CN1301127C - 一种制备脉络宁注射制剂的工艺方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备脉络宁注射制剂的工艺方法，其特征在于将牛膝、玄参、石斛、金银花通过单提或部分合并提取，提高了有效成分的含量；同时保留了具有药用效果的多糖成分。测试结果表明：采用本发明的工艺方法可以大大提高制剂中有效成分含量；药效学试验结果表明，本发明工艺方法制备的脉络宁注射制剂对模型动物的效果优于传统的脉络宁注射液。
Description
所属技术领域
本发明技术属中药制药领域，具体涉及一种制备脉络宁注射制剂的制备方法。
背景技术
脉络宁注射液是在著名医方“四妙勇安汤”的基础上研制而成的中药复方注射剂，由玄参、牛膝、石斛、金银花共四味中药组成，具有活血化淤、补益肝肾、养阴清热的功效。临床上广泛用于各科血瘀证和血栓闭塞性血管病，尤其是在治疗心、脑血管疾病的临床应用上，具有较好的疗效，其对动脉硬化性闭塞症、脑血栓形成及后遗症等也有较好的疗效。毒理学研究表明，脉络宁注射液对小鼠LD50为803.4g/kg，相当于60kg人临床用量低限的482倍和高限的241倍(汪勤.脉络宁注射液专辑.北京：中国医药科技出版社。2000，1：P29)。但近年发现脉络宁注射液在临床应用中有不良反应出现，并且不良反应的报道日渐增多。(陈爰群等.70例脉络宁注射液不良反应文献分析.药物不良反应杂志.2003，2：P162-165)。
现有脉络宁注射液制备技术采用水提醇沉，再经乙酸乙酯萃取，得到有效部位后，按注射液的要求制备，规格为每支装10ml，相当于总药材量100g(见卫生部部颁中药成方制剂标准WS3-B-3462-98)。显然该制备工艺存在一些不足，其主要缺点是药材消耗量大，成品得率低，按照此工艺，每10公斤药材只能制备出注射液1000ml，而通常中药注射液每1ml折合1-4g生药材，该制备工艺造成了药材资源的严重浪费，导致某些药材特别是石斛的资源严重不足。因为脉络宁注射液临床上主要应用于心脑血管疾病，其用量较大，故而，对现有脉络宁注射液制备工艺的改进与提高就显得尤为迫切。
中国专利CN1078148A公开了脉络宁静脉注射液的工艺方法，主要采用水提后醇沉，然后再用乙酸乙酯萃取的工艺方法，该方法有一定的局限性，对全方均采用水煎，不易提取出方中药味的脂溶性成分(如牛膝甾酮)，此外采用水提后醇沉，去掉了方中药材具有药效作用的多糖类成分，(毛平夏卉莉，袁秀荣，叶伟成怀牛膝多糖抗凝血作用实验研究.时珍国医国药.2000，11(12)：1075-1076)；另外其工艺采用醋酸乙酯萃取，由于皂苷类组分在醋酸乙酯中溶解度较小，使皂苷类成分提取率低或者根本萃取不出，该成分的丢失十分可惜。牛膝总皂苷具有较好的抗炎和活血作用。(牛膝总皂苷抗炎、镇痛和活血作用研究[J].安徽医药，2003，8；7(4))。中国专利CN1435250公开了注射用脉络宁固体口服制剂的制备方法，它采用甲醇、氯仿结合超声提取，由于甲醇、氯仿沸点低、毒性较大，用于口服制剂的制备不妥，也不适于工业生产。而且该专利中药材用量进一步扩大，注射剂每10ml折合生药量为200g；颗粒剂每袋折合生药量甚至达到400g，是对药材的极大浪费。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明根据方中诸药所含化学成分的理化性质和药理活性，在全面、充分提取各药有效成分的基础上，又采用适当的方法对各提取部分进行合理精制、纯化，起到去粗取精的目的，使之真正达到现代中药的水平。
本发明根据脉络宁方中各药所含的化学成分和生理活性，有机的将提取和纯化结合在一起，采用醇水双提法分别提取牛膝和玄参中的脂溶性有效成分和水溶性多糖成分，并对其进行相应的纯化；对金银花采用热水温浸提取，超滤除去大分子后用水饱和正丁醇萃取；对石斛先用50％-80％乙醇提取，再用水提取，乙醇提取液回收乙醇后用醋酸乙酯萃取，水提取液醇沉、超滤得多糖。将上述提取的各有效组分混合，加适量增溶剂使溶解，再加适量辅料和赋形剂，即得本发明的脉络宁注射制剂。
本发明是通过以下技术方案实现的。
按牛膝∶玄参∶金银花∶石斛＝1∶1∶1∶1的重量比选取中药材，并按下述方法提取有效部位。
1、牛膝和玄参采用醇水双提法进行提取。醇提物用大孔吸附树脂柱纯化处理，得牛膝玄参提取物A；水提取物采用两次醇沉除杂，得牛膝、玄参提取物B。
2、金银花采用热水温浸提取。提取2次，提取液合并，滤过后，超滤(截留分子量3000)，超滤液适当浓缩后再用水饱和正丁醇进行萃取，得金银花提取物。
