CN1262299C - 防治冠心病心绞痛的中药贴膜及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种防治冠心病心绞痛的中药贴膜，它是由背衬材料、含药层和保护膜组成，其中的含药层是由骨架型辅料25～23%、中药有效成分提取物68～70%和增塑剂7%组成，中药有效成分提取物是选用川芎、檀香、郁金、沉香、香附、降香、乳香和葛根等中药材提取制成的稠膏。该贴膜外敷左胸心前区，透皮吸收后作用于心脏，起到扩张冠脉血管、改善冠脉血流量、改善心脏缺血缺氧状态、改善心功能的疗效，并可作为隐性冠心病人、亚健康人群预防用药。
Description
技术领域
本发明涉及一种防治冠心病心绞痛的中药贴膜以及该贴膜的工艺制备方法。
技术背景
冠心病是人类特别是中老年人的常见病和多发病，是引起全球人类死亡的第一位疾病。随着人类社会老龄化、经济的发展和生活水平的提高，发病率日趋增加和逐渐低龄化。社会上到医院就医的多属中晚期病人，有明显的症状和心脏缺血性改变，需要积极治疗。另有一部分人群患有隐性冠心病，无明显症状，但一旦受外界不同因素的刺激，随时诱发冠心病心绞痛的发作。还有一部分人由于精神紧张、工作压力大，饮食中高脂肪、高蛋白、高糖类物质增多，加上缺乏体力活动，处于亚健康状态，极有可能向冠心病发展。针对心脑血管疾病患者人群的持续扩大与低龄化，专家大力提倡“预防为主，防治结合”的措施。国际经典药物阿司匹林具有抗血小板凝聚作用，逐渐被应用于冠心病的预防，但该药有很多付作用，长期大量服用易引起中毒甚至危及生命。目前，国内外对中晚期冠心病病人治疗用药众多，但缺乏有效、安全的预防用药。对隐性冠心病和亚健康人群，尚未重视，更无预防措施。
20世纪80年代，国外研制出西药硝酸甘油贴片经皮吸收治疗冠心病，此类剂型的特点是：不吃药、不打针，经皮给药，病人无长期吃药、打针的痛苦；无口服或注射用药血药浓度的峰-谷现象，经皮给药血药浓度平稳、持久；药物不经胃、肝脏酶的破坏和降解作用。尽管硝酸甘油贴片疗效好，但其付作用较大，并有严重的耐药性。中医认为：冠心病系“胸痹”、“胸痛”、“真心痛”。由于心、肝、肾、阳气不足，血运迟滞，血阻致心脉痹阻，气血不通，不通则痛。目前已有许多治疗冠心病心绞痛的中药制剂，例如CN 1030183A中公开了一种防治冠心病外用药的制作方法，它是将具有活血化瘀、豁痰利湿、扩散血管、芳香开窍、理气补血、入定安神等各种功效的玄参、当归、菖蒲、花椒、桂枝、薤白、冰片、三七等廿味中药经干燥、粉碎、过筛、混合搅拌均匀，做成药袋，置放左胸前，用于防治冠心病。长期使用，无付作用。但是这种药袋虽然有一定疗效，由于它不是将药物直接与人体皮肤接触，局限了药物的透皮吸收，真正被皮肤吸收的只是一些挥发性成分，所以严重影响了临床疗效。选用中药的其他外用膏剂，存在下列无法克服的问题，因中药药性弱，把中药有效成份提取物分散在高分子胶中，不仅载药量少，而且药物有效成分的释放速度慢，导致血药浓度低，因此只能治疗体表疾病，达不到防治冠心病的要求；在中药外用膏剂的制备中通常的60℃以上干燥成型，破坏了中药有效成份，影响中药外用剂型的疗效。高分子药用胶与药物混合做成的外用剂型，外贴皮肤上容易紧密粘合，使得皮肤不透气，影响局部皮肤的正常代谢和分泌物的排泄，病人也感到不适，不宜久贴。上述这些技术问题使得目前中药外用剂型制备有效的防治冠心病的药物十分困难。因此，目前需要一种能够克服上述缺陷有效治疗冠心病的外用剂型。
发明内容
本发明的目的就是提供了一种有效防治冠心病心绞痛的中药贴膜。
本发明的又一个目的是提供了该中药贴膜的制备方法。
本发明防治冠心病心绞痛的中药贴膜是由背衬材料、含药层和保护膜组成，其中的含药层是由骨架型辅料23~25％、中药有效成分68~70％和增塑剂7％组成，其中所述的增塑剂为甘油、三醋酸甘油酯、乙二醇、山梨醇苯二甲酸酯中的一种或多种，优选甘油；其中所述的骨架型辅料为天然的多糖与合成的聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯醇缩醛、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯或聚丙烯酰胺中的一种或多种，优选聚乙烯醇。
本发明选用的中药有效成分是多味中药加以组合，这些中药材可以直接研成中药粉，也可以部分研粉部分经过提取。
本发明选用的中药主要是芳香开窍药，它们具有芳香化浊、行气开郁、通窍止痛的协同作用，从而实现本发明。其中所述的芳香开窍药为苏合香、冰片、安息香和石菖蒲；这些中药组合优选的用量是苏合香3-7份、冰片1-3份、安息香1-3份和石菖蒲1-3份，优选苏合香5.2份、冰片1.93份、安息香1.93份和石菖蒲1.93份。
在本发明的另一个优选实施方案中，除了上述芳香开窍药外还包括活血化瘀药，芳香开窍药与活血化瘀药同用，协助芳香开窍药开血瘀，通血脉，止疼痛。所述的活血化瘀药选自于：川芎、丹参、三七、当归、赤芍、乳香、没药、元胡和郁金中的一种或多种；如果选择的话，这些活血化瘀的用量分别为：川芎3-7份、丹参3-7份、三七3-7份、当归1-3份、赤芍1-3份、乳香1-3份、没药1-3份、元胡1-3份、郁金1-3份，优选川芎5.2份、丹参5.2份、三七5.2份、当归1.93份、赤芍1.93份、乳香1.93份、没药1.93份、元胡1.93份和郁金1.93份。
