DD287652A5

DD287652A5 - Selbstklebende vorrichtung zur verabreichung eines wirksamen grundstoffes auf perkutanem wege

Info

Publication number: DD287652A5
Application number: DD89332381A
Authority: DD
Inventors: Alain Guillemet; Eric Teillaud; Philippe Reginault; Bruno Bevan
Original assignee: ��@�}��@��@��@��k��
Priority date: 1988-09-07
Filing date: 1989-09-05
Publication date: 1991-03-07
Also published as: ATE98486T1; HU205722B; HUT50637A; PT91637A; EP0359625B1; DE68911444D1; ES2062068T3; JPH02115119A; JP2644343B2; EP0359625A1; RU1799272C; FR2635979B1; DE68911444T2; FR2635979A1; PT91637B

Abstract

Die Erfindung betrifft eine selbsthaftende Matrix für die Verabreichung eines Wirkstoffes auf perkutanem Weg und ein Verfahren zu deren Herstellung. Diese Matrix ist dadurch gekennzeichnet, dass sie umfasst: a) 30 bis 50 Gewichtsteile Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, b) 20 bis 45 Gewichtsteile eines höheren aliphatischen Alkohols, c) 5 bis 20 Gewichtsteile eines Cellulose-Derivates, d) 1 bis 20 Gewichtsteile des Esters einer Fettsäure und eines, mehrwertigen Alkohols, und e) 0,1 bis 20 Gewichtsteile eines auf perkutanem Weg verabreichbaren Wirkstoffes.{Matrix; Verabreichung; Wirkstoff; Weg, perkutan; Ethylen-Vinyl-acetat-Copolymer; Alkohol, höher aliphatisch; Cellulose-Derivate; Ester}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Matrix für die Verabreichung eines Wirkstoffes auf perkutanerr. Weg.

Charakteristik des bekannten Standps der Technik

Unter einer Matrix versteht man hier die chemische Zusammensetzung von Bestandteilen, die die perkutane Verabreichung eines Wirkstoffes ermöglichen, und zwar im Hinblick auf eine lokal therapeutische, gründliche lokale oder systematische Wirkung, und unter Vorrichtung versteht man die Gesamtheit aus Matrix und ihrem Träger.

Es wurden bereits zahlreiche Systeme fü^r die Verabreichung eines Wirkstoffes auf perkutanem Weg vorgeschlagen. Man kennt insbesondere Systeme, die dazu bestimmt sind Trinitroglycerin auf perkutanem Weg zur Behandlung von Angina pectoris zu verabfolgen. Diese Systeme, die aus einem Träger bestehen, au' dem ein Reservoir oder eine Matrix angeordnet sind, die den Wirkstoff enthalten, besitzen den Nachteil einer Haftung auf dor Haut, die im Laufe der Zeit stark abnimmt. Im Fall eines Reservoirs wird der Wirkstoff nämlich in einem Lösungsmittel aufgelöst, das als Transportmittel für den Wirkstoff durch eine mikroporöse Membran zur Haut hin dient. In dem Fall einer Matrix ist dar in einem polymeren Netz enthaltene Wirkstoff ebenfalls in einem Lösungsmittel gelöst, das als Transportmittel dient. Das Reservoir oder die Matrix werden auf der Haut durch ein klassisches Haftmittel vom Acrylmasse-Typ gehalten, und das Lösungsmittel löst teilweise einige Bestandteile dieses Haftmittels heraus, das so schnell seine Wirksamkeit verliert.

Zur Vermeidung dieses Nachteils wurde bereits in EP-A-015S168 eine technische Lösung wie die den Wirkstoff enthaltende Matrix vorgeschlagen, die auf der Haut selbsthaftende Eigenschaften aufweist. Diese den Wirkstoff enthaltende Matrix besteht aus einem in Wasser löslichen Protein, einem mehrwertigen Alkohol, einem klebrigen Mittel und einer öligen Substanz. Insbesondere das in Wasser lösliche Protein kann natürlich oder synthetisch sowie tierisch oder pflanzlich sein, wie beispielsweise Gelatine, Kollagen, Kasein oder Leim in Verhältnissen von 5 bis 50%; der mehrwertige Alkohol kann ein Glycol sein, beispielsweise Ethylenglycol, Propylenglycol, Butylenglycol oder Polyethylenglycol, ein Triol oder ein Polyol in Verhältnissen von 5 bis 50%; das klebrige Mittel kann Cellulose oder ein Derivat sein, beispielsweise Methylcellulose, Ethylcellulose, Propylcellulose, Methylpropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Carboxymethylcellulose, ein Polysaccharid, Polyvinylalkohol oder Polyvinylpyrrolidon in Verhältnissen von 0,1 bis 15%; und die ölige Substanz kann ein Fettsäure-Ester sein sowie Paraffin, Lanolin, ein höherer aliphatischer Alkohol, wie beispielsweise Octyldodecyl-Alkohol, Palmitin-Alkohol, Stearin-/ Ikohol und Myristin-Alkohol, oder Silikonöl in Verhältnisen von 0,1 bis 25%.

