PT100492B

PT100492B - Agentes farmaceuticos para aplicacao transcutanea contendo derivados de ergolina

Info

Publication number: PT100492B
Application number: PT100492A
Authority: PT
Inventors: Jutta Riedll; Clemens Gunther; Ralph Lipp
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1991-05-18
Filing date: 1992-05-15
Publication date: 1999-06-30
Also published as: DK1027889T3; CA2068970C; EP1027889A2; ES2219639T3; DE59210003D1; JP3725153B2; IE921586A1; JPH06500126A; ATE264679T1; US5399355A; PT100492A; DE4116912A1; EP1027889B1; HUT64227A; EP0538433B1; NO930148L; DE59209996D1; HU9300125D0; CA2068970A1; NO930148D0

Description

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a um agente farmacêutico para a aplicação transcutânea, o qual se caracteriza por conter um derivado de ergolina eventualmente em combinação com um ou mais agentes de reforço da penetração ·

Os derivados de ergolina, como a lisurida ^5-(9,10-dihidro-6-metil-8çt -ergolinil-1,1-dietilureia__7, áa conhecida desde 1980, e os seus derivados que estão descritos, entre outras, nas Especificações DE-A 2 258 540,

EP-A 0 021 206, EP-A 0 056 558 e EP-A 0 160 840, são substancias farmacologioamente aetivas que podem ser utilizadas para a preparação de medicamentos.

- 1 i í por exemplo os de fórmula geral

na qual

.... representa uma ligação simples ou uma dupla ligação,

R^ representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo ou um grupo alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono no radical alquilo e

R representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou os seus sais com um ácido fisiologicamente aceitável.

Como derivados de ergolina altamente efi cazes, além da lisurida, mencionam-se ainda a bromolisurida 2-bromo-9,10-desidro-6-metil-8 eC-ergolinil-l ,1-dietilureia_e7> a tergurida ^«^-(ô-metil-Sα-ergilinil-1,1-dietilu» reiaJ7 ® a protergurida ^”a»3-(6-propil-8c(-ergolinil)-l,l-dietilureiaj?·

Como sais destes derivados de ergolina mencionam-se os sulfatos, fosfatos, maleatos, citratos ou succinatos·

Os derivados da argolina têm actualmente uma sólida posição como agonistas de dopamina na terapia de • diversas doenças que são causadas por hiperprolactinémia, ou . nas quais a prolactina tem importância patogénica.

- 2 X

Para pausas primárias e secundárias os agonistas de dopamina são os agentes farmacêuticas a escolher, e são-no igualmente para as perturbações de fertilidade da mulher associadas a hiperprolactinémia. Também os distúrbios de potência do homem causados por hiperprolactinémia podem ser tratados com exito. Enquanto que a dopamina e os agonistas de dopamina, numa pessoa sudável, estimulam a secreção de STH, na acromegalia têm o efeito oposto. 0 síndroma prémenstrual, a preelampsia, a geriatria, a mastodinia estão igualmente associadas ao vasto espectro de acções da prolactina e podem ser tratadas com agonistas de dopamina. 0 Parkinsonismo tem como causa uma carência de dopamina e, por conseguinte, os pacientes de Parkinson podem ser tratados com êxito com agonistas de dopamina.

Muitos derivados de ergolina, como por exemplo a própria lisurida, têm apenas um período de semi-vida terminal curto e é por consequência difícil obter-se, por períodos de tempo longos, um nível plasmático constante do medieamento no sangue.

Descobriu-se agora que o derivado de ergolina» eventualmente em combinação com um ou vários agentes de reforço de penetração, pode ser utilizado muito bem para a preparação de um medicamento para a aplicação transcutánea da substância activa.

Os medicamentos aplicáveis por via trans eutãnea têm, como se sabe, a vantagem de permitirem uma libertação uniforme da substância activa durante um período de tempo mais longo do que é em regra possível com outras formas de aplicação, como por exemplo por via oral. Estas propriedades revelam-se vantajosas numa série de doenças. Para as substâncias activas muito dificilmente solúveis nas massas de emplastro correntes, como por exemplo os derivados de ergolina, é no entanto geralmente muito problemático prepararem-se sistemaii ‘ transcutâneos que garantam uma penetração da substância activa através da pele suficiente para uma terapia.

Deseobriu-se agora que com auxílio dos agentes farmacêuticos de acordo com a invenção, surpreendentemente, é possível alcançar-se uma velocidade muito uniforme de penetração dos derivados de ergolina através da pele e suficiente para fins terapêuticos.

