JPH0367042B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はプロプラノロール含有外用貼付剤、さ
らに詳しくは、プロプラノロール、水溶性高分子
化合物、水および薬物であるプロプラノロールが
可溶でその経皮吸収促進効果のある油性成分を必
須成分とし且つ少くとも水を50重量％以上含むゲ
ル状または糊状の膏体と、ネル、不織布またはプ
ラスチツクシートよりなり前記膏体を保持する通
気性を具えた支持体とから構成されるプロプラノ
ロール含有外用貼付剤に関する。 プロプラノロールはβ遮断作用を有する薬物
で、狭心症、不整脈等の予防および治療に用いら
れている。このプロプラノロールは、従来、経口
または注射により投与されているが、肝臓での初
回通過効果が大きく、血中からの消失半減期も比
較的短いため、充分な投与効果をあげることが困
難であつた。また、過敏症、低血圧、頭痛、吐き
気等の副作用があり、そのため経口または注射に
よる投与の場合は慎重な注意をもつて使用する必
要があつた。近年、経口または注射投与に伴うこ
れらの欠点を改善する目的で、プロプラノロール
を含有する軟膏剤、あるいはいわゆるドラツグ・
デリバリー・システムの一種として高分子マトリ
ツクス中にプロプラノロールを含有させたパツチ
剤等の経皮吸収製剤の開発が試みられている。し
かし、軟膏剤においては投与量の定量化および有
効時間の制御がしにくいうえ、衣服を汚すなどの
欠点があり、またパツチ剤においてはマトリツク
ス自体には皮膚貼着力がなく、通気性のない粘着
テープによつてマトリツクスを皮膚に密封投与す
るため、貼付局所に皮膚のかぶれ等の副作用を生
ずる欠点がある。さらに、プラスターのような接
着性テープ剤形態の製剤にプロプラノロールを含
有させた場合は、皮膚接着力は大きくなるが、こ
の種の製剤は非水素系高分子を基剤の主成分とし
ているため、水に難溶なプロプラノロールの放出
性が悪く経皮吸収能が小さいという問題がある。 本発明者らは軟膏剤およびパツチ剤等の従来製
剤に見られる上記欠点を解決するため鋭意研究を
おこなつた結果、水溶性高分子化合物と水と薬物
であるプロプラノロールが可溶でその経皮吸収促
進効果のある油性成分とを必須成分とする高含水
のゲル状または糊状の膏体中にプロプラノロール
を含有させ、この膏体をネル、不織布またはプラ
スチツクシートからなる通気性支持体に保持させ
ることにより、プロプラノロールの定量投与が可
能で、治療上満足できる有効血中濃度および同濃
度推移が得られ、衣服等を汚すおそれもなく、し
かも膏体自体が皮膚への粘着性を有し、密封投与
の必要がない外用貼付剤を得ることができるのを
見出し、本発明を完成した。 ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニル
ポリマー、カルボキシメチルセルロース、ポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルギ
ン酸ナトリウム、ゼラチン等の水溶性高分子化合
物は、水と作用して糊状あるいはゲル状を生成す
る。その生成物の形態は、もとより水溶性高分子
化合物の種類およびそれと水との量比等に依存す
るが、一般的には前記生成物中の水溶性高分子化
合物の濃度が２％〜20％となるように配合する
と、たとえばネルなどよりなる保持体上に保持可
能な糊状またはゲル状物となる。この生成物はそ
の物性上、皮膚に対する適度な貼着性を有し、か
つ水分を多量に含有しているので、これを基剤と
する膏体は、粘着シート等を用いないでも直接皮
膚に貼着することができるうえ、皮膚を水和し膏
体中に含有するプロプラノロールの経皮吸収を容
易にする。従つて、本発明で用いる水溶性高分子
化合物は、水と作用して糊状またはゲル状となる
化合物であればいずれもこれを使用することがで
きる。 本発明では、上記膏体中にさらにプロプラノロ
ールを溶解する油性成分を含有させる。プロプラ
ノロールは水に溶けにくい性質を有しているの
で、単に水溶性高分子化合物を水と作用させて得
られる糊状またはゲル状物にこれを含有させて
も、不溶解の状態で分散するため経皮吸収能が小
さく、充分な有効血中濃度が得ることができな
い。しかし、プロプラノロールは油溶性であるの
で、上記膏体中にプロプラノロールが可溶な油性
成分を含有させると、プロプラノロールは油性成
分中に溶解した状態で多量の水を含有したゲル状
または糊状の膏体中に分散し、その結果、膏体中
での拡散、膏体からの放出性および経皮吸収能が
極めて大きくなる。その場合、用いる油性成分と
して、プロプラノロールの経皮吸収を促進させる
ものを選択すると、さらに経皮吸収能が高まる。
このような効果のある油性成分としては、スクワ
ラン等の炭化水素類、イソステアリルアルコール
や２−オクチルドデカノール等のアルコール類、
ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸オクチル
ドデシル、ミリスチン酸オクチルドデシル、イソ
ステアリールイソステアレート、グリセリン脂肪
酸エステルまたは中鎖脂肪酸トリグリセライド等
のエステル類等があり、本発明においてはこれら
のいずれも使用可能である。含有させる油性成分
