CN112546125A - 川芎挥发油喷雾剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制备技术领域，公开了川芎挥发油喷雾剂，包括油相和水相；所述油相包括如下质量的组分：氧乙烯醚19.62g，丙三醇9.83g，川芎挥发油5.88g；所述水相为双蒸水，双蒸水的质量为64.72g；所述川芎挥发油包括如下质量的组分：川芎精油0.8g，当归精油0.54g，苏合精油0.54g，乳香精油0.27g，没药精油0.27g，甘松精油0.54g，肉桂精油0.54g，降香精油0.54g，檀香精油1.07g，沉香精油0.54g，薄荷精油0.08g，安息香0.05g，冰片0.1g。本发明的制备方法简单，适用于工业化大规模生产；本发明制备的川芎挥发油喷雾剂药性稳定，通过鼻腔给药，药物吸收速度快，吸收性好，利用率高，且毒副作用小。

Description

川芎挥发油喷雾剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及川芎挥发油喷雾剂及其制备方法。
背景技术
川芎被誉为“血中气药”，具有活血行气、祛风止痛的功效，临床上应用广泛。川芎挥发油被认为是川芎药效的重要物质基础，具有解热、镇痛、镇静、抗炎、降压、改善血流变、保护神经细胞等多种药效作用。目前，国内临床常用川芎类制剂多为汤剂、片剂、胶囊、颗粒剂等口服制剂，口服制剂不仅服用剂量大，而且存在肠道毒副作用、生物利用度低等问题。
鼻腔喷雾剂通过鼻腔给药，鼻黏膜微绒毛表面积大、通透性高，因其高渗透性以及高度血管化保证了药物的快速吸收和治疗作用的发生，可免受胃肠道中酶的破坏和肝脏对药物的首过效应，方便药物更好地吸收。目前，大量临床和基础科学研究已证实心与脑之间与疾病发生存在着关联，心脑血脉互通异病同源，在机体不同位置发病但存在深层的共同规律，所以心脑血管疾病治疗用药有极大的相似性。而鼻腔喷雾剂是通过嗅神经通路、嗅黏膜上皮通路直接吸收进入脑组织的。
川芎既行气通滞又活血祛瘀，可以扩张脑血管，显著增加脑血流量，减少脑梗死面积；同时又能扩张冠状动脉，降低血管张力，抑制血小板聚集。挥发油成分又是川芎主要有效成分，川芎挥发油分子量较低且具备一定的脂溶性，通常认为低分子量以及亲脂溶性药物可通过鼻黏膜快速吸收进入体循环发挥作用。微乳是各项同性的热力学稳定载药系统，对难溶性成分有较好的增溶性，可提高药物的稳定性，促进药物透皮吸收，提高药物生物利用度，且制备工艺相对简单，适宜工业化大生产。因此，发明人发明川芎挥发油喷雾剂及其制备方法。
发明内容
基于以上问题，本发明提供川芎挥发油喷雾剂及其制备方法，本发明制备的川芎挥发油喷雾剂通过鼻腔给药，药物吸收速度快，毒副作用小，利用率高。
为解决以上技术问题，本发明提供了以下技术方案：
川芎挥发油喷雾剂，包括油相和水相；所述油相包括如下质量的组分：氧乙烯醚19.62g，丙三醇9.83g，川芎挥发油5.88g；所述水相为双蒸水，双蒸水的质量为64.72g；所述川芎挥发油包括如下质量的组分：川芎精油0.8g，当归精油0.54g，苏合精油0.54g，乳香精油0.27g，没药精油0.27g，甘松精油0.54g，肉桂精油0.54g，降香精油0.54g，檀香精油1.07g，沉香精油0.54g，薄荷精油0.08g，安息香0.05g，冰片0.1g。
为解决以上技术问题，本发明还提供了川芎挥发油喷雾剂的制备方法，包括如下步骤：称取油相和水相，将氧乙烯醚和丙三醇充分混合均匀后向其中逐滴加入川芎挥发油，并用磁力搅拌器不断搅拌，转速为350r/min，温度设置为30℃，搅拌5min之后，缓慢滴入水相，搅拌30min后停止，即得透明均一的微乳，将微乳经0.22μm滤膜过滤，分装至5mL聚乙烯塑料瓶中，即得川芎挥发油喷雾剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明的制备方法简单，适用于工业化大规模生产；本发明制备的川芎挥发油喷雾剂药性稳定，通过鼻腔给药，药物吸收速度快，吸收性好，利用率高，且毒副作用小。
