HU205722B

HU205722B - Method for producing self-adhesive device serving for percutaneous feeding agent

Info

Publication number: HU205722B
Application number: HU894645A
Authority: HU
Inventors: Alain Guillemet; Eric Teillaud; Philipps Reginault; Bruno Bevan
Original assignee: Lhd Lab Hygiene Dietetique
Priority date: 1988-09-07
Filing date: 1989-09-06
Publication date: 1992-06-29
Also published as: DE68911444D1; JPH02115119A; FR2635979B1; EP0359625A1; PT91637B; JP2644343B2; EP0359625B1; ATE98486T1; FR2635979A1; ES2062068T3; DD287652A5; RU1799272C; DE68911444T2; HUT50637A; PT91637A

Description

A találmány tárgya eljárás hatóanyag perkután adagolására szolgáló öntapadó eszköz előállítására.

A találmány közelebbről olyan új mátrix előállítására vonatkozik, amely alkalmas gyógyászatilag aktív hatóanyagok perkután adagolására.

A mátrix kifejezés alatt olyan kompozíciót értünk, amely alkalmas a hatóanyag perkután adagolására, az eszköz kifejezés alatt pedig a mátrix és annak hordozója egészét értjük.

Számos rendszert javasoltak már hatóanyagok perkután adagolására. Különösen az angina pectoris kezelésére ismert a trinitro-glicerin perkután adagolására szolgáló rendszer.

Ez a rendszer egy hordozóból áll, amelyhez a hatóanyagot tartalmazó mátrix vagy tároló csatlakozik. A rendszernek az a hátránya, hogy a bőrhöz való tapadása az idővel gyorsan csökken. Tároló esetén a hatóanyag egy oldószerben van oldva, amely a hatóanyagot egy mikroporózus membránon keresztül a bőrhöz juttatja. Mátrix esetén a hatóanyagot egy polimer rács tartalmazza, amely szintén egy hordozóként szolgáló oldószerben van oldva. Mivel a tárolót vagy a mátrixot egy szokásos, akriltípusú ragasztóanyag tartja a bőrön, az oldószer részben oldja a ragasztóanyag némelyik komponensét, így ez gyorsan veszít hatékonyságából.

Ennek a hátránynak a kiküszöbölésére a 159 186 számú európai szabadalmi leírás egy olyan megoldást javasol, amely szerint a hatóanyagot tartalmazó mátrixnak a bőrre nézve öntapadó tulajdonságai vannak. Ez a hatóanyagot tartalmazó mátrix vízoldhatő proteinből, polihidroxi-alkoholból, tapadőanyagból és zsíros anyagból áll. Közelebbről a vízoldható protein természetes vagy szintetikus, állati vagy növényi eredetű lehet, például zselatin, kollagén, kazein vagy madárenyv, 5-50% mennyiségben; a polihidroxi-alkohol lehet glikol, például etilénglikol, propilénglikol, butilénglikol vagy polietilénglikol, trihidroxi- vagy polihidroxi-vegyület, 5-50% mennyiségben; a tapadóanyag lehet cellulóz vagy annak származéka, például metil-cellulóz, etil-cellulóz, propil-cellulóz, metil-propil-cellulóz, hidroxi-metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz vagy karboxi-metil-cellulóz, egy poliszacharid, polivinil-alkohol vagy polivinil-pirrolidon, 0,1-15% mennyiségben; a zsíros anyag lehet zsírsavészter, paraffin, lanolin, hosszú szénláncú alifás monoalkohol, például oktadecü-, palmitil-, sztearil- vagy mirisztil-alkohol, szilikonolaj, 0,1-25% mennyiségben.

A 4 746 515 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan mátrixot ismertet, amely áthatolást segítő anyagként glicerin-monolaurátot tartalmaz. A glicerin-monolaurát a mátrixnak 25 tömeg%-át teszi ki, amely 36 tömeg% ÉVA 40-et (azaz 40 tömeg% vinil-acetát-egységeket tartalmazó tennék is) tartalmaz.