3、石斛先用50％-80％乙醇渗漉或回流提取，再用水渗漉或水加热提取。醇提液回收乙醇后再用醋酸乙酯进行萃取，得石斛提取物A；水提液则醇沉2次除杂，得石斛提取物B。
4、取牛膝、玄参提取物B、石斛提取物B加注射用水溶解成1％的溶液，过截留分子量为10万的超滤膜超滤，收集超滤液，超滤液继续用截留分子量为3000的超滤膜超滤，去掉分子量3000以下的超滤液，浓缩液加水稀释，分别过阳离子交换树脂柱，和DA大孔吸附树脂柱，或D380大孔吸附树脂柱，均用水洗脱，收集水洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得牛膝、玄参和石斛的多糖提取物。
5、脉络宁注射制剂的制备
(1)脉络宁注射液的制备
取上述牛膝、玄参提取物A、金银花提取物、牛膝、玄参、石斛多糖提取物混合粉碎，加注射用水适量，加热搅拌使溶解，用葡甲胺调PH值为5.5左右，自然放冷，冷藏24～48小时，滤过，得滤液C；取石斛提取物A粉碎，加入3倍量丙二醇，微热使溶解，搅拌情况下加入到滤液C中，用注射用水补足体积至规定量，用葡甲胺调PH值为5.5~6.5，加入0.1％活性炭，80℃保温15分钟，滤除活性炭后，除菌滤过，氮气流条件下灌装于安瓿瓶中，每瓶10ml，熔封、灭菌、灯检、包装即得。
取上述牛膝玄参提取物A，加注射用水适量，加热搅拌使溶解，用葡甲胺调PH值为5.5左右，自然放冷，冷藏24小时，滤过，加注射用水至规定量，过截留分子量为3000~10000的超滤膜超滤，收集超滤液，向超滤液中加入粉碎后的金银花提取物、牛膝、玄参、石斛多糖提取物，加热搅拌使溶解，滤过，得滤液C；取石斛提取物A粉碎，加入3倍量丙二醇，微热使溶解，搅拌的情况下加入到滤液C中，用注射用水补足体积至规定量，用葡甲胺调PH值为5.5-6.5，加入0.1％活性炭，80℃保温15分钟，滤除活性炭后，除菌滤过，氮气流条件下灌装于安瓿瓶中，每瓶10ml，熔封、灭菌、灯检、包装即得。
(2)注射用脉络宁冻干粉针剂的制备
取上述牛膝、玄参提取物A、金银花提取物、牛膝、玄参、石斛多糖提取物混合粉碎，加注射用水适量，加热搅拌使溶解，用葡甲胺调PH值为5.5左右，自然放冷，冷藏24小时，滤过，得滤液C；取石斛提取物A粉碎，加入3倍量丙二醇，微热使溶解，搅拌的情况下加入到滤液C中，再向其中加入甘露醇、聚维酮适量，用注射用水补足体积至规定量，用葡甲胺调PH值为5.5~6.5，加入0.1％活性炭，80℃保温15分钟，滤除活性炭后，除菌滤过，灌装于西林瓶中，每瓶2.5ml，冷冻干燥后轧盖、包装即得。
取上述牛膝、玄参提取物A，加注射用水适量，加热搅拌使溶解，用葡甲胺调PH值为5.5左右，自然放冷，冷藏24～48小时，滤过，加注射用水至体积适量，过截留分子量为3000~10000的超滤膜超滤，收集超滤液，向超滤液中加入粉碎后的金银花提取物、牛膝、玄参、石斛多糖提取物，加热搅拌使溶解，滤过，得滤液C；取石斛提取物A粉碎，加入3倍量丙二醇，微热使溶解，搅拌的情况下加入到滤液C中，再向其中加入甘露醇、聚维酮适量，用注射用水补足体积至规定量，用葡甲胺调PH值为5.5~6.5，加入0.1％活性炭，80℃保温15分钟，滤除活性炭后，除菌滤过，灌装于西林瓶中，每瓶2.5ml，冷冻干燥后轧盖、包装即得。
(3)脉络宁输液剂的制备：
取上述牛膝玄参提取物A、金银花提取物、牛膝、玄参、石斛提取物混合粉碎，加注射用水适量，加热搅拌使溶解，用葡甲胺调PH值为5.5左右，自然放冷，冷藏24～48小时，滤过，得滤液C；取石斛提取物A粉碎，加入3倍量丙二醇，微热使溶解，搅拌的情况下加入到滤液C中，再向滤液C中加入适量氯化钠或葡萄糖，用注射用水补足体积至规定量，用葡甲胺调PH值为5.5~6.5，加入0.1％活性炭，80℃保温15分钟，滤除活性炭后，除菌滤过，氮气流条件下灌装于输液瓶中，每瓶50ml、100ml、250ml，轧盖、灭菌、灯检、包装、即得。
取上述牛膝、玄参提取物A，加注射用水适量，加热搅拌使溶解，用葡甲胺调PH值为5.5左右，自然放冷，冷藏24～48小时，滤过，补充注射用水适量，过截留分子量为3000~10000的超滤膜超滤，收集超滤液，向超滤液中加入粉碎后的金银花提取物、牛膝、玄参、石斛多糖提取物，加热搅拌使溶解，滤过，得滤液C；取石斛提取物A粉碎，加入3倍量丙二醇，微热使溶解，搅拌的情况下加入到滤液C中，再向滤液C中加入适量氯化钠或葡萄糖，用注射用水补足体积至规定量，用葡甲胺调PH值为5.5~6.5，加入0.1％活性炭，80℃保温15分钟，滤除活性炭后，除菌滤过，氮气流条件下，灌注于输液瓶中，每瓶50ml、100ml、250ml，轧盖、灭菌、灯检、包装即得。
有益效果