Ein Beispiel für die Matrix, die Glycerol-monolaurat sowie einen Durchdringungs-Promotor enthält, ist in dem Patent US-A-4746515 angegeben.

In diesem Patent bildet das Glycerol-monolaurat 25% einer Matrix, die 36% EVA enthält (das heißt mit 40% Vinylacetat-Gruppen).

Es wird vorliegend eine neue technische Lösung vorgeschlagen, die auf eine selbsthaftenda Matrix zurückgreift, die sich vom durch das EP-A-0159158 gebildeten Stand der Technik unterscheidet, und zwar durch die Art des Hauptbestandteils, durch die Verhältnisse der anderen Bestandteile sowie durch die Einfachheit des industriellen Einsatzes, und ebenfalls vom durch das US-A-4746515 gebildeten Stand der Technik durch die Tatsache, daß die Bestandteile der flüssigen Phase der erfindungsgemäßen M.ntrix in der Menge so bemessen sind, daß sie nicht als Durchdringungs-Promotor verwendet wird, sondern als Lösungsmittel für den Wirkstoff.

ZIoI der Erfindung

Mit de' Erfindung wird eine einfache einsetzbare selbsthaftende Matrix für die Verabreichung eines Wirkstoffes auf perkutanem Weg zur Verfugung gestellt.

-3- 287 65?.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Dervorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine gegenüber dem Stand derTechnik verbesserte Vorrichtung fürdie Verabreichung eines Wirkstoffes auf perkutanem Weg bereitzustellen.

Die selbsthaftende Matrix für die Verabreichung eines Wirkstoffes auf perkutanem Weg gernäß der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß sie umfaßt:

a) 30 bis 50 Gewichtsteile Ethylen-Vinylacetat-Copolymer,

b) 20 bis 45 Gewichtsteile eines höheren aliphatischen Alkohols,

c) 5 bis 20 Gewichtsteile eines Cellulose-Derivates,

d) 1 bis 20 Gewichtsteile dos Esters einer Fettsäure und eines mehrwertigen Alkohols, und

e) 0,1 bis 20 Gewichtsteile eines auf perkutanem Weg verabreichbaren Wirkstoffes.

Vorteilhafterweise verwendet man ein Ethylen-Vinylacetat-Copolymer (EVA) mit einem Gehalt an Vinylacetat-Gruppen zwischen

35 und 55Gew.-%, vorzugsweise in der Größenordnung von 45Gew.-%, im Verhältnis zum Gewicht des Ethylen-Vinylacetat-

Copolymers. Unter höherem aliphatischen Alkohol versteht man hier die gesättigten oder ungesättigten Mono-Alkohole mit 12 bis

20 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise das 2-Octyl-1-dodecanol, den Palmitin-alkohol, den Stearin-alkohol oder den

Myristin-alkohol. Unter Cellulose-Derivat versteht man hier die Alkylcellulosen, wie beispielsweise Methylceliulose, Ethylcellulose, Propylcellulose oder Methylpropylcelluiose, und die Hydroxyalkylcellulosen, wie beispielsweise Hydroxymothylcellulose,

h'ydroxyethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose.

Ui ter Ester zwischen Fettsäure und mehrwertigem Alkohol versteht man hier die Ester, die zwischen einem mehrwertigen A' (ohol, insbesondere Glycerol und den Glycolen, besonders den Alkylenglycolen, wie beispielsweise Ethylenglycol, Pi apylenglycol, Dipropylenglycol, Butylenglycol,Triethylenglycol und Diethylenglycol oder Polyeihylenglycol und Pi ilypropylenglycol und einer Säure mit einer Gesamtanzahl an Kohlenstoffatomen von 8 bis 18, wie beispielsweise

' elargonsäuro, Stearinsäure, Isostearinsäure, Caprinsäure, Caprylsäure, Palmitinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure oder

Oleinsäure, erhalten wurden. Unter dem Wirkstoff versteht man hier jedes auf perkutanem Wege verabreichbare feste oder flüssige Produkt, das mindestens

teilweise in der Phase, die aus den Mitteln b) und d) besteht, löslich ist. Man wird nicht-steroide anti-inflammatorische Wirkstoffebevorzugen, wie b?ispielsweise Ibuprofen, Ketoprofen, Nifluminsäure oder Mephenaminsäure, Calcium-Antagonisten vom

Dihydropyridin-Typ. wie beispielsweise Nifedipin oder Nicardipin, ß-Blocker, wie beispielsweise Timolol oder Propranolol odor

p-stimulierende Mit :el, wie beispielsweise Procaterol oder Salbutamol.