附图说明
图1为本发明的川芎挥发油喷雾剂的粒径分布图；
图2为本发明的川芎挥发油喷雾剂的透射电镜图；
图3为本发明的川芎挥发油喷雾剂的GC-MS总离子流图；
图4为本发明的实施例的藁本内酯和3-丁基苯酞对照品GC-MS总离子流图；
图5为本发明的实施例的鼻黏膜病理切片结果图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例：
本实施例提供川芎挥发油喷雾剂，包括油相和水相；所述油相包括如下质量的组分：氧乙烯醚19.62g，丙三醇9.83g，川芎挥发油5.88g；所述水相为双蒸水，双蒸水的质量为64.72g；所述川芎挥发油包括如下质量的组分：川芎精油0.8g，当归精油0.54g，苏合精油0.54g，乳香精油0.27g，没药精油0.27g，甘松精油0.54g，肉桂精油0.54g，降香精油0.54g，檀香精油1.07g，沉香精油0.54g，薄荷精油0.08g，安息香0.05g，冰片0.1g。
上述川芎挥发油喷雾剂的制备方法包括如下步骤：称取油相和水相，将氧乙烯醚和丙三醇充分混合均匀后向其中逐滴加入川芎挥发油，并用磁力搅拌器不断搅拌，转速为350r/min，温度设置为30℃，搅拌5min之后，缓慢滴入水相，搅拌30min后停止，即得透明均一的微乳，将微乳经0.22μm滤膜过滤，分装至5mL聚乙烯塑料瓶中，即得川芎挥发油喷雾剂。
本实施例对所制备的川芎挥发油喷雾剂进行了性质考察及专属性评价，包括质量标准、黏度、pH值、电导率、粒径及分布及鼻腔刺激性等。所涉及到的实验仪器包括HP-5MS毛细石英管柱、10mL容量瓶、0.22μm微孔滤膜、1mL注射器，还包括如下：
Figure BDA0002845766330000031
所涉及的实验材料如下：
Figure BDA0002845766330000032
本实施例按配方平行制备3份川芎挥发油喷雾剂，测定其电导率和粒径，测得其电导率为53.64±0.32us·cm-1；见附图1，测得其粒径为(41.77±0.19)nm，PDI为0.183±0.012(≤0.3)，结果符合微乳的基本要求。
本实施例将挥发油微乳喷雾剂稀释10倍，取10μL滴加于铜网上，在铜网上停留片刻，滴加5％的磷钨酸溶液染色，待其干燥后，用透射电子显微镜观察并拍照，结果见附图2。
本实施例又取3批川芎挥发油喷雾剂，分别取1g，用15mL双蒸水进行稀释后，在25℃条件下用pH计进行测定，测得微乳平均pH(n＝3)值为6.42；RSD(n＝3)值为0.41％，小于3％。另取3批川芎挥发油喷雾剂，用乌氏粘度计测定其粘度，测得微乳鼻喷剂平均粘度(n＝3)值为19.9126；RSD(n＝3)值为1.04％，小于3％。
制备供试品溶液，依照色谱条件进样，用数据库将所得的GC-MS数据进行自动检索，通过人工检索对照和解析后，分析得到川芎挥发油喷雾剂的主要挥发性成分，最后通过面积归一化法来确定其中各成分的含量。川芎挥发油喷雾剂总离子流图见附图3，藁本内酯trans-ligustilide和3-丁基苯酞1(3H)-Isobenzofuranone，3-butylidene对照品GC-MS总离子流图见附图4；通过与(GC-MS有名称)数据库比对，川芎单方挥发油喷雾剂共鉴定出20个化合物(匹配度≥90％)，川芎复方共鉴定出35个化合物，化合物的保留时间、结构、名称、cas号见下表：
表川芎挥发油喷雾剂GC-MS鉴定的化合物
Figure BDA0002845766330000041
Figure BDA0002845766330000051
Figure BDA0002845766330000061
Figure BDA0002845766330000071
表川芎对照品GC-MS鉴定的化合物
Figure BDA0002845766330000072
本实施例将制备好的川芎挥发油喷雾剂置于冷冻离心机中，13000r/min离心30min，结果所制备微乳喷雾剂并未分层破乳；另取2批制备好的微乳喷雾剂分别置于恒温恒湿箱(25℃，60％)及4℃冷藏处保存，在微乳喷雾剂制备后的第0、7、15及30天分别取出测其粒径大小和PDI值，并观察其外观变化，结果见表下表：