本发明在基本上保留方中各药有效成分基础上，充分利用现有的技术条件，对有效部位进行了去粗取精的纯化，本发明工艺方法制备的脉络宁注射制剂的有效成分含量较高，且单位产品药材消耗量比市售脉络宁注射液的少得多，使该药的制备工艺达到先进水平，从而使药品真正的做到安全、有效、质量可控制。本发明脉络宁注射剂、输液剂、冻干粉针剂对实验性脑缺血有明显的保护作用。本发明的脉络宁冻干粉针剂的药理试验中主要表现在可改善中风大鼠的神经症状、降低脑水肿状态、减小梗塞范围及减轻缺血缺氧所致神经组织的病理改变；同时药理实验证明本发明脉络宁冻干粉针剂对寒凝血瘀小鼠的出血时间和凝血时间有明显延长作用，并可延长断头小鼠的呼吸时间。本发明脉络宁冻干粉针剂比传统脉络宁注射液具有更强的药理作用。
下面通过制备实施例对本发明做进一步的说明，但本发明不限于实施例的范围。
实施例1
处方：牛膝3750克 玄参3750克 金银花3750克 石斛3750克
提取与制备：
将牛膝、玄参粉碎成最粗粉，取处方量牛膝、玄参粉，加6倍量70％的乙醇或8倍量60％的乙醇回流提取两次，第一次2小时，第二次1小时，合并提取液，滤过药渣备用；上清液减压回收乙醇至无醇味后，加适量水稀释，(稀释至1ml提取液含1克生药)，高速离心(20000转/分钟)去沉淀，上清液上D101大孔吸附树脂柱，上柱量为1ml树脂吸附2ml提取液，先用与上柱量等体积的水洗去水溶性杂质，再用2.5倍(V/V)上柱量体积的70％乙醇洗脱，收集70％的乙醇洗脱液，减压回收乙醇，真空干燥得牛膝玄参提取物A；将醇提后的牛膝、玄参药渣减压回收乙醇后用6倍量的水提取两次，第一次1小时，第二次45分钟，合并水提液，减压浓缩至相对密度为1.30(50℃)的浸膏，加乙醇使含醇量达70％，沉淀24小时，取沉淀，加少量水溶解，加乙醇使含醇量达80％，沉淀24小时，取沉淀，得牛膝、玄参提取物B；
取处方量的金银花，加水85~95℃温浸两次，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，每次1小时，合并温浸液，300目滤袋滤过，滤液过超频震动超滤器超滤(截留分子量为3000)，超滤液在温度70℃、真空度6.86Kpa的条件下减压浓缩成相对密度为1.10(50℃)左右的浸膏，浸膏用等量水饱和正丁醇萃取3次，合并正丁醇萃取液，减压回收正丁醇，温度70℃、真空度6.86Kpa的条件下真空干燥得金银花提取物。
取处方量石斛饮片，加6倍量60％的乙醇回流提取两次，第一次2小时，第二次1小时，合并提取液，滤过，药渣备用；上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10(50℃)左右的浸膏，用等量醋酸乙酯萃取6次，合并醋酸乙酯萃取液，减压回收醋酸乙酯，真空干燥得石斛提取物A；将醇提后的石斛药渣减压回收乙醇后用6-8倍量的水提取两次，第一次1小时，第二次45分钟，合并水提液，减压浓缩至相对密度为1.30(50℃)左右的浸膏，加乙醇使含醇量达70％，沉淀24小时，取沉淀，加少量水溶解，加乙醇使含醇量达80％，沉淀24小时，取沉淀，得石斛提取物B；
取牛膝、玄参提取物B、石斛提取物B加注射用水溶解成1％的溶液，过截留分子量为10万的超滤膜超滤，收集超滤液，超滤液继续用截留分子量为3000的超滤膜超滤，去3000分子量以下的超滤液，浓缩液加20倍量(V/V)水稀释，过阳离子交换树脂柱，水洗脱，洗脱液过DA大孔吸附树脂柱或D380大孔吸附树脂柱，水洗脱，收集水洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得牛膝、玄参、石斛的多糖提取物；
取上述牛膝、玄参提取物A，金银花提取物，牛膝、玄参、石斛多糖提取物混合粉碎，加注射用水3000ml，加热搅拌使溶解，用葡甲胺调PH值为5.5左右，自然放冷，冷藏24小时，滤过，得滤液C；取石斛提取物A粉碎，加入3倍量丙二醇，微热使溶解，搅拌的情况下加入到滤液C中，用注射用水补足体积至5000ml，用葡甲胺调PH值为5.5~6.5，加入0.1％活性炭，80℃保温15分钟，滤除活性炭后，除菌滤过，灌装至15ml的安瓿瓶中，每瓶10ml，熔封、灭菌、灯检、包装即得本发明的脉络宁注射剂。
取上述补水前溶液℃，加入葡萄糖750g或氯化钠135g，并用葡甲胺调PH为5.5-6.5，加入0.1％活性炭，80℃保温15分钟，滤除活性炭后，补充注射用水至体积为15000ml，0.22μm超滤膜超滤，灌装于输液瓶中，每瓶分别为50ml、100ml、250ml，轧盖、灭菌、灯检、包装即得本发明的系列脉络宁输液剂。