In der Praxis wird rr an einen Gehal·' an Wirkstoff wie dem genannten Wirkstoff bevorzugen, der die flüssige Phase sättigt, die aus

den Mitteln b) und d) besteht, sowie Formulierungen, wie das Verhältnis von Lösungsmittel-Phase (bestehend aus den Mitteln b)und d)) zur Polyp,erphase (bestehend aus den Mitteln a) und c)) von etwa einer Einheit.

Der die Matrix aufnehmende Träger kann jeder flexible Träger sein, der für die Bestandteile der Matrix undurchlässig ist und eine Dicke zwischen 50 und 1000 Mikrometern besitzt. Man wird einen Polymerträger bevorzugen, wie beispielsweise (i) Polyethylen, Polypropylen, dio Polyester, (N) die insbesondere mikrozellulären Schäume von Polyethylen, die vor allem auf dem Gebiet der Verbände bekannt sind, und (iii) die Copolymere aus mindestens zwei Monomeren, die ausgewählt wurden unter Ethylen, Propylen, den Acrylaten und Methacrylaten eines Alkyls mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. In praktischer Art und Weise wird die Matrix von einem Schutzfilm bedeckt sein, abziehbar vor der Verwendung der Vorrichtung,

dio ihrerseits selbst in einem dichten Schutz, wie beispielsweise den Polyethylon-Aluminium-Komplexon, verpackt ist.

Die erfindungsgemäße selbsthaftende Vorrichtung zu Verabreichung eines Wirkstoffes auf perkutanem Weg, die im

unmittelbaren Kontakt mit der Haut wenig klebt (oder schmiert, engl. „tacky") ist mit einem progressiven Haftungsvermögenausgestattet, das sich bereits wenige Minuten nach dem Anbringen auf der Haut eines Patienten verstärkt. Die Vorrichtung oderdie Matrix kann ohne Abschürfung oder Verletzung der Haut einfach abgenommen und danach unter Beibehaltung eineridentischen Haftfähigkeit wieder angelegt werden. Dies ist insbesondere vorteilhaft bei einer solchen Vorrichtung, die mehrere

Tage lang vom Patienten getragen werden soll und dann für kurze Zeit abgenommen werden kann, beispielsweise beim Nehmen

eines Bades.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung weist außerdem den Vorteil auf, daß sie auf eine minimale Fläche und Dicke reduziert ist. Durch ihre eigene Haftfähigkeit ist es nicht erforderlich, den Wirkstoff-Teil der Vorrichtung noch mit einer haftfähigen Masse zu

umgeben. Die gesamte Fläche der Vorrichtung ist gleichzeitig sowohl aktiv als auch haftfähig. Dicken von einigen hundert

Mikrometern der Matrix (150 bis 250 Mikrometer, besprechend einer Beschichtung von 100 bis 300g/c.n²) werden ausreichen,

um die erforderliche Menge an Wirkstoff durch die haut während mehrerer Tage freizusetzen.

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung einer selbsthaftenden Matrix für die perkutane Verabreichung eines Wirkstoffes empfohlen, das die folgenden Stufen umfaßt:

1) man mischt unter Rühren das Mittel n) und eine Fraktion des Mittels b) bei einer Tomperatur von oberhalb oder gleich 11O⁰C und homogenisiert die Mischung etwa JO Minuten lang,

2) man bringt unter Rühren und in kleinen Fraktionen das Mittel c) bei einer Temperatur von oberhalb oder gleich 11O⁰C in die in Stufe 1) erhaltene Mischung ein und homogenisiert anschließend,

3) man bringt den Rest des Mittels b) unter Rühren bei einer Temperatur von oberhalb oder gleich 11O⁰C in die in Stufe 2) erhaltene Mischung ein,

4) man homogenisiert die auf diese Weise erhaltene, resultierende Mischung bei einer Temperatur von oberhalb oder gleich 110°C und läßt sie anschließend mindestens 8 Stunden lang ruhen,

ö) man erhitzt die auf diese Weise erhaltene, resultierende Mischung 30 Minuten lang auf eine Temperatur von 50 bis 7O⁰C,vorzugsweise 60°C, und bringt anschließend bei dieser Temperatur das Mittel d) und den Wirkstoff in einem lösungsmittel desgenannten Wirkstoffes, beispielsweise Ethanol, ein, wobei das genannte Lösungsmittel 30 bis 100 Vol.-%, vorzugsweise80VoI.-% des Gesamtgewichts der Mittel a), b), c), d) und e) darstellt,

6) man homogenisiert die erhaltene Mischung mindestens 30 Minuten lang bei einer Temperotui von 50 bis 70°C, vorzugsweise

7) man bringt die auf diese Weise resultierende, homogenisierte Mischung bei einer Temperatur in der Größenordnung von bis 70⁰C und in einem Verhältnis von 100 bis 300g/m² vorübergehend auf einen Träger, insbesondere Silikonpapier, auf,

8) man erhitzt das Ganze, das den genannten vorübergehenden Träger und die Matrix umfaßt, auf eine Temperatur in der Größenordnung von 70 bis 90^cC, um das Lösungsmittel des Wirkstoffes zu verdampfen, bis ein Restgehalt von unterhalb 5% erreicht ist,

9) man überträgt die resultierende, trockene Matrix auf einen geeigneten Träger.

Die industrielle Herstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtung wird durch die Tatsache vereinfacht, daß die mit dem Wirkstoff beaufschlagte Matrix dehnbar und gleichzeitig auf den Träger aufstreichbar ist, gemäß der Technik der »geschmolzenen Bahn", das heißt, durch Schmelzen in Abwesenheit eines Lösungsmittels. Wie auch immer die angewendete Technik des Auftragens sein mag (in Lösungsmittelphase oder ,geschmolzene Bahn"), man kann auf diese Weise große Flächen bestreichen und anschließend die Vorrichtung in die gewünschten Abmessungen schneiden, berechnet in Abhängigkeit von der Menge des pro Flächeneinheit anwesenden Wirkstoffes und der Menge des Wirkstoffes, der beim Patienten während einer bestimmten Zeit freigesetzt werden soll.

Diese einfache Technik der Herstellung durch Zuschneiden in variable Flächen ist insbesondere interessant beim kommerziellen Handel der Vorrichtungen mit unterschiedlichen Abmessungen und ermöglicht demnach die unterschiedliche Zufuhr an Wirkstoff. Es ist nämlich bekannt, daß für einige Wirkstoffe, insbesondere für die ß-Blocker und die ß-stimulierenden Mittel, die tägliche Dosierung an den Patienten in Abhängigkeit von den erhaltenen Resultaten angepaßt sein soll. Man wird daher insbesondere mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung durch Verwendung größerer oder kleinerer Flächen-Abschnitte die Dosis erhöhen oder verringern können, bis die exakt gewünschte therapeutische Wirkung erreicht ist. Es wurden verschiedene erfindungsgemäße Vorrichtungen hergestellt und man untersuchte ex vivo die Kinetik der Durchdringung auf einer Scheibe von 3,14cm² der Abdominal-Haut .nackter" Mäuse, am Zeil-Status im Glas, der einen Aufnahme-Abschnitt mit einem Volumen von 31 ml aufwies, gerührt mit Hilfe eines Magnet-Systems im Inneren eines Thermostet-Bades von 37 'C.

Bei den folgenden Herstellungs-Beispielen wurden die mittleren Resultate angegeben, die man ausgehend von drei identischen Proben von jeder der Präparationen erhielt.

Ausführungsbeispiele

Herstellung I Beispiel 1

In einen Mischer von fünf Litern trägt man 1375g LEVAPREN 450P* (EVA mit einem Gehalt an Vinylacetat-Gruppen von 45%, gehandelt von der Fa. BAYER) und 480g EUTANOL G* (2-Octyldodecanol, gehandelt von der Fa. HENKEL) ein. Man erhitzt 30 Minuten lang auf eine Temperatur von 140°C und gibt 305g ETHOCEL 20* (Ethylcellulose mit einer Viskosität von 2 x 1O^-2Pa · gehandelt von der Fa. DOW CHEMICAL) in kleinen Fraktionen zu der Mischung. Nach Homogenisierung cer Mischung 30 Minuten lang läßt man das Ganze 24 Stunden lang stehen. Anschließend bringt man die Masse 30 Minuten lang auf eine Temperatur von 60"C und setzt in Fraktionen eine Lösung von 350g LAUROGLYCOL® (Mischung des Mono- und des Diesters von Propylenglycol und Laurinsäure, gehandelt von der Fa. BATTEFOSSE) und 210g Nifluminsäure in 1910g wasserfreiem Ethanol hinzu. Anschließend homogenisiert man das Ganze eine Stunde lang bei einer Temperatur von 60°C. Danach trägt man diese Masse auf ein Silikonpapier von 105mm Breite bei einer Temperatur von 60⁰C im Verhältnis von ( 48 ± 5) g/m² auf. Nach Passage des beschichteten Silikonpapiers bei einerTomperatur von 8O⁰C, um das Ethanol bis zu einem Gehalt von niedriger als 3,5% zu verdampfen, überträgt man die Matrix auf einen Polyethylen-Träger.