在本发明的又一个实施方案中，除上述两类药物外，还包括行气止痛药。行气止痛药协助芳香开窍药开气郁，气行则血行，气行则痰消，从而缓解气滞、血瘀、痰阻胸痹引起的疼痛。所述的行气止痛药选自于：香附、木香、降香、檀香、沉香、白芷、丁香、薤白中的一种或多种。如果选用的话，这些行气止痛药的用量分别是：香附1-3份、木香1-3份、降香1-3份、檀香1-3份、沉香1-3份、白芷1-3份、丁香1-3份、薤白1-3份，优选香附1.93份、木香1.93份、降香1.93份、檀香1.93份、沉香1份、白芷1.93份、丁香1份和薤白1.93份。
此外，在本发明更优选的实施方案中，还包括清肝泻火药，它不仅可以协助芳香开窍药使肝气调达，疏泻适度，又可抑制诸香药不至过于辛温燥裂。所述的清肝泻火药选自于决明子、菊花中的-种或多种。如果选用的话，这些清肝泻火药的用量分别是：菊花1-4份、和决明子1-3份，优选菊花2.87份和决明子1.93份。
在本发明最优选的实施方案中，还包括补气药，它既可以协助芳香开窍药补气行滞，疏通血脉，又能补气生津，以补救辛香药耗气伤液之弊。所述的补气药选自于黄芪、夜交藤和葛根中的一种或两种。如果选用的话，这些补气药的用量分别是：黄芪1-3份、夜交藤1-3份和葛根1-4份，优选黄芪1.93份、夜交藤1.93份和葛根2.87份。
本发明优选用下列用量的中药材提取制备本发明贴膜的活性成分：苏合香3-7份、冰片1-3份、安息香1-3份、石菖蒲1-3份香附1-3份、木香1-3份、降香1-3份、檀香1-3份、沉香1-3份、白芷1-3份丁香1-3份、薤白1-3份、川芎3-7份、丹参3-7份、三七3-7份、当归1-3份赤芍1-3份、乳香1-3份、没药1-3份、元胡1-3份、郁金1-3份菊花1-4份、黄芪1-3份、夜交藤1-3份、决明子1-3份、葛根1-4份。
本发明特别优选用下列用量的中药材提取制成的贴膜活性成分：苏合香5.2份、冰片1.93份、安息香1.93份、石菖蒲1.93份香附1.93份、木香1.93份、降香1.93份、檀香1.93份、沉香1份、白芷1.93份、丁香1份、川芎5.2份、丹参5.2份、三七5.2份、当归1.93份、赤芍1.93份、乳香1.93份、没药1.93份、元胡1.93份、郁金1.93份、薤白1.93份菊花2.87份、黄芪1.93份、夜交藤1.93份、决明子1.93份、葛根2.87份。
本发明组方配伍突破了中药传统配方的思路，根据中西医药学理论对冠心病心绞痛发病机理、病理解剖的变化和治疗原则，利用药物相互配合性能的协同作用、提高中药疗效等方面进行组方，疗效确切、安全无付作用.方中的主药(君、臣药)其性能均符合中、西医治疗冠心病的理论要求，全面综合配方，大大提高中药疗效。本发明属纯中药复方制剂，组方药物组成既具有芳香开窍、活血化瘀、通痹止痛、补气血之功效，又具有扩张冠脉血管、增加冠脉血流量、改善心肌缺血缺氧供需平衡、降低心肌耗氧量、增强心功能、降低血液粘度的效果。
提取方法可以采用药学上常用的各种提取方法如渗漉法、水提醇沉法、醇提水沉法等。优选对各种不同类别的药物分别采用不同的提取方法加以提取。例如川芎、檀香、郁金、丁香、当归、石菖蒲、香附、降香、薤白、沉香、菊花、白芷、乳香、没药中药材水提取有效成份，滤液浓缩成稠膏，加乙醇量为60％成分搅拌至完全均匀，静置24小时，吸取上清液，沉淀部分滤过，滤液减压，回收乙醇，再加热浓缩成稠膏备用；醇提取有效成份：把丹参、黄芪、赤芍、葛根、安息香、元胡中药加入9倍量乙醇提取2次，每次1小时，滤过后把两次滤液合并减压，回收乙醇，药液浓缩成稠膏备用；渗漉法提取药物有效成份：把夜交藤、决明子2味药用12倍量的乙醇浸渍24时，进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，浓缩成稠膏备用；把冰片和三七粉碎成微细粉末及苏合香备用；将上述各步骤提取的稠膏与冰片、三七粉和苏合香混合搅拌均匀，至无小气泡产生，静置10～30分钟，即得混合膏。
本发明所述防治冠心病贴膜的含药贴膜的制备是将中药有效成分的混合膏、聚乙烯醇和甘油三者充分混合搅拌，至无小气泡产生或小气泡完全消失，静置20～30分钟，混合稠膏用制膜机均匀涂布制膜，常温下干燥成形后，切割成小片状，制成含药层，优选中药有效成份混合膏68％、聚乙烯醇25％和甘油7％。
本发明所述的防治冠心病贴膜的制备是将含药层固定在背衬材料上，固定方法是将含药层的两边用胶粘着，或者将含药层的四角和每边中点用胶粘着固定。背树材料为漂白细布或无纺布。
本发明所述的防治冠心病的贴膜另一面可以有保护膜，保护膜为塑料薄膜、玻璃纸等。
本发明所述的防治冠心病的贴膜敷于左胸心前区皮肤上，药物快速从网孔游离出来，透皮经皮下毛细血管吸收进入体循环，不经胃肠及肝脏酶的破坏和降解，血药浓度高且持久，达到防治冠心病的效果。本发明所述的防治冠心病的贴膜使用方法是首次用量2片，每隔2~4天更换一片，一个疗程共用6片。
本发明所述防治冠心病的贴膜不含高分子药用胶，外敷皮肤上不与皮肤紧密黏着，不影响局部皮肤的正常代谢和分泌物的排除，病人感到舒适，可长期使用对皮肤没有任何不适感。
本发明所述的防治冠心病心绞痛的中药贴膜可有效预防冠心病心绞痛，也可有效预防和治疗中、晚期冠心病，又可用于隐性冠心病等的预防，防止冠心病的发作或延缓冠心病的发作周期，对亚健康状态的人群能预防或推迟冠心病发生或发展。