Kísérleteink során kidolgoztunk egy új megoldást, amely egy olyan öntapadó mátrixra vonatkozik, amely a 159 168 számú európai szabadalmi leírás szerinti megoldástól fő alkotóelemében, a többi alkotórészek arányában és a könnyű ipari előállíthatóságban eltér. Ez az új megoldás a 4 746 515 számú amerikai egyesült államokbeli leírásban ismertetett megoldástól szintén eltér abban, hogy a találmány szerinti mátrix folyadékfázisának komponenseit olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy azok nem áthatolást elősegítő anyagként vannak jelen, hanem a perkután úton adagolható hatóanyag oldószereként.

A találmány szerinti öntapadó mátrix, amely hatóanyagok perkután adagolására alkamas, a következő komponensekből áll:

a) 30-50 tömegrész etilén/vinil-acetát kopolimer,

b) 20-45 tömegrész hosszú szénláncú alifás monoalkohol,

c) 5-20 tömegrész cellulózszármazék,

d) 1-20 tömegrész polihidroxi-alkohol alifás zsírsavval alkotott észtere,

e) 0,1-20 tömegrész perkután adagolható hatóanyag.

Az alkalmazott etilén/vinil-acetát (ÉVA) kopolimer előnyösen 30-55 tömeg% vinil-acetát-egységet, még előnyösebben 45 tömeg% körüE vinil-acetát-egységet tartalmaz az etilén/vinil-acetát kopolimer tömegére számítva.

A hosszú szénláncú alifás monoalkohol kifejezés alatt 12-20 szénatomos telített vagy telítetlen monoalkoholt értünk, például 2-oktil-dodekán-l-oIt, palmitilalkoholt, sztearil-alkoholt vagy mirisztil-alkoholt.

A cellulózszármazék kifejezés alatt alkil-cellulózokat, például metil-cellulózt, etil-cellulózt, propilcellulőzt vagy metíl-propil-cellulózt, továbbá hidroxialkil-cellulózt például hidroxi-metil-cellulózt, hidroxietil-cellulózt vagy hidroxi-propil-cellulózt értünk.

A polihidroxi-alkohol alifás zsírsavval alkotott észtere kifejezés alatt olyan észtereket értünk, amelyek polihidroxi-alkohol, különösen glicerin vagy glikol, előnyösen alkilénglikolok, mint például etilénglikol, propilénglikol, dipropilénglikol, butilénglikol, trietilénglikol, dietilénglikol, polietilénglikol vagy polipropilénglikol és egy 8-18 szénatomos alifás zsírsav, például pelargonsav, sztearinsav, izosztearinsav, kaprinsav, kaprilsav, palmitinsav, laurinsav, miriszfinsav vagy olajsav reagáltatásával állíthatókelő.

A hatóanyag kifejezés alatt bármely szilárd vagy folyékony terméket értünk, amelyek perkután adagolhatok és amelyek legalább részben oldhatók a b)-d) komponensek által alkotott fázisban. Előnyösek a nem szteroid gyulladásgátlő termékek, mint például ibuprofen, ketoprofen, nifluminsav vagy mefenaminsav, dihidroxi-piridin-típusú kalcium antagonisták, mint például nifedipin vagy nikardipin, β-blokkoló szerek, mint például timolol vagy propanol, β-stimuláló szerek, mint például prokaterol vagy szalbutamol.

A hatóanyagot előnyösen olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy a hatóanyag a b)-d) komponensek álfal alkotott folyékony fázist telítse. Előnyösek az olyan készítmények, amelyekben az oldószerfázis [b)d) komponensek által alkotott fázis] és a polimer fázis [a) és c) komponensek] aránya körülbelül 1:1.

A mátrixot vivő hordozó bármely flexibilis hordozó lehet, amely a mátrix komponenseire nézve nem áteresztő, és amelynek a vastagsága 50 és 1000 pm

HU 205 722 Β közötti. Előnyösek a polimer hordozók, mint például (i) polietilén, polipropilén, poliészterek, (ii) habok, különösen a mikrosejtes habok, mint például polietilénhabok, amelyek sebkötözőként és pólyaként ismertek, (iii) legalább két monomerből álló kopolimerek, például etilén, propilén, 1-3 szénatomos alkil-akrilátok és 1-3 szénatomos metakrilátok.