表微乳喷雾剂稳定性考察结果(n＝3)
Figure BDA0002845766330000073
Figure BDA0002845766330000081
川芎挥发油喷雾剂在4℃下放置30天后，粒径逐渐增大，第7天时PDI值已经大于0.3，且通过观察外观发现溶液从澄清慢慢变成乳白色浑浊液；而放置在25℃下的样品粒径和PDI值均优于4℃的样品，放置30天，其粒径、PDI值及外观均无显著性变化，说明微乳喷雾剂在25℃下储存较稳定。
经过上述相关理化参数测定实验，分别对川芎挥发油喷雾剂的外观形态、粒径、pH、微乳的Zeta电位、电导率、稳定性等进行了测定，结果表明，川芎挥发油喷雾剂粒径均符合要求，且pH值、电导率、Zeta电位的测定结果均符合要求，制备的微乳鼻喷剂体系稳定。
本实施例接下来对川芎挥发油喷雾剂的鼻黏膜刺激性进行了研究，所用到的实验仪器如下：
Figure BDA0002845766330000082
所用到的实验试剂如下：
Figure BDA0002845766330000083
取健康雄性SD大鼠72只，体重180g±20g，购于湖南斯莱克景达实验动物有限公司。按照每只大鼠12g饲料喂食，在动物房饲养一周。将72只大鼠随机分为9组，空白组、模型组、宽胸气雾剂阳性对照组、川苏救心喷雾剂阳性对照组、硝酸甘油气雾剂阳性对照组、川芎挥发油组、川芎挥发油微乳鼻喷剂低剂量组、川芎微乳鼻喷剂中剂量组、川芎微乳喷雾剂高剂量组各8只。除空白组外的各组按照20ml/kg(即10mg/kg)的剂量腹腔注射盐酸异丙肾上腺素ISO，空白组按照相同给药剂量腹腔注射生理盐水。注射ISO后，除模型组不给药，川芎挥发油组进行高浓度雾化给药，其余各组均进行鼻腔喷雾给药，连续给药14天，其中空白组、川芎挥发油微乳喷雾剂低、中、高剂量组分别给予喷雾剂10掷，约0.1264g/揿，硝酸甘油阳性对照组给予硝酸甘油喷雾剂4揿，约0.5mg/揿[55]，川苏救心喷雾剂杨先给药组给予川苏救心喷雾剂9掷，约0.1280g/揿，宽胸气雾剂阳性给药组给予宽胸气雾剂3掷，约69mg/揿。第15天，取鼻腔组织进行脱钙，进行HE病理切片。
体征观察：大鼠给药期间的外观、行为活动、精神状态、二便情况及其颜色、呼吸状况、耳、鼻、口腔有无异常分泌物、体重变化等。
鼻腔刺激性实验：新鲜鼻腔组织固定于4％多聚甲醛24h以上；脱钙处理后取其双侧鼻甲及鼻中隔部分粘膜进行乙醇梯度脱水、石蜡包埋和切片，HE染色再脱水封片后，在光学显微镜下图像图像采集并观察各组鼻粘膜细胞排列和脱落情况，以及有无修复、出血、炎症现象；具体步骤：75％酒精4h-85％酒精2h-90％酒精2h-95％酒精1h-无水乙醇I 30min-无水乙醇II 30min-醇苯5-10min-二甲苯I5-10min-二甲苯II 5-10min-蜡I1h-蜡II 1h-蜡III 1h-包埋--20°冷却-切片-二甲苯Ⅰ20min-二甲苯Ⅱ20min-无水乙醇Ⅰ10min-无水乙醇Ⅱ10min-95％酒精5min-90％酒精5min-80％酒精5min-70％酒精5min-蒸馏水洗-苏木素染-伊红染-95％酒精I5min-95％酒精II 5min-无水乙醇Ⅰ5min-无水乙醇Ⅱ5min-二甲苯Ⅰ5min-二甲苯Ⅱ5min中脱水-封片-显微观察。