取上述牛膝、玄参提取物A，加注射用水2500ml，加热搅拌使溶解，用葡甲胺调PH值为5.5左右，自然放冷，冷藏24小时，滤过，加注射用水至体积4000ml，过截留分子量为3000~10000的超滤膜超滤，收集超滤液，向超滤液中加入粉碎后的金银花提取物、牛膝、玄参、石斛多糖提取物，加热搅拌使溶解，滤过，得滤液C；取石斛提取物A粉碎，加入3倍量丙二醇，微热使溶解，搅拌的情况下加入到滤液C中，再向其中加入甘露醇300克，聚维酮10克，用注射用水补足体积至5000ml，用葡甲胺调PH值为5.5~6.5，加入0.1％活性炭，80℃保温15分钟，滤除活性炭后，除菌滤过，灌装于7ml的西林瓶中，每瓶2.5ml，冷冻干燥，轧盖、包装即得本发明之冻干粉针剂。
实施例2
一、处方：牛膝7500克 玄参7500克 金银花7500克 石斛7500克提取方法同实施例1。
取牛膝、玄参提取物A、金银花提取物，牛膝、玄参、石斛多糖提取物混合粉碎，加注射用水3000ml，加热搅拌使溶解，用葡甲胺调PH值为5.5左右，自然放冷，冷藏48小时，滤过，得滤液C；取石斛提取物A粉碎，加入3倍量丙二醇，微热使溶解，搅拌的情况下加入到滤液C中，用注射用水补足体积至6000ml，用葡甲胺调PH值为5.5~6.5，加入0.1％活性炭，80℃保温15分钟，滤除活性炭后，除菌滤过，灌装至15ml的安瓿瓶中，每瓶10ml，熔封、灭菌、灯检、包装即得。
取补水前滤液C，加入葡萄糖3750g或氯化钠675g，补充注射用水至体积为50000ml，并用葡甲胺氯氧化钠调PH为5.5-6.5，加入0.1％活性炭，80℃保温15分钟，滤除活性炭后，补充注射用水至体积为75000ml；分别灌装于输液瓶中，每瓶分别为50ml、100ml、250ml，轧盖、灭菌、灯检、包装即得本发明的系列输液剂。
取上述牛膝、玄参提取物A，加注射用水2000ml，加热搅拌使溶解，用葡甲胺调PH值为5.5左右，自然放冷，冷藏48小时，滤过，加注射用水至体积2500ml，过截留分子量为3000~10000的超滤膜超滤，收集超滤液，向超滤液中加入粉碎后的金银花提取物、牛膝、玄参、石斛多糖提取物，加热搅拌使溶解，滤过，得滤液C；取石斛提取物A粉碎，加入3倍量丙二醇，微热使溶解，搅拌的情况下加入到滤液C中，再向其中加入甘露醇400克，聚维酮20克，用注射用水补足体积至3000ml，用葡甲胺调PH值为5.5~6.5，加入0.1％活性炭，80℃保温15分钟，滤除活性炭后，除菌过滤，分装于7ml西林瓶中，每瓶2.5ml，冷冻干燥后轧盖、灯检、包装即得本发明的冻干粉针剂。
下面通过对部分有效成分含量测定对本发明做进一步说明。
部分有效成分含量测定
为考查本发明工艺方法制备的脉络宁注射制剂的质量，我们进行了如下对比试验。本发明工艺方法制备的脉络宁注射制剂中，注射液每毫升折合含生药3克；冻干粉针剂用注射用水溶解，溶液折合每毫升含生药3克；市售产品为目前临床应用的脉络宁注射液折合每毫升含生药10g。
1.绿原酸含量
参照李文莉等.高效液相色谱法测定脉络宁注射液中绿原酸的含量。中国药学杂志2003.38(3)p210的方法，测定了本发明方法制备的脉络宁注射制剂和市售脉络宁注射液中绿原酸含量，结果见表1。
表1不同脉络宁注射液中绿原酸含量
| 产品 | 绿元酸含量(mg/ml) | 产品 | 绿元酸含量(mg/ml) |
| 本发明脉络宁注射液 | 2.25 | 市售脉络宁注射液 | 0.136 |
| 本发明脉络宁注射液 | 2.23 | 市售脉络宁注射液 | 0.138 |
| 本发明脉络宁冻干粉针剂 | 2.27 | 市售脉络宁注射液 | 0.135 |
2.肉桂酸含量
参照余明艳等，反相高效液相色谱法测定脉络宁注射液中肉桂酸的含量。中国中医药杂志.2000，25(7)p415的方法，测定了本方法制备脉络宁注射制剂和市售脉络宁注射液中肉桂酸含量，结果见表2。
表2 不同脉络宁注射剂中肉桂酸含量
| 产品 | 肉桂酸含量(mg/ml) | 产品 | 肉桂酸含量(mg/ml) |
| 本发明脉络宁注射液 | 1.036 | 市售脉络宁注射液 | 0.536 |
| 本发明脉络宁注射液 | 1.104 | 市售脉络宁注射液 | 0.615 |
| 本发明脉络宁冻干粉针剂 | 1.122 | 市售脉络宁注射液 | 0.610 |
| 本发明脉络宁冻干粉针剂 | 1.134 | 市售脉络宁注射液 | 0.596 |
3.蜕皮甾酮含量
参照李文莉等，RP-HPLC测定脉络宁注射液中蜕皮甾酮的的含量.华西药学杂志.2001，16(4)p382的方法，测定了本发明方法制备的脉络宁注射制剂和市售脉络宁注射液中蜕皮甾酮的含量，结果见表3。