A mátrixot egy védőfilmmel látjuk el, amelyet az eszköz alkalmazása előtt eltávolítunk és magát az eszközt egy résmentes védőcsomagolásban, például polietilén/alumínium csomagolásban szerelhetjük ki.

A találmány szerinti, hatóanyag perkután adagolására szolgáló öntapadó eszköz a bőrrel történő érintkezéskor azonnal vagy nem ragad vagy nagyon gyengén ragad, de fokozódó adhéziós ereje van, amely a bőrre történő helyezés után néhány perccel erősödik. Az eszköz vagy mátrix könnyen eltávolítható anélkül, hogy a bőr hámlana, majd visszahelyezhető ugyanolyan adhéziós erőt visszanyerve. Ez különösen előny az ilyen típusú eszközök esetén, amelyeket a kezelendő személy több napon keresztül kell, hogy hordjon, így az illető az eszközt időszakosan, például fürdéskor eltávolíthatja.

A találmány szerinti eszköz további előnye, hogy minimális felületű és minimális vastagságú. Saját tapadóereje következtében nem szükséges ragasztó vegyületet alkalmazni az eszköz aktív része körül. Az eszköz teljes felülete mind aktív, mind tapadó. A mátrix néhány száz mikrométer vastagsága (150-200 jim a megfelelő 100-300 g/cm² tömeggel) elégséges ahhoz, hogy a hatóanyagot a bőrön át néhány napon keresztül adagolja.

A hatóanyag perkután adagolására alkalmas öntapadó mátrixot a találmány értelmében előnyösen a következő módon állítjuk elő:

1. az a) komponenst és a b) komponens egy részét 110 °C vagy ennél magasabb hőmérsékleten összekeverjük, és az elegyet 0,5 óra hosszat homogenizáljuk,

2. az első lépésben kapott homogén elegyhez a c) komponenst keverés közben, 110 °C-on vagy ennél magasabb hőmérsékleten kis részletekben hozzáadjuk, a kapott elegyet homogenizáljuk,

3. a második lépésben kapott homogén elegyhez keverés közben, 110 ’C-on vagy magasabb hőmérsékleten hozzáadjuk a b) komponens maradékát,

4. a kapott elegyet 110 °C-on vagy ennél magasabb hőmérsékleten homogenizáljuk, és legalább 8 óra hosszat állni hagyjuk,

5. a kapott homogén elegyet legalább negyedóra hosszat 50-70 ’C- on, előnyösen 60 ’C-on melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten egy oldószerben hozzáadjuk a d) komponenst és a· hatóanyagot, ahol az oldószer mennyisége 30-100 térfogat/tömeg% (előnyösen 80 térfogat/tömeg%) az a), b), c), d) és e) komponens teljes tömegére számítva,

6. a kapott elegyet legalább fél óra hosszat 50-70 ’Con (előnyösen 60 ’C-on) homogenizáljuk,

7. a kapott homogén elegyet 50-70 ’C-on, 100300 g/m² arányban egy időszakos hordozóra, előnyösen szilikonnal kezelt papírra visszük, így egy, az időszakos hordozót és az azon elhelyezett mátrixot tartalmazó összeállítást kapunk,

8. az időszakos hordozót és a mátrixot tartalmazó összeállításban a maradék oldószer-tartalmat 5% alá csökkentjük,

9. a kapott száraz mátrixot egy alkalmas hordozóra visszük át

A találmány szerinti eszköz ipari előállítását megkönnyíti az, hogy a hatóanyagot tartalmazó mátrix nyújtható, és a hordozóra az ún. fúziós technikával felvihető, azaz oldószer jelenléte nélkül összeolvasztható. Bármilyen felviteli technikát alkalmazunk (oldószerfázisos vagy fúziós technika), eljárhatunk úgy, hogy nagy területeket vonunk be, majd az eszközt a kívánt méretre vágjuk, amit az egységnyi felületen jelen levő hatóanyag mennyisége és az adott idő alatt a kezelendő személynek adagolandó hatóanyag mennyisége alapján számítunk.