本发明所述防治冠心病心绞痛的中药贴膜动物药效学实验显示：该中药贴膜有抗心肌梗塞作用，并随剂量加大梗塞面积而缩小；有抗心肌缺血时血清中乳酸脱氢酶(LDH)，肌酸磷酸激酶(CPK)和丙二醛(MDA)升高的作用；有改善缺血性心电图ST段变化和抗心律失常作用；对缺血性心肌的收缩功能和舒张功能的损害有一定保护作用。
实施例1防治冠心病心绞痛外用中药贴膜的制备
a)按下列用量称取中药材：苏合香234g、冰片87g、安息香87g和石菖蒲87g；
把石菖蒲用加水煮10~12小时，提取蒸馏出的挥发油，水煮液滤过，滤液浓缩成稠膏，加乙醇量为60％，充分搅拌至完全均匀，静置24小时，吸取上清液，沉淀部分滤过，滤液减压，回收乙醇，再浓缩成稠膏备用；
b)把安息香用9倍量的乙醇，回流提取2次，每次1小时，滤过，把2次滤液合并减压，回收乙醇，药液浓缩成稠膏备用；
c)把冰片粉碎成极细粉末备用，苏合香备用；
d)将步骤b)中制得的稠膏、步骤c)中的细粉末全部混合充分搅拌均匀，至无小气泡产生或气泡完全消失，静置10~15分钟；
e)将步骤d)中的混合稠膏、骨架型辅料和甘油三者充分混合，搅拌均匀，至无小气泡产生或气泡完全消失，静置20~30分钟，置制膜机药槽内制膜；
f)将步骤g)中的药膜在常温下或40℃以下干燥，成型后切割成片状，置于无纺布敷料上按照两边固定方式固定；
g)在含药层另一侧粘贴覆盖物。
实施例2防治冠心痛心绞痛外用中药贴膜的制备
a)按下列用量称取中药材：苏合香234g、冰片87g、安息香87g、石菖蒲87g、香附87g、木香87g、降香87g、檀香87g、沉香45g、白芷87g、丁香45g和薤白87g；
b)把香附、木香、降香、檀香、沉香、白芷、丁香、薤白、石菖蒲中药材用加水煮10~12小时，提取蒸馏出的挥发油，水煮液滤过，滤液浓缩成稠膏，加乙醇量为60％，充分搅拌至完全均匀，静置24小时，吸取上清液，沉淀部分滤过，滤液减压，回收乙醇，再浓缩成稠膏备用；
c)把安息香中药加入9倍量的乙醇，回流提取2次，每次1小时，滤过，把2次滤液合并减压，回收乙醇，药液浓缩成稠膏备用；
d)把冰片粉碎成极细粉末，苏合香备用；
e)将步骤b)、c)中制得的稠膏、步骤d)中的细粉末全部混合充分搅拌均匀，至无小气泡产生或气泡完全消失，静置10~15分钟；
f)将步骤e)中的混合稠膏、骨架型辅料和甘油三者充分混合，搅拌均匀，至无小气泡产生或气泡完全消失，静置20~30分钟，置制膜机药槽内制膜；
g)将步骤f)中的药膜在常温下或40℃以下干燥，成型后切割成片状，置于无纺布敷料上按照两边固定方式固定；
h)在含药层另一侧粘贴保护膜。
实施例3防治冠心病心绞痛外用中药贴膜的制备
a)按下列用量称取中药材：
苏合香234g、冰片87g、安息香87g、石菖蒲87g、香附87g、木香87g、降香87g、檀香87g、沉香45g、白芷87g、丁香45g、川芎234g、丹参234g、三七234g、当归87g、赤芍87g、乳香87g、没药87g、元胡87g、郁金87g和薤白87g；
b)把川芎、檀香、郁金、木香、丁香、当归、石菖蒲、香附、降香、薤白、沉香、白芷、乳香、没药中药材用加水煮10~12小时，提取蒸馏出的挥发油，水煮液滤过，滤液浓缩成稠膏，加乙醇量为60％，充分搅拌至完全均匀，静置24小时，吸取上清液，沉淀部分滤过，滤液减压，回收乙醇，再浓缩成稠膏备用；
c)把丹参、赤芍、三七、安息香、元胡中药加入9倍量的乙醇，回流提取2次，每次1小时，滤过，把2次滤液合并减压，回收乙醇，药液浓缩成稠膏备用；
d)把冰片、三七2味药粉碎成极细粉末备用，苏合香备用；
e)将步骤b)和c)中制得的稠膏、步骤d)中的细粉末全部混合充分搅拌均匀，至无小气泡产生或气泡完全消失，静置10~15分钟；
f)将步骤e)中的混合稠膏、骨架型辅料和甘油三者充分混合，搅拌均匀，至无小气泡产生或气泡完全消失，静置20~30分钟，置制膜机药槽内制膜；
g)将步骤f)中的药膜在常温下或40℃以下干燥，成型后切割成片状，置于无纺布敷料上按照两边固定方式固定；
h)在含药层另一侧粘贴保护膜。
实施例4防治冠心病心绞痛外用中药贴膜的制备
a)按照下列用量称取组方中各药材原料：
川芎234g檀香87g 郁金87g 沉香45g 香附87g 降香87g 乳香87g 没药87g菊花129g 丁香45g 当归87g 白芷87g 薤白87g 石菖蒲87g 丹参234g 安息香87g 赤芍87g 元胡87g 决明子87g 苏合香234g 冰片87g 三七234g和木香87g；
b)把川芎、檀香、郁金、丁香、当归、木香、石菖蒲、香附、降香、薤白、沉香、菊花、白芷、乳香、没药中药材用加水煮10~12小时，提取蒸馏出的挥发油，水煮液滤过，滤液浓缩成稠膏，加乙醇量为60％，充分搅拌至完全均匀，静置24小时，吸取上清液，沉淀部分滤过，滤液减压，回收乙醇，再浓缩成稠膏备用；
c)把丹参、赤芍、三七、安息香、元胡中药加入9倍量的乙醇，回流提取2次，每次1小时，滤过，把2次滤液合并减压，回收乙醇，药液浓缩成稠膏备用；
d)把决明子味药粉碎成粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用12倍量的乙醇浸渍24小时，进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，浓缩成稠膏备用；
e)把冰片、三七2味药粉碎成极细粉末备用，苏合香备用；
f)将步骤b)、c)、d)中制得的稠膏、步骤e)中的细粉末和苏合香全部混合充分搅拌均匀，至无小气泡产生或气泡完全消失，静置10~15分钟；