表3不同脉络宁注射制剂中蜕皮甾酮含量
| 产品 | 蜕皮甾酮含量 | 产品 | 蜕皮甾酮含量 |
| (mg/ml) | (mg/ml) | ||
| 本发明脉络宁注射液 | 0.1020 | 市售脉络宁注射液 | 0.0312 |
| 本发明脉络宁注射液 | 0.0964 | 市售脉络宁注射液 | 0.0296 |
| 本发明脉络宁冻干粉针剂 | 0.1082 | 市售脉络宁注射液 | 0.0415 |
| 本发明脉络宁冻干粉针剂 | 0.1108 | 市售脉络宁注射液 | 0.0324 |
4.滨蒿内酯(C11H10O4)的含量
参照标准WS3-B-3462-98方法，测定了本发明方法制备的脉络宁注射液和市售脉络宁注射液中滨蒿内酯(C11H10O4)的含量，结果见表4。
表4不同脉络宁注射制剂中滨蒿内酯的含量
| 产品 | 滨蒿内酯含量(μg/ml) | 产品 | 滨蒿内酯含量(μg/ml) |
| 本发明脉络宁注射液 | 9.6 | 市售脉络宁注射液 | 6.2 |
| 本发明脉络宁注射液 | 10.2 | 市售脉络宁注射液 | 5.9 |
| 本发明脉络宁冻干粉针剂 | 10.7 | 市售脉络宁注射液 | 5.8 |
| 本发明脉络宁冻干粉针剂 | 10.4 | 市售脉络宁注射液 | 6.0 |
结论
对部分指标成分测定结果表明，本发明工艺方法制备的脉络宁注射制剂的有效成分含量较高，且单位产品药材消耗量比市售脉络宁注射液的少得多，从一个侧面说明本发明的工艺方法是可行的，有效的。
绿原酸是金银花中的主要有效成分之一，有较好的抗菌作用和抑制凝血作用。绿原酸可溶于水，专利CN1078148公开的脉络宁静脉注射液的工艺方法采用水煮、醇沉、乙酸乙酯萃取方法，绿原酸的得率很低。根据李文莉等报导的研究表明：金银花中绿原酸含量平均为4.46％，而该工艺制备的产品折合每毫升含生药金银花2.5g，实测结果为每毫升含绿原酸0.124mg/ml；得率仅为0.1％。而采用本发明工艺方法，绿原酸得率达到6.3％。同样肉桂酸、蜕皮甾酮、滨蒿内酯的得率分别是上述工艺方法得率的6倍、10.24倍和5.6倍。
下面通过药效学实验对本发明作进一步说明。
药理实施例：本发明脉络宁冻干粉针剂对实验性脑缺血药理作用
药理实施例一、本发明脉络宁冻干粉针剂对大脑中动脉血栓模型(MCAT)大鼠的影响
试验材料
1.药品与试剂
受试药：本发明脉络宁冻干粉针剂，由北京乾露春科技有限公司实验室提供。规格：7.5g/瓶(含生药量)。批号：20020529，试验前用生理盐水配制。人用量为一日1-2瓶。
阳性对照药：市售脉络宁注射液，南京金陵制药有限公司生产，批号：20020306，规格：10ml/支(含生药量100g)。功能清热养阴，活血化瘀。临床人用量10～30ml/日。
试剂与药品：FeCl3·6H2O(A.R.)，北京化工厂产品，批号：010711，用1mol/L盐酸配制；氯代三苯基四氮唑(红四氮唑或TTC)，由Fluka生产，瑞士分装，规格：10g/瓶；白色粉末，用前以生理盐水配置成2％溶液备用。
2.动物
清洁级SD大鼠，雄性体重220-260g，粤检证第2002A057号；由中山大学实验动物中心提供。
3.仪器
XTT实体显微镜，北京电光科学仪器厂产品；SHZ-22型恒温水浴振荡器，江苏太仓医疗器械厂产品；AEG-220型电子分析天平，日本岛津仪器公司产品。
方法与结果
1.分组及给药
将大鼠随机分为七组，即假手术对照组、MCAT模型组、本发明脉络宁冻干粉针剂3.0g/kg、1.5g/kg、0.75g/kg(折合生药量，下同)组、市售脉络宁注射液10.0g/kg、5.0g/kg组。造模后按剂量舌下静脉给药，次日腹腔注射给药一次，其中假手术组和血栓模型组给与等量的生理盐水(0.2ml/100g体重)，末次给药1小时后取材。
2.造模方法
大鼠腹腔注射水合氯醛溶液350mg/kg麻醉。按Tamura等的方法，稍加改进。大鼠右侧卧位固定，在眼外眦和外耳道连线中点作一弧形切口，长约1.5cm，夹断颞肌并切除，暴露颞骨，用牙科钻在颧骨与颞鳞骨接合处靠近口侧1mm处作一直径2.5mm骨窗，清理残渣，暴露大脑中动脉(位于嗅束及大脑下静脉之间)。置一小片塑料薄膜保护血管周围组织。将吸有50％氯化铁溶液10μl的小片定量滤纸敷在此段大脑中动脉上，30min后取下滤纸，用生理盐水冲洗局部组织，逐层缝合，回笼饲养。假手术组大鼠除不滴加氯化铁溶液外，其余手术步骤同模型组。
3.MCAT大鼠神经症状的评定
在术后不同时间(6h，24h)，按Bederson等的方法并加以改进，对动物进行行为评分。