Charakteristiken der Matrix:

- Mittel a): 39,3%

- Mittel b): 36%

- Mittel c): 8,7%

- Mitteid): 10%

- Mittel e): 6%

- Dosierung des Wirkstoffes: 888ug/cm^l

Erhaltene mittlere Ergebnisse der Permeatlons-Klnetik ex vivo

- Eluent: physiologisches Serum (NaCI 0,9%ig)/PEG 400 (80/20, v/v)

- Menge des innerhalb von 24 Stunden absorbierten Wirkstoffes: 29,2 %

- mittlerer Fluß: 11,6Mg/cm²/h ± 12,3%

Herstellung Il Beispiel 2 Man verfährt in gleicher Weise wie bei der Herstellung I unter Austausch des LAUROGLYCOL* durch die gleiche Menge LABRASOL® (Mischung der Caprin-Caprylsäure-Ester von Glycerol und von PEG 400 [gehandelt von der Fa. GATTEFOSSEI) und

mit einer Beschichtung im Verhältnis von (138 ± 5) g/m².

Charakteristiken der Matrix:

- Mittel a): 39,3%

- Mittel b): 36%

- Mittel c): 8,7%

- Mitteid): 10%

- Mittole): 6%

- Dosierung des Wirkstoffes: 828pg/cm²

Erhaltene mittlere Ergebnisse der Permeations-Klnetik ex vivo

- Eluent: physiologisches Serum (NaCi 0,9%ig)/PEG 400 (80/20, v/v)

- Menge des innerhalb von 24 Stunden absorbierten Wirkstoffes: 32,6%

- mittlerer Fluß: 12,iMg/cm²/h ± 6,8%

Herstellung III Beispiel 3

In analoger Welse wie bei der Herstellung I mischt man 1505g LEVAPREN 450*, 925g EUTANOL G»und 330g ETHOCEL 20^s bei einer Temperatur von 14O⁰C und gibt anschließend 460g EUTANOL G* hinzu. Dann setzt man bei 6O⁰C 105g MIGLYOL 840^s (Mischung der Diester von Propylenglycol und Caprin- und Caprylsäure, gehandelt von der Fa.DYNAMIT NOBEL) und 175g Ibuprofen in 1910g wasserfreiem Ethanol zu. Anschließend verfährt man in gleicherweise wie bei der Herstellung I mit einer Beschichtung im Verhältnis von (181 ±5) g/m².

Charakteristiken der Matrix:

- Mittel a): 43%

- Mittel b): 39,5%

- Mittel c): 9,5%

- Mitteid): 3%

- Mittel e): 5%

- Dosierung des Wirkstoffes: 905Mg/cm'

Erhaltene mittlere Ergebnisse der Permeations-Klnetik ex vivo

- Eluent: Phosphat-Puffer pH = 7,4

- Menge des innerhalb von 24 Stunden absorbierten Wir* stoffes: 56%

- mittlerer Fluß: 22,8Mg/cm'/h ± 19%

Herstellung IV

Beispiel 4 ι

Man verfährt in gleicherweise wie bei der Herstellung III unter Austausch des MIGLYOL 840* durch die gleiche Menge D. P. P. G.^e (Propylenglycol-Dipelargonat, gehandelt von der Fa. GATTEFOSSE) und mit einer Beschichtung im Verhältnis von (183 ± 5)

Charakteristiken der Matrix:

- Mittel a): 43%

- Mittel b): 39,5%

- Mittel c): 9,5%

- Mittel d): 3%

- Mittel e): 5%

- Dosierung des Wirkstoffes: ΘΙδμρ/εΓΠ²

Erhaltene mittlere Ergebnisse der Permeatlons-Kinetik ex vivo ·- Eluent: Phosphat-Puffer pH = 7,4

- Menge des innerhalb von 24 Stundon absorbierten Wirkstoffes: 62%

- mittlerer Fluß: 25,4Mg/cm^l/h ± 19%

Herstellung V Beispiel 5

In analoger Weise wie bei der Herstellung I mischt man 1425g LEVAPREN 450^s 870g EUTANOL G^sund 315g ETHOCEL 20^s bei einerTemperatur von 140"Cundgibt anschließend435g EUTANOL G'hinzu. Dann setzt man bei 60⁰C 105g D.P.P.G.^sund350g Ibuprofen in 1910g wasserfreiem Ethanol zu. Anschließend verfährt man in gleicher Weise wie bei der Herstellung I mit einer Beschichtung im Verhältnis von (164 ± 5) g/m².

Charakteristiken der Matrix:

- Mittel a): 40,7%

- Mittel b): 37,3%

- Mittel c): 9%

- Mitteid): 3%

- Mittel e): 10%

- Dosierung des Wirkstoffes: 1640pg/cm²

Erhaltene mittlere Ergebnisse der Permeations-Klnetik ex vivo

- Eluent: Phosphat-Puffer pH = 7,4

- Menge des innerhalb von 24 Stunden absorbierten Wirkstoffes: 50%

- mittlerer Fluß: 35,7Mg/cm²/h ± 5%

Herstellung VI

Beispiel β

In analoger Welse wie bei der Herstellung I mischt man 1606g LEVAPREN 450P» 925g EUTANOL G* und 330g ETHOCi-L 20^s

bei einer Temperatur von 14O⁰C und gibt anschließend 480g EUTANOL G* hinzu. Dann setzt man unter nichtstrahlender

Beleuchtung bei 60⁰C 105g LAUROGLYCOL* und 175g Nifedipin in 1910g wasserfreiem Ethanol zu. Anschließend verfährt man

in gleicher Weise wie bei der Herstellung I mit einer Beschichtung im Verhältnis von (125 ± 5) g/m².

Charakteristiken der Matrix: . - Mittel a): 43%

- Mittel b): 39,5%

- Mittel c): 9,5%

- Mittel d): 2,9%

- Mittel e): 5%

- Dosierung des Wirkstoffes: 625pg/cm²

Erhaltene mittlere Ergebnisse der Permeatlons-Klnetlk ex vivo

- Eluent: physiologisches Serum (NaCI 0,9%ig)/PEG 400 (70/30, v/v)

- Menge des innerhalb von 24 Stunden absorbierten Wirkstoffes: 6,4%

- mittlerer Fluß: 1,99Mg/cm²/h ± 50%

Herstellung VII Beispiel 7 In analoger Weise wie bei der Herstellung I mischt man 1390g LEVAPREN 450 P*. 850g EUTANOL G* und 310g ETHOCEL 20*

bei einer Temperatur von 140⁰C und gibt anschließend 425g EUTANOL G* hinzu. Dann setzt man bei 60⁰C 350g HYDROPHILOL

ISOSTEARIQUE*(Propylenglycol-lsostearat, gehandelt von der Fa. GATrEFOSSE) und 175g Salbutamol in 1910g wasserfreiem Ethanol zu. Anschließend verfährt man in gleicher Weise wie bei der Herstellung I mit einer Beschichtung im Verhältnis von

(102 ±5) g/m².

Charakteristiken der Matrix:

- Mittel a): 39,7%

- Mittel b): 36,5%

- Mittel c): 8,8%

- Mitteid): 10%

- Mittel e): 5%

- Dosierung des Wirkstoffes: 510pg/cm²

Erhaltene mittlere Ergebnisse der Permeations-Kinetik ex vivo

- Eluent: nhysiologisches Serum (NaCI 0,9%ig)/PEG 400 (70/30, v/v)

- Menge des innerhalb von 24 Stunden absorbierten Wirkstoffes: 83,5%

- mittlerer Fluß: 18,44Mg/cm^l/h ± 10,6%

Herstellung VIII Beispiel 8 Man verfährt in gleicher Weise wie bei Herstellung VII unter Austausch des HYDROPHILOL ISOSTEARIQUE* durch die gleiche Menge LAUROGLYCOL· und mit einer Beschichtung im Verhältnis von (106 ± 5) g/m². Charakteristiken der Matrix:

- Mittel a): 39,7%

- Mittel b): 36,5%

- Mittel c): 8,8%

- Mittel d): 10%

- Mittel e): 5%

- Dosierung des Wirkstoffes: 530ug/crn²

Erhaltene mittlere Ergebnisse der Permeations-Kinetik ex vivo

- Eluent: physiologisches Serum (NaCI 0,9%ig7/PEG 400 (70/30, v/v)

- Menge des innerhalb von 24 Stunden absorbierten Wirkstoffes: 93,9%

- mittlerer Fluß: 20,35pg/cm²/h ± 4,9%

Herstellung IX Beispiel 9 In analoger Weise wie bei der Herstellung I mischt man 1309g LEVAPREN 450 P» 800g EUTANOL G* und 290g ETHOCEL 20»

bei einer Temperatur von 140⁰C und gibt anschließend 400g EUTANOL G* hinzu. Dann setzt man bei 6O⁰C 350g MIGLYOL 840^sund 350g Timolol-Base in 1 910g wasserfreiem Ethanol zu. Anschließend verfährt man in gleicher Weise wio bei dor Herstellung Imit einer Beschichtung im Verhältnis von (283 ± 5) g/m².

Charakteristiken der Matrix:

- Mittel a): 37,4%

- Mittel b): 34,3%

- Mittel c): 8,3%

- Mitteid): 10%

- Mittel e): 10%

- Dosierung des Wirkstoffes: 2830MgZCm'

Erhaltene mittlere Ergebnisse der Permeations-Klnetlk ex vivo

- Eluent: Phosphat-Puffer pH = 7,4

- Menge des innerhalb von 24 Stunden absorbierten Wirkstoffes: 73,6%

- mittlerer Fluß: 77,2Mg/cmVh ±11%

Herstelluno X.

Beispiel 10

Man verfährt in gleicher Weise wie bei Herstellung IX unter Austausch des MIGLYOL 840® durch die gleiche Menge HYDROPHILOLISOSTEARIQUE* und mit einer Beschichtung im Verhältnis von (273 ± 5) g/m².

Charakteristiken der Matrix:

- Mittel a): 37,4%

- Mittel b): 34,3%

- Mittel c): 8,3%

- Mitteid): 10%

- Mittel e): 10%

- Dosierung des Wirkstoffes: 2725Mg/cm²

Erhaltene mittlere Ergebnisse der Permeatlons-Klnetlk ex vivo

- Eluent: Phosphat-Puffer pH = 7,4

- Menge des innerhalb von 24 Stunden absorbierten Wirkstoffes: 74%

- mittlerer Fluß: 74,9pg/cm^J/h ± 3,0%

Herstellung Xl

Beispiel 11

Man verfährt in gleicher Weise wie bei Herstellung IX unter Austausch des MIGLYOL 840* durch die gleiche Menge D. P. P. G.* und mit einer Beschichtung im Verhältnis von (278 ± 5) g/m¹.

Charakteristiken der Matrix:

- Mittel a): 37,4%

- Mittel b): 34,3%

- Mittel c): 8,3% ·- Mitteid): 10%

- Mittel e): 10%

- Dosierung des Wirkstoffes: 2760Mg/cm²

Erhaltene mittlere Ergebnisse der Permeations-Klnetik ex vivo

- Eluent: Phosphat-Puffer pH = 7,4

- Menge des innerhalb von 24 Stunden absorbierten Wirkstuffes: 73,3%

- mittlerer Fluß: 73,5Mg/cm'/h ± 1%

Bericht über das Ergebnis der Prüfung auf SchutzfShlgkelt und Bewertung der technisch-ökonomischen Effektivität

1. Fehlmeldung

2. Es wurden bereits zahlreiche Systeme für die Verabreichung eines Wirkstoffes auf perkutanem Weg vorgeschlagen. Man kennt insbesondere Systeme, die dazu bestimmt sind, Trinitroglycderin auf perkutanem Weg zur Behandlung von Angina pectoris zu verabfolgen. Diese Systeme, die aus einem Träger bestehen, auf dem ein Reservoir oder eine Matrix angeordnet sind, die den Wirkstoff enthalten, besitzen den Nachteil einer Haftung auf der Haut, die im Laufe der Zeit stark abnimmt. Im Fall eines Reservoirs wird der Wirkstoff nämlich in einem Lösungsmittel aufgelöst, das als Transportmittel für den Wirkstoff durch eine mikroporöse Membran zur Haut hin dient. In dem Fall einer Matrix ist der in einem polymeren Netz enthaltene Wirkstoff ebenfalls in einem Lösungsmittel gelöst, das als Transportmittel dient. Das Reservoir oder die Matrix werden auf der Haut durch ein klassisches Haftmittel vom Acrylmasse-Typ gehalten, und das Lösungsmittel löst teilweise einige Bestandteile dieses Haftmittels heraus, das so schnell seine Wirksamkeit verliert.

Zur Vermeidung dieses Nachteils wurde bereits in EP-A-0159168 6ine technische Lösung wie die den Wirkstoff enthaltende Matrix vorgeschlagen, die auf der Haut selbsthaftende Eigenschaften aufweist.

3. Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Matrix für die Verabreichung eines Wirkstoffes auf perkutanem Weg.

4. Mit der Erfindung wird eine einfach einsetzbare selbsthaftende Matrix für die Verabreichung eines Wirkstoffes auf perkutanem Weg zur Verfügung gestellt.

5. Außer den in den Ausführung «beispielon genannten Ergebnissen der Erprobung sind keine weiteren bekannt.

Claims

1. Selbsthaftende Matrix für die Verabreichung eines Wirkstoffes auf perkutanem Weg, dadurch gekennzeichnet, daß sie umfaßt:

a) 30 bis 50 Gewichtsteile Ethylen-Vinylacetat-Copolymer,

b) 20 bis 45 G jwichtsteile eines höheren aliphatischen Alkohols,

c) 5 bis 20 Gewichtsteile eines Cellulose-Derivates,

d). 1 bis 20 Gewichtsteile des Esters einer Fettsäure und eines mehrwertigen Alkohols, und e) 0.1 bis 20 Gewichtsteile eines auf perkutanem Weg verabreichbaren Wirkstoffes.

2. Matrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Ethylen-Vinylacetat-Copolymer einen Gehalt an Vinylacetat-Gruppen zwischen 35 und 55 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des genannten Copolymers, aufweist.

3. Matrix nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Ethylen-Vinylacetat-Copolymer einen Gehalt an Vinylacetat-Gruppen in der Größenordnung von 45Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des genannten Copolymers, aufweist.

4. Matrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der höhere aliphatisch^ Alkohol ausgewählt wird aus der die ungesättigten oder gesättigten Mono-Alkohole mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen umfassenden Gruppe.

5. Matrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Cellulosederivat ausgewählt wird aus derdieAlkylcellulosen und Hydroxyalkylcellulosen, insbesondere die Methylcellulose, Ethylcellulose, Propylcellulose, Methylpropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose, umfassenden Gruppe.

6. Matrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester einer Fettsäure und eines mehrwertigen Alkohols ausgewählt wird aus der die zwischen Glycerol oder einem Glycol und einer Säure mit einer Gesamtanzahl an Kohlenstoffatomen von 8 bis 18 erhaltenen Ester umfassenden Gruppe.

7. Matrix nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Glycol ausgewählt wird aus der die Alkylenglycole, insbesondere Ethylenglycol, Propylenglycol, Dipropylenglycol, Butylenglycol, Triethylenglycol, Diethylenglycol, Polyethylenglycol und Polypropylenglycol, umfassenden Gruppe.

8. Matrix nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsäure ausgewählt wird aus der Pelargonsäure, Stearinsäure, Isostearinsäure, Caprinsäure, Caprylsäure, Palmitinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure und Oleinsäure umfassenden Gruppe.

3. Matrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der auf perkutanem Weg verabreichbare Wirkstoff ein nicht-steroides antiinflammatorisches Mittel ist, insbesondere Ibuprofen, Ketoprofen, Nifluminsäure oder Mephenaminsäure.

10. Matrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der auf perkutanem Weg verabreichte Wirkstoff ein Calcium-Antagonist vom Dihydropyridin-Typ ist, insbesondere Nifedipin oder Nicardipin.

11. Matrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der auf perkutanem Weg verabreichbare Wirkstoff ein ß-Blocker ist, insbesondere Timolol oder Propranolol.

12. Matrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der auf perkutanem Weg verabreichbare Wirkstoff ein ß-stimulierendes Mittel ist, insbesondere Procaterol oder Salbutamol.

13. Matrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von a) + c)/b) + d) ungefähr in der Größenordnung von 1 liegt.

14. Verfahren zur Herstellung einer Matrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

1) unter Pühren das Mittel a) und eine Fraktion des Mittels b) bei einer Temperatur von oberhalb oder gleich 110^cC mischt und die Mischung etwa 30 Minuten lang homogenisiert,

2) unter Rühren und in kleinen Fraktionen das Mittel c) bei einer Temperatur von oberhalb oder gleich 110⁰C in die in Stufe 1) erhaltene Mischung einbringt und anschließend homogenisiert,

3) den Rest des Mittels b) unter Rühren bei einerTemperatur von oberhalb oder gleich 11O⁰C in die in Stufe 2) erhaltene Mischung einbringt,

4) die auf diese Weise erhaltene, resultierende Mischung bei einerTemperatur von oberhalb oder gleich 11O⁰C homogenisiert und sie anschließend mindestens 8 Stunden lang ruhen läßt,

5) die auf diese Weise erhaltene, resultierende Mischung 30 Minuten lang auf eine Temperatur von 50 bis 70⁰C, vorzugsweise 6O⁰C erhitzt und anschließend bei dieser Temperatur das Mittel d) und den Wirkstoff in einem Lösungsmittel des genannten Wirkstoffes einbringt, wobei das gesamte Lösungsmittel 30 bis 100 Vol.-%, vorzugsweise 80 Vol.-% des Gesamtgewichts der Mittel a), b), c), d) und e) darstellt,

6) die erhaltene Mischung mindestens 30 Minuten lang bei einer Temperatur von 50 bis 70⁰C, vorzugsweise 60°C, homogenisiert,

7) die auf diese Weise resultierende, homogenisierte Mischung bei einer Temperatur in der

• Größenordnung von 50 bis 7O⁰C und in einem Verhältnis von 100 bis 300g/m² vorübergehend auf einen Träger, insbesondere Silikonpapier, aufbringt,

8) das Ganze, das den genannten vorübergehenden Träger und die Matrix umfaßt, auf eine Temperatur in der Größenordnung von 70 bis 9O⁰C erhitzt, um das Lösungsmittel des Wirkstoffes zu verdampfen, bis ein R9stgehalt von unterhalb 5% erreicht ist,

9) die resultierende, trockene Matrix auf einen geeigneten Träger überträgt.