CN101138556A - 特比萘芬或其盐成膜凝胶组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种特比萘芬或其盐成膜凝胶组合物，其包括如下重量百分比的组分：羟烷基纤维素0.5％～7％，酯化剂1％～10％，交联剂0.5％～5％，增强剂0.5％～5％，溶媒75％～90％，特比萘芬或其盐0.1％～5％；其中，该交联剂为饱和脂肪多元醇或醇酸，其化学通式为C_nH_2n+2－m－l(OH)_m(COOH)_l，该n、m、l为整数，n≥m≥2，l≥0，m+l为4～8，n+l为4～8。本发明的特比萘芬或其盐成膜凝胶组合物用于治疗机体局部真菌性炎症，当涂敷在皮肤表面时会形成一层光滑、坚韧、耐磨、疏水的保护膜，与现有技术的特比萘芬或其盐各种外用制剂相比，本凝胶组合物所形成的膜不易破裂、溶解和/或溶蚀，且膜具有维持时间长，药物持久释放的特点。

Description

特比萘芬或其盐成膜凝胶组合物及其应用

技术领域

本发明涉及一种特比萘芬或其盐成膜凝胶组合物及其在制备治疗机体局部真菌性炎症的药物中的应用。

背景技术

真菌局部感染所致的机体皮肤癣症、如脚癣、体癣、股癣等是人们日常生活中经常遇见的常见病，临床上用于治疗这些疾病的局部用药物制剂通常为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂、搽剂等，如由盐酸特比萘芬为活性成分的制剂等。其中，特比萘芬(Terbinafine)和其盐，如其盐酸盐(TerbinafineHydrochloride)是一类具有广谱抗真菌活性的丙烯胺类药物，能特异地干扰真菌固醇的早期生物合成，高选择性抑制真菌的麦角鲨烯环氧化酶，使真菌细胞膜形成过程中麦角鲨烯环氧化反应受阻，从而达到杀灭或抑制真菌的作用。这种新型的丙烯胺类药物通常适用于由毛癣菌、犬小孢子菌和絮状表皮癣菌等引起的皮肤、头发的感染；以及由体癣、股癣、手足癣和头癣等以及由念珠菌(白色念珠菌等)引起的皮肤酵母菌感染；以及由发霉菌引起的甲癣。其常用的外用剂型有软膏剂、乳膏剂、溶液剂或凝胶剂，当这些制剂在皮肤表面进行局部使用时，由于与衣服的磨擦、与外界的接触或汗液的分泌，使得这些药剂容易移位、脱落、以致消失。这些局部用药剂与治疗部位的接触时间通常都较短，药物在患处的滞留时间亦很短，治疗效果较差，每天需多次用药。

人们已研究了一些可在皮肤或潮湿的粘膜表面，如口腔粘膜表面形成一层黏附性膜的局部成膜凝胶组合物(成膜凝胶剂)，通常又可称这类凝胶组合物为生物黏附性成膜凝胶组合物。这类局部成膜凝胶组合物黏附于机体局部可提供一种持续释放药物的载体，从而提高疗效。有关这些成膜组合物的例子已被Rencher(USP5192802、5314915)、Tinnell(USP4381296和4285934)、Promerantz(USP5081158)、Epstein(USP5906814)、Tapolsky(USP6103266)公开。

其中一类局部成膜凝胶组合物通常是用羟烷基纤维素与酯化剂反应形成羟烷基纤维素酯，再通过交联剂交联，制备成成膜凝胶。由于所采用交联剂的结构和性质的不同，这类成膜凝胶组合物所形成黏附膜的物理性能如柔韧性、黏附性、抗磨损以及膜在患处的维持时间差异很大。USP 5081158公开的局部成膜凝胶组合物由以下组分组成：1)羟丙基纤维素；2)无毒易挥发溶剂，如乙醇；3)酯化剂，如水杨酸和丹宁酸(又称单宁酸、鞣酸)；4)交联剂，如硼酸；5)药物，如制霉菌素等。水杨酸和丹宁酸作为酯化剂可与羟丙基纤维素上的羟基发生酯化反应形成羟丙基纤维素酯，羟丙基纤维素酯与硼酸交联后可产生以下效果：①若不加交联剂会形成二层膜，加了交联剂后可将这二层膜结合在一起；②交联后可形成较为坚韧、结实的膜。据USP 5906814的报道以及我们对该专利实施例的研究，发现用硼酸作交联剂所形成的膜比较厚而且脆弱，当应用到患处后会被体液或唾液溶蚀而引起膜破裂、脱落，如其在口腔粘膜上的滞留时间只有4～5个小时。USP 5906814认为造成这种现象的原因可能与硼酸的结构性质有关，硼酸上的三个羟基可与羟丙基纤维素酯上的三个位点交联，由于硼酸上的三个羟基间距很近，所交联的三个位点只是被硼原子的空隙所分开，结果导致交联后的产物被紧紧地束缚在一起，形成了刚性、脆弱的不透明膜。而且，硼酸对很多个体的皮肤和粘膜有刺激性。

USP 5906814公开了另一种局部成膜凝胶组合物，与USP 5081158的不同之处在于将月桂酸单甘酯取代硼酸作为交联剂，其他的组分基本保持不变。当羟丙基纤维素与酯化剂反应形成羟丙基纤维素酯后，用月桂酸单甘油酯交联后能形成较为柔韧的膜，可改善USP5081158膜的脆性。但我们发现用月桂酸单甘酯作交联剂制成的局部成膜凝胶组合物，其膜的柔韧性虽有所增强，但黏附在机体组织或粘膜上的时间则比较短，如在口腔粘膜上形成的膜易被体液或唾液溶蚀/溶解，使得膜过早地破裂、脱落，以致消失，其在口腔粘膜上的有效滞留时间只有3～4个小时。

因此，如采用上述现有成膜凝胶组合物的技术制备特比萘芬或其盐成膜凝胶组合物，则其中的药物与患处保持时间较短，影响疗效。

发明内容

本发明的目的旨在解决上述现有技术中的问题，提供一种柔韧性、黏附性、抗磨损性更好以及作用时间更长的特比萘芬或其盐成膜凝胶组合物。

本发明的上述目的通过下列技术方案来实现：本发明的特比萘芬或其盐成膜凝胶组合物包括羟烷基纤维素、酯化剂、交联剂、溶媒、和特比萘芬或其盐；其中，该交联剂为饱和脂肪多元醇或醇酸，该饱和脂肪多元醇或醇酸的化学通式为C_nH_2n+2-m-l(OH)_m(COOH)₁，该n、m、1为整数，n≥m≥2，1≥0，m+1为4～8，n+1为4～8。

本发明的特比萘芬或其盐成膜凝胶组合物中各辅料组分的含量均可参照现有技术，如上述美国专利USP5081158和USP5906814公开的组分含量，药物的含量系采用临床的有效治疗剂量。但是本发明的特比萘芬或其盐成膜凝胶组合物可较佳地选用如下重量百分比的含量：羟烷基纤维素优选0.5％～7％，更优选2％～5％；酯化剂优选1％～10％，更优选3％～8％；交联剂优选0.5％～5％，更优选1％～3％；特比萘芬或其盐，如其盐酸盐则取治疗有效量，应根据具体的待治病情、接受治疗的病人的年龄和生理状况、病情严重程度、疗程长短及药用部位等因素而确定，本发明优选0.1％～5％，更优选0.5％～2％；而溶媒可为75％～90％，实际操作时溶媒补足至100％即可，通常为85％～90％。

其中，本发明的特比萘芬或其盐成膜凝胶组合物还可以含有5％以下的增强剂，较佳地为0.5％～5％，更佳地为2％～3％。

本发明的特比萘芬或其盐成膜凝胶组合物还较佳地包括渗透促进剂，如月桂氮卓酮(Azone)、薄荷醇、冰片、油酸、肉豆蔻酸异丙酯等，本发明优选1～3％的月桂氮卓酮。

在本发明的一较佳实施例的化学式中，n+1较佳地不超过6，相应地m+1通常也不超过6，即可为C₄～C₆饱和脂肪多元醇，如日常所用的一些糖醇；或含有二个以上羟基，且羟基和羧基数为4～6的C₄～C₆饱和脂肪醇酸。