3.1提鼠尾离开地面约一尺，观察前肢屈曲情况。如双前肢对称伸向地面，记为0分；如手术对侧前肢出现肩屈曲、肘屈曲、肩内旋或既有腕肘的屈曲又有内旋者，记为1分。
3.2将动物置于平滑地面上，分别推双肩向对侧移动，检查阻力。如双侧阻力等且有力者记为0分；如向手术对侧推动时阻力下降者，记为1分。
3.3将动物两前肢置一金属网上，观察两前肢的肌张力。双侧肌张力对等且有力者为0分；手术对侧前肢肌张力下降记为1分。
3.4提鼠尾离开地面约一尺，动物有不停地向手术对侧旋转者，记为1分；否者记为0分。根据以上标准评分，满分为4分，分数越高，动物的行为障碍越严重。
在对行为检测打分值进行组间比较，t检验。结果见表5。
表5本发明脉络宁冻干粉针剂对MCAT大鼠神经症状的影响(
X±SD)
| 组别 | 剂量(g生药/kg) | 动物数 | 分值 | |
| 6h | 24h | |||
| 假手术组MCAT模型组本发明脉络宁冻干粉针剂组市售脉络宁注射液组 | NSNS3.01.50.755.010.0 | 10151415131512 | 0±0**3.73±0.462.40±0.63**2.80±0.56**2.93±0.702.87±0.64**2.77±0.93** | 0±0**3.60±0.512.07±0.74**2.63±0.80**3.00±0.932.73±1.03**2.46±1.27** |
注：与模型组相比**P＜0.01，*P＜0.05；
结果显示，假手术组未见行为异常改变，血栓模型组大鼠在术后6h，24h均出现偏瘫样症状，主要表现为手术对侧前肢内收，肩内旋，前肢肌张力降低，肩抗力下降。本发明脉络宁冻干粉针剂3.0g/Kg组、本发明脉络宁冻干粉针剂1.5g/kg的大鼠在术后6h，24h，其神经症状均有不同程度的改善(P＜0.01＝。脉络宁注射液10.0g/kg组的大鼠在术后6h、24h，其神经症状均有所改善(P＜0.01、P＜0.05＝。本发明脉络宁冻干粉针剂0.75g/kg组症状与血栓模型组大鼠相似。
4.MCAT大鼠脑梗塞范围的测量
动物经末次行为评分后，断头取脑。去掉嗅球、小脑和低位脑干，剩余部份在4℃下冠状切成5片。迅速将脑片置于TTC染液中(每5ml染液中含4％TTC1.5ml，1M K2HPO4 0.1ml)，37℃避光温孵30分钟，再取出，置于10％甲醛液中避光保存。经染色后非缺血区为玫瑰红色，梗塞区为白色。将白色组织仔细挖下称重，以梗塞组织重量占右侧半脑重量的百分比作为脑梗塞范围。结果进行组间比较，t检验。结果见表6。
表6本发明脉络宁冻干粉针剂对MCAT大鼠脑梗塞组织的影响(
X±SD)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数 | 梗塞组织重量占半脑重量的百分比(％) |
| 假手术组MCAT模型组本发明脉络宁冻干粉针剂组市售脉络宁注射液组 | NSNS3.01.50.755.010.0 | 10131415121312 | 0±0**8.48±4.753.51±1.17**4.48±1.31**5.22±2.34*5.35±2.22**4.11±2.74* |
注：与模型组相比**P＜0.001，*P＜0.05；
结果显示，术后24h，除假手术组未见脑梗灶外，血栓模型组大鼠、新脉络宁注射液组，本发明脉络宁冻干粉针剂各剂量组的大鼠均有不同程度梗塞灶，本发明脉络宁冻干粉针剂各剂量组、市售脉络宁注射液组均可明显减少梗塞程度，与模型组相比具有显著差异(P＜0.01，＜0.05)。
5.MCAT大鼠脑组织含水量的测量
将98只大鼠随机分为七组，分组、给药、造模方法同前面实验，造模24小时后断头取脑，左右半脑分开，用滤纸吸干表面水分，分别称量左右半脑湿重。再置于烘箱中，105℃烘烤48小时至恒重，精确称量干重，计算含水量，与同组对照侧比较，和组间比较，进行t检验。结果见表7。
表7本发明脉络宁冻干粉针剂对MCAT大鼠脑组织含水量的影响(
X±SD)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数 | 脑组织水含量(％) | |
| 左侧脑 | 右侧脑 | |||
| 假手术组MCAT模型组本发明脉络宁冻干粉针剂组市售脉络宁注射液组 | NSNS3.01.50.755.010.0 | 11151414141512 | 79.94±0.3379.94±0.2179.89±0.5579.79±0.1879.83±0.4979.97±0.4579.66±0.40 | 79.86±0.41**81.86±0.8380.02±0.73**80.78±0.40**81.39±0.6481.23±0.7480.48±0.73** |