Para a preparação das composições farmacêuticas a substância activa pode ser dissolvida ou posta em suspensão em dissolventes líquidos apropiiados e/ou em agentes de reforço de penetração. As soluções ou suspensões assim, obtidas podem ser misturadas com as substancias auxiliares correntes, como por exemplo espessantes. Ê ainda de referir que as soluções ou suspensões de acordo com a invenção podem ser convertidas em emplasatros ou adesivos contendo a substância activa, por exemplo por meio de elastómeros de silicone (DE-A 3 131 610; US-A 3 996 934 ou US-A 4 336 243).

Os dissolventes líquidos apropriados são por exemplo álcoois inferiores, cetonas ou ésteres inferiores de ácidos carboxílicos, tais como etanol, isopropanol, acetona ou acetona de etilo, éteres polares como por exemplo tetrahidrofurano, hidrocarbonetos inferiores como ciclohexano ou benzina, ou também hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, triclorometano, triclorotrifluoretano e triclorofluormetano. Como é evidente, também sao apropriadas as misturas destes dissolventes.

Os agentes de reforço de penetração apropriados são por exemplo álcoois alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticoalifáticos, monofuncionais ou polifuncionais, líquidos, possuindo até 8 átomos de carbono, tais como por exemplo 1,2-propanodiol, mentol, dexpantenol ou álcool benzílico, álcoois gordos saturados ou insaturados com 8 a 18 átomos de carbono, tais como por exemplo álcool laurílico, álcool isocetílico ou álcool cetílico, hidrocarbonetos tais como éleois minerais, ácidos gordos saturados ou insaturados com 8 a 18 átomos de aarbono como por exemplo ácido láurico, ácido isopalmítico, ácido isoesteárico ou ácido oleico, ésteres gordos de fórmula geral

- 4 i

CH₅-(CH₂)_n-COOR na qual n é um número de 2 a 18 e

R representa um radical alquilo eom um máximo de 6 átomos de carbono, ou diésteres de ácidos dicarboxílicos, de fórmula geral

R*0G0(CH₂)_mC00R‘ na qual m é um número de 4 a 8 e

R· representa em cada caso um radical alquilo com um máximo de 6 átomos de carbono.

Os ésteres de ácidos gordos que se prestam para os agentes farmacêuticos de acordo com a invenção são por exemplo os ésteres dos ácidos láurico, mirístico, esteárico e palmítioo, como por exemplo os ésteres de metilo, de etilo, de 2-hidroxietilo, de glicerina, de propilo, de isopropilo, de butilo, de s-butilo e de isobutilo destes ácidos. Os ésteres particularmente preferidos sao os dos ácidos palmítico, isopalmítico, isoesteárico e esteárico, especialmente para a preparação de agentes farmacêuticos contendo lisurida para apli cação transcutânea, particularmente os seus ésteres de metilo e especialmente os ésteres de isopropilo. Os diésteres de áci dos dioarboxílicos apropriados são por exemplo o adipato de diisopropilo, o adipato de diisobutilo e o sebacato de diisopropilo. Desnecessário será dizer que também são apropriadas misturas destes agentes de reforço de penetração para a preparação dos agentes farmacêuticos de acordo com a invenção.

Pode-se conseguir uma aplicação muito uniforme com uma dosagem ajustada da substância activa se se incorporar a substância activa num sistema terapêutico transcutâneo (STT). Os sistemas terapêuticos transcutâneos apro- 5 -

priados são aqueles que se empregam correntemente para a aplicação percutânea de substâncias activas (Yie W. Chien: Tansdermal Controlled Systemic Medications”, Mareei Dekker, Inc., New York and. Basel, 1987, Dr. Richard Baker: Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1954 to 1984“ e “Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984-1986 and Enhancers” Membrane Technology & Reserch 1050 Hamilton Court Menlo Park CA 94025 (415) 528-2228).

Assim, por exemplo, pode-se utilizar um sistema terapêutico transcutâneo desta natureza que consiste em

a) uma camada de cobertura impermeável, uma camada de medicamento adjacente à camada de cobertura, contendo o derivado de ergolina e eventualmente o ou os agentes de reforço de penetração, permeável para estes componentes, que é autoadesiva ou que está coberta ou envolvida por uma cola adesiva à pele que também pode conter agentes de reforço de penetração, e uma camada de protecção removível, ou

b) uma camada de cobertura impermeável, um reservatório de medicamento que se encontra na camada de cobertura ou adjacente a esta, o qual contém o derivado de ergolina e eventualmente agentes de reforço de penetração, uma camada polimérica permeável para estes componentes, uma camada adesiva à pele, permeável, contendo eventualmente agentes de reforço de penetração, e uma camada de protecção removível.

Um sistema terapêutico transcutâneo de acordo com a variante a representa um sistema de matriz simples. Bode ser preparado por exemplo do seguinte modo.

- 6 i

A uma solução ou suspensão de 1 a 25 % em peso cia substância activa, 0 a 40 % em peso de um agente de reforço de penetração e 50 a 70 em peso de uma cola medicinal corrente é misturada com um dissolvente volátil apropria do até perfazer 100 °/o em peso e é espalhada sobre uma camada de cobertura impermeável plana e depois da secagem o sistema é dotado de uma camada de protecção removível.

Se se utilizar um agente estruturante de matriz medicinal, corrente, que depois da secagem do sistema não adere à pele ou não adere suficientemente, pode-se ainda cobrir ou envolver o sistema, antes da aplicação da camada de protecção removível, com uma camada adicional adesiva ã pele.

Os dissolventes e os agentes de reforço de penetração apropriados são por exemplo os líquidos desta natureza já mencionados acima. Gomo colas medicinais correntes prestam-se por exemplo poliacrilatos, silicones, poliuretanos, bem como borrachas naturais ou sintéticas. Gomo outros agentes estruturantes de matriz interessam éteres de celulose, compostos de polivinilo ou silicatos.

Como camadas de protecção prestam-se todas as folhas que se utilizam correntemente nos sistemas terapêuticos transcutâneos. Estas folhas são por exemplo folhas siliconadas ou revestidas com polímeros fluorados.

Gomo camada de cobertura destes sistemas pode-se utilizar por exemplo folhas de polietileno ou poliéster com 10 a 100 jom de espessura, pigmentadas ou metalizadas consoantes se deseje, A camada de medicamento aplicado sobre esta tem de preferência uma espessura de 20 a 500 A liber tação da substância activa tem lugar de preferência através de uma superfície de 5 a 100 cm².

Um. sistema terapeutido transcutâneo de acordo com a variante b pode ser preparado por exemplo do seguinte modo.

Uma folha impermeável á moldada termicamente e/ou por estampagem de modo que se forme uma cavidade com 0,1 a 3 ml de eapacidade. Esta cavidade é cheia com uma solução ou suspensão da substância activa contendo 1 a 50 % em peso de substância activa num agente de reforço de penetração . A solução ou suspensão contendo a substância activa pode também ser espessada com uma quantidade até 10 % em peso de um estruturante de matriz.

Oomo cobertura do reservatório no lado voltado para a pele serve uma camada polimérica permeável, soldada ou colada sobre a primeira, sobre a qual á aplicada uma camada permeável adesiva à pele e uma camada de protecção removível·

Nestes sistemas podem ser utilizados os agentes de reforço de penetração descritos anteriormente. Oomo camadas polimérica permeável é utilizada por exemplo uma folha de ésteres celulósicos, ésteres celulósicos, silicones ou compostos poliolefínicos com 20 a 200 pn. de espessura. Por variação desta camada polimérica consegue-se variar dentro de amplos limites a velocidade de difusão da substância activa ou misturada de substâncias activas.

Oomo cola e camada de protecção prestam-se os mesmos materiais que já foram descritos para o sistema terapêutico transcutâneo de acordo com a variante a.

Assim, por simples variação dos diversos parâmetros, é possível preparar sistemas terapêuticos transcutâneos com diversos valores da taxa de libertação da substância activa ou mistura de substâncias activas, que podem ser * embalados por exemplo em folhas de alumínio para assegurar • uma boa armazenagem.

A concentração à qual o derivado de ergolina é dissolvido ou posto em suspensão no agente de reforço de penetração, de forma optimizada, está naturalmente dependente da natureza da substância activa e do agente de reforço da penetração utilizados e da dose individual pretendida. Em casos particulares terá que ser determinada por meio de ensaios do domínio dos especialistas, como por exemplo a de terminação da concentração da substância activa no plasma sanguínio que pode ser obtida para o agente de acordo com a inven ção seleccionado e por unidade de área. Em geral sao suficien tes concentrações da substância activa de 0,2 a 20 % em peso no agente farmacêutico de acordo com a invenção.

A determinação da grandeza da velocidade de ressorção percutânea pelo agente de acordo com a invenção pode ser realizada por exemplo por meio de derivados de ergolina marcados radioactivamente.

A pele abdominal de ratos sem pelo, iser ta de gordura subcutânea, recém-preparada, é estendida numa célula de difusão de Franz que contém como líquido de difusão solução isotónica de polietileno glicol (PM 400) ou uma solução de tampão de fosfato com pH 7· Adicionam-se então 2^11 da solução de ensaio sobre a pele e determina-se decorridas 24, 48 e 72 hora», por meio de uma contagem de cintilação de líqui do, o teor do derivado de ergolina presente no líquido de difusão ·

Foi ensaiada uma solução a 5 % em peso de ergolina em propilenoglicol (PG) e propilenoglicol-ácido láurico 9:1 p/p (PG+10 % LS).

quadro seguinte mostra os resultados obtidos neste ensaioj

Parâmetro	Dimensão	Lisurida em
PG +	10 % LS
Debito máximo	yug/cm2/h	4,0	14,6
t (a débito máximo)	h	154	4,5
Débito médio (0-24h)	2ag/om2/h	5,0	7,0
Débito médio (24-48h)	2ig/cm2/h	1,6	4,5
Dose	^g/10pl	4?7	469
em 48 h. dose re sorvi da	ytig	75,4	183,0
em 48 h dose resorvida	%	15,8	39,0

nível plasmático terapêutico (0__) para o tratamento de Parkinsonismo é de 1-2 ng/ml, e para as outras indicações referidas no quadro o nível plasmático tera peutico é menor.

débito percutâneo (I) que é necessário para uma dada superfície (A) para se obter o nível plasmático terapêutico é calculado a partir da disponibilidade corporal total (01) de Lisurida do seguinte modo.

^0L * c_8S

I » ____________

A

Se se escolher para um sistema terapeuti

O “ co transcutâneo uma dimensão de 50 em , então para uma disponibilidade total para Lisurida de 65 250 ml/hora com um débito percutâneo de 1,3-2,? ug/cni /hora obtém-se o nível plasmático

terapêutico pretendido de 1 a 2 ng/ml. Os débitos obtidos nos p ensaios in vitro por pele de rato, ultrapassando 14^ig/cm /hora, situam-se nitidamente acima desta exigência. Mesmo numa hipótese realística de uma permeabilidade da pele de rato para Lisurida aumentada de um factor 5» seria ainda obtido o débito transcutâneo necessário para o homem.

Os agentes farmacêuticos para aplicação transcutánea contendo derivados de ergolina de acordo com a invenção, podem ser utilizados para o tratamento das mesmas doenças que os agentes farmacêuticos já conhecidos contendo derivados de ergolina, aplicáveis por exemplo por via oral ou subcutânea·

Os exemplos de realização adiante servem para uma melhor elucidação da invenção. Nestes exemplos foram utilizados os seguintes produtos comerciais: folha de poliéster de 0,074 mm de espessura (SkotchPak^^l009) do fabricante $M; folha de polipropileno (Gelgard^2500) do fabricante Celanese, folha de revrestimento SkotchPak^l022 e 1560 do fabricante 3M; cola de transferência 9871 do fabricante 3M, cola de poliacrilato do tipo Gelva^^2723 do fabricante Monsanto e cola de silicone do tipo X-7-4502 do fabrican te Dow Corning.

Exemplo 1

Em 100 g de uma solução a 50 % de cola de silicone em benzina dissolvem-se sucessivamente

2,0 g de lisurida e

10,0 g de palmitato de isopropilo mediante agitação, ou põem-se em suspensão (como as colas são translúcidas não se distingue nitidamente se se forma uma solução perfeita). Depois de eliminação dos gases na composição durante 24 horas a soluçao/suspensao é aplicada por meio de um dispositivo de revestimento de raclagem (knife-over-roll) so- 11 V

bre folhas de poliéster revestidas com uma camada de polímero fluorado de modo que depois da eliminação do dissolvente volátil a 60 - 80 °C, se forme uma película uniforme de 100 g/πι de sólido aplicado. Em seguida cobre-se com uma folha de cobertura de poliéster opaca à luz. 0 laminado assim obtido é cortado por meio de um dispositivo de estampagem, em emplastrai individuais de 10 cm de superfície que são embalados em bolsas aluminizadas estanques ao ar. 0 emplastro adere à pele depois da remoção da folha de revestimento.

À determinação do conteúdo revela uma distribuição uniforme da substância activa de 4,4 mg/cm no agente farmacêutico.

Exemplo 2

Em 100 g de uma solução a 50 % de cola de poliacrilato em acetato de etilo dissolvem-se ou põem-se em suspensão, sucessivamente

1,0 g de lisurida e

17,5 g de 1,2-propanodiol mediante agitaçao. Depois da eliminação dos gases da composição durante 24 horas, a solução/suspensão e aplicada por meio de um dispositivo de revestimento de raclagem (knife-over-roll) sobre folhas de poliéster de modo que depois da eliminação do dissolvente volátil a 60 - 80°0, se forme uma película uniforme de 5θ g/m de sólidos aplicados. Em seguida cobre-se com uma folha de revestimento de poliéster opaca à luz. 0 laminado assim obtido é cortado em emplastros individuais de 10 cm por meio de um dispositivo de corte por estampagem e os emplastros são embalados numa bolsa aluminizada conteúdo de derivado de ergolina nesta p composição é de 1,1 mg/cm .

estanque ao ar. 0 emplastro depois da remoção da folha de revestimento adere sobre a pele.

Exemplo 3

Em 100 g de uma solução a 50 % de oola de poliacrilato em acetato de etilo dissolvem-se ou põem-se em suspensão, suoessivamente

1,0	g	de tergurida
1,0	g	de sílica finamente dispersa e
17,5	g	de 1,2-propanodiol com 10 % de 1-dodecanol

mediante agitação. Depois da eliminação dos gases da composição durante 24 horas a solução/suspensão é eplicada por meio de um dispositivo de revestimento de raclagem (knife-over-roll) sobre uma folha de revestimento de poliéster siliconada de modo que, depois da eliminação do dissolvente volátil a 60 -80°0, se forme uma película uniforme de 100 g/m²de sólidos aplicados. Em seguida cobre-se com uma folha de cobertura de poliéster opaca à luz. 0 laminado assim obtido é cortado com um dispositivo de estampagem em emplastros individuais de 10 cm² de superfície, que são embalados numa folha aluminizada estanque ao ar. 0 emplastro adere sobre a pele depois de removida a folha de revestimento· teor de tergurida é, para cada emplastro, de 2,2 mg/cm².

Exemplo 4

Bma folha de poliéster opaca à luz, com 7,4 cm de diâmetro, é moldada por calor e estampagem de modo a formar-se uma cavidade redonda de 10 cm² de superfície, Esta é cheia com 1 ml de uma suspensão de

3,0 mg de protergurida em 1,2-propanediol, que contém 10 % de dexpantenol. Solda-se no rebordo uma folha de polipropileno. Consoante a pressão por unidade de tempo, a temperatura de selagem oscila entre . 70°0 e 100²C. Sobre a camada polimérica permeável aplica-se

- 13 •uma folha adesiva. 0 emplastro é dotado de um revestimento e é embalado numa bolsa aluminizada estanque ao ar.

Claims

REI VI Π I 0 Ag OE S

- la Agentes farmacêuticos para aplicação transcutânea caracterizados por conterem derivados de argolina, eventualmente em bombinação com um ou mais agentes auxi liares de penetração.

- 2a Agentes farmacêuticos para aplicação transcutânea de acordo com a reivindicação 1, earacterizados por o derivado de argolina ser um derivado de fórmula geral na qual

..... representa uma ligação simples ou uma ligação dupla,

R^ representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénep ou um grupo alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono no radical alquilo e

- 14 representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou os seus sais com um ácido fisiolágicamente aceitável.

^R2

- 3a Agentes farmacêuticos para aplicação transcutânea de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizados por o derivado de ergolina ser lisurida ou os seus sais com um ácido fisiologicamente aceitável.

- 4a Agentes farmacêuticos para aplicação transcutânea de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizados por o derivado de ergolina ser 2-bromolisurida, tergurida ou protergurida, ou os seus sais com um ácido fisiologicamente aceitável·

- 5& -

Agentes farmacêuticos para aplicação transcutânea de acordo com as reivindicações 1 a 3» caracterizado por o agente farmacêutico ser um sistema terapeutido transcutâneo (TTS).

- 6ê -

Agentes farmacêuticos para aplicação transcutânea de acordo com a reivindicação 5» caracterizados por o sistema terapêutico transcutâneo consistir em

a) uma camada de cobertura impermeável, uma camada de substância activa aderente à camada de cobertura e que contém o derivado de ergolina e eventualmente agentes de reforço de penetração, que é permeável aqueles componentes e que é autoadesiva ou está

- 15 coberta ou envolvida por uma cola adesiva à pele, podendo conter igualmente agentes de reforço de penetração , e uma camada de protecção removível, ou

b) uma camada de cobertura impermeável, um reservatório de substância activa que se encontra na camada de cobertura ou adjacente a esta e que contém o derivado de ergolina e eventualmente agentes de refor ço de penetração, uma camada polimérica permeável a estes componentes, uma camada adesiva à pele e permeável, contendo eventual mente também agentes de reforço de penetração, e uma camada de protecção removível.

A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente Alemão, apresentado em 18 de Maio de 1991 sob 0 Nfi. P 4116912.5.