の量は、膏体全量に対し重量基準で１〜20％であ
ることができるが、５〜15％が望ましい。 上記基剤にプロプラノロールを加えて得た膏体
は、それ自体で本発明の目的とする貼付剤の膏体
として使用することができるが、必要に応じ、上
記成分のほかに、例えば膏体の保型性を向上させ
るためカオリン、ベントナイト等の賦型剤、膏体
の保湿性を高めるためにプロピレングリコール、
グリセリン、1.3−ブチレングリコール、ポリエ
チレングリコール等の保湿剤、その他乳化剤、海
面活性剤あるいは酸化防止剤等の添加剤を膏体中
に配合してもよい。配合されるこれらの添加剤の
種類および量は、貼付剤の適用部位または症状等
により任意に選択することができる。 本発明において、膏体は、水溶性高分子化合物
と水の生成物からなる連続相にプロプラノロール
を溶解した油性成分が分散したゲル状または糊状
に形成される。そのために、水は膏体全量に対し
50重量％以上配合される。そして、膏体がこのよ
うに多量の水を含有しているので、高い皮膚水和
効果を生じ、また膏体中のプロプラノロールの移
動および経皮吸収は極めて円滑に行われ、従つて
治療効果も高まる。 有効成分であるプロプラノロールは、できるだ
け膏体中に均一に分散するように配合する。その
場合、プロプラノロールは水に溶けにくいので、
これを直接膏体中に加えるよりも、予め油性成分
中に溶解させて混和し、この予製液を膏体中に加
えると分散が容易となる。プロプラノロールの膏
体中の濃度は広い範囲において選択可能である。
そして、膏体中に配合されたプロプラノロール
は、膏体中の油性成分に溶解した状態で膏体の水
分中を移動し、不断に膏体表面に供給される。そ
の結果、この膏体を皮膚に貼付すると、プロプラ
ノロールは前記経皮吸収促進効果のある油性成分
や水等の作用と相俟つて、不断に膏体の貼付面か
ら投与され、経皮吸収されて、患者に所期の治療
効果を与えることになる。 上記膏体は、ネル、不織布あるいはプラスチツ
クシートよりなる通気性を具えた支持体に保持さ
れる。もし、用いるプラスチツクシート等が非通
気性材料よりなるものであるときは、多数の細孔
を設けるなどして通気性を付与する。この支持体
は、プロプラノロールを含む膏体を一定の形に保
ち、またその投与中における衣服の汚損等を防ぐ
とともに、その通気性の作用として、膏体を皮膚
に貼付した際、温度による膏体中の水分の蒸発を
容易にし、高分子マトリツクスの収縮の現象によ
り膏体中からプロプラノロールを溶解した油性成
分を皮膚面へ向つて絞り出すので、膏体の厚さが
ある程度大であつて良好な経皮吸収性の維持を助
ける。また、膏体の支持体に対する保持の方法は
特に限定されず、たとえば膏体を支持体に展延、
塗布等することにより保持させてよい。 本発明の貼付剤は、身体、特に胸部に貼付して
投与されるが、プロプラノロールを含む膏体をシ
ート状の支持体に保持させているので、適宜な大
きさに切り揃えることにより、その投与量を病状
等に応じて適宜に調節することができ、実地診療
上、極めて便利かつ有用である。しかも、この貼
付剤の膏体は多量の水を含んだゲル状または糊状
をなし、適度な自己粘着性を有していて、皮膚に
直接貼付することができ、密封投与の必要がな
く、またシート状の支持体は通気性を具えてい
て、水分および空気を透過するため、かぶれ等の
副作用を生ずるおそれがなく、保管および持運び
も容易である。 実施例 １ プロプラノロール0.5部、ポリアクリル酸ナト
リウム4.0部、グリセリン20.0部、カルボキシビ
ニルポリマー2.0部、ミリスチン酸イソプロピル
10.0部、カオリン5.0部および水58.5部を均一に混
和して膏体を得、この膏体をポリエステルとヨー
レンとからなる通気性を具えた不織布上に展延し
た後、適当な大きさに裁断して貼付剤を得る。 実施例 ２ プロプラノロール1.0部、カルボキシメチルセ
ルロース3.5部、カルボキシビニルポリマー3.5
部、２−オクチルドデカノール10部、ソルビタン
モノオレート0.5部、ポリオキシ エチレン ソ
ルビタン テトラオレート0.5部、プロピレング
リコール5.0部、および水76.0部を均一に混和し
て膏体を得、この膏体を通気性を具えたネルから
なる支持体上に均一に塗布した後、適当な大きさ
に裁断して貼付剤を得る。 上記実施例１の貼付剤の投与効果を調べるた
め、ウサギの胸部の皮膚の毛を円状に面積100cm²
刈り取り、ここに実施例１の貼付剤を貼付し、貼
付後１、２、４、６、８、10および12時間経過後
の血液をそれぞれ採取し、各血液について高速液
体クロマトグラフイー法により血漿中の薬物濃度
を測定してみた。測定の結果を下表に示す。

【表】 上記測定の結果から明らかなとおり、本発明の
貼付剤はすぐれた投与効果を生ずることがわか
る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ プロプラノロール、水溶性高分子化合物、水
   およびプロプラノロールが可溶でその経皮吸収促
   進効果のある油性成分を必須成分とし且つ少くと
   も水を50重量％以上含むゲル状または糊状の膏体
   と、ネル、不織布またはプラスチツクシートより
   なり前記膏体を保持する通気性を具えた支持体と
   から構成されるプロプラノロール含有外用貼付
   剤。