HUT64227A - Process for the production of the preparatives containing ergolin-derivatives that can be used transdermally - Google Patents
Process for the production of the preparatives containing ergolin-derivatives that can be used transdermally Download PDFInfo
- Publication number
- HUT64227A HUT64227A HU9300125A HU9300125A HUT64227A HU T64227 A HUT64227 A HU T64227A HU 9300125 A HU9300125 A HU 9300125A HU 9300125 A HU9300125 A HU 9300125A HU T64227 A HUT64227 A HU T64227A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- agent
- transdermal
- ergoline
- permeable
- adhesive
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány ergolin-származékokat tartalmazó transzdermálisan alkalmazható készítményekre vonatkozik.
A találmány szerinti ergolin-származékokat tartalmazó transzdermálisan alkalmazható szerekre az jellemző, hogy a hatóanyagot adott esetben egy vagy több behatolást /penetrációt/ elősegítő szerrel kombinációban tartalmazzák.
Az ergolin-származékok, így a már l?6o óta ismert Lisurid, a
3-/9,10~dihidro-6-metil-8c<-ergolini2/-l,l-dietil-karbamid és ennek származékai, amelyek többek között a DE-A 2 230 540, számú német, az EP-A 0021206. számú és az EP-A 0056358. számú európai, valamint az EP-A 0160840. számú európai szabadalmi leírásokban vannak leírva, gyógyászatilag hatásos anyagok/ amelyek gyógyszerek előállításához használhatók.
Ilyen ergolin-származékok az /1/ általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben ··♦··· egyes vagy kettőskötést jelent,
R-^ hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
R2 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamint e vegyületek fiziológiailag elfogadható savakkal alkot ott s ói.
Nagy hatású ergolin-származékokként megemlítjük a Lisurid mellett a Brómlisuridot /3-/2-brcm-9,10-dihidro-6-metil-8S-ergolinil/-l,l-dietil-karbamid7, a Tergufidot /^-/ő-metil-ScZ-ergolinil/-l ,l-dietil-karbamid7 és a Protergufidot -/6-propil-8 q(-ergoiinil/-1,1-di etil-karbami d7.
- 3 Ezeknek az ergolin-származékoknak a sóiként megemlítjük a szulfátokat, foszfátokat, maleátokat, cifrátokat és a szukcinátokat.
Az ergolin-származékok, mint dopaminagonisták szilárd helyet fogLalnak el különböző betegségeknek a gyógyításánál, amelyeket a hiperprolaktinémia okoz, vagy amelyeknél a prolaktin patogén jelentőségű.
Primer és szekunder elv ál ászt áshoz a dopaminagonisták a választott szerek, és ugyancsak fontosak a nőknek a hiperlaktinimiával megszűnő termékenységzavarai számára, de hatásosan kezelhetők velük a férfiak hiperlaktinémia okozta potenciazavarai is.
Miközben a dopamin és a dopaminagonisták az egészségeseknél az STH kiválasztást stimulálják, addig az akrc megái iánál, a hipofízis által okozott óriásnövésnél, ellentétes hatásúak. Menstruáció előtti tünetek, preklapszia, öregségi tünetek, előfájdalom /masztodinia/ ugyancsak kapcsolatba hozhatók a prolaktin széles hat ás spektrumával és kezelhetők dopaminagonistákkal, A parkinzonizmusnak az alapja a dopaminhiány, ezért a Parkinson-kórban szenvedők sikeresen kezelhetők a dopaminagonistákkal.
Sok ergolin-származék, így például a Lisurid maga, csak rövid felezési idővel rendelkezik és ennek következtében nehezen lehet a vérben hosszabb időszakon át a gyógyszer állandó plazmatükrét elérni.
Azt találtuk, hogy az ergolin-származékok adott esetben egy vagy több penetrációt elősegítő szerrel kombinációban jól felhasználhat olyan szerek előállítására, amelyek transzdermálisan alkalmazhatok.
- 4 A transzdermálisan alkalmazható gyógyszereknek - mint ismeretes - az az előnyük, hogy lehetővé teszik a hatóanyag egyenletes felszabadítását hosszabb időszakon keresztül, mint a rendszerint másképpen - így orálisan - történő alkalmazás esetén. Ezek a tulajdonságok egy sor betegségnél előnyösen kihasználhatck. A szokásos táp asz anyagokban nehezen oldható hatóanyagok, így például az ergolin-származékok számára azonban rendszerint meglehetősen problémás olyan transzdermális rendszerek készítése, amelyek lehetővé teszik a hatóanyagnak a gyógyuláshoz szükséges mennyiségben történő behatolását a bőrön keresztül.