注：与模型组相比**P＜0.01，*P＜0.05。与同组对侧比P＜0.01。
结果显示，术后24h，除假手术组未见左右侧大脑含水量异常改变外，模型组大鼠、各给药组的大鼠均有不同程度脑水肿，即手术侧脑含水量增加。本发明脉络宁冻干粉针剂3.0g/kg、1.5g/kg组手术侧脑含水量，与模型组相比明显减少(P＜0.01，P＜0.05)。除假手术组外，给药组、模型组与同组对侧比亦有统计学差异(P＜0.001)。
6.MCAT大鼠脑组织形态的观察
将24只大鼠随机分为六组，即假手术对照组、MCAT模型组、本发明脉络宁冻干粉针剂3.0g/kg组、本发明脉络宁冻干粉针剂1.5g/kg组、本发明脉络宁冻干粉针剂0.75g/kg组；市售脉络宁注射液5.0g/kg、10.0g/kg组；给药、造模方法同前面实验，造模后24小时，断头取脑，分别以20％甲醛和Carnoy氏液固定，取视交叉前后脑片，作HE及甲苯胺兰尼氏体染色，观测组织形态变化。并对尼氏体染色的结果进行图像分析(每个样本于梗死灶取三个视野，每组三个样本)。结果见表8。
表8本发明脉络宁冻干粉针剂对MCAT大鼠大脑皮层尼氏体染色后阳性细胞的影响(
X±SD)
| 组别 | 剂量(g/kg) | N | 阳性细胞面密度 |
| 假手术组MCAT模型组本发明脉络宁冻干粉针剂组市售脉络宁注射液组 | NSNS3.01.50.755.010.0 | 9999999 | 0.165±0.019**0.106±0.0170.148±0.026**0.141±0.020**0.131±0.015*0.135±0.018*0.141±0.028** |
注：与模型组相比**P＜0.01，*P＜0.05
Nissl染色，镜下可见假手术组大鼠皮质细胞构筑清楚，层次清晰，模型组大鼠脑皮质缺血灶可见大量变性神经元，且失去层次分布。本发明脉络宁冻干粉针剂3.0g/kg组及本发明脉络宁冻干粉针剂1.5g/kg组大鼠脑皮质缺血灶内可见散在正常神经细胞，本发明脉络宁冻干粉针剂1.5g/kg、0.75g/kg组脑皮质缺血灶内可见大量变性萎缩神经元，神经元数目减少。
HE染色，镜下可见假手术组大鼠脑皮质细胞结筑清楚，层次分布清晰。模型组大鼠脑皮质缺血灶可见细胞数目减少，且失去层次分布，神经元呈萎缩变性，有少量胶质细胞。本发明脉络宁冻干粉针剂3.0、1.5、0.75g/kg组及市售脉络宁注射液10.0、5.0g/kg组大鼠脑皮质缺血灶内神经元数目减少，失去层次分布，且呈萎缩变性。
药理实施例二、本发明脉络宁冻干粉针剂组对小鼠冰水游泳后出血时间、凝血时间及断头后张口喘气时间的影响
试验材料
1.动物
清洁级昆明种小鼠，体重18-22g，雌雄各半，由中山大学实验动物中心提供。
2.药品与试剂
受试药、本发明脉络宁冻干粉针剂、阳性药同试验一。
方法与结果
1.分组与给药
小鼠105只，分为7组，本发明脉络宁冻干粉针剂6.0g/kg、3.0g/kg、1.5g/kg(折合生药量，下同)，市售脉络宁注射液10.0g/kg、20.0g/kg，空白对照组。药物实验前用生理盐水配制，造模前尾静脉注射给药一次，测出血时间和凝血时间，断头前10分钟腹腔注射给药一次。
2.实验方法
小鼠尾静脉注射给药后，立即将小鼠尾尖部系一10％体重橡皮泥，放入10±0.5℃冰水中游泳7分钟，取出，待其毛干松后腹腔给药一次，测定各项指标。
出血时间测定：将小鼠尾尖部剪断约5mm，立即放入37℃生理盐水中，记录从剪尾开始至出血停止时间，即为出血时间。
凝血时间测定：用毛细管于小鼠右眼内眦取血，用毛细管法测定凝血时间断头后张口喘气时间的测定；将小鼠断头处死，记录从断头到张口喘气停止的时间，即为断头后张口喘气时间。
3.结果统计
各给药组出血时间、凝血时间及断头后张口喘气时间与对照组相应指标进行比较，进行t检验。结果见表9。
表9本发明脉络宁冻干粉针剂对小鼠冰水游泳后出血时间、凝血时间及断头后张口喘气时间的影响(
X±SD)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 出血时间(s) | 凝血时间(s) | 张口呼吸时间(s) |
| 假手术组MCAT模型组本发明脉络宁冻干粉针剂组市售脉络宁注射液组 | NSNS6.03.01.510.020.0 | 90.80±26.81**62.50±20.0989.67±20.81**100.73±33.57**68.93±23.48111.93±34.83**93.29±27.72** | 101.60±27.9*81.64±19.51128.60±40.96**125.00±24.32**92.43±27.72140.00±35.51**141.00±22.87** | 16.86±1.96*14.38±1.9018.00±1.78**16.86±1.99*16.07±2.2917.69±1.78**18.23±1.59** |