g)将步骤f)中的混合稠膏、骨架型辅料和甘油三者充分混合，搅拌均匀，至无小气泡产生或气泡完全消失，静置20~30分钟，置制膜机药槽内制膜；
h)将步骤g)中的药膜在常温下或40℃以下干燥，成型后切割成片状，置于无纺布敷料上按照两边固定方式固定；
1)在含药层另一侧粘贴保护膜。
实施例5防治冠心病心绞痛的保心包中药贴膜的制备
a)按照下列用量称取组方中各药材原料：
川芎234g 檀香87g 郁金87g 沉香45g 香附87g
降香87g 乳香87g 没药87g 菊花129g 丁香45g
当归87g 白芷87g 薤白87g 石菖蒲87g 丹参234g
安息香87g 黄芪87g 赤芍87g 元胡87g 夜交藤87g
决明子87g 苏合香234g 冰片87g 三七234g 葛根129g；
b)把川芎、檀香、郁金、丁香、当归、石菖蒲、香附、降香、薤白、沉香、菊花、白芷、乳香、没药中药材用加热水煮10～12小时，提取蒸馏出的挥发油(水煮液滤过)滤液浓缩成稠膏，加乙醇量为60％成分搅拌至完全均匀，静置24小时，吸取上清液，沉淀部分滤过，滤液减压，回收乙醇，再加热浓缩成稠膏备用；
c)把丹参、黄芪、赤芍、葛根、安息香、元胡中药加入9倍量乙醇提取2次，每次1小时，滤过后把两次滤液合并减压，回收乙醇，药液浓缩成稠膏备用；
d)把夜交藤和决明子2味药照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用12倍量的乙醇浸渍24时，进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，浓缩成稠膏备用；
e)把冰片和苏合香粉碎成微细粉末备用；
f)将步骤b)、c)和d)上述稠膏与冰片、三七粉、苏合香充分混合搅拌均匀，至无小气泡产生，静置10～30分钟，即得混合膏；
g)区上述步骤中得到的混合膏68％、聚乙烯醇25％和甘油7％，三者充分混合搅拌，至无小气泡产生或小气泡完全消失，静置20～30分钟；
h)取上述步骤制得的混合稠膏用制膜机均匀涂布制膜，常温下干燥成形后，切割成小片状6cm×5cm×0.12cm，置于无纺布敷料上按照两边固定方式固定；
i)在含药层另一侧粘贴玻璃纸，该中药贴膜的商品名为保心包贴膜。
试验例1：保心包贴膜抗心肌梗塞试验
取70只大鼠，每组10只，随机分为盐水机组、溶剂组、硝酸甘油贴片组、保心包贴膜组，分别为20mg/kg、10mg/kg、5mg/kg三个剂量组和保心包散剂组20mg/kg，共7个剂量组。各组均在冠状动脉结扎前各大鼠胸部脱毛后第二天局部贴药，固定分笼饲养，连续给药三天，每天换药一次，第4天换药后一小时，分别进行冠脉结扎术，24小时后乙醇麻醉测心电图，剪取心脏测定心肌梗塞范围(mis)结果表明：
表1、保心包贴膜对大鼠冠脉结扎后心肌梗塞面积(mis)的影响n＝10
| 序号 | 组别 | 剂量g/kg | 体重 | ％mis |
| 1 | 盐水 | 248.7±25.0 | 34.7±3.3 | |
| 2 | 溶剂 | 256.7±32.8 | 33.3±6.6 | |
| 3 | 保心包贴膜 | 5 | 224.2±20.2 | 35.8±4.0 |
| 4 | 10 | 248.3±28.9 | 27.40±3.7Δ | |
| 5 | 20 | 266.5±29.6 | 24.1±5.6**Δ | |
| 6 | 保心包散剂 | 20 | 24.5±24.0 | 30.5±6.4 |
| 7 | 硝酸甘油贴膜 | 0.0125 | 259.1±29.3 | 27.4±3.14Δ |
**与溶剂比P＜0.01，*与溶剂比、与散剂比P＜0.05，Δ与散剂比P＜0.05。
试验例2：保心包贴膜抗心肌缺血对血清中乳酸脱氢酶(LDH)，肌酸磷酸激酶(CPK)和丙二醛的作用
(MDA)升高的作用，见表2。
(结扎后24小时)保心包贴膜对大鼠冠脉结所后对血清中LDH、CPK、MDA含量影响。
| 序号 | 组别 | 剂重g/kg | LDH正常值 | CPK正常值 | MDA正常值 | 结扎后24小时 | ||
| LDHa(ul-1) | CPKb(u/ml-1) | MDAa(umol/ml-1) | ||||||
| 1 | 盐水 | 4137±513.4 | 97.97±39.31 | g.03±1.99 | ||||
| 2 | 溶剂 | 4165±433.4 | 91.23±13.19 | 8.62±0.91 | ||||
| 3 | 保心包贴膜 | 51020 | 2350±795.45 | 21.90±6.04 | 5.25±0.78 | 2826±517.7**2498**±574.92399Δ**±471.9 | 29.06±5.60ΔΔ24.89ΔΔ±4.4937.86Δ**14.04 | 5.97±1.98**5.62**±0.715.06Δ**±0.51 |
| 4 | 保心包散剂 | 20 | 2350±795.45 | 21.90±6.04 | 5.25±0.78 | 2947±oo**514.4 | 49.69±**9.08 | 5.72±**0.47 |
| 5 | 硝酸甘油贴膜 | 2350±795.45 | 21.90±6.04 | 5.25±0.78 | 2081±**334.0 | 14.66±**5.76 | 4.82±**0.77 | |
与溶剂比*P＜0.05，**P＜0.01，