Munkánk során felismertük, hogy a találmány szerinti szer segítségével meglepő módon lehetséges az ergolin-származékoknak gyógyászatit ag kielégítő és nagyon egyenletes behatolási sebességének az elérése.
A gyógyszerkészítmény előállításához a hatóanyagot alkalmas illékony oldószerben és/vagy a behatolást elősegítő szerekben oldjuk vagy szuszpendáljuk. A kapott oldatokhoz vagy szuszpenzi ókhoz a szokásos segédanyagokat, például sűrítőanyagokat, adhatunk. Megemlítjük továbbá, hogy a találmány szerinti oldatokat vagy szuszpenziókat, például szilikonelesztomerekkel, hatóanyagot tartalmazó tapaszokká vagy pólyákká /bandázsokká/ tovább feldolgozhatjuk /DE-A 51 J1 610. számú német vagy a 3 996 934. számú, valamint a 4 336 243. számú USA-beli szabadalmi leírások/.
Alkalmas illékony oldószerek például a rövidszénláncú alkoholok, ketonok vagy a rövidszénláncú k arbonsav észt erek, így az etanol, izopropanol, aceton vagy az etil-acetát, a poláros éterek, így a tétrahidrofurán, a rövidszénláncú szénhidrogének, így a ciklohexán vagy a benzin, továbbá a halogénezett szén- 5 hidrogének, így a diki ér-metán, trikl ér-metán, trikl ór-trif luor-etan és a triklór-fluor-metán. Természetesen ezeknek az oldószereknek az elegyei szintén használhatók.
Alkalmas behatolást elősegítő szerek például a folyékpny, egy- vagy többértékü, legfeljebb 8 szénatomos alifás, cikloalifás vagy aromás-alifás alkoholok, így az 1,2-p rop ándi ol, mentol, dexpantenol vagy benzil-alkohol, telített vagy telítetlen 8-18 szénatomos zsíralkoholok, így a lauril alkohol, izocetilalkohol vagy a cetilalkohol, szénhidrogének, így az ásványolaj, telített és telítetlen 8-18 szénatomos zsírsavak, így a laurinsav, izopalmitinsav, izosztearinsav vagy az olajsavak, a
CH3-/CH2/n-COOR általános képletű zsírsavészterek, ahol n értéke 2 és 18 közötti szám, és
R jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy az
R’OCO/CH /m-COOR’ általános képletű dikarbonsavészterek, ahol m értéke 4 és 8 közötti szám és
R* jelentése mindenkor legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, továbbá olyan zsírsavészterek, amelyek alkalmasak a találmány szerinti szerek számára, ilyenek a laurinsav, mirisztinsav, sztearinsav és a palmitinsav észterei, így például ezeknek a savaknak a metilésztere, etilésztere, a 2-hidroxi-etilésztere, a glicerolésztere, propilésztere, izopropilésztere, butilésztere, szek-butilésztere és az izobutilésztere. Különösen előnyös észterek a palmitinsav-, izopelmitinsav-, izosztearinsav- és sztearinsavészte- 6 rek, elsősorban a Lisuridot tartalmazó szerek előállításához a transzdermális alkalmazásra, így ezek metilésztere és különösen az izopropilésztere. Alkalmas dikarbonsavdiészterek például a diizopropil-adipát, a diizobutil-adipát és a diizopropil-szebacát. Nem szorul közelebbi magyarázatra az, hogy ezeknek a vegyületeknek a behatolást elősegítő elegyei is használhatok a találmány szerinti szerek előállításához.
Nagyon egyenletes alkalmazást tudunk elérni a hatóanyag beállított adagolásával akkor, ha a hatóanyagot valamely transzdermális terápiás rendszerbe /TTS/ ágyazzuk be. Alkalmas transzdermális terápiás rendszerek azok, amelyeket szokásosan a hatóanyagok perkután adagolásához használunk /Yie W Chien: Transdermal Controlled Systemic líedications, Marcel Dekker, Inc., New York and Basel, 1987, Dr. Richard Baker: Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1934 - 1984” and Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984 - 1986 and Enhancers” Membráné Techology & Reserch 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025 /415/ 328-2228/.