注：与模型组相比**：P＜0.01，*：P＜0.05。
结果显示，本发明脉络宁冻干粉针剂6.0、3.0g/kg组可明显延长小鼠冰水游泳后出血时间、凝血时间及断头后张口喘气时间有明显的抑制作用。表明本药可提高小鼠耐缺氧的能力。
结论：由上述试验结果表明本发明脉络宁冻干粉针剂对实验性脑缺血有明显的保护作用，主要表现在可改善中风大鼠的神经症状、降低脑水肿状态、减小梗塞范围及减轻缺血缺氧所致神经组织的病理改变；，同时实验证明本发明脉络宁冻干粉针剂对寒凝血瘀小鼠的出血时间和凝血时间有明显延长作用，并可延长断头小鼠的呼吸时间。结果提示本发明脉络宁冻干粉针剂1.5g/kg组效果等同于脉络宁注射液10.0g/kg，而3.0g/kg本发明脉络宁冻干粉作用优于10.0g/kg市售脉络宁注射液，提示本发明脉络宁冻干粉针剂比市售脉络宁注射液具有更强的药理作用。
以上说明书、实施例和数据提供本发明组合物的制备和使用的完全说明。由于在不背离本发明的精神和范围内可得出本发明的许多实施方案。
Claims (6)
1.一种制备脉络宁注射制剂的制备方法，其特征在于它是包括如下步骤：
(1)按1∶1∶1∶1的比例选取中药牛膝、玄参、金银花、石斛；
(2)牛膝和玄参采用醇水双提法进行提取，醇提取物用大孔吸附树脂柱纯化处理，得牛膝、玄参提取物A；水提取物采用两次醇沉除杂，得牛膝、玄参提取物B；
(3)金银花采用热水温浸提取2次，提取液合并，滤过，滤液过截留分子量为3000的超滤膜超滤，超滤液适当浓缩后再用有机溶剂进行萃取，得金银花提取物；
(4)石斛先用50％～80％的乙醇渗漉或回流提取，再用水渗漉或水加热提取，醇提液回收乙醇后再用有机溶剂进行萃取，得石斛提取物A；水提液则醇沉2次除杂，得石斛提取物B；
(5)取牛膝、玄参提取物B、石斛提取物B加注射用水溶解成1％的溶液，过截留分子量为10万的超滤膜超滤，收集超滤液，超滤液继续用截留分子量为3000的超滤膜超滤，去掉分子量3000以下的超滤液，浓缩液加水稀释，分别过阳离子交换树脂柱和DA.或D380大孔吸附树脂柱，均用水洗脱，收集水洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得牛膝、玄参和石斛的多糖提取物；
(6)牛膝、玄参提取物A、金银花提取物，牛膝、玄参和石斛的多糖提取物混合粉碎，加注射用水适量，加热搅拌使溶解，用葡甲胺调PH值为5.5，自然放冷，冷藏24～48小时，滤过，得滤液C；取石斛提取物A粉碎，加入3倍量丙二醇，微热使溶解，搅拌的情况下加入到滤液C中，再向其中加入适量甘露醇、聚维酮或加入适量氯化钠、葡萄糖中的一种，用注射用水补足体积至规定量，用葡甲胺调PH值为5.5～6.5，加入0.1％活性炭，80℃保温15分钟，滤除活性炭后，除菌滤过，灌装于制剂瓶中，冷冻干燥或灭菌后封盖，灯检、包装即得。
2.按照权利要求1的制备方法，其特征在于步骤(6)由以下步骤替换：
取牛膝、玄参提取物A，加注射用水适量，加热搅拌使溶解，用葡甲胺调PH值为5.5左右，自然放冷，冷藏24～48小时，滤过，加注射用水至适量体积，过截留分子量为3000、10000的超滤膜超滤，收集超滤液，向超滤液中加入粉碎后的金银花提取物、牛膝、玄参、石斛的多糖提取物，加热搅拌使溶解，滤过，得滤液C；取石斛提取物A粉碎，加入3倍量丙二醇，微热使溶解，搅拌的情况下加入到滤液C中，再向其中加入适量甘露醇、聚维酮或加入适量氯化钠、葡萄糖中的一种，用注射用水补足体积至规定量，用葡甲胺调PH值为5.5～6.5，加入0.1％活性炭，80℃保温15分钟，滤除活性炭后，除菌滤过，灌装于制剂瓶中，冷冻干燥或灭菌，灯检、包装即得。
3.按照权利要求1所述的方法，其特征在于所述的醇水双提法所用乙醇的浓度为40％或80％。
4.按照权利要求1所述的方法，其特征在于所述的牛膝和玄参醇提取物用大孔吸附树脂柱纯化处理中，大孔吸附树脂为D101树脂。
5.按照权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中，萃取用有机溶剂是醇类、酯类、醚类或酮类。
6.按照权利要求5所述的方法，其特征在于有机溶剂是醋酸乙酯或正丁醇。
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