与散剂比ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01，
硝酸甘油贴膜组与保心包贴膜各剂量组及保心包散剂oP＜0.05，P＜0.01，保心包贴膜各组与保心包散剂比ΔP＜0.01。
试验例3：保心包贴膜改善缺血性心电图ST段变化和抗心率失常作用
见表3，保心包贴膜对大鼠冠脉结扎后心电影响n＝10
| 序号 | 组别 | 剂量(g/kg) | S-T段a-10-1mv | 心律失常b |
| 1 | 盐水 | 1.91±0.64 | 7/10 | |
| 2 | 溶剂 | 2.08±0.56 | 9/10 | |
| 3 | 保心包贴膜 | 5 | -0.4±1.0** | 5/10 |
| 4 | 保心包贴膜 | 10 | 1.22±1.0* | 2/10 |
| 5 | 保心包贴膜 | 20 | 0.91±1.1* | 1/10 |
| 6 | 保心包散剂 | 20 | 0.23±1.49* | 1/10 |
| 7 | 硝酸甘油贴片 | 0.0125 | 0.14±1.17** | 3/10 |
与溶剂组比*P＜0.05，**P＜0.01
ST段变化正值为升，负值为下降。
试验例4：保心包贴膜对大鼠冠状动脉结扎致心肌缺血后收缩性损害的作用
冠脉结扎后心肌缺血时用多功能生理记录仪测得的心率、血压、左室收缩压峰值与溶剂组相比差异不大，但与溶剂组相比左室内压最大速率、零负荷时心肌纤维的最大收缩速度、心肌收缩成分的实测最大速度的数值较大(P＜0.05或P＜0.01)，占手术前各参数值的百分率(％)较大(P＜0.05或P＜0.01)溶剂组左室射血时间百分率(％)提高近2倍，保心包贴膜组左室射血时间百分率(％)提高亦较溶剂组小(P＜0.05或P＜0.01)，说明保心包贴膜对大鼠冠状动脉结扎致心肌缺血后收缩性损害有一定程度的对抗作用。
保心包贴膜对冠脉结扎后心肌缺血时左室舒张末期压力、左室内压负相变化最大速率与溶剂组比数值较低(P＜0.05或P＜0.01)左室内压负相化最大速率、变化百分率也较溶剂组小(P＜0.05或P＜0.01)左室内压负相变化最大速率占手术前参数值的百分率(％)较大(P＜0.05或P＜0.01)。平均动脉压×心率×左室射血时间三项乘积作为反应心肌耗氧量与溶剂组相比，其百分率(％)也较低(P＜0.05或P＜0.01)。说明保心包贴膜对大鼠冠脉结扎致心肌缺血后发生的心肌舒张功能损害也有一定的保护作用。
本发明所述防治冠心病心绞痛的中药贴膜防治冠心病心绞痛通过105例实验组病例和56例对照组病例临床疗效观察结果显示它对冠心病心绞痛改善总有效率为90.48％；对缺血性心电图改善总有效率为66.67％；能降低心肌耗氧量，改善血液流变力学，能明显降低全血比粘度、血浆比粘度和纤维蛋白元，红细胞电泳率明显增高；能降低血液中TXB2(血栓素)，增加6-keto-PGE2(扩血管物质)；能降低中医积分值和症候积分(疗效观察如下)。
试验例5：保心包贴膜的临床观察
对心绞痛改善有效率为90.48％详见表4。
表1
| 组别 | 病例 | 显效例数％ | 有效例数％ | 无效例数％ | 加重例数％ | 总有效率例数％ |
| 验证组对照组 | 10556 | 58(55.24)20(35.71) | 37(35.24)25(44.01) | 10(9.52)11(19.64) | 00 | 95(90.48)45(80.36) |
两组Ridit分析，u＝2.3237，P＞0.05，两组无明显差异
两组心绞痛改善持续时间及发作次数比较(治疗前后一个月内比较)，详见表5
表5
| 组别 | 例数 | 发作次数(次/周) | 持续时间(min) | ||||
| 治前 | 治后 | 差值 | 治前 | 治后 | 差值 | ||
| 验证组(保心包贴膜) | 105 | 13.09±13.89 | 3.21±6.92 | 9.88±10.93 | 7.63±5.08 | 2.10±2.87 | 5.52±5.30 |
| 对照组(保心包散剂) | 56 | 13.88±12.43 | 4.11±4.44 | 9.79±12.17 | 9.37±8.66 | 2.58±2.52 | 6.79±8.98 |
两组治疗后心绞痛发作次数和持续时间均较治疗前有明显减少(P＞0.01)，两组疗效近似。
保心包贴膜治疗后对缺血性心电图改善有明显疗效，总有效率为66.67％，详见表6。
表6
| 组别 | 例数 | 显效例数％ | 有效例数％ | 无效例数％ | 总有效率例数％ |
| 验证组(保心包贴膜) | 105 | 26(24.76％) | 44(41.91％) | 35(33.33％) | 70(66.67％) |
| 对照组(保心包散剂) | 56 | 8(14.29％) | 23(41.07％) | 25(44.64％) | 31(55.36％) |
两组Ridit分析，u＝0.1622 P＞0.05，两组心电图改善疗效近似。
保心包贴膜治疗后能降低中医证候积分比值详见表7。
表7
| 组别 | 例数 | 治疗前 | 治疗后 | 治疗前后差值 |
| 验证组(保心包贴膜) | 105 | 13.26±4.34 | 6.15±3.56 | 7.61±5.46 |
| 对照组(保心包散剂) | 56 | 12.00±3.52 | 6.16±2.98 | 6.02±4.03 |