így például olyan transzdermális terápiás rendszert alkalmazhatunk, amely a/ egy nem-áteresztő fedőrétegből, egy a fedőrétegre tapadó, az ergolin-származékot és adott esetben a behatolást elősegítő szert vagy szereket tartalmazó, e komponensek számára áteresztő gyógyszerrétegből, amely öntapadó vagy valamely bőrre tapadó ragasztóval be van fedve vagy körül van véve, amely ugyancsak behatolást elősegítő szereket tartalmazhat, vagy * *J:
- 7 b/ egy nem-áteresztő fedőrétegből, egy a fedőrétegen vagy a fedőrétegben lévő, az ergolin-származékot, adott esetben behatolást elősegítő szereket tartalmazó gyógyszertartályból, e komponensek számára áteresztő polimerrétegből, egy áteresztő, adott esetben behatolást elősegítő szereket tartalmazó, bőrre tapadó ragasztórétegből és egy lehúzható védőrétegből áll.
Egy a/ változat szerinti transzdermális terápiás rendszer egyszeri! mátrix-rendszer, amely például a következő módon állítható elő.
- 25 % hatóanyag, 0 - 40 % behatolást elősegítő szer és 30 - 70 % orvosilag szokásosan alkalmazott ragasztóanyag megfelelő illékony oldószerrel 100 %-ra feltöltött oldatát vagy szuszpenzióját valamely sík, nem-áteresztő fedőrétegre felkenjük és megszáradás után lehúzható védőréteggel látjuk el.
Amennyiben olyan az orvosi gyakorlatban szokásos matrix-kötőanyagot használunk, amely a rendszer megszáradása után nem tapad vagy nem megfelelően tapad a bőrre, akkor a rendszert a lehúzható védőréteg felvitele előtt még pótlólag befedjük egy a bőrre tapadó ragasztóval vagy ilyennel vesszük körül.
Alkalmas oldószerek és behatolást elősegítő szerek például a már említett, ilyenfajta folyadékok.Orvosilag szokásosan alkalmazott ragasztóanyagokként alkalmasak például a poliakrilátok, szilikonok, poliuretánok, valamint a természetes vagy szintetikus kaucsukok. További matrixképzőkként cellul óz-éterek, polivinilvegyületek vagy szilikátok jönnek számításba.
• · • ·
- 8 Védő rét égként alkalmas minden olyan fólia, amely a transzdermális gyógyászati rendszereknél szokásosan alkalmazásra kerül. Ilyen fóliák például a szilikonozott fóliák vagy azok, amelyek fluorpolimerrel vannak bevonva.
Fedőrétegként ennél a rendszernél például polietilénből vagy poliészterből készült 10 - 100 yum vastag fóliákat használhatunk, amelyek tetszés szerint pigmentezettek vagy fémezettek. A felvitt gyógyszer réteg vastagsága 20 - 500 yum. A hatóanyag leadása elő2 nyösen 5 - 100 cm -en at történik.
Egy b/ változat szerinti transzdermális terápiás módszert például a következő módon állíthatunk elő.
Valamely nem-áteresztő fóliát meleg hatására és/vagy húzással úgy formálunk, hogy 0,1 - J mL befogadóképességű öböl keletkezzék. Ezt olyan hatóanyagtartalmú oldattal vagy szuszpenzióval töltjük meg, amely 1 - 50 % hatóanyagot tartalmaz valamely behatolást elősegítő szerben. A hat óanyagtartalmú oldatot vagy szuszpenziót egészen 10 %-ig terjedő matrixképző anyaggal süríthetjük is.
A hatóanyagnak a bőr felé történő befedésére valamely felhegesztett vagy felragasztott áteresztő polimerréter szolgál, amelyre egy áteresztő, bőrre tapadó ragasztóréteget és egy lehúzható védőréteget viszünk rá.
Ennél a rendszernél az előzőekben említett behatolást elősegítő szerek alkalmazhat ók. Áteresztő polimerrétegként például 20 - 200 yum vastag, cellulóz észt érből, cellulózéterből, szilikonokból vagy poliolefinvegyületekből készült fóliát használunk. E polimerréteg változtatásával széles határok között változtat• ·
- 9 ható a hatóanyag vagy a hat óanyagel egyek diffűzi ósebessége.
Ragasztóként és védőrétegként alkalmasak azok az anyagok, amelyek az a/ változat szerinti transzdermális terápiás rendszernél ismertetésre kerültek.