Ez az egyszerű módszer, amely szerint különböző méreteket vágunk, különösen előnyös olyan eszközök előállítására, amelyek különböző méretben különböző mennyiségű hatóanyag adagolására alkalmasak. Ismeretes, hogy bizonyos hatóanyagok, különösen a pblokkoló szerek és β-stimuláló szerek napi gyógyszeradagolását a klinikai eredménytől függően egyénileg kell beállítani. A találmány szerinti eszközzel a dózist fokozatosan növelhetjük vagy csökkenthetjük az alkalmazott eszköz méretének növelésével vagy csökkentésével pontosan a kívánt terápiás hatás elérése érdekében.

Számos találmány szerinti eszközt állítottunk elő és vizsgáltunk a permeációs kinetika ex vivő tanulmányozására csupasz egerek hasi bőrének 3,14 cm²felületén statikus üvegkamrában, amely egy 31 ml-es adagolórekesszel, mágneses keverőrendszerrel volt ellátva, és egy 37 ’C-os termosztátfürdőbe volt merítve.

A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük.

l.példa

Egy 5 literes gyúrógépbe bemérünk 1375 g LEVAPREN 450P-t (45 % vinil-acetát-egységet tartalmazó EVAtermék, Bayer gyártmány) és 840 g EUTANOL G-t (2oktil-dodekanol, Henkel gyártmány). A hőmérsékletet fél óra alatt, 140 ’C-ra emeljük, és a kapott elegyhez kis részletekben hozzáadunk 305 g ETHOCEL 20-at (etilcellulóz, viszkozitás 240^-2 Pa«s, DOW CHEMICAL gyártmány). Az elegy homogenizálása után hozzáadunk 420 g EUTANOL G-t. Az egész elegyet fél óra hosszat homogenizáljuk, és 24 óra hosszat állni hagyjuk. A kapott kompozíciót ezután fél óra hosszat 60 ’C-on hevítjük, és hozzáadjuk 350 g LAUROGLYCOL-t (propilénglikollaurilsav mono- és diészter, GATTEFOSSE gyártmány) és 210 g nifluminsav 1910 g vízmentes etanollal készült oldatát. A kapott elegyet egy óra hosszat 60 ’C-on homogenizáljuk, Az így kapott masszát 60 ’C-on 148±5 g/m²arányban 105 mm széles szilikonnal kezelt papírra kenjük. A szilikonnal kezelt papírt 80 ’C-ra melegítjük és etanol 3,5%-nál kisebb koncentrációra történő csökkentése érdekében, majd a mátrixot egy polietilén hordozóra visszük át.

I

HU 205 722 Β

A végzett vizsgálatok eredménye

Mátrix összetétele:

a) komponens: 39,3%

b) komponens: 36%

c) komponens: 8,7%

d) komponens: 10%

e) komponens: 6% hatóanyag dózisa: 888 gg/cm².

Az ex vivő permeáciős kinetika kapott átlagos adatai eluens: fiziológiás szérum [NaCI 0,9%, PEG 400 (80/20) v/v];

óra alatt abszorbeált hatóanyag mennyisége: 29,2%;

átlagos áramlás: 11,6 gg/cm²/óra±12,3%.

2. példa

Az 1. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a LAUROGLYCOL-t ugyanolyan mennyiségű LABRASOL-lal helyettesítjük (oktánsav és dekánsav glicerinészterének és PEG 400-nak az elegye, GATTEFOSSE gyártmány) és a mátrixot 138±5 g/m² arányban terítjük el.

Vizsgálatokkal kapott eredmények

Mátrix összetétele:

a) komponens: 39,3%

b) komponens: 36%

c) komponens: 8,7%

d) komponens: 10%

e) komponens: 6% hatóanyag dózisa: 828 gg/cm².

óra alatt abszorbeált hatóanyag mennyisége: 32,6%;

átlagos áramlás: 121,1 gg/cm²/óra±6,8%.

