TW577737B - Application agent with 4-biphenyl acetate - Google Patents

Description

577737 五、發明説明（1 ) 【技術領域】 本發明有關一種治療用消炎鎭痛貼附劑’其基劑中含有 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、N-甲基-2-吡咯烷酮 、聚乙二醇及4 -聯苯基乙酸等必須成分。 【背景技術】 爲了避免全身性的副作用非類固醇類消炎鎖痛藥4-聯苯 基乙酸的服用方法早期開發出凝膠劑型且應用在臨床上。 但是凝膠劑在服用時有容易弄髒衣服、必須經常服用及不 易固定其服用量等缺點，因此開發出改進上述缺點而含有 4-聯苯基乙酸的成型糊劑（特開平3-1 93728)，且市面上已 經開始販賣。 此成型糊劑的黏著力及藥效持久性雖然都不差，仍期待 能更理想。但糊劑本身有黏著力的限制等問題，因此提議 以使用油性膠帶的貼附製劑解決上述問題（特開平 4-321624) ° 在上述提議的膠帶劑處方中，使用克羅他米通作爲藥效 成分4-聯苯基乙酸的溶解劑，4-聯苯基乙酸在克羅他米通中 的溶解度約只有7%而已，少量的溶解劑無法溶解足量的 4-聯苯基乙酸。而且經過煉合的基劑中發現有析出的4-聯 苯基乙酸結晶，此結果會使藥物的吸收性、持久性等發生 問題。另外’添加高濃度的克羅他米通時凝聚力會降低使 藥膏殘留在皮膚上，而且也發現因克羅他米通所產生的皮 膚刺激等問題。 本發明者們針對這些問題進一步硏究的結果，基劑中除 五、發明説明（2 ) 了含有4-聯苯基乙酸外還混合有苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯 嵌段共聚物、N-甲基-2-吡咯烷酮及聚乙二醇等主要成分 ，藉此可解決上述的問題而完成本發明。 因此本發明提供一種含有4-聯苯基乙酸的貼附劑，其有 效成分4-聯苯基乙酸的釋放性、藥效的持性等較以往的貼 附劑更佳，而且減少皮膚的刺激，增加其安全性。 【發明揭示】 欲解決這些問題本發明的基本型態爲一種含有苯乙烯-異戊二，烯-苯乙烯嵌段共聚物5〜50重量％、N-甲基-2-吡 咯烷酮0.05〜20重量％、聚乙二醇0.1〜20重量％及4-聯 苯基乙酸0.1〜20重量％等主成分的貼附劑。 更具體地說明，即上述貼附劑其中N-甲基-2-吡咯烷酮 和聚乙二醇的混合重量比爲1:0.1〜I:5。 本發明的型態中，上述貼附劑使用常溫下呈液態到半固 態的聚乙二醇。 亦即，本發明使用至目前爲止尙未硏究過的N-甲基-2-吡咯烷酮及聚乙二醇的混合液當作難溶性藥物4-聯苯基乙 酸的溶解劑，藉此4-聯苯基乙酸可完全溶解，而且其特徵 係使用苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物爲基劑。因爲 具有這些特徵，基劑中的有效成分4-聯苯基乙酸可安定地 且長時間地被釋放。 本發明的作者們硏究的結果，若只使用N-甲基-2-吡咯 烷酮當作溶解劑，雖然4-聯苯基乙酸的溶解性非常好’但 服用後4-聯苯基乙酸很快速地被釋出’無法持續長時間的 -4- 577737 五'發明説明（3 ) 釋放，亦即會發生”猝發”的現象。 另外’單獨使用聚乙二醇作爲溶解劑時，4-聯苯基乙酸 的溶解性不佳而基劑中發現有結晶析出，4-聯苯基乙酸的 釋放性不佳。 若將N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇混合使用爲溶解劑 ’可使4-聯苯基乙酸完全地溶解且可抑制服用後4-聯苯基 乙酸被急速地釋出。 又，本發明中當作4-聯苯基乙酸之溶解劑的N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇的混合液對皮膚的刺激性低。結果由 這些組成分製成的貼附劑對皮膚的刺激性非常低且安全性 筒。 【圖式之簡單說明】. 第1圖表示爲試驗例3中老鼠血中濃度試驗的測定結果。 【進行發明的最佳型態】 在本發明的貼附劑中，苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共 聚物的用量爲5〜50重量％，以10〜40重量％較理想。若 少於5重量％則基劑的凝聚力不足會發生基劑殘留在皮膚 上的問題，若超過50重量％因凝聚力過高而使黏著力降低 或導致煉合作業性降低等問題。 另外，當作溶解助劑的N-甲基-2-吡咯烷酮的用量爲 0.05〜20重量％，以〇.1〜10重量％較理想。