两组积分值治疗前均较治疗后显著下降(P＜0.01)
保心包贴膜治疗后，用西药消心痛的人数及用量明显减少，详见表8。
表8
| 组别 | 治疗前用消心痛 | 治疗后用消心痛 | 差值 | ||
| 例数(％) | 平均用量(mg) | 例数(％) | 均量(mg) | ||
| 保心包贴膜n＝105 | 82(78.1) | 138.62±116.1 | 43(40.95) | 52.72108.55 | 85.88108.55 |
| 保心包散剂n＝56 | 38(67.86) | 87.23±91.48 | 23(41.07) | 44.2065.43 | 43.0462.82 |
验证组治疗后较治疗前用消心痛的人数和用量有显著减少(P＜0.01)而对照组治疗后较治疗前用消心痛的人数和用量亦有减少，但逊于验证组。
保心包贴膜治疗后能改善缺血心性心脏功能总有效率为66.67％，详见表9。
表9对心功能影响[例(％)]
| 项目组别 | 心功能(泵功能+收缩功能) | ||||
| 显效[n％]有效[n％]无效[n％]总有效[n％] | |||||
| 验证组(n＝21) | 泵功能(CO.SV.CI)收缩功能(PEP)心功能(泵+收缩) | 3(14.29)4(19.05)3(14.29) | 11(52.38)10(47.62)11(52.38) | 7(33.33)7(33.33)7(33.33) | 14(66.67)14(66.67)14(66.67) |
| 对照组(n＝20) | 泵功能(CO.SV.CI)收缩功能(PEP)心功能(泵+收缩) | 1(5.00)1(5.00)1(5.00) | 11(55.00)7(35.00)11(55.00) | 8(40.00)12(60.00)8(40.00) | 12(60.00)8(40.00)12(60.00) |
保心包贴膜治疗后能降低心肌耗氧量，详见表10。
表10对HR、SBP及RPP的影响
| 组别 | HR(次/分)(心率) | SBR(mmHg)收缩压 | RPP(心肌耗氧量) | |
| 验证组(n＝105) | 治前治后差值 | 79.36±9.6776.71±6.91*3.57±6.98 | 142.1±18.24134.54±17.01**9.38±13.59 | 11272.91±2397.141082.05±1663.33**Δ1532.99±1803.41Δ |
| 对照组(n＝56) | 治前治后差值 | 76.07±10.0174.82±8.373.48±4.67 | 140.80±13.59136.45±14.018.04±8.66 | 10557.84±2056.0010148.89±1426.40917.93±912.52 |
本发明所述防治冠心病心绞痛的中药贴膜防治冠心病心绞痛与硝酸甘油贴片实验对比显示本发明中药贴膜和硝酸甘油治疗冠心病心绞痛的作用机理是近似的，均能扩张血管、降低心肌耗氧量、改善心肌缺血缺氧、改善心肌氧的供需平衡，有降低血小板凝聚和附着、减少血栓形成的功效，有改善心功能的作用。临床对缺血性心电图的改善率，本发明中药贴膜优于硝酸甘油贴片。硝酸甘油贴片用药后产生头痛、头晕、恶心、呕吐等一定付作用，并有严重的耐药性，而本发明中药贴膜无明显付作用，无耐药性。
附：临床验证疗效判定标准：
临床疗效判定标准参考1993年卫生部药政局《新药临床研究指导原则》和《中药新药治疗胸痹(冠心病心绞痛)的临床研究指导原则》进行疗效评定。
1、冠心病心绞痛临床疗效判定
显效：用药后同等程度劳累不引起心绞痛发作或发作次数减少≥80％；
有效：用药后心绞痛发作次数减少50％~79％；
无效：用药后心绞痛发作次数减少＜50％：
加重：用药后心绞痛发作次数、程度及持续时间加重。
2、心电图疗效
显效：静息心电图恢复正常
有效：静息心电图缺血性ST段下降治疗后回升0.05mV以上，或主要导联T波倒置变浅≥50％，或T波由平坦转为直立；
无效：静息心电图与治疗前基本相同；
加重：静息心电图ST段较治疗前降低0.05mV以上，主要导联倒置T波加深≥50％，或直立T波变平坦，或平坦T波转为倒置。
3、证侯疗效标准
显效：治疗后证侯积分值下降≥60％；
有效：治疗后证侯积分值下降30％~59％；
无效：治疗后证侯积分值下降＜30％；
加重：治疗后证侯积分值上升：
4、临床症状疗效标准
显效：治疗后症状消失或减轻二度，即重度→轻度；
有效：治疗后症状减轻一度，即重度→中度，或中度→轻度；
无效：治疗后症状无明显改善；
加重：治疗后症状恶化。
5、两组病例用药后心绞痛发作次数和消心痛减重综合疗效标准：
显效：用药后心绞痛不发作或发作次数及消心痛消耗量均减少≥80％；
有效：(1)用药后心绞痛发作次数及消心痛消耗量减少均在50％~79％；
(2)心绞痛不发作或发作次数减少≥80％，消心痛消耗量减少＜50％；
无效：(1)用药后心绞痛发作次数及消心痛消耗量均减少＜50％；
(2)用药后心绞痛发作次数减少＜50％及消心痛消耗量减少≥80％或消心痛消耗量减少50％~79％；
加重：用药后心绞痛发作次数及消心痛消耗量均增加。
Claims (17)
1、一种预防和治疗冠心病心绞痛的外用中药贴膜，由背衬材料、含药层和保护膜组成，其中的含药层是由骨架型辅料23-25％、中药有效成分68-70％和增塑剂7％组成，中药有效成分是选用含有下列中药材的组方制成的：
苏合香3-7份、冰片1-3份、安息香1-3份和石菖蒲1-3份。
2、按照权利要求1所述的防治冠心病心绞痛的外用中药贴膜，其中中药有效成分是选用含有下列中药材的组方制成的：
苏合香5.2份、冰片1.93份、安息香1.93份和石菖蒲1.93份。
3、按照权利要求1所述的防治冠心病心绞痛的外用中药贴膜，其中中药有效成分是选用含有下列中药材的组方制成的：
苏合香3-7份、冰片1-3份、安息香1-3份、石菖蒲1-3份
香附1-3份、木香1-3份、降香1-3份、檀香1-3份、沉香1-3份、白芷1-3份、丁香1-3份和薤白1-3份。
4、按照权利要求3所述的防治冠心病心绞痛的外用中药贴膜，其中中药有效成分是选用含有下列中药材的组方制成的：
苏合香5.2份、冰片1.93份、安息香1.93份、石菖蒲1.93份、
香附1.93份、木香1.93份、降香1.93份、檀香1.93份、沉香1份、白芷1.93份、丁香1份和薤白1.93份。
5、按照权利要求3所述的防治冠心病心绞痛的外用中药贴膜，其中中药有效成分是选用含有下列中药材的组方制成的：
苏合香3-7份、冰片1-3份、安息香1-3份、石菖蒲1-3份、香附1-3份、木香1-3份、
降香1-3份、檀香1-3份、沉香1-3份、白芷1-3份、丁香1-3份、薤白1-3份、
川芎3-7份、丹参3-7份、三七3-7份、当归1-3份、赤芍1-3份、乳香1-3份、没药1-3份、元胡1-3份和郁金1-3份。
6、按照权利要求5所述的防治冠心病心绞痛的外用中药贴膜，其中中药有效成分是选用含有下列中药材的组方制成的：
苏合香5.2份、冰片1.93份、安息香1.93份、石菖蒲1.93份、
香附1.93份、木香1.93份、降香1.93份、檀香1.93份、沉香1份、白芷1.93份、丁香1份、薤白1.93份、川芎5.2份、丹参5.2份、三七5.2份、当归1.93份、赤芍1.93份、乳香1.93份、没药1.93份、元胡1.93份和郁金1.93份。
7、按照权利要求5所述的防治冠心病心绞痛的外用中药贴膜，其中中药有效成分是选用含有下列中药材的组方制成的：
苏合香3-7份、冰片1-3份、安息香1-3份、石菖蒲1-3份、香附1-3份、木香1-3份、
降香1-3份、檀香1-3份、沉香1-3份、白芷1-3份、丁香1-3份、薤白1-3份、川芎3-7份、丹参3-7份、三七3-7份、当归1-3份、赤芍1-3份、乳香1-3份、没药1-3份、元胡1-3份、郁金1-3份、菊花1-4份和决明子1-4份。
8、按照权利要求7所述的防治冠心病心绞痛的外用中药贴膜，其中中药有效成分是选用含有下列中药材的组方制成的：
苏合香5.2份、冰片1.93份、安息香1.93份、石菖蒲1.93份、
香附1.93份、木香1.93份、降香1.93份、檀香1.93份、沉香1份、白芷1.93份、丁香1份、薤白1.93份、川芎5.2份、丹参5.2份、三七5.2份、当归1.93份、赤芍1.93份、乳香1.93份、没药1.93份、元胡1.93份、郁金1.93份、菊花2.87份和决明子1.93份。
9、按照权利要求7所述的防治冠心病心绞痛的外用中药贴膜，其中中药有效成分是选用含有下列中药材的组方制成的：
苏合香3-7份、冰片1-3份、安息香1-3份、石菖蒲1-3份、香附1-3份、木香1-3份、降香1-3份、檀香1-3份、沉香1-3份、白芷1-3份、丁香1-3份、薤白1-3份、
川芎3-7份、丹参3-7份、三七3-7份、当归1-3份、赤芍1-3份、乳香1-3份、没药1-3份、元胡1-3份、郁金1-3份、菊花1-4份、决明子1-4份、
黄芪1-3份、夜交藤1-3份和葛根1-4份。
10、按照权利要求9所述的防治冠心病心绞痛的外用中药贴膜，其中中药有效成分是选用含有下列中药材的组方制成的：
苏合香5.2份、冰片1.93份、安息香1.93份、石菖蒲1.93份、
香附1.93份、木香1.93份、降香1.93份、檀香1.93份、沉香1份、白芷1.93份、丁香1份、薤白1.93份、川芎5.2份、丹参5.2份、三七5.2份、当归1.93份、赤芍1.93份、乳香1.93份、没药1.93份、元胡1.93份、郁金1.93份、菊花2.87份、决明子1.93份、黄芪1.93份、夜交藤1.93份和葛根2.87份。
11、按照权利要求10所述的防治冠心病心绞痛的外用中药贴膜，其中中药有效成分是选用含有下列中药材的组方制成的：
苏合香234g、冰片87g、安息香87g、石菖蒲87g、
香附87g、木香87g、降香87g、檀香87g、沉香45g、白芷87g、丁香45g、薤白87g、川芎234g、丹参234g、三七234g、当归87g、赤芍87g、乳香87g、没药87g、元胡87g、郁金87g、菊花129g、决明子87g、黄芪87g、夜交藤87g和葛根129g。
12、按照权利要求1-11中任何一个所述的防治冠心病心绞痛的外用中药贴膜，其中中药有效成分68％、聚乙烯醇25％和甘油7％。
13、权利要求1或2所述的防治冠心病心绞痛的外用中药贴膜的制备方法，其特征在于它包括下列步骤：
a)把石菖蒲加水煮10-12小时，提取蒸馏出的挥发油，水煮液滤过，滤液浓缩成稠膏，加乙醇量为60％，充分搅拌至完全均匀，静置24小时，吸取上清液，沉淀部分滤过，滤液减压，回收乙醇，再浓缩成稠膏备用；
b)把安息香用9倍量的乙醇，回流提取2次，每次1小时，滤过，把2次滤液合并减压回收乙醇，药液浓缩成稠膏备用；
c)把冰片粉碎成极细粉末备用，苏合香备用；
