 结扎后 给药后 给药后 给药后 给药后
组别 结扎前
时间
30min 30min 60min 120min 180min
模型组 221±47 255±46 309±30 370±49 455±73 495±81
低剂量 184±53 220±54 177±38** 317±35* 391±59 420±55*
LDH 中剂量 219±63 242±58 277±34 313±40* 399±76 421±80
高剂量 176±41 196±43 216±40** 253±27** 311±28** 338±61
地奥量 182±36 211±38 235±37** 267±24** 334±327** 356±35**
模型组 336±74 1312±262 2527±592 3281±852 5522±1159 6459±1139
低剂量 380±97 1275±153 2080±230 2799±296 4644±814 5441±744
CK 中剂量 401±76 1522±261 2192±403 2886±508 4246±814 4847±799
高剂量 351±120 1185±282 1414±423 1726±420 2314±492 2816±694
地奥量 317±85 1331±236 1899±303 2334±221 3242±269 3939±355
组间配对比较：*P＜0.05，**P＜0.01
Claims (3)
1、一种治疗心血管疾病的药物，其特征在于是由中药莲子心为原料制备获得的药剂，其中莲心碱的重量含量为1～10％、莲子心总生物碱的重量含量7～50％。
2、根据权利要求1所述的治疗心血管疾病的药物，其特征在于所述的药剂是胶囊剂或片剂。
3、权利要求2所述的治疗心血管疾病的药物的制备方法，包括以下步骤：
(1)取莲子心，用6～8倍量70～85％乙醇回流提取2～4次，每次回流提取0.5～1.5小时，过滤，合并滤液，减压回收尽乙醇并浓缩至相对密度为1.03～1.08的浓缩液；
(2)取上述浓缩液调pH至2.5～3.5，静置，离心，离心液调pH至10，静置，滤取沉淀，加乙醇加热溶解，静置，过滤，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.25～1.30，减压干燥，粉碎，得莲子心提取物；
(3)取莲子心提取物，加淀粉混匀，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁，混匀，装胶囊或压片，制得胶囊剂或片剂。
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