若少於0.05 重量％則不具溶解劑的功用，若超過20重量％會降低基劑 的凝聚力。 聚乙二醇最好使用常溫下呈液態〜半固態者。這類的聚 五、發明説明（4 ) 乙二醇例如聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇1 000 、聚乙二醇1 500等。 聚乙二醇的用量爲0.1〜20重量％，以1〜1〇重量％較 理想。若少於〇. 1重量％則4-聯苯基乙酸無法持續地釋放 ，若多於20重量％，和基劑的相溶性會變差。 其中N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇的混合重量比爲 1:0.1〜1:5，又以1:0.5〜1:3較適合。 相對於N-甲基-2-吡咯烷酮，聚乙二醇的混合比若小於 0.1，對N-甲基-2-吡咯烷酮而言4-聯苯基乙酸的溶解性過 高，4-聯苯基乙酸會急速地被放出而無法持續地釋放。若 混合比大於5則不易增加4-聯苯基乙酸的釋放量。 另外4-聯苯基乙酸的用量爲0.1〜20重量％，以0.5〜 1 0重量％的範圍較理想。若少於〇. 1重量％則藥效不足， 即使其用量超過1 0重量％藥效也沒有差異，造成藥物的浪 費而已。 本發明的貼附劑除了上述的成分之外也可以適當地添加 一些慣用於製造貼附劑的成分，例如液體石鱲、含水羊毛 脂等軟化劑，脂環族飽和烴樹脂（如阿爾康；荒川化學）、 萜烯樹脂（如YS樹脂；安原樹脂）、加氫松脂甘油酯（如酯 樹膠；荒川化學）等增黏劑，二丁基羥基甲苯等抗氧化劑 ’氧化鈦、二氧化矽等塡充劑，1-薄荷醇、薄荷油、壬酸 香蘭基酿胺、辣椒素等刺激劑等。 本發明的貼附劑中使用的載體沒有特別的規定，但以不 會吸附軟化劑、溶解劑者較適用。例如使用具伸縮性或不 -6- 577737 五、發明説明（5 ) 具伸縮性的織布、不織布、合成樹脂等。 本發明中使用的剝離襯墊，例如聚對苯二甲酸乙二醇酯 、聚丙烯、紙等。要使剝離襯墊有適當的剝離力可依需求 進行聚矽氧烷處理。 本發明的貼附劑之調製方法如下列所述。亦即苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、軟化劑、增黏劑、抗氧化 劑及塡充劑等在攪拌機中以150〜200°C進行加熱溶解，再 加入已溶解在N-甲基-2-吡略烷酮及聚乙二醇的4-聯苯基 乙酸，繼續攪拌使更勻勻後可得均勻的膏狀物。添加4-聯 苯基乙酸溶解液時的最佳溫度在80〜120°C範圍內。 將製得的膏狀物塗抹在襯墊上使其厚度爲50〜300g/m2 ，而載體則進行層壓。如此製成具有藥成分保持層的支持 體並裁成所需的大小即是本發明的貼附劑。 【實例】 以實例更具體地說明本發明，但本發明不受限於這些實 例，根據上述及後述的目的適宜地變更處方者仍屬於本發 明的技術範圍。又，實例中的「單位」是指「重量單位」。 以上述的製法爲基礎，根據下列實例1〜實例4的處方 製造本發明的貼附劑。 577737 五、發明説明（6 ) 實例1 : 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 50.0單位 (商品名：卡力普樂斯 TR-1107) N-甲基-2-吡咯烷酮 0.5單位 聚乙二醇400 0.5單位 4 -聯苯基乙酸 0.5單位 丁基烴基甲苯 2.0單位 液體石蠟 46.5單位 全量 100.0單位 實例2 : 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 1 5.0單位 (商品名：卡力普樂斯 TR-1 111) N-甲基-2-吡咯烷酮 5.0單位 聚乙二醇400 5.0單位 4-聯苯基乙酸 5.0單位 丁基羥基甲苯 2.0單位 液體石蠟 21.5單位 聚丁烯 15.0單位 增黏劑（松脂酯） 3 0.0單位 輕質矽酸酐 1.0單位 1-薄荷醇 0.5單位 全量 -8- 1 0 0.0單位 577737 五、發明説明（7 ) 實例3 : 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 1 0.0單位 (商品名：卡力普樂斯TR-1111) N-甲基-2-吡咯烷酮 1 5.0單位 聚乙二醇400 10.0單位 4-聯苯基乙酸 8.0單位 丁基~經基甲苯 2.0單位 液體石鱲 25.0單位 增黏劑（脂環族飽和烴樹脂） 3 0.0單位 全量 1 0 0.0單位 "列4 : 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 25.0單位 (商品名：卡力普樂斯TR-nii) N-曱基-2-吡咯烷酮 3.0單位 聚乙二醇20000 5.0單位 4-聯苯基乙酸 4.0單位 丁基羥基甲苯 2.0單位 液體石鱲 3 1.0單位 增黏劑（松脂酯） 3 0.0單位 全量 1 0 0.0單位 五、發明説明（8 ) 比較例1 : 苯乙烯-異戊二烯-萃乙烯嵌段共聚物 50.0單位 (商品名：卡力普樂斯TR-1107) 液體石蠟 4 6.0單位 丁基羥基甲苯 2.0單位 克羅他米通 1.0單位 4-聯_基乙酸 1.0單位 577737 全量 100.0單位 以一定的比例添加苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 、軟化劑及抗氧化劑以形成混合物。在有氮氣、Π0〜200t 的條件下加熱攪拌60分鐘使成溶解物。接著在溶解物中 添加有效成分及克羅他米通的混合物，進行20分鐘的混 合後可得均勻的混合物。利用塗抹機將此混合物塗抹在支 持體上但不規定其厚度，上面再貼上襯墊並裁成所需的大 小製得比較例的貼附劑。 -10- 五、發明説明（9 ) 比較例2 : 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯肷段共聚物 26.0單位 (商品名：卡力普樂斯TR-11〇7) 液體石蠟 49.5單位 丁基羥基甲苯 2.0單位 增黏劑（松脂酯） 15.0單位 (諳品名：KE-311) 克羅他米通 2·5單位 4-聯苯基乙酸 5.0單位 577737 全量 100.0單位 以一定的比例添加苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 、 軟化劑、增黏劑及抗氧化劑以形成混合物。在有氮氣 、110〜200°c的條件下加熱攪拌60分鐘使成溶解物。接 著在溶解物中添加有效成分及克羅他米通的混合物，進行 20分鐘的混合後可得均勻的混合物。利用塗抹機將此混合 物塗抹在支持體上但不規定其厚度，上面再貼上襯墊並裁 成所需的大小製得比較例的貼附劑。 -11- 577737 五、發明説明（1G ) 比較例3 : 苯乙烯·異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 25.0單位 (商品名：卡力普樂斯TR-1107) 液體石鱲 52.0單位 丁基羥基甲苯 2.0單位 增黏劑（松脂酯） 5.0單位 (鬲品名·· KE-311) 克羅他米通 15.0單位 4-聯苯基乙酸 1.0單位 a 主里 100.0單位 依據上述的處方，以比較例2的製法製造比較例的貼附 劑。 比較例4 : 本乙燒-異戊二燃-苯乙燃嵌段共聚物 15.0單位 (商品名：卡力普樂斯TR-illi) 丁基羥基甲苯 2.0單位 液體石蠟 2 8.0單位 增黏劑（松脂酯） 3 0.0單位 聚丁烯 15.0單位 N-甲基-2-吡略烷酮 5.0單位 4-聯苯基乙酸 5.0單位 全量 -12- 100.0單位 577737 五、發明説明（11 ) 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、軟化劑、增黏劑 、抗氧化劑、及塡充劑等放入攪拌機中在15 0〜2 〇 〇 °c下加 熱熔解，再添加已和N-甲基-2-吡咯烷酮混合的4-聯苯基 乙酸並繼續攪拌使更均勻後可得膏狀物。添加4-聯苯基乙 酸溶解液時的溫度在80〜120°C的範圍內較適當，根據規 定的方法以此膏狀物得比較例的貼附劑。 比較例、： 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 15.0單位 (商品名：卡力普樂斯TR- uii) 丁基羥基甲苯 2.0單位 液體石鱲 23.0單位 增黏劑（松脂酯） 30·0單位 聚丁烯 1 5.0單位 聚乙二醇400 1 0.0單位 4-聯苯基乙酸 5.0單位 全量 100.0單位 根據上述的處方利用比較例4的製法製造膏狀物，可得 比較例的貼附劑。但是溶解劑使用聚乙二醇取代Ν_φ基. 2-吡咯烷酮。 和比較例的貼附劑進行比較’進一步討論本發明貼附劑 的皮膚刺激性、膏狀物中是否會析出4-聯苯基乙酸以及以 老鼠測試藥物的釋放性等。其結果如下所述。 -13- 發明説明（12) 試驗例1 :兔子皮膚的一次刺激性試驗 以一群9隻日本白色雌兔進行試驗，將兔子背部的毛除 去後在左、右2邊各貼2處共4處。右邊2處當作正常的 部位，左邊2處則爲受傷部位，以注射針頭在受傷部位劃 厂井」字型。