如上式中n＝2、m＝2、1＝2，如酒石酸，其结构式如下：

酒石酸       C₄H₆O₆   分子量为150.09

本发明另一较佳实施例的分子式中n＝m为5～6，如木糖醇、甘露醇或山梨醇，其结构式如下：

甘露醇    C₆H₁₄O₆          分子量为182.17

山梨醇    C₆H₁₄O₆   分子量为182.17

木糖醇    C₅H₁₂O₅    分子量为152.15

本发明饱和脂肪多元醇或醇酸的分子量优选在122～250，更优选150～183之间。

本发明所述的羟烷基纤维素是指支链上至少含有1个以上羟基的纤维素，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等，本发明优选羟丙基纤维素。

所述的酯化剂为能与羟烷基纤维素支链上的羟基发生酯化反应生成酯的物质，如有机羧酸，优选水杨酸、单宁酸或它们的混合物，最佳地为水杨酸和单宁酸的混合物。水杨酸和单宁酸都能单独地与羟丙基纤维素发生酯化反应，其中水杨酸除了可与羟烷基纤维素发生酯化反应外，水杨酸上的羟基还可与交联剂上的羟基以氢键的形式交联。

本发明所说的增强剂是指能增加膜的疏水性、耐磨性和/或黏附持久性的物质。本发明优选水不溶性的烷基纤维素，如乙基纤维素、醋酸纤维素、或它们的混合物等。

所述的溶媒是指可溶解成膜凝胶组合物中各种组分及其酯化产物和交联产物的溶剂。本发明所用的溶媒可为可挥发掉的醇溶剂，如乙醇、异丙醇任一种或其混合物；或醇溶剂与水；其不但能溶解和承载上述组分并有助于凝胶组合物在使用部位形成膜。

当然，根据需要，还可在凝胶组合物中加入各种添加剂，如抗氧剂：维生素E、维生素C、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、叔丁基对羟基茴香醚等；螯合剂：乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸钙钠盐等；抑菌剂：山梨酸及其盐、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇等；色素：β-胡罗卜素、柠檬黄、亮蓝、日落黄、甜菜红等。

总之，除交联剂由本发明的饱和脂肪多元醇或醇酸或其混合物替代外，本发明的特比萘芬或其盐成膜凝胶组合物其余的各组分：如羟烷基纤维素、酯化剂及溶媒等的具体成分或含量均可参照现有技术。

本发明的饱和脂肪多元醇或醇酸或其混合物在成膜凝胶组合物中作为交联剂，具有以下独特的优点：(1)本发明所用的交联剂分子量较小，较佳地如：木糖醇、甘露醇、山梨醇、酒石酸的分子量在150～183之间，为含有羟基、或羟基和羧基总数为4～8个的C₄～C₈碳烷，由于交联剂可交联的羟基或羧基基本无空间位阻，其与羟烷基纤维素酯交联后形成的氢键保持着合适的间距，使形成的膜具有较好的柔韧性。(2)本发明所用的交联剂为含有至少4个羟基的饱和脂肪多元醇，或含有至少2个羟基、且羟基与羧基总数至少为4的饱和脂肪醇酸，如酒石酸含二个羟基和二个羧基，山梨醇、甘露醇及木糖醇均含5～6个羟基，由于这些交联剂具有较多的可交联基团可将多个羟烷基纤维素酯分子有效地交联在一起，形成内部结合力更强、质量更大的网络状复合物，使得整个交联后的产物保持稳定，从而有效地避免了用硼酸或月桂酸单甘酯作为交联剂所产生的上述缺陷。(3)本发明选用作为交联剂的饱和脂肪多元醇或醇酸，如酒石酸、山梨醇、甘露醇及木糖醇等均为药用辅料或食品添加剂，生物相容性好，原料易得。

本发明的成膜凝胶组合物的制备方法是：在一个装有搅拌装置的容器内加入适量(能溶解下列物质的剂量)的溶媒，搅拌下依次加入特比萘芬或其盐、酯化剂，使之溶解；慢慢加入羟丙基纤维素，使完全溶解/溶胀后继续搅拌使成均匀的凝胶状；然后依次加入交联剂(需要时可加入增强剂、渗透促进剂及添加剂等)，继续搅拌使凝胶完全均匀、透亮；补充溶媒使达到处方量，搅拌均匀，脱气，即得。