本部分实验发现大鼠给药期间，模型组较安静，喜欢抱团睡觉，其他组精神正常良好，未出现哮喘、咳嗽、呕吐、窒息等局部刺激反应；鼻黏膜病理切片显示，见附图5，其中A空白组、B模型组、C宽胸气雾剂阳性对照组、D川苏救心喷雾剂阳性对照组、E硝酸甘油气雾剂阳性对照组、F川芎挥发油组、G川芎挥发油微乳喷雾剂低剂量组、H川芎微乳喷雾剂中剂量组、I川芎微乳喷雾剂高剂量组；9组样本的粘膜层结构正常，大鼠鼻粘膜上皮部分完整，未见明显变性，未见炎症细胞浸润，无出血、坏死、水肿，均无明显病变，说明川芎挥发油微乳对鼻黏膜没有明显刺激性；川苏救心喷雾剂阳性对照组鼻组织黏膜上皮细胞为柱状，排列规则有序，结构致密，分泌细胞-杯状细胞少量增加；黏膜固有层少量血管扩张充血，管腔内可见大量红细胞，评分为1；川芎微乳喷雾剂高剂量组鼻黏膜柱状上皮细胞排列疏松，上皮细胞层内大量分泌细胞-杯状细胞增生，局部甚至可见腺泡化，上皮结构不完整；鼻黏膜固有层可见血管明显扩张充血；组织内未见坏死、炎性细胞浸润、水肿等病理变化，评分为4；空白组鼻组织黏膜柱状上皮细胞，排列规则有序，结构致密，细胞核位于基底侧；鼻黏膜固有层内部分血管扩张充血，评分为1；宽胸气雾剂阳性对照组鼻组织黏膜上皮细胞为柱状，排列规则有序，结构致密，分泌细胞-杯状细胞少量增加；组织内部分血管内可见大量红细胞，血管扩张充血；组织内未见坏死、炎性细胞浸润、水肿，评分为1；模型组鼻组织黏膜柱状上皮细胞，排列规则有序，结构致密，细胞核位于基底侧；鼻黏膜固有层内部分血管轻度扩张充血；组织内未见坏死、炎性细胞浸润、水肿等病理变化，评分为1；川芎挥发油组鼻组织黏膜柱状上皮细胞，数量减少，分泌细胞－杯状细胞数量显著增多并占据了上皮层的多数区域；鼻黏膜固有层内部分血管扩张充血，管腔内可见大量红细胞；组织内未见坏死、炎性细胞浸润等病理变化，评分为2；硝酸甘油气雾剂阳性对照组鼻黏膜柱状上皮细胞排列规则，细胞核位于基底侧，局部可见分泌细胞(杯状细胞)增加；鼻黏膜固有层少量血管扩张充血，管腔内可见大量红细胞；组织内未见坏死、炎性细胞浸润、水肿，评分为1；川芎微乳喷雾剂中剂量组鼻组织黏膜柱状上皮细胞，数量显著减少，上皮细胞排列疏松，分泌细胞－杯状细胞数量明显增多并占据了上皮层的大多数区域；鼻黏膜固有层内部分血管扩张充血，管腔内可见大量红细胞；组织内未见坏死、炎性细胞浸润等病理变化，评分为3。评分标准见下表：
表评分标准
病变程度 评分 形态变化
正常(0) 0 上皮部分完整，无改变或无明显改变。
轻度(+) 1 上皮部分基本完整，轻度充血，有少量分泌物，轻度水肿。
中度(++) 2 上皮部分不完整，中度充血，分泌物较多，中度水肿。
重度(+++) 3 上皮部分不完整，明显充血，分泌物很多，重度水肿，坏死。
上述实验结果表明，各组鼻黏膜病变程度由轻到重为：模型组＜空白组＜川芎微乳喷雾剂低剂量组＝宽胸气雾剂阳性对照组＝川苏救心喷雾剂阳性对照组＝硝酸甘油气雾剂阳性对照组＜川芎挥发油组＜川芎微乳喷雾剂中剂量组＜川芎微乳喷雾剂高剂量组。由此可知，川芎挥发油微乳对鼻黏膜没有刺激性，因此，川芎挥发油微乳安全性较好。
如上即为本发明的实施例。上述实施例以及实施例中的具体参数仅是为了清楚表述发明验证过程，并非用以限制本发明的专利保护范围，本发明的专利保护范围仍然以其权利要求书为准，凡是运用本发明的说明书及附图内容所作的等同结构变化，同理均应包含在本发明的保护范围内。

Claims (2)

1.川芎挥发油喷雾剂，其特征在于，包括油相和水相；所述油相包括如下质量的组分：氧乙烯醚19.62g，丙三醇9.83g，川芎挥发油5.88g；所述水相为双蒸水，双蒸水的质量为64.72g；所述川芎挥发油包括如下质量的组分：川芎精油0.8g，当归精油0.54g，苏合精油0.54g，乳香精油0.27g，没药精油0.27g，甘松精油0.54g，肉桂精油0.54g，降香精油0.54g，檀香精油1.07g，沉香精油0.54g，薄荷精油0.08g，安息香0.05g，冰片0.1g。
2.权利要求1所述的川芎挥发油喷雾剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：称取油相和水相，将氧乙烯醚和丙三醇充分混合均匀后向其中逐滴加入川芎挥发油，并用磁力搅拌器不断搅拌，转速为350r/min，温度设置为30℃，搅拌5min之后，缓慢滴入水相，搅拌30min后停止，即得透明均一的微乳，将微乳经0.22μm滤膜过滤，分装至5mL聚乙烯塑料瓶中，即得川芎挥发油喷雾剂。
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