貼上已切成2.5 cmx2.5 cm大小的實例1、實 例2、比較例2及比較例3的貼附劑，以0K絆固定後再 穿上保1蔓的衣物避免貼附劑移動。24小時後取下各貼附劑 ，觀察之後之第1小時、第24小時、第48小時及第72 小時的皮膚反應- 根據下列第1表所示Draize的評估基準進行評估’從 取下貼附劑後的第1小時及第24小時的評估算出皮膚的 一次刺激指數（P.1.1)。 使用第2表記載的安全性評估區分來評估各貼附劑的安 全性。結果如第3表所示。 577737 五、發明説明（13 ) 第1表：Draize之判定基準 觀察項目及其程度 發生紅斑 及結痂 •沒有紅斑發生..........................0 •極輕微的紅斑..........................1 (勉強可看出） •明顯的紅斑............................2 •中度到強度的紅斑......................3 •重度紅斑導致有結痂現象................4 (伴隨有延至較深處的傷害） 發生浮腫 •沒有浮腫..............................〇 •極輕微的浮腫..........................1 (勉強可看出） •輕微的浮腫............................2 (明顯可見浮腫的輪廓） •中度浮腫..............................3 (腫脹高度約1mm) •重度浮腫..............................4 (腫脹高度在1mm以上，貼用部位之外也 發生腫脹） 第2表：安全性評價區分 P.I.I. 安全性區分 P.1.1. = 0 無刺激物 0 < P.I.I. < 2 弱刺激物 2 ^ P.I.I. < 5 中度刺激物 5 ^ P.I.I. 強刺激物 -15- 577737 五、發明説明（14 ) 第3表 被驗藥劑 皮膚 狀態 藥劑剝離後之刺激反應之zp均點 P.I.I. 安全性 評價區分 紅斑 浮腫 1小時4 8小時 1小時 48小時 實例1 正常 0.2 0 0 0 0.2 弱刺激物 受傷 0.3 0.2 0 0 實例2 正常 0.8 0.2 0 0 0.6 弱刺激物 受傷 0.8 0.5 0 0 比較例3 ~ 正常 2.7 1.7 0.2 0 2.8 中度 受傷 3.2 2.5 0.7 0.3 刺激物 從第3表的結果明顯可知，本發明的貼附劑不會發生皮 膚刺激等問題。 試驗例2 : 4-聯苯基乙酸的結晶觀察試驗 爲了 Γ解膏狀物中‘聯苯基乙酸的溶解狀態，在載玻片 上塗抹薄薄的一層膏狀物，使用偏光顯微鏡（Nikon OPTIPHOTO 02-POL)觀察是否有結晶。其結果如第4表所示。 第4表： 被驗藥劑 結晶之有無 實例2 Μ y\\\ 實例4 Μ j\\\ 比較例1 有 比較例2 有 比較例5 有 從第4表的結果明顯可知，本發明的貼附劑其基劑中不 會析出4-聯苯基乙酸的結晶。 試驗例3 :老鼠血中濃度的測定試驗 將5〜6週大的Wester系雄老鼠去除背毛後，選擇一群 5隻皮膚沒有異常狀態的老鼠供作試驗。將切成2x3cm2大 -16- 577737 五、發明説明（15 ) 小的實例2、比較例2、比較例4及比較例5的貼附劑貼 在去毛的皮膚上，分別在第〇、第2、第8、第24小時採 血0.5ml，利用高效液相層析法（HPLC)測定血中的4-聯苯 基乙酸含量。其結果如第1圖所示。 從第1圖的結果明顯可知，本發明的貼附劑可持續且長 時間地吸收高濃度的藥物。 從以各試驗結果可知，在藥物的釋放性、持久性方面 本發明的貼附劑較以往的貼附劑已改善許多，其皮膚刺激 性低且安全性高。 【應用在產業的可能性】 如上述般，使用N-甲基-2-吡咯烷酮及聚乙二醇的混合 液當作4-聯苯基乙酸的溶解劑，使本發明的貼附劑比以往 的貼附劑具有較理想的藥物釋放性及持久性，爲一種皮膚 刺激性低且安全性高的貼附劑。 -17-

Claims (1)

1. 577737 六、申請專利範圍 1· 一種貼附劑’其特徵係含有苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌 段共聚物5〜50重量％、N-甲基-2-吡咯烷酮0.05〜20 重量％、聚乙二醇0.；[〜20重量％及4_聯苯基乙酸〜 20重量％爲主成分。 2·如申請專利範圍第1項之貼附劑，其中N-甲基比咯 烷酮及聚乙二醇的混合重量比爲i··0.1〜1:5 ° 3·如申*專利範圍第1項之貼附劑，其中聚乙一醇在常溫 下呈液態〜半固態。