本发明的特比萘芬或其盐生物黏附性成膜凝胶组合物由于采用了链上含有羟基、或羟基和羧基总数为4～8个的C₄～C₈碳烷作为交联剂，还可用水不溶性的烷基纤维素作为增强剂，使得其形成的膜比其它已知局部成膜组合物有更好的坚韧性、耐磨性、持久性和疏水性，其在患处的有效滞留时间更长。特比萘芬或其盐成膜凝胶组合物在患处表面形成膜后，药物由膜内向患处表面释放，使患处局部一直维持较高的、较长时间的浓度从而获得更好的疗效，同时膜的存在减少了外界的刺激及炎症细胞的浸润，避免了二次感染，从而促进病灶愈合。

本发明的另一目的是提供本发明的特比萘芬或其盐成膜凝胶组合物在制备用于治疗机体局部真菌性炎症的药物中的应用。

本发明的组合物可采用棉拭或直接用干净的手指将凝胶剂涂在皮肤患处，待溶媒挥发后可在患处形成一层光滑、坚韧、耐磨、黏附持久的疏水膜，通常情况下该膜可在皮肤患处有效保留7个小时以上。

具体实施方式

以下实施例用于描述本发明，但不作为对本发明的限制。

下列实施例中的各种组分原料均为常规市售产品。其中未特殊说明的百分比均为重量百分比。

实施例1～14及对照实施例

分别将下表1中实施例1-14及对照实施例(以“*”表示的实施例)中各用量的特比萘芬或其盐酸盐(对照实施例中不加)和酯化剂搅拌溶解在可溶解量的溶媒中，搅拌下慢慢加入羟丙基纤维素，使完全溶解/溶胀后，继续搅拌使形成均匀的凝胶状；然后加入交联剂及按需加入增强剂和/或渗透促进剂，继续搅拌使完全均匀；补充剩余量的溶媒，使达到处方量，搅拌均匀，脱气，即得本发明特比萘芬或其盐酸盐及对照的成膜凝胶组合物各100克。

实验结果表明盐酸特比萘芬成膜凝胶组合物外观呈透亮的黄棕色，能在皮肤组织上形成一层光滑、坚韧、耐磨、黏附持久的疏水膜。

表1

实施例	盐酸特比萘芬％	特比萘芬％	羟丙基纤维素％	酯化剂％		交联剂％	增强剂％		月桂氮卓酮％	溶媒％
													水杨酸	单它酸	乙基纤维素	醋酸纤维素	纯水	异丙醇	乙醇
				*			-	2.5		2.5	5.0	木糖醇2.0								2.0		2.0	6.0		78.0
1	1.0	-	2.5			2.5			5.0				木糖醇2.0	2.0		2.0	6.0		77
				2	1.0		-	2.5		2.5	5.0	木糖醇1.5								2.0			5.0		80.5
3	-	1.0	2.5			4.0			6.0				甘露醇1.0酒石酸1.0	1.5	1.0	1.0	5.0		76
				4	1.0		-	2.5		2.5	2.5	酒石酸0.5山梨醇2.5								2.0		1.0	10		75.5
5	1.0	-	2.5			3.0			3.0				木糖醇3.0酒石酸2.0	4.0		1.0	10		70.5
				6	0.1		-	2.5		2.5	5.0	甘露醇1.0山梨醇1.0									2.0	3.0	8.0		74.9
7	3.0	-	3.5			5.0			3.0				木糖醇1.5甘露醇1.0	2.5		1.0	10		69.5
				8	1.5		-	1.5		2.0	4.0	木糖醇1.0山梨醇0.5								1.5		1.0	7.0	28	52
9	2.0	-	5.0						3.0				木糖醇3.0	3.0		1.0	10		73
				10	-		0.5	2.0		3.0	5.0	甘露醇1.0								2.0		1.0	5		80.5
11	0.1	-	7.0			3.0			7.0				山梨醇5.0	0.5		1.0	15		61.4
				12	5.0		-	0.5		1.0		酒石酸0.5								5.0		1.0		20.0	67
13	1.0	-	2.5			2.5			5.0				木糖醇2.0			2.0	6.0		79
				14	1.0		-	7.0		3.0	7.0	山梨醇1.0酒石酸2.0木糖醇1.0											8.0		70

效果实施例1

对实施例1的盐酸特比萘芬成膜凝胶剂进行影响因素和稳定性考察，结果表明本品在光照(4500Lux)、高温(40℃)条件下各10天的影响因素试验、加速试验(30℃、RH75％)6个月和室温留样(25℃、RH60％)6个月的稳定性考察，其性状、均匀性、药物含量、有关物质等与原始数据比较均无明显变化，结果见表2。

表2

条件	性状	均匀性	含量(％)	有关物质(％)
					原始	黄棕色半固体凝胶，具乙醇气味	均匀，无悬浊物	98.74	0.54
光照	黄棕色半固体凝胶，具乙醇气味	均匀，无悬浊物	97.56	0.63
					高温	黄棕色半固体凝胶，具乙醇气味	均匀，无悬浊物	97.63	0.68
加速试验	黄棕色半固体凝胶，具乙醇气味	均匀，无悬浊物	96.45	1.12
					室温留样	黄棕色半固体凝胶，具乙醇气味	均匀，无悬浊物	97.81	0.85

效果实施例2

取实施例2～14制得的特比萘芬或其盐酸盐成膜凝胶组合物、按美国专利USP5081158的实施例1方法制备的样品，简称USP Gel-A，配方中加入盐酸特比萘芬(配方w/w：盐酸特比萘芬1.0％、羟丙基纤维素2.5％、水杨酸2.5％、单宁酸7％、硼酸1％、乙醇86％)、按美国专利USP5906814的实施例Gel D方法制备的样品，简称USP Gel-B，用盐酸特比萘芬取代苯佐卡因(配方w/w：盐酸特比萘芬1.0％、羟丙基纤维素1.5％、水杨酸2.0％、月桂酸单甘酯5.0％、乙二胺四乙酸二钠盐0.05％、维生素E0.1％、乙醇90.35％等)进行体外皮肤黏附性能、溶蚀现象和滞留时间的比较，后两者作为对照。

取3×4cm大小、新鲜的大鼠背部皮肤，修剪去粘膜内侧的血管和结缔组织，用生理盐水浸泡、洗涤，晾干；将内径16mm、厚0.6mm的模圈置粘膜上，分别将以上样品涂布到模圈内，用平板刮平，于室温下自然干燥成膜后，取出模圈，将该皮肤固定在载玻片上。将以上的载玻片以45°角固定在溶出仪容器的底部，按中国药典溶出度测定法(第二法)操作，900mL蒸馏水、转速200rpm。观察载玻片上膜的情况，结果见表3。

表3.体外黏附性能、溶蚀时间和滞留时间的比较

	黏附性能	溶蚀状况	滞留时间
				USP Gel-A	光滑、平整、黏附性好	3hr后膜开始部分溶蚀；4hr后逐渐破损；5hr膜部分脱落，7hr膜以碎片状从粘膜上脱落	约7hr
USP Gel-B	光滑、平整、黏附性好	1hr后膜开始溶蚀；3hr后膜变薄并部分破损；4hr后膜部分脱落、5小时膜基本消失	约5hr
				实施例2	光滑平整、黏附性好	5hr后略有变薄，但仍保持完整；10hr后膜仍保持完整，紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
实施例3	光滑平整、黏附性好	5hr后略有变薄，但仍保持完整；10hr后膜仍保持完整，紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
				实施例4	光滑平整、黏附性好	5hr后略有变薄，但仍保持完整；10hr后膜仍保持完整，紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
实施例5	光滑平整、黏附性好	5hr后略有变薄，但仍保持完整；10hr后膜仍保持完整，紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
				实施例6	光滑平整、黏附性好	5hr后略有变薄，但仍保持完整；10hr后膜仍保持完整，紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
实施例7	光滑平整、	5hr后略有变薄，但仍保持完整；10hr后膜仍	＞10hr

	黏附性好	保持完整，紧紧黏附在粘膜上
				实施例8	光滑平整、黏附性好	5hr后略有变薄，但仍保持完整；10hr后膜仍保持完整，紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
实施例9	表面略糙、黏附性好	1hr后表面有部分固体脱落5hr后膜变薄，溶液中有少量不溶性的固体，略混，10hr后，膜仍紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
				实施例10	光滑平整、黏附性好	5hr后略有变薄，但仍保持完整；10hr后膜仍保持完整，紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
实施例11	表面粗糙、黏附性好	5hr后略有变薄，但仍保持完整；10hr后膜仍保持完整，紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
				实施例12	表面略糙、黏附性好	1hr后表面有部分固体脱落；5hr后膜变薄，溶液中有少量不溶性的固体，略混，10hr后，膜仍紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
实施例13	光滑平整、黏附性好	5hr后略有变薄，但仍保持完整；10hr后膜仍保持完整，紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
				实施例14	表面粗糙、黏附性好	5hr后略有变薄，但仍保持完整；10hr后膜仍保持完整，紧紧黏附在粘膜上	＞10hr

以上的结果表明USP Gel-A、USP Gel-B和本发明的特比萘芬或其盐成膜凝胶组合物均能在粘膜上形成一层黏附膜，但USP Gel-A、USP Gel-B的膜在水中会被溶蚀、破损。本发明的特比萘芬或其盐成膜凝胶组合物形成的膜具有极强的生物黏附性和疏水性，即使在水中放置10个小时以上，膜基本保持完整并且仍紧紧黏附在粘膜上。

效果实施例3

取实施例1、13的盐酸特比萘芬成膜凝胶组合物、上述USP Gel-A、USPGel-B的样品进行大鼠皮肤黏附性能、破损状况和滞留时间的比较。

将16只实验大鼠，随机分成4组，每组4只，剪掉大鼠背部的毛并用剃胡刀刮尽表面的细毛，用酒精消毒，干燥后，分别将4个样品以涂薄层的方式涂在已处理过的皮肤上，面积均为9cm²，在每个区域内涂以约150mg的样品，4个样品均能在皮肤表面形成一层固体黏附膜。每隔1小时用潮湿的羊毛刷在膜的表面轻轻地来回刷5次，观察膜的黏附性能、破损状况和在皮肤上的滞留时间，结果见表4。

表4.皮肤黏附性能、破损状况和滞留时间的比较

样品	黏附性能	破损状况	滞留时间
				USP Gel-A	光滑、平整、黏附性好	5hr后开始破裂、脱落；6hr后膜不规则破碎，不完整；7hr后已基本消失。	约7hr
USP Gel-B	光滑、平整、黏附性好	3hr后膜破裂、脱落；4hr后膜不规则破碎，不完整；5hr时已基本消失。	约5hr
				实施例1	光滑、平整、黏附性好	6hr后开始慢慢变薄，但膜仍完整；约10hr后膜逐渐破损、脱落，12hr已基本消失。	约12hr
实施例13	光滑、平整、黏附性好	6hr后开始慢慢变薄，但膜仍完整；约8hr后膜逐渐破损、脱落，10hr已基本消失	约10hr

试验结果显示，4个样品均能在皮肤上形成一层黏附膜。但USP Gel-B的膜易被溶解，5hr时膜基本消失，USP Gel-A在7hr时膜基本消失。实施例1的盐酸特比萘芬成膜凝胶组合物所形成的膜比实施例13的盐酸特比萘芬成膜凝胶组合物(不含增强剂)所形成的膜在皮肤表面的滞留时间长，说明实施例1的处方中加入乙基纤维素作为增强剂能延长膜的滞留时间；本发明实施例1、13的盐酸特比萘芬成膜凝胶组合物形成的膜无论在破损状况和滞留时间上明显优于USP Gel-A及USP Gel-B两个对照样品。

效果实施例4

取实施例1的盐酸特比萘芬成膜凝胶剂进行人体皮肤黏附性能和滞留时间的试验。试验前将8名健康志愿者的前手臂内侧部位洗净、消毒，每位试验者的二个手臂上各有1个已标记出9cm²的区域，在每个区域内涂以约150mg的样品，观察膜的黏附性能和滞留时间。样品干燥后均能在皮肤表面形成一层透明的黏附膜，每隔1小时，将涂有膜的手臂浸泡在37℃水中5分钟，观察膜的变化情况和滞留时间。大部分实验者在8个小时后，膜表面开始出现裂纹并伴有小的碎片脱落，随着时间的延长膜慢慢变得粗糙，约10个小时后膜大部分破碎，脱落、消失。

试验结果表明本发明的盐酸特比萘芬成膜凝胶剂具有极好的疏水性，在体的膜不易被汗水或体液溶解和/或溶蚀，平均有效维持时间约8个小时以上。

效果实施例5

用实施例1的盐酸特比萘芬成膜凝胶制剂验证其对皮肤浅部真菌感染的治疗作用。选择14名患有脚癣的志愿者，随机分成试验组和对照组，每组7人。试验组应用实施例1的成膜凝胶剂，对照组应用市售水凝胶剂盐酸特比萘芬凝胶(含盐酸特比萘芬1％，保定步长天浩制药有限公司)，每日外用2次，连续用药3周，治疗结束后连续观察2周。

疗效判定结合患者症状、体征情况和真菌学疗效情况综合考察。(1)患者症状、体征情况判定：痊愈：临床症状和体征全部消退，真菌镜检均为阴性；显效：临床症状和体征消退≥60％，真菌镜检均为阴性；无效：临床症状和体征消退＜20％，真菌镜检为阳性。(2)真菌学疗效判定：根据真菌镜检结果采用消除、未消除二级标准评价。真菌镜检阴性为消除，真菌镜检阳性为未消除。试验结果见表5。

表5 试验治疗组和对照组治疗脚癣疗效比较

组别	例数	患者症状、体征情况			真菌学疗效
							痊愈	显效	无效	消除	未消除
		试验组	7	6	1	0						7	0
对照组	7						4	2	1	6	1

可见，本发明的盐酸特比萘芬成膜凝胶组其治疗优于对照组。

效果实施例6

观察实施例1的成膜凝胶剂(试验样品)和对照实施例的成膜凝胶剂(对照样品)对豚鼠皮肤单次和多次给药后的局部刺激反应。

方法：取豚鼠12只，平均分成两组，分别为单次给药组和多次给药组。预先将豚鼠背部的毛修剪干净，用酒精消毒后，在豚鼠预先已标记出的两个区域内分别涂以试验样品和对照样品，单次给药组为0.3g/豚鼠/天；多次给药组为0.3g/豚鼠/天，连续7天，分别于末次给药后24hr观察涂药部位是否有红肿、充血、渗出、变性或坏死等局部刺激反应。

试验结果显示：本发明盐酸特比萘芬成膜凝胶剂对豚鼠单次和多次给药组的涂药部位未见有红肿、充血、渗出、变性或坏死等局部刺激反应，试验组与对照组之间无显著性差异，安全性好。

Claims (11)

1.一种特比萘芬或其盐成膜凝胶组合物，其特征在于包括如下重量百分比的组分：羟烷基纤维素0.5％～7％，酯化剂1％～10％，交联剂0.5％～5％，溶媒75％～90％，特比萘芬或其盐0.1％～5％；其中，该交联剂为饱和脂肪多元醇或醇酸，该饱和脂肪多元醇或醇酸的化学通式为C_nH_2n+2-m-l(OH)_m(COOH)_l，该n、m、l为整数，n≥m≥2，l≥0，m+l为4～8，n+l为4～8。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于该羟烷基纤维素为2％～5％，酯化剂为3％～8％，交联剂为1％～3％，溶媒为85％～90％，特比萘芬或其盐为0.5％～2％。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于其还包括0.5～5％的增强剂。

4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于该增强剂为乙基纤维素和/或醋酸纤维素，其含量为2％～3％。

5.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于其还包括1～3％的月桂氮卓酮。

6.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于该上式中n+l不超过6。

7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于该n＝m＝l＝2。

8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于该饱和脂肪多元醇或醇酸为酒石酸。

9.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于该n＝m为5～6。

10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于该饱和脂肪多元醇或醇酸为木糖醇、甘露醇或山梨醇。

11.根据权利要求1或2所述的特比萘芬或其盐成膜凝胶组合物在制备用于治疗机体局部真菌性炎症的药物中的应用。