3. példa

1505 g LEVAPREN 450P-1, 925 g EUTANOL G-t és 330 g ETHOCEL 20-at 140 °C-on, az 1. példa szerinti módon összekeverünk, majd hozzáadunk 460 g EUTANOL G-t. Ezután 60 °C-on hozzáadunk 105 g MIGLYCOL 840-et (propilénglikol dekánsavval és oktánsavval alkotott diésztere, DYNAMIT NOBEL gyártmány) és 175 g ibuprofent 1910 g vízmentes etanolban. Az 1. példa szerinti módon dolgozzuk fel az elegyet, és 181±5 g/m² arányban terítjük.

Vizsgálatokkal kapott eredmények

Mátrix összetétele:

a) komponens: 43%

b) komponens: 39,5%

c) komponens: 9,5%

d) komponens: 3%

e) komponens: 5% hatóanyag dózisa: 905 gg/cm²

Az ex vivő permeáciős kinetika kapott átlagos adatai eluens: foszfátpuffer (pH-7,4);

óra alatt abszorbeált hatóanyag mennyisége:

56%;

átlagos áramlás: 22,8 gg/cm²/óra±19%.

4. példa

A 3. példa szerinti módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a MIGLYCOL 840-et ugyanolyan mennyiségben D.P.O.G-vel helyettesítjük (propilénglikol-dipelargonát észtervegyület, GATTEFOSSE gyártmány), és az elegyet 183±5 g/m² arányban terítjük el.

Vizsgálatokkal kapott eredmények Mátrix összetétele:
a) komponens:	43% .
b) komponens:	39,5%
c) komponens:	9,5%
d) komponens:	3%
e) komponens:	5%

hatóanyag dózisa: 915 gg/cm²

óra alatt abszorbeált hatóanyag mennyisége:

62%;

átlagos áramlás: 25,4 gg/cm²/óra±19%.

5. példa

1425 g LEVAPREN 450P-t, 870 g EUTANOL G-t és 315 g ETHOCEL 20-at 140 °C-on, az 1. példa szerinti módon összekeverünk, majd hozzáadunk 435 g EUTANOL G-t. Ezután 60 °C-on hozzáadunk 105 g D.P.P.G.-t 350 g ibuprofent 1910 g vízmentes etanolban. Ezután az 1. példa szerinti módon járunk el, és az elegyet 164±5 g/m² arányban terítjük el.

Vizsgálatokkal kapott eredmények

Mátrix összetétele:

a) komponens: 40,7%

b) komponens: 37,3%

c) komponens: 9%

d) komponens: 3%

e) komponens: 10% hatóanyag dózisa: 1640 gg/cm²

Az ex vivő permeáciős kinetika kapott átlagos adatai eluens: foszfátpuffer (pH=7,4);

óra alatt abszorbeált hatóanyag mennyisége:

50%;

átlagos áramlás: 35,7 gg/cm²/óra+5%.

6. példa

1505 g LEVAPREN 450P-t, 925 g EUTANOL G-t és 330 g ETHOCEL 20-at 140 'C-on összekeverünk az 1. példa szerinti módon, majd hozzáadunk 460 g EUTANOL G-t. Ezután 60 °C-on hozzáadunk 105 g LAUROGLYCOL-t és 175 g nifedipint 1910 g vízmentes etanolban. Ezután az 1. példa szerinti módon

HU 205 722 Β járunk el, és az elegyet 125±5 g/m² arányban elterítjük.

Vizsgálatokkal kapott eredmények

Mátrix összetétele:

a) komponens: 43%

b) komponens: 39,5%

c) komponens: 9,5%

d) komponens: 2,9%

e) komponens: 5% hatóanyag dózisa: 625 pg/cm²

Az ex vivő permeációs kinetika kapott átlagos adatai eluens: fiziológiás szérum [NaCI 0,9%, PEG 400 (70/30) v/v];

óra alatt abszorbeált hatóanyag mennyisége: 6,4%; átlagos áramlás: 1,99 pg/cm²/óra±50%.

