KR20010006092A - 경피흡수첩부제용 점착제 및 경피흡수첩부제 - Google Patents

경피흡수첩부제용 점착제 및 경피흡수첩부제 Download PDF

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KR20010006092A
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Abstract

고농도의 크로타미톤을 함유할 수 있는, 경피흡수첩부제용 점착제 및 경피흡수첩부제를 제공한다. 그 점착제는, 크로타미톤과 상용화제로서 피로티오데칸을 함유하고, 특히 (A-B)n-A형 탄성블록공중합체 10∼40중량%, 유동파라핀 10∼45중량%, 크로타미톤 3∼10중량%, 크로타미톤상용제로서 피로티오데칸 0.3∼10중량%를 함유한다. 첩부제는, 상기 점착제 및 약물을 함유해서 이루어진다.

Description

경피흡수첩부제용 점착제 및 경피흡수첩부제{PRESSURE-SENSITIVE ADHESIVES FOR PERCUTANEOUS PLASTERS AND PERCUTANEOUS PLASTERS}
경비흡수첩부제에 대해서, 그 함유하는 약물을 용해시키기 위하여 용해제나 흡수촉진제의 효과를 기대하여 배합되는 흡수촉진화합물의 검토가 이루어져 왔다.
특히 크로타미톤은, 콜히친의 경피흡수성 및 제제속에서의 저류성(貯留性)을 높이기 위해 제제(製劑)에 배합하는 것으로서, 이 제제는 연고, 겔게, 크림제, 액제, 퍼프제 등의 제형(劑型)으로 사용할 수 있다. 일본국 특개평 2-258720호 공보에 콜히친을 0.01∼2중량% 및 크로타미톤을 0.01∼20중량% 함유하는 제제가 적당하다고 기재되어 있다. 일본국 특개평 4-82828호 공보에서는, 인도메타신함유의 퍼프제에 용해제로서 크로타미톤을 처방하는 것이 기재되어 있으며, 이 퍼프제는 매우 약물방출성이 높고, 종래의 퍼프제로는 치료가 어려웠던 난치성질환의 치료를 목적으로서 사용할 수 있는 것으로 기재되어 있다. 또 일본국 특개평 7-309762호 공보에서는, 호르몬류인 에스트라디올이나 아세트산노르에티스테론의, 아세트산 비닐공중합체를 베이스로한 점착제에의 용해성을 개선하여, 상기 호르몬의 피부침투를 촉진하기 위하여 크로타미톤을 상기 점착제속에 배합하고 있다.
약물의 용해성을 높이고, 또한 보다 더 큰 흡수촉진효과를 구하기 위해서는, 경피첩부제용 점착제에 고농도의 크로타미톤배합이 필요하다. 그러나, 크로타미톤은 점착제에 사용되는 고분자나 가소제와의 상용성(相溶性)이 나쁘고, 고농도의 배합을 행하면 점착제로부터 경시적으로 스며나온다. 그 결과, 상기 점착제의 기대되는 점착성이 손상되고, 또 상기 점착제에 함유된 약물의 용해성이나 경피흡수성의 저하도 야기한다.
이상의 문제점에 비추어, 본 발명은 고농도의 크로타미톤을 함유할 수 있는, 경피흡수첨부제용 점착제 및 경피흡수첩부제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
[발명의 개시]
본 발명자들은 예의검토한 결과, 크로타미톤에 상용화제로서 피로티오데칸을 함유하는 점착제, 특히 특정의 블록공중합체를 점착성분으로서 함유하는 점착제에 의해서 상기 과제가 해결되는 것을 발견하고, 본 발명에 이르렀다. 즉 본 발명은 이하의 (1)∼(4)이다.
(1) 크로타미톤과 상용화제로서 피로티오데칸을 함유하는 경피흡수첩부제용 점착제.
(2) 점착제전량기준으로, (A-B)n-A형 탄성블록공중합체 10∼40중량%, 유동파라핀 10∼45중량%, 크로타미톤 3∼10중량%, 크로타미톤 상용화제로서 피로티오데칸 0.3∼10중량%를 함유하는 상기 (1)기재의 경피흡수첩부제용 점착제.
(3) 상기 (2)기재의 기제성분(점착제)에, 약물을 점착제전체량기준으로 0.1∼10중량% 함유하는 경피흡수첩부제.
(4) 피로티오데칸의 배합중량비가 크로타미톤 1에 대하여 0.1∼1인 상기 (1)∼(3)의 어느 한 항에 기재의 경피흡수첩부제용 점착제 또는 경피흡수첩부제.
본 발명의 점착제 및 첩부제에 배합되는 피로티오데칸은 정식명칭 1-(2-데실티오에틸)-아자시클로펜탄-2-온(일본국, 특개소 62-164663호 공보에 계재)으로, 약물의 피부로부터의 흡수촉진작용에 뛰어나고 또한 안정성이 높은 화합물로서 개발된 것이다. 한편, 경피흡수첩부제에 약물용해제로서 배합한 크로타미톤은, 상기 첩부제용 점착제에 배합되어 있는 고분자나 가소제(可塑劑)와의 상용성이 나쁘고, 크로타미톤을 고농도배합하면 경시적으로 스며나와, 그 결과 점착제는 기대한 점착성을 발휘하지 않고, 또 첩부제속에서의 약물의 용해성이나 경피흡수성도 저하한다. 그래서, 우리들은 크로타미톤함유점착제속에 피로티오데칸을 상용화제로서, 특히 크로타미톤과 특정의 비율로 배합함으로써, 의뢰로 점착제에 사용되는 고분자나 유동파라핀 등의 가소제 등과의 크로타미톤의 상용성이 개선되고, 크로타미톤을 점착제속에 고농도로 안정적으로 배합하는 일이 가능하게 되는 것을 발견했다.
크로타미톤과 피로티오데칸의 사용중량비는, 크로타미톤 1에 대하여 통상 피로피오데칸 0.1∼1이며, 바람직하게는 0.2∼0.8이고, 더욱 바람직하게는 0.4∼0.7이다. 기제(점착제)속의 배합량은, 점착제 전체량기준으로 크로타미톤은 통상 3∼10중량%이며, 한편, 피로티오데칸은 통상 0.3∼10중량%, 바람직하게는 0.9∼8중량%, 더욱 바람직하게는 1.2∼7중량%이다. 피로티오데칸이 크로타미톤 1에 대하여 0.1미만에서는, 피로티오데칸에 의한 크로타미톤의 점착성분에 대한 상용성의 개선을 볼수 없고 크로타미톤이 점착제로부터 스며나와 버린다. 또, 피로티오데칸이 크로타미톤 1에 대하여 1을 초과하면, 상용성의 개선은 이 이상바랄 수 없고, 오히려 피로티오데칸 그 자체가 스며나와 버리게 된다.
본 발명에 있어서, 점착제 및 첩부제의 베이스로서 사용되는 (A-B)n-A형 탄성블록공중합체란, 스티렌계블록A와 공역(共役)디엔계블록B로 이루어지는 블록공중합체이며, n은 1이상의 정수이다. 구체적으로는 시판품으로서 용이하게 입수할 수 있는 셸화학(주)제의 스티렌-부타디엔-스티렌블록공중합체(상품명: 칼라플렉스TR-1101) 및 스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체(상품명: 칼리플렉스TR-1107, 칼리플렉스 TR-1111)등, 일본합성고무(주)제의 스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체(상품명: JSR5000, JSR5002)등 및 일본제온(주)제의 쿠인탁 3421 등을 들 수 있으나, 특히 스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체를 하유한 경피흡수첩부제용 점착제가 점착성에 뛰어나고, 피부자극이 적으므로, 썩알맞게 사용된다. 또, 본 발명의 점착제 및 첩부제는 또다른 폴리머, 예를 들면 폴리이소부틸렌을 함유하는 것이 바람직하다. 그 함유량은, 점착제전체량기준으로 통상 0∼30중량%, 바람직하게는 5∼20중량%이다.
점착제 및 첩부제의 베이스의 가소제로서는, 종래 공지의 것중에서, (A-B)n-A형 탄성블록공중합체와의 상용성이나, 열안정성, 피부안정성이 양호한 것 때문에, 본 발명에 있어서는 유동파라핀이 선택된다. 본 발명에 사용되는 크로타미톤의 배합은, 제제속의 약물의 용해성, 제제로부터의 방출성, 경피흡수 등을 대폭적으로 향상시키는 것이다. 그러나, 크로타미톤은 (A-B)n-A형 탄성블록공중합체나 가소제로서의 유동파라핀과의 상용성이 나쁘기 때문에, 제제속에서의 함유농도가 높아지면 제제장기보존시에 스며나와, 약물의 방출성이나 점착제의 점착력의 저하를 초래하는 일이 있다. 그 해결법으로서, 본 발명자등은 피로티오데칸을 크로타미톤함유제제속에, 특히 크로타미톤에 대하여 특정의 비율로 첨가함으로써, 크로타미톤을 제제속에 안정적으로 존재시킬 수 있는 것을 발견한 것이다. 종래, 크로타미톤을 함유한 (A-B)n-A형 탄성블록공중합체베이스제제에, 피로티오데칸을 크로타미톤상용화제로서 배합한 예는 없으며, 이것을 시사하는 공지문헌도 발견할 수 없다.
이들, (A-B)n-A형 탄성블록공중합체, 가소제로서 유동파라핀, 크로타미톤, 피로티오데칸을 필수성분으로하는 기제를 사용함으로써, 보다 높은 약물의 용해성 및 경피흡수촉진효과 및 크로타미톤의 점착성분과의 상용화를 도모할 수 있고, 특히 점착제 또는 첩부제가 (A-B)n-A형 탄성블록공중합체를 10∼40중량부, 유동파라핀을 10∼45중량부, 크로타미톤을 3∼10중량부, 피로티오데칸을 0.3∼10중량부함유하면, 이들 효과는 현저하게 나타난다.
경피흡수첩부제용 점착제에 첨가되는 약물은, 생리적으로 활성의 물질이고 경피흡수성을 가진 것이 라면 특별히 제한은 없으며, 경우에 따라서는 2종류이상 동시에 함유해도 된다. 또, 본 발명에서 사용하는 약물은, 약학적으로 허용할 수있는 무기 또는 유기염의 형태, 또는 경피흡수된 후에 생리활성을 표시하게 되는 소위 프로드래그라도 된다. 상기 약물로서는, 예를 들면 소염진통제(예: 인도메타신, 케토프로펜, 디크로페낙, 케토로락, 펠비낙, 플루르비프로펜, 록소프로펜, 에토도락, 인도메타신팔네실등), 금연보조제(예: 니코틴), 제토제(예: 할로페리돌, 티미페론, 벤페리돌, 플로로파미드, 파니존 등), 프로스타그란딘(예: PGE1, PGF2α, PGE2, PGI2등), 항현기증제(예: 디페니돌, 베타히스틴등), 교감신경자극제(예: 황산설부타몰, 염산쯔로부테롤, 염산프로카테롤, 염산마프테롤등), 면역조제제(예:LPS류, 오라노핀, 로벤자리트등), 폴리펩티드계의 호르몬제(황체형성호르몬방출호르몬: LH-RH, 갑상선자극호르몬방출호르몬: TRH등), 항에스트로겐제(예: 타목시펜, 염산파드로졸등), 다르호르몬제(예: 테스토스테론등), 관혈관확장제(예: 니트로글리세린, 질산이소소르비드, 염산지루티아젬, 니페디핀, 니코란질, 니톨렌디핀등), 국소마취제(예: 리드카인, 벤조카인, 염산프로카인, 테트라카인등), 골격근이완제(예: 에페리존, 티자니딘, 톨루페리존, 이나페리존, 프리디놀, 단톨로렌등), 항고혈압증제(예: 크로니딘, 레셀핀, 황산구아네티딘, 에포니디핀, 핀드롤, 말로산보핀드롤, 캅토프릴, 델라프릴 등), 진통제(예: 모르핀, 염산부프레노르핀, 구연산펜타닐, 펜다조신, 브롬화수소산에프타조신등), 배뇨장해치료제(예: 염산쿠렌브테롤, 아세트산오사테론, 염산티롤리딘, 염산옥시부티닌, 프라복사이트 등), 항간질제(예: 니트라제팜, 메프로바메이트등), 항파킨슨병제(예: 클로로족사존, 레포도파등), 항알레르기제(예: 트라닐라스트, 아젤라스틴, 케토티펜, 멕타딘, 이브디라스트, 옥사토미도, 에메다스틴 등) 및 중추신경작용약(예: 클로로프로마진, 니트라제팜, 디아제팜, 레셀핀, 이미프라민등), 및 난포호르몬(예: 메스트라놀, 에퀼린, 에스트라디올, 결합형에스트로겐, 에스트리올) 및 이들의 유도체(예: 에퀼레닌디프로피온산에스트라디올, 벤조산에스트라디올, 에티닐에스트라디올, 발레르산에스트라디올 및 프로피온산에스트리올, 트리프로피온산에스트리올, 벤조산아세트산에스트리올등)을 들 수 있다. 또 본 발명에 사용할 수있는 약물에는, 황체호르몬, 예를 들면, 프로게스테론, 카프론산히드록시프로게스테론, 아세트산메드록시프로게스테론, 디드로게스테론, 아세트산클로로마디논, 에티스테론, 디메티스테론, 노르에티스테론, 아세트산노르에티스테론, 에탄트산노르에티스테론, 아세트산에티노디올, 아세트산메게스트롤 및 알릴에스트레놀 등 및 의학상허용할 수 있는 이들의 염도 포함된다. 본 발명의 첩부제속의 약물함유량은, 점착제전체량 기준으로 0.1∼10중량%인것이 바람직하다.
본 발명의 경피흡수제제 및 점착제는, 상기 필수성분에 부가하여 종래 공지의 첨가제를 적당히 적정량 함유할 수 있다. 구체적으로는, 점착부여제로서 폴리테르펜계수지(상품명: YS-레진 야스하라유시(주)제. 상품명: 피코라이트 허큐리즈(주)제, 테르펜페놀수지(상품명: YS-폴리스터야스하라유시(주)제, 상품명: 피코파인 허큐리즈(주)제), 석유계수지(상품명: 퀸톤 니혼제온(주)제, 상품명: 아르콘 아라카와카가쿠(주)제, 상품명: 레가렛 허큐리즈(주)제, 상품명: 에스코렛 엑슨(주)제, 상품명: 윙택 굿이어(주)제) 및 로진수지(상품명:KE-311 아라카와카가쿠(주)제), 흡수성고분자로서 폴리아크릴산의 금속염, 카르복시메틸화된 폴리비닐알콜, 카르복시메틸셀룰로스 및 그 금속염, 카르복시메틸폴리머 등에 가벼운 정도의 가교결합을 도입한 것 및 전분아크릴로니트릴그래프비누화물금속염등, 및 연화제(고급지방산, 액상고무, 광유등) 및 무기충전제(실리카, 산화티탄, 탄산칼슘, 규산알루미늄 등)등을 들 수 있다.
또, 본 발명의 제제의 지지체로서는, 약물의 방출에 영향이 없고 유연성에 뛰어난 것이 바람직하며, 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 에틸렌-아세트산비닐 등의 필름 또는 직포, 알루미늄박으로부터 선택되거나 또는 이들이 맞붙여져서 얻게된 유연성이 있는 플라스틱필름 또는 직포등의 복합소재가 바람직하다.
다음에, 본 발명의 경피흡수첩부제 및 이 첩부제용 점착제의 제조방법에 대해서 설명한다. 먼저, (A-B)n-A형 탄성블록공중합체 및 유동파라핀 등의 기제성분을 가열용해한 후, 이것에 크로타미톤 및 피로티오데칸(및 약물)을 첨가해서 제제 또는 점착제를 얻는다. 이 제제는 상기의 지지체에 전고(展膏: (기름)을 펴다)하여, 라이너로 덮어, 소망의 형상으로 절단해서 첩부제로하거나, 또는 제제를 일단, 박리처리가 실시딘 필름에 전고후, 적당한 지지체에 압착해서 제제를 지지체에 전사하고, 이것을 적당히 절단해서 첩부제제품으로 할 수도 있다. 또 모든 성분을 헥산, 톨루엔, 아세트산에틸 등의 유기용매에 용해시킨 후, 상기 지지체에 전고후, 유기용매를 제거해서 제제를 얻고, 이것을 라이너로 덮고, 소망의 형상으로 절단해서 첩부제로하거나, 또는 상기 용액을 일단, 박리처리가 실시된 필름에 전고후, 유기용매를 제거하고, 적당한 지지체에 전사압착후, 적당히 절단해서 첩부제로 할 수도 있다.
이와 같이 해서 얻게된 본 발명의 경피흡수첩부제용 점착제 및 그것을 하유해서 이루어진 경피흡수제제는, 크로타미톤을 고농도로 함유하기 때문에 약물의 용해성 및 경피흡수촉진성에 뛰어나는 동시에, 제제의 장기보전에서의 약물의 용해안정성, 물성 및 생물학적이용율을 향상시키는 효과를 가진다.
본 발명은, 약물의 용해제나 흡수촉진제로서 사용되는 크로타미톤을 고농도로 안정적으로 함유할 수 있는 경피흡수첩부제용 점착제 및 이 점착제와 약물을 함유한 경피흡수첩부제에 관한 것이다.
도 1은, 본 발명에 관한 실시예 및 비교예의 첩부제에 대한 털없는 생쥐피부투과시험의 결과를 표시한다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
이하, 실시예, 시험예를 들어서 본 발명을 보다 더 상세히 설명한다. 또한, 실시예, 비교예중, "부"로 되어 있는 것은 모두 중량부를 의미한다.
실시예 1
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 40부
(상품명: 칼리플렉스 TR-1107)
유동파라핀 32부
크로타미톤 3부
피로티오데칸 1부
폴리이소부틸렌 4부
석유계수지(상품명: 알르콘) 20부
이 처방에 의해 상기의 제조법에 따라, 본 발명의 경피흡수첩부제용 점착제를 제조했다.
실시예 2
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 30부
(상품명: 칼리플렉스 TR-1111)
유동파라핀 27부
크로타미톤 5부
피로티오데칸 5부
폴리이소부틸렌 8부
로진수지(상품명: KE-311) 25부
이 처방에 의해 상기의 제조법에 따라, 본 발명의 경피흡수첩부제용 점착제를 제조했다.
실시예 3
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 30부
(상품명: 칼리플렉스 TR-1107)
유동파라핀 20부
크로타미톤 10부
피로티오데칸 10부
석유계수지(상품명: 에스코렛) 30부
이 처방에 의해 상기의 제조법에 따라, 본 발명의 경피흡수첩부제용 점착제를 제조했다.
실시예 4
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 30부
(상품명: 칼리플렉스 TR-1111)
유동파라핀 10부
크로타미톤 10부
피로티오데칸 5부
폴리이소부틸렌 10부
폴리테르펜계수지(상품명: 피코라이트) 35부
이 처방에 의해 상기의 제조법에 따라, 본 발명의 경피흡수첩부제용 점착제를 제조했다.
실시예 5
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 30부
(상품명: 칼리플렉스 TR-1107)
유동파라핀 14부
크로타미톤 10부
피로티오데칸 1부
폴리이소부틸렌 10부
테르펜페놀수지(상품명: 피코파인) 35부
이 처방에 의해 상기의 제조법에 따라, 본 발명의 경피흡수첩부제용 점착제를 제조했다.
실시예 6
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 30부
(상품명: 칼리플렉스 TR-1111)
유동파라핀 13부
크로타미톤 7부
피로티오데칸 5부
폴리이소부틸렌 10부
로진수지(상품명: KE-311) 35부
이 처방에 의해 상기의 제조법에 따라, 본 발명의 경피흡수첩부제용 점착제를 제조했다.
실시예 7
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 30부
(상품명: 칼리플렉스 TR-1107)
유동파라핀 15부
크로타미톤 7부
피로티오데칸 3부
폴리이소부틸렌 10부
석유계수지(상품명: 레가렛) 35부
이 처방에 의해 상기의 제조법에 따라, 본 발명의 경피흡수첩부제용 점착제를 제조했다.
실시예 8
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 25부
(상품명: 칼리플렉스 TR-1111)
유동파라핀 32부
크로타미톤 5부
피로티오데칸 5부
폴리이소부틸렌 8부
석유계수지(상품명: 알르콘) 25부
이 처방에 의해 상기의 제조법에 따라, 본 발명의 경피흡수첩부제용 점착제를 제조했다.
실시예 9
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 10부
(상품명: 칼리플렉스 TR-1107)
유동파라핀 45부
크로타미톤 7부
피로티오데칸 5부
폴리이소부틸렌 8부
석유계수지(상품명: 윙택) 25부
이 처방에 의해 상기의 제조법에 따라, 본 발명의 경피흡수첩부제용 점착제를 제조했다.
실시예 10
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 30부
(상품명: 칼리플렉스 TR-1111)
유동파라핀 13부
크로타미톤 6부
피로티오데칸 3부
폴리이소부틸렌 10부
로진수지(상품명: KE-311) 35부
케톤프로펜 3부
이 처방에 의해 상기의 제조법에 따라, 본 발명의 경피흡수첩부제를 제조했다.
실시예 11
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 30부
(상품명: 칼리플렉스 TR-1107)
유동파라핀 22부
크로타미톤 7부
피로티오데칸 3부
로진수지(상품명: KE-311) 35부
에페리존 1부
록소프로펜 2부
이 처방에 의해 상기의 제조법에 따라, 본 발명의 경피흡수첩부제를 제조했다.
실시예 12
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 30부
(상품명: 칼리플렉스 TR-1111)
유동파라핀 15부
크로타미톤 5부
피로티오데칸 2부
폴리이소부틸렌 10부
로진수지(상품명: KE-311) 35부
아젤라스틴 3부
이 처방에 의해 상기의 제조법에 따라, 본 발명의 경피흡수첩부제를 제조했다.
실시예 13
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 30부
(상품명: 칼리플렉스 TR-1107)
유동파라핀 14부
크로타미톤 5부
피로티오데칸 3부
폴리이소부틸렌 10부
로진수지(상품명: KE-311) 35부
염산부프레노르핀 3부
이 처방에 의해 상기의 제조법에 따라, 본 발명의 경피흡수첩부제를 제조했다.
실시예 14
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 30부
(상품명: 칼리플렉스 TR-1111)
유동파라핀 13부
크로타미톤 7부
피로티오데칸 2부
폴리이소부틸렌 10부
로진수지(상품명: KE-311) 35부
디아제팜 3부
이 처방에 의해 상기의 제조법에 따라, 본 발명의 경피흡수첩부제를 제조했다.
실시예 15
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 30부
(상품명: 칼리플렉스 TR-1107)
유동파라핀 12부
크로타미톤 5부
피로티오데칸 5부
폴리이소부틸렌 10부
로진수지(상품명: KE-311) 35부
에스트라디올 1부
아세트산노르에티스테론 2부
이 처방에 의해 상기의 제조법에 따라, 본 발명의 경피흡수첩부제를 제조했다.
비교예 1
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 30부
(상품명: 칼리플렉스 TR-1111)
유동파라핀 17.5부
크로타미톤 7부
피로티오데칸 0.5부
폴리이소부틸렌 10부
로진수지(상품명: KE-311) 35부
이 처방에 의해 상기의 제조법에 따라, 본 발명의 경피흡수첩부제용 점착제를 제조했다.
비교예 2
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 30부
(상품명: 칼리플렉스 TR-1107)
유동파라핀 8부
크로타미톤 7부
피로티오데칸 10부
폴리이소부틸렌 10부
로진수지(상품명: KE-311) 35부
이 처방에 의해 상기의 제조법에 따라, 본 발명의 경피흡수첩부제용 점착제를 제조했다.
비교예 3
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 30부
(상품명: 칼리플렉스 TR-1111)
유동파라핀 15부
크로타미톤 7부
폴리이소부틸렌 10부
로진수지(상품명: KE-311) 35부
에스트라디올 1부
아세트산노르에티스테롤 2부
이 처방에 의해 상기의 제조법에 따라, 본 발명의 경피흡수첩부제를 제조했다.
비교예 4
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 30부
(상품명: 칼리플렉스 TR-1107)
유동파라핀 19부
피로티오데칸 3부
폴리이소부틸렌 10부
로진수지(상품명: KE-311) 35부
에스트라디올 1부
아세트산노르에티스테론 2부
이 처방에 의해 상기의 제조법에 따라, 본 발명의 경피흡수첩부제를 제조했다.
비교예 5
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 30부
(상품명: 칼리플렉스 TR-1111)
유동파라핀 22부
폴리이소부틸렌 10부
로진수지(상품명: KE-311) 35부
에스트라디올 1부
아세트산노르에티스테론 2부
이 처방에 의해 상기의 제조법에 따라, 본 발명의 경피흡수첩부제를 제조했다.
시험예 1(상용성시험)
실시예 15처방의 오일성분(에스트라디올 및 아세트산노르에티스테론이외의 성분)만으로 상용성시험을 행하였다. 즉, 유리샘플관에 의해 실시예 15의 유동파라핀과 크로타미톤의 배합비를 유지하면서, 피로티오데칸의 크로타미톤에 대한 중량비를 0, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.2, 1.4로 변화시켜, 교반후, 상용성의 관찰을 행하여 결과를 표 1에 표시했다. 피로티오데칸의 배합비가 0 및 0.05의 샘플에서는 크로타미톤에 의한 백탁이 관찰되었다. 또, 0.1 및 1에서는 약간의 백탁은 있으나, 크로타미톤은 다른 성분과 거의 상용하고 있다. 또 1.2이상으로되면 피로티오데칸이 분리되어 갔다. 이 결과로부터, 크로타미톤을 함유하는 점착제에 프로티오데칸을 크로타미톤에 대하여 특정의 배합비로 병용함으로써, 크로타미톤의 점착성분과의 상용성을 향상시켜서, 크로타미톤의 점착기제속에 있어서의 안정성을 개선할 수 있었다. 즉 본 발명의 경피흡수첩부제용 점착제의 유용성을 뒷받침하는 것이다.
배합비 성상
0 백탁
0.05 백탁
0.1 약간의 백탁
0.2 투명
0.3 투명
0.4 투명
0.5 투명
0.6 투명
0.7 투명
0.8 트먕
0.9 투명
1.0 약간의 백탁
1.2 분리·백탁
1.4 분리·백탁
시험예 2(점착성시험)
실시예 10, 13, 15, 비교예 1, 비교예 2의 경피흡수첩부제 및 점착제(피로티오데칸/크로타미톤의 중량비는 각각 0.5, 0.6, 1. 0.07, 1.4)를 직경 3㎝의 원형으로 펀칭하고, 이것을 알루미늄폴리에틸렌복합필름으로 봉해진 포장재에 넣어 40℃에서 4주간 보전한 후, 프로브택시험을 행하였다. 이 시험은, 시로유지링에 점착면을 아래면으로해서 시료를 첩부하고, 점착면과 스테인레스제프로브를 접촉시킨 후, 시료점착면으로부터 프로브를 떼어놓는데 소요된 힘을 측정함으로써 행하였다. 결과를 표 2에 기록함(단위는 g). 또, 프로브택시험을 행할때, 첩부제 및 점착제로부터 라이너를 박리했을때 실시예 10, 13, 15에는 아무것도 관찰되지 않았으나, 비교예 1에는크로타미톤의 스며나옴이 확인되고 비교예 2에는 피로티오데칸의 스며나옴이 확인되었다. 이들 결과로부터, 크로타미톤을 함유하는 첩부제에 피로티오데칸을 크로타미톤에 대해서 특정의 배합비로 병용함으로써, 크로타미톤의 다른 점착기제성분과의 상용성을 향상시켜, 크로타미톤의 점착기제에 있어서의 안정성을 개선할 수 있었다. 즉, 본 발명의 경피흡수첩부제용 점착제의 유용성을 뒷받침하는 것이다.
성상 1회째 2회째 3회째 4회째 5회째 평균 S.D.
실시예10 스며나옴없음 300 310 296 304 315 305.0 7.6
실시예13 스며나옴없음 310 314 301 318 304 309.4 7.0
실시예15 스며나옴없음 308 299 310 318 304 307.8 7.1
비교예1 크로타미톤스며나옴 168 150 162 159 149 157.6 8.1
비교예2 피로티오데칸스며나옴 170 158 165 176 172 168.2 6.9
시험예 3 (털없는 생쥐피부투과성시험)
실시예 15 및 비교예 3∼5의 첩부제(비교예 3: 실시예 5의 첩부제로부터 피로티오데칸을 제거한 것, 비교예 4: 크로타미톤을 제거한 것, 비교예 5: 크로타미톤과 피로티오데칸 양쪽을 제거한 것)를 각각 직경 3㎝의 원형으로 펀칭하고, 이들에 대해서 털없는 생쥐피부투과성시험을 행하였다. 또, 별개의 직경 3㎝의 원형의 각첩부제를 알루미늄폴리에틸렌복합필름에 의해 봉해진 포장재에 넣고, 40℃에서 4주간 보존한 후, 결정화 및 스며나옴의 관찰과 재차 털없는 생쥐피부투과시험을 행하여, 초기의 결과와 비교했다. 또한 각털없는 생쥐피부투과실험은 3회반복하여, 정상상태의 약물투과속도의 평균치 ±S.D.의 값을 표시한다(단위는 ㎎/㎠). 결과를 표 3 및 도 1에 표시하나, 크로타미톤을 전혀 함유하지 않는 비교예 4와 비교예 5의 첩부제속에는 약물의 결정화가 관찰되고, 털없는 생쥐피부투과실험의 약물투과치도 낮은 것이 였다. 또 크로타미톤과 피로티오데칸병용의 실시예 15, 크로타미톤단독함유의 비교예 3에서는, 약물의 결정화는 관찰되지 않고, 또 초기의 털없는 생쥐피부투과실험의 값은 높은 것이 였다. 그러나, 크로타미톤단독함유의 비교예 3은 본존중에 크로타미톤의 스며나옴이 관찰되고, 보존후의 털없는 생쥐피부투과실험의 값도 저하했다. 이상의 일로부터, 실시예 15의 첩부제가 표시하는 약물의 높은 털없는 생쥐피부투가성과 크로타미톤의 스며나옴이 없었던 것은, 크로타미톤함유첩부제가 피로티오데칸도 함유하는 것에 기인하고 있는 것을 알 수 있다. 즉 본 발명의 경피흡수첩부제 및 점착제의 유용성을 뒷받침하는 것이다.
털없는생쥐피부투과성시험 성상40℃-4주간후
초기 40℃-4주간후
실시예 15 0.085±0.011 0.084±0.007 스며나옴·결정화다같이없음
비교예 3 0.080±0.016 0.043±0.010 스며나옴
비교예 4 0.054±0.012 0.018±0.004 결정화
비교예 5 0.041±0.009 0.010±0.003 결정화
이상 설명한 바와 같이 (A-B)n-A형 탄성블록공중합체, 유동파라핀, 크로타미톤 및 피로티오데칸을 필수성분으로 해서 함유하는 본 발명의 경피흡수첩부제용 점착제, 및 상기 점착제 및 약물을 함유해서 이루어진 본 발명의 경피흡수첩부제는, 고농도의 크로타미톤을 점착성분과 안정적으로 상용시키는 것이며, 이에 의해 고농도의 약물을 함유시킬 수 있어, 보다 큰 약물의 흡수촉진효과를 기대할 수 있는 것이며, 산업상, 매우 유용하다.

Claims (4)

  1. 크로타미톤과 상용화제로서 피로티오데칸을 함유하는 경피흡수첩부제용 점착제.
  2. 제 1항에 있어서, 점착제 전체량기준으로, (A-B)n-A형 탄성블록공중합체 10∼40중량%, 유동파라핀 10∼45중량%, 크로타미톤 3∼10중량%, 크로타미톤 상용화제로서 피로티오데칸 0.3∼10중량%를 함유하는 경피흡수첩부제용 점착제
  3. 제 2항 기제의 점착제에, 약물을 점착제 전체량기준으로 0.1∼10중량%함유하는 경피흡수첩부제.
  4. 제 1항∼제 3항의 어느 한 항에 있어서, 피로티오데칸의 배합중량비가 크로타미톤 1에 대하여 0.1∼1인 경피흡수첩부제용 점착제 또는 경피흡수첩부제.
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