d)将步骤a)和b)中制得的稠膏、步骤c)中的细粉末全部混合充分搅拌均匀，至无小气泡产生或气泡完全消失，静置10-15分钟；
e)将步骤d)中的混合稠膏、骨架型辅料和甘油三者充分混合，搅拌均匀，至无小气泡产生或气泡完全消失，静置20-30分钟，置制膜机药槽内制膜；
f)将步骤e)中的药膜在常温下或40℃下干燥，成型后切割成片状，置于无纺布敷料上按照两边固定方式固定；
g)在含药层另一侧粘贴覆盖物。
14、权利要求3或4中所述的防治冠心病心绞痛的外用中药贴膜的制备方法，其特征在于它包括下列步骤：
a)把香附、木香、降香、檀香、沉香、白芷、丁香、薤白和石菖蒲加水煮10-12小时，提取蒸馏出的挥发油，水煮液滤过，滤液浓缩成稠膏，加乙醇量为60％，充分搅拌至完全均匀，静置24小时，吸取上清液，沉淀部分滤过，滤液减压，回收乙醇，再浓缩成稠膏备用；
b)把安息香用9倍量的乙醇，回流提取2次，每次1小时，滤过，把2次滤液合并减压回收乙醇，药液浓缩成稠膏备用；
c)把冰片粉碎成极细粉末备用，苏合香备用；
d)将步骤a)和b)中制得的稠膏、步骤c)中的细粉末全部混合充分搅拌均匀，至无小气泡产生或气泡完全消失，静置10-15分钟；
e)将步骤d)中的混合稠膏、骨架型辅料和甘油三者充分混合，搅拌均匀，至无小气泡产生或气泡完全消失，静置20-30分钟，置制膜机药槽内制膜；
f)将步骤e)中的药膜在常温下或40℃下干燥，成型后切割成片状，置于无纺布敷料上按照两边固定方式固定；
g)在含药层另一侧粘贴覆盖物。
15、权利要求5或6中所述的防治冠心病心绞痛的外用中药贴膜的制备方法，其特征在于它包括下列步骤：
a)把川芎、当归、乳香、没药、郁金、香附、木香、降香、檀香、沉香、白芷、丁香、薤白和石菖蒲加水煮10-12小时，提取蒸馏出的挥发油，水煮液滤过，滤液浓缩成稠膏，加乙醇量为60％，充分搅拌至完全均匀，静置24小时，吸取上清液，沉淀部分滤过，滤液减压，回收乙醇，再浓缩成稠膏备用；
b)把丹参、赤芍、安息香和元胡、用9倍量的乙醇，回流提取2次，每次1小时，滤过，把2次滤液合并减压回收乙醇，药液浓缩成稠膏备用；
c)把冰片和三七碎粉成极细粉末备用，苏合香备用；
d)将步骤a)和b)中制得的稠膏、步骤c)中的细粉末全部混合充分搅拌均匀，至无小气泡产生或气泡完全消失，静置10-15分钟；
e)将步骤d)中的混合稠膏、骨架型辅料和甘油三者充分混合，搅拌均匀，至无小气泡产生或气泡完全消失，静置20-30分钟，置制膜机药槽内制膜；
f)将步骤e)中的药膜在常温下或40℃下干燥，成型后切割成片状，置于无纺布敷料上按照两边固定方式固定；
g)在含药层另一侧粘贴覆盖物。
16、权利要求7或8中所述的防治冠心病心绞痛的外用中药贴膜的制备方法，其特征在于它包括下列步骤：
a)把白菊花、川芎、当归、乳香、没药、郁金、香附、木香、降香、檀香、沉香、白芷、丁香、薤白、和石菖蒲加水煮10-12小时，提取蒸馏出的挥发油，水煮液滤过，滤液浓缩成稠膏，加乙醇量为60％，充分搅拌至完全均匀，静置24小时，吸取上清液，沉淀部分滤过，滤液减压，回收乙醇，再浓缩成稠膏备用；
b)把丹参、赤芍、安息香、和元胡中用9倍量的乙醇，回流提取2次，每次1小时，滤过，把2次滤液合并减压回收乙醇，药液浓缩成稠膏备用；
c)把决明子粉碎成粗粉，用12倍量的乙醇浸渍24小时，进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，药液浓缩成稠膏备用；
d)把冰片和三七粉碎成极细粉末备用，苏合香备用；
e)将步骤a)、b)和c)中制得的稠膏、步骤d)中的细粉末全部混合充分搅拌均匀，至无小气泡产生或气泡完全消失，静置10-15分钟；
f)将步骤e)中的混合稠膏、骨架型辅料和甘油三者充分混合，搅拌均匀，至无小气泡产生或气泡完全消失，静置20-30分钟，置制膜机药槽内制膜；
g)将步骤f)中的药膜在常温下或40℃下干燥，成型后切割成片状，置于无纺布敷料上按照两边固定方式固定；
h)在含药层另一侧粘贴覆盖物。
17、权利要求9、10或11中所述的防治冠心病心绞痛的外用中药贴膜的制备方法，其特征在于它包括下列步骤：
a)把郁金、当归、石菖蒲、乳香、没药、香附、木香、降香、檀香、沉香、白芷、丁香、薤白、川芎、和菊花加水煮10-12小时，提取蒸馏出的挥发油，水煮液滤过，滤液浓缩成稠膏，加乙醇量为60％，充分搅拌至完全均匀，静置24小时，吸取上清液，沉淀部分滤过，滤液减压，回收乙醇，再浓缩成稠膏备用；
b)把黄芪、葛根、丹参、赤芍、安息香和元胡中用9倍量的乙醇，回流提取2次，每次1小时，滤过，把2次滤液合并减压回收乙醇，药液浓缩成稠膏备用；
c把决明子和夜交藤粉碎成粗，用12倍量的乙醇浸渍24小时，进行渗漉，收集渗漉液，回)收乙醇，药液浓缩成稠膏备用；
d)把冰片和三七粉碎成极细粉末备用，苏合香备用；
e)将步骤a)、b)和c)中制得的稠膏、步骤d)中的细粉末和苏合香全部混合充分搅拌均匀，至无小气泡产生或气泡完全消失，静置10-15分钟；
f)将步骤e)中的混合稠膏、骨架型辅料和甘油三者充分混合，搅拌均匀，至无小气泡产生或气泡完全消失，静置20-30分钟，置制膜机药槽内制膜；
g)将步骤f)中的药膜在常温下或40℃下干燥，成型后切割成片状，置于无纺布敷料上按照两边固定方式固定；
h)在含药层另一侧粘贴覆盖物。
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