7. példa

1390 g LEVAPREN 450P-t, 850 g EUTANOL G-t és 310 g ETHOCEL 20-at 140 °C-on az 1. példa szerinti módon összekeverünk, majd hozzáadunk 425 g EUTANOL G-t. Ezután 60 °C-on hozzáadunk 350 g HYDROPHILOL ISOSTEARIQUE-t (propilénglikol izosztearát, GATTEFOSSE gyártmány) és 175 g szalbutamolt 1910 g vízmentes etanolban. Ezután az 1. példa szerinti módon járunk el, és az elegyet 102±5 g/m² arányban terítjük el.

Vizsgálatokkal kapott eredmények

Mátrix összetétele:

a) komponens: 39,7%

b) komponens: 36,5%

c) komponens: 8,8%

d) komponens: 10%

e) komponens: 5% hatóanyag dózisa: 510 pg/cm²

óra alatt abszorbeált hatóanyag mennyisége: 83,5%;

átlagos áramlás: 18,44 pg/cm²/óra+10,6%.

8. példa

A 7. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy HYDROPHILOL ISOSTEARIQUE-t ugyanolyan mennyiségű LAUROGLYCOL-lal helyettesítjük, majd a kapott elegyet 106±5 g/m² arányban terítjük el.

Vizsgálatokkal kapott eredmények Mátrix összetétele:
a) komponens:	39,7%
b) komponens:	36,5%
c) komponens:	8,8%
d) komponens:	10%
e) komponens:	5%
hatóanyag dózisa:	530 pg/cm²

óra alatt abszorbeált hatóanyag mennyisége: 93,9%;

átlagos áramlás: 20,35 pg/cm²/óra±4,9%.

9. példa

1309 g LEVAPREN 450P-t, 800 g EUTANOL G-t és 290 g ETHOCEL 20-at 140 °C-on összekeverünk, majd az 1. példa szerinti módon hozzáadunk 400 g EUTANOL G-t. Ezután 60 °C-on hozzáadunk 350 g MIGLYOL 840-et és 350 g timololt 1910 g vízmentes etanolban. Ezután az 1. példa szerinti módon járunk el, és a kapott elegyet 283±5 g/m² arányban elterítjük.

Vizsgálatokkal kapott eredmények

Mátrix összetétele:

a) komponens: 37,4%

b) komponens: 34,3%

c) komponens: 8,3%

d) komponens: 10%

e) komponens: 10% hatóanyag dózisa: 2830 pg/cm²

Az ex vivő permeációs kinetika kapott átlagos adatai eluens: foszfátpuffer (pH-7,4);

óra alatt abszorbeált hatóanyag mennyisége:

73,6%;

átlagos áramlás: 77,2 pg/cm²/óra±ll%.

10. példa

A 9. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a MIGLYOL 840-et ugyanolyan mennyiségű HYDROPHILOL ISOSTEARIQUE-val helyettesítjük, és a kapott elegyet 273±5 g/m² arányban elterítjük.

Vizsgálatokkal kapott eredmények

Mátrix összetétele:

a) komponens: 37,4%

b) komponens: 34,3%

c) komponens: 8,3%

d) komponens: 10%

e) komponens: 10% hatóanyag dózisa: 2725 pg/cm²

Az ex vivő permeációs kinetika kapott átlagos adatai eluens: foszfátpuffer (pH—7,4);

óra alatt abszorbeált hatóanyag mennyisége:

74%;

átlagos áramlás: 74,9 pg/cm²/óra±3,0%.

77. példa

A 9. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltérésssel, hogy a MYGLYOL 840-et ugyanolyan menynyiségű D.P.P.G.-vel helyettesítjük, és a kapott elegyet 278±5 g/cm² arányban terítjük el.

HU 205 722 Β

Vizsgálatokkal kapott eredmények Mátrix összetétele:

a) komponens: 37,4%

b) komponens: 34,3%

c) komponens: 8,3%

d) komponens: 10%

e) komponens: 10% hatóanyag dózisa: 2780 pg/cm²

óra alatt abszorbeált hatóanyag mennyisége:

73,3%;

átlagos áramlás: 73,5 pg/cm²/őra±l%.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás hatóanyag perkután adagolására szolgáló, öntapadó eszköz előállítására, amely

a) 30-50 tömegrész etilén/vinil-acetát kopolimert,

b) 20-45 tömegiész hosszú szénláncú alifás monoalkoholt,

c) 5-20 tömegrész cellulózszármazékot,

d) 1-20 tömegiész polihidroxi-alkohol alifás zsírsavval alkotott észterét,

e) 0,1-20 tömegrész perkután adagolható hatóanyagot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy

i) az a) komponenst és a b) komponens egy részét 110 ’C-on vagy ennél magasabb hőmérsékleten összekeverjük, és a kapott elegyet legalább fél óra hosszat homogenizáljuk, ii) az első lépésben kapott homogén elegyhez keverés közben, 110 ’C-on vagy ennél magasabb hőmérsékleten kis részletekben hozzáadjuk a c) komponenst, a kapott elegyet homogenizáljuk, iii) a második lépésben kapott homogén elegyhez keverés közben, 110 ’C-on vagy ennél magasabb hőmérsékleten hozzáadjuk a b) komponens maradék részét, iv) az így kapott elegyet 110 ’C-on vagy ennél magasabb hőmérsékleten homogenizáljuk, majd legalább 8 óra hosszat állni hagyjuk,

v) az így kapott homogén elegyet legalább negyedóra hosszat 50-70 ’C-on melegítjük, majd egy oldószerben hozzáadjuk a d) komponenst és a hatóanyagot, ahol az oldószer az a), b), c), d) és e) komponensek összes tömegére számítva 30-100 térfogat/tömeg%-ot tesz ki, vi) az így kapott elegyet legalább fél óra hosszat 50-70 ’C-on homogenizáljuk, vii) az így kapott homogén elegyet 50-70 ’C-on, 100-300 g/m² arányban ideiglenes hordozóra visszük, viii) az így kapott, Ideiglenes hordozóból és mátrixból álló összeállításban a maradék oldószertartalmat 70-90 ’C-on 5 térfogat/tömeg% alá csökkentjük, ix) a kapott száraz mátrixot alkalmas hordozóra átvisszük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy etilén/vinil-acetát kopolimeiként 35—55 tömeg% vinil-acetát-egységet tartalmazó kopolimert alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy etilén/vinil-acetát kopolimerként 45 tömeg% vinil-acetát-egységet tartalmazó kopolimert alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alifás hosszú szénláncú alkoholként telített vagy telítetlen, 12-20 szénatomos monoalkoholt alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy cellulózszármazékként alkil-cellulőz-szánnazékokat vagy hidroxi-alkil-cellulóz-származékokat, előnyösen metil-cellulózt, etil-cellulózt, propil-cellulőzt, metilpropil-cellulózt, hidroxi-metil-cellulőzt, hidroxi-etilcellulózt vagy hidroxi-propil-cellulózt alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy polihidroxi-alkohol zsírsavval alkotott észterként glicerin vagy glikol 8-18 szénatomos alifás zsírsavval alkotott észterét alkalmazunk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy glikolkomponensként alkilénglikolt, előnyösen etilénglikolt, propilénglikolt, dipropilénglikolt, butilénglikolt, trietilénglikolt, dietilénglikolt, polietiléngli
8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy zsírsavkomponensként pelargonsavat, sztearinsavat, izosztearinsavat, oktánsavat, dekánsavat, palmitinsavat, laurilsavat, mirisztinsavat vagy olajsavat alkalmazunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy perkután adagolható hatóanyagként nem szteroid gyulladásgátló szert, előnyösen ibuprofent, ketoprofent, nifluminsavat vagy mefenaminsavat alkalmazunk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy perkután adagolandó hatóanyagként dihidropiridin-típusú kalcium-antagonistát, előnyösen nifedipint vagy nikardipint alkalmazunk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy perkután adagolandó hatóanyagként β-blokkoló szert, előnyösen timololt vagy propranololt alkalmazunk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy perkután adagolandó hatóanyagként β-stimuláló szert, előnyösen prokaterolt vagy szalbutamolt alkalmazunk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) és c) komponenst a b) és d) komponenshez viszonyítva 1:1 tömegarányban alkalmazzuk.