Ilymódon a különböző paraméterek egyszerű változtatásával olyan transzdermális rendszereket készíthetünk, amelyek a hatóanyagot vagy a hat óanyagelegyet különböző sebességekkel szabadítják fel, és ezek tárolás céljából például aluminiumf ól iákban csomagolhat ók.
Az a koncentráció, amelyben az ergolin-származékot optimálisan oldjuk vagy szuszpendáljuk, természetszerűen függ az alkalmazott hatóanyag és a behatolást elősegítő anyag fajtájától, valamint a kívánt egyedi adagtól. Ezt egyes esetekben a szakember által ismert előkíséri etekkel meg kell határozni, például meg kell állapítani a hatóanyag elérhető koncentrációit a vérplazmában a kiválasztott találmány szerinti szereknél felületenként. Általában 0,2 - 20 % hatóanyagkoncentrációk elegendők a találmány szerinti szerben.
A perkután reszorpció sebességének a mértékét a találmány szerinti szerek esetében például radioaktivan jelzett ergolin- származékokkal határozhatjuk meg.
Egerek szőrtelenített, frissen elkészített és szubkután zsírtól megszabadított, hasi bőrét egy Franz-féle diffúziós cellába befogjuk, amely felfogó folyadékként izotóniás polietilén- glikol- oldatot /móltümeg = 400/ vagy 7-es pH-jú foszfát-puffer-oldatot tartalmaz. Ezután 2 /U1 vizsgálati oldatot viszünk rá a bőrre és 24, 48 és 72 óra elteltével folyadék-szcintilláci ós • · · • ·
- 10 számlálóval meghatározzuk a felfogó folyadékba jutott ergolin-származékokat.
tömegszázalékos ergolin-oldatot vizsgáltunk, amelyet polietilén-glikollál /PG/ és 9:1 arányú polietilén-glikol/laurinsav /LS/ oldattal /PG + 10 % LS/ készítettünk.
A következő táblázat azokat az eredményeket tartalmazza, amelyeket a vizsgálat során kaptunk.
t
Táblázat
| Paraméter | Dimenzió | Lisurid /PG + | 10 % Lí |
| maximális folyás | /Ug/cm^/h | 4,0 | 14,6 |
| t /maximális folyás/ | h | 15,1 | 4,5 |
| közepes folyás /o - 24 h/ | /ug/cm2/h | 3,0 | 7,0 |
| közepes folyás /24 - 48 h/ | /u/cm2/h | 1,6 | ^,3 |
| dózis | /Ug/10 /ÜL | 477 | 469 |
| reszorbeált dózis /48 óra alatt/ | /ug | 75,4 | 183,0 |
| reszorbeált dózis /48 óra alatt/ | 15,8 | 39,0 |
A terápiás plazmatükör /C / a Parkinson-kór kezelésére S o
1-2 ng/ml-nél van, másoknál a táblázatban megadott javallatok esetében a terápiás plazmatükörnél csekélyebb.
• · · ·
- 11 A perkután folyás /1/, amely egy adott felületnél /A/ szükséges a terápiás plazmatükör elérése céljából, a Lisurid teljes teszt-clearane-ből /01/ a következő képlet szerint számítható ki:
C1 * Css .
I =---A
Abban az esetben, ha egy TDS-re 50 cm -t választunk, akkor p teljes Clearace-nél 65250 ml/h Lisurid-ra 1,3 - 5,7 /Ug/cm /h perkután folyással a kívánt 1-2 ng/ml terápiás plazmatükröt érjük el. Az in vitro egérbőrön át elért 14 /Ug/cm /h feletti folyásértékek világosan e követelmény felett vannak. Realisztikus felvétel esetén is az egérbőr 5 faktorral nagyobb áteresztőképessége Lisuridra lenne a szükséges transzdermális folyás embernél.
A találmány szerinti ergolin-származékokat tartalmazó szerek a transzdermális alkalmazásra ugyanazoknak a betegségeknek a kezelésére felelnek, meg mint az előzőek, például azok az orálisan vagy szubkután használatra szolgáló szerek, amelyek ergolin-származékokat tartalmaznak.
A következő kiviteli példák a találmány további bemutatására szolgálnak. A példáknál a következő kereskedelmi termékek kerültek felhasználásra:
0,074 mm vastagságú poliészterfólia /SkptchPak 1009/ az előállító a 5M; Polipropilénfólia /Celgard 2500/ az előállító Celanese, Liner-fólia SkotchPak 1022 és 1360 az előállító a 3M; Transferkleber 9871 az előállító a 3^, poliakrilészter-rágásztó Gelva 27 2 3 típus az előállító a Monsabro és a Typ X-7-4502 Sili» « * * ·
-12konkleberstoff, amelynek az előállítója a Dow Cornig.
A leírásban, a példákban és az igénypontokban a részek, százalékok és az arányok tömegrészeket, tömegszázalékokat és tömegarányokat jelentenek, amennyiben másként nem adjuk meg.
1. példa
100 g mennyiségű szilikonragasztóanyag benzinnel készített 50 %-os oldatában egymásután feloldunk vagy szuszpendáluhk
2,0 g Lisuridot és
10,0 g izopropil-palmitátot keverés közben. Mivel a ragasztó anyagok zavarosak nem lehet pontosan eldönteni, hogy tökéletes oldat keletkezik. Az oldatot/szuszpenziót 24 óra hosszat kigázosítjuk és utána egy Knif e-over-Roll rétegezőkészülék segítségével felhordjuk fluorpolimerrel bevont poliészterfóliára olymódon, hogy az illékony oldószer 60 - 80 C°on történő eltávolítása után egyenletes filmet kapunk, amelyre 100 g/m szilárd anyagot vittünk fel. Ezt követően egy fényt át nem engedő poliészter-fedőfóliát viszünk /kasírozunk/ az anyagra. Az így kapott laminátumot, rétegelt anyagot, stancoló /lyuggató/ , 2_ készülék segítségével 10 cm felületű egyedi tapaszokra osztjuk,majd alumíniummal bevont tasakokba tesszük és légmentesen lezárjuk azokat. A tapasz a Liner-fólia lehúzása után tapad a bőrön.
A tartalommeghatározás szerint 4,4 mg/cm egyenletes hatóanyageloszlás van a szerben.
2. példa
100 g mennyiségű poliakrilészter-ragasztóanyag etil-acetáttal készített 50 %-os oldatában egymásután feloldunk vagy szuszpendálunk
1,0 g Lisuridot és
17,5 g 1, 2-propándiolt keverés közben. Az oldatot/szuszpenziót 24 óra hosszat ki'gázosítjuk és utána egy Knife-over-Roll rétegezőkészulék segítségével felhordjuk poliészterfóliára olymódon, hogy az illékony oldószer 60 - 80 C°-on történő eltávolítása után egyenletes fiimet kapunk, amelyre 50 g/m szilárd anyagot vittünk fel. Ezt követően egy fényt át nem engedő poliészter-fedőfóliát viszünk /kasírozunk/ az anyagra. Az így kapott laminátumot, rétegelt anyagot, stancoló /lyuggató/ készülék segítségével 10 cm felületű egyedi tapaszokra osztjuk, majd alumíniummal bevont tasakokba tesszük és légmentesen lezárjuk azokat. A tapasz a Liner-f ólia lehúzása után tapad a bőrön.
Az ergolin-származék tartalma a szerben 1,1 mg/cm ,
3. példa
100 g mennyiségű poliakrilészter-ragasztóanyag etil-acetáttal készített 50 %-os oldatához egymásután hozzáadunk
1,0 g Terguridot
1,0 g nagydiszperzitású kovasavat és
17,5 g 1,2-propámdiolt 10 3 1-dodekanollal és ezeket keverés közben feloldjuk, illetve szuszpendál juk.
• ·
- 14 Az oldatot/szuszpenziót 24 óra hosszat kigázosítjuk és utána egy Knife-over-Roll rétegezőkészülék segítségével felhordjuk szilikonozott poliészter-Liner-re olymódon, hogy az illékony oldószer 60 - 80 C°-on történő eltávolítása után egyenletes filmet kapunk, amelyre 100 g/m szilárdanyagot vittünk fel. Ezt követően fényt át nem eresztő poliészter-fedőfóliát vir. szünk /kasírozunk/ az anyagra. Az így kapott laminátumot, rétégélt anyagot, stancoló /lyuggató/ készülék segítségével 10 cm felületű egyedi tapaszokra osztjuk és alumíniummal bevont tasakokba tesszük, majd légmentesen lezárjuk azokat. A tapasz a Liner-fólia lehúzása után tapad a bőrön.
A Tergutid-t art alom 2, 2 - 2,2 mg/cm .
4. példa
7,4 cm átmérőjű fényt át nem eresztő poliészterfóliát húzással és hő segítségével úgy formálunk, hogy 10 cm felületű kerek öblöt kapjunk. Az öblöt 1 ml 3,0 mg Protergurid-nak 1,2-propándiollal készített szuszpenziójával töltjük meg, amely 10 % Dexpanthenolt tartalmaz. Egy polipropilén-fóliát ráhegesztíink az öböl szélére. Az időegység szerinti nyomásnak megfelelően a hegesztőhőmérséklet 70 C° és 100 C° között van. Az áteresztő polimerrétegre rávisszük a tapadó ragaszt óf ól iát. A tapaszt Linerrel látjuk el és alumíniummal bevont tasakba tesszük, amelyet légmentesen lezárunk.
Claims (7)
1. Szer transzdermális alkalmazásra, azzal jellemezve, hogy ergolin-származékokat tartalmaz adott esetben egy vagy több behatolást elősegítő szerrel való kombinációban.
2. Az 1. igénypont szerinti transzdermális alkalmazásra szolgáló szer, azzal jellemezve, hogy az ergolin-szármáz ék az /1/ általános képletnek felel meg, amelyben
...... egyeskötést vagy kettőskötést jelent,
R^ hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és r2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamint ezeknek a vegyül eteknek fiziológiailag elfogadható savakkal alkotott sói.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti transzdermális alkalmazásra szolgáló szer, azzal jellemezve, hogy az ergolin-származék Lisurid vagy ennek valamely fiziológiailag elfogadható savval alkotott sója.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti transzdermális alkalmazásra szolgáló szer, azzal jellemezve, hogy az ergolin-származék 2-bróm-lisurid, Terguiid vagy Protergufid vagy ezek valamely ··
-16fiziol ógiailag elfogadható savval alkotott sója.
5. Az 1 - 3. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális alkalmazásra szolgáló szer, azzal jellemezve, hogy a szer egy transzdermális rendszer /TTS/.
6. Az 5. igénypont szerinti transzdermális alkalmazásra szolgáló szer, azzal jellemezve, hogy a/ egy nem-áteresztő fedőrétegből, egy a fedőrétegre tapadó, az ergolin-származékot és adott esetben a behatolást elősegítő szert vagy szereket tartalmazó, e komponensek számára áteresztő gyógyszerrétegből, amely öntapadó vagy valamely bőrre tapadó ragasztóval be van fedve vagy körül van véve, amely ugyancsak behatolást elősegítő szereket tartalmazhat, vagy
1/ egy nem-áteresztő fedőrétegből, egy a fedőrétegen vagy a fedőrétegben lévő, az ergolin-származékot, adott esetben behatolást elősegítő szereket tartalmazó gy ógys z ért art ál yb ól, e komponensek számára áteresztő polimerrétegből, egy áteresztő, adott esetben behatolást elősegítő szereket tartalmazó, bőrre tapadó ragasztórétegből és egy lehúzható védőrétegből áll.
7. ΑΖΊ - 6. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális alkalmazásra szolgáló szer alkalmazása a premenstruációs ·’ 5··. !·*. ’··« ·· ··· ··· ··
- 17 szindróma kezelésére vagy megelőzésére, a 1aktáéió gátlására és a Parkinson-kór kezelésére.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4116912A DE4116912A1 (de) | 1991-05-18 | 1991-05-18 | Mittel zur transdermalen applikation enthaltend ergolin-derivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9300125D0 HU9300125D0 (en) | 1993-04-28 |
| HUT64227A true HUT64227A (en) | 1993-12-28 |
Family
ID=6432298
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9300125A HUT64227A (en) | 1991-05-18 | 1992-05-14 | Process for the production of the preparatives containing ergolin-derivatives that can be used transdermally |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5399355A (hu) |
| EP (2) | EP0538433B1 (hu) |
| JP (1) | JP3725153B2 (hu) |
| AT (2) | ATE264679T1 (hu) |
| AU (1) | AU1637792A (hu) |
| CA (1) | CA2068970C (hu) |
| DE (3) | DE4116912A1 (hu) |
| DK (1) | DK1027889T3 (hu) |
| ES (2) | ES2219639T3 (hu) |
| HU (1) | HUT64227A (hu) |
| IE (1) | IE921586A1 (hu) |
| NO (1) | NO930148L (hu) |
| PT (1) | PT100492B (hu) |
| WO (1) | WO1992020339A1 (hu) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2164286T3 (es) * | 1993-04-20 | 2002-02-16 | Hexal Ag | Emplasto con sustancias activas. |
| DE19626621A1 (de) * | 1996-07-02 | 1998-01-08 | Hexal Ag | Pflaster zur transdermalen Anwendung von Pergolid |
| US5837289A (en) * | 1996-07-23 | 1998-11-17 | Grasela; John C. | Transdermal delivery of medications using a combination of penetration enhancers |
| US5900249A (en) * | 1998-02-09 | 1999-05-04 | Smith; David J. | Multicomponent pain relief topical medication |
| FR2793890B1 (fr) | 1999-05-19 | 2002-01-18 | France Telecom | Boitier d'acces a une ou plusieurs fibres optiques dans un cable tendu |
| DE10033853A1 (de) * | 2000-07-12 | 2002-01-31 | Hexal Ag | Transdermales therapeutisches System mit hochdispersem Siliziumdioxid |
| DE10066158B4 (de) * | 2000-08-24 | 2007-08-09 | Neurobiotec Gmbh | Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms |
| DE10053397A1 (de) * | 2000-10-20 | 2002-05-02 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
| US20070243240A9 (en) * | 2000-08-24 | 2007-10-18 | Fred Windt-Hanke | Transdermal therapeutic system |
| DE10064453A1 (de) * | 2000-12-16 | 2002-07-04 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
| CA2446619C (en) * | 2001-05-11 | 2011-04-26 | Elan Corporation, Plc | Permeation enhancers |
| DE10137082A1 (de) | 2001-07-28 | 2003-02-13 | Hexal Ag | Matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Pramiprexol und Ropinirol |
| DE10137162A1 (de) * | 2001-07-30 | 2003-02-20 | Hexal Ag | Matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Pramiprexol und Ropinirol |
| US7241456B2 (en) * | 2002-10-25 | 2007-07-10 | Australian Importers Ltd. | Formulations for topical delivery of bioactive substances and methods for their use |
| US20070196453A1 (en) * | 2004-06-07 | 2007-08-23 | Jie Zhang | Two or more non-volatile solvent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs |
| US20070196457A1 (en) * | 2004-06-07 | 2007-08-23 | Jie Zhang | Two or more volatile solvent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs |
| US20070196452A1 (en) * | 2004-06-07 | 2007-08-23 | Jie Zhang | Flux-enabling compositions and methods for dermal delivery of drugs |
| US8907153B2 (en) | 2004-06-07 | 2014-12-09 | Nuvo Research Inc. | Adhesive peel-forming formulations for dermal delivery of drugs and methods of using the same |
| US8741332B2 (en) * | 2004-06-07 | 2014-06-03 | Nuvo Research Inc. | Compositions and methods for dermally treating neuropathic pain |
| US8741333B2 (en) * | 2004-06-07 | 2014-06-03 | Nuvo Research Inc. | Compositions and methods for treating dermatitis or psoriasis |
| US20070280972A1 (en) * | 2006-04-25 | 2007-12-06 | Zars, Inc. | Adhesive solid gel-forming formulations for dermal drug delivery |
| DE102006048130A1 (de) * | 2006-10-06 | 2008-04-10 | Axxonis Pharma Ag | Transdermales therapeutisches System mit zweiphasigem Freisetzungsprofil |
| US20090239894A1 (en) * | 2008-03-20 | 2009-09-24 | Bjorn Schurad | Stabilized aqueous solutions of ergoline compounds |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3333240A1 (de) * | 1983-09-12 | 1985-03-28 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mittel zur transdermalen applikation von arzneimittelwirkstoffen |
| WO1985003878A1 (en) * | 1984-03-01 | 1985-09-12 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions |
| US4883669A (en) * | 1985-02-25 | 1989-11-28 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for estradiol and other estrogenic steroids and process for administration |
| EP0208417A3 (en) * | 1985-06-12 | 1989-09-06 | SPOFA Spojené Podniky Pro Zdravotnickou Vyrobu | Use of 1-(8-alpha-ergolinyl)-3,3-diethyl urea derivatives in the treatment of endometritis |
| US4782063A (en) * | 1987-05-11 | 1988-11-01 | Eli Lilly And Company | Ergoline esters useful as serotonin antagonists |
| US4835159A (en) * | 1987-05-11 | 1989-05-30 | Eli Lilly And Company | Ergoline esters useful as serotonin antagonists |
| US5229129A (en) * | 1989-07-12 | 1993-07-20 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of lisuride |
| US5252335A (en) * | 1989-07-12 | 1993-10-12 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of lisuride |
-
1991
- 1991-05-18 DE DE4116912A patent/DE4116912A1/de not_active Ceased
-
1992
- 1992-05-14 JP JP50914192A patent/JP3725153B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-14 AT AT92909703T patent/ATE264679T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-05-14 AT AT00250117T patent/ATE311862T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-05-14 HU HU9300125A patent/HUT64227A/hu unknown
- 1992-05-14 DE DE59210003T patent/DE59210003D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-14 EP EP92909703A patent/EP0538433B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-14 ES ES92909703T patent/ES2219639T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-14 DE DE59209996T patent/DE59209996D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-14 ES ES00250117T patent/ES2251936T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-14 WO PCT/DE1992/000400 patent/WO1992020339A1/de active IP Right Grant
- 1992-05-14 EP EP00250117A patent/EP1027889B8/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-14 DK DK00250117T patent/DK1027889T3/da active
- 1992-05-15 PT PT100492A patent/PT100492B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-05-18 AU AU16377/92A patent/AU1637792A/en not_active Abandoned
- 1992-05-19 CA CA002068970A patent/CA2068970C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-01 IE IE158692A patent/IE921586A1/en not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-01-15 NO NO93930148A patent/NO930148L/no unknown
- 1993-03-30 US US08/040,393 patent/US5399355A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1027889A3 (de) | 2001-01-24 |
| CA2068970C (en) | 2005-09-27 |
| EP0538433B1 (de) | 2004-04-21 |
| CA2068970A1 (en) | 1993-11-20 |
| JPH06500126A (ja) | 1994-01-06 |
| AU1637792A (en) | 1992-11-19 |
| EP1027889B8 (de) | 2006-07-05 |
| JP3725153B2 (ja) | 2005-12-07 |
| PT100492A (pt) | 1993-10-29 |
| HU9300125D0 (en) | 1993-04-28 |
| PT100492B (pt) | 1999-06-30 |
| ATE264679T1 (de) | 2004-05-15 |
| EP1027889B1 (de) | 2005-12-07 |
| ATE311862T1 (de) | 2005-12-15 |
| EP0538433A1 (de) | 1993-04-28 |
| ES2251936T3 (es) | 2006-05-16 |
| WO1992020339A1 (de) | 1992-11-26 |
| EP1027889A2 (de) | 2000-08-16 |
| DK1027889T3 (da) | 2006-04-18 |
| DE59209996D1 (de) | 2004-05-27 |
| NO930148D0 (no) | 1993-01-15 |
| DE59210003D1 (de) | 2006-01-12 |
| IE921586A1 (en) | 1992-11-18 |
| DE4116912A1 (de) | 1992-11-26 |
| NO930148L (no) | 1993-01-15 |
| ES2219639T3 (es) | 2004-12-01 |
| US5399355A (en) | 1995-03-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT64227A (en) | Process for the production of the preparatives containing ergolin-derivatives that can be used transdermally | |
| JP4511691B2 (ja) | 経皮的投与のためのマトリックスパッチ | |
| JP5547065B2 (ja) | パロノセトロンを含有する経皮吸収製剤 | |
| HU210549B (en) | Process for producing transdermally applicable pharmaceutical composition containing gestodene | |
| HUT74876A (en) | Sexual steroid-containing transdermal therapeutic systems | |
| KR20010036685A (ko) | 펜타닐을 함유하는 매트릭스형 경피투여제 | |
| WO2006028863A1 (en) | Transdermal antiemesis delivery system, method and composition therefor | |
| HU222499B1 (hu) | Ösztradiol-penetrációfokozó szert tartalmazó szabályozott hatóanyag-leadású tapasz és eljárás előállítására | |
| US20060088580A1 (en) | Hormone-containing transdermal therapeutic system with an active substance reservoir based on vinylacetate-vinylpyrrolidone copolymer with improved cohesion | |
| US20180256562A1 (en) | Transdermal Delivery System | |
| KR101942677B1 (ko) | 첩부제 | |
| JPWO2013081102A1 (ja) | ロピニロール含有貼付剤 | |
| WO2014188329A2 (en) | Transdermal therapeutic system for extended dosing of pramipexole in treating neurological disorders | |
| WO2004064841A1 (en) | Formulation and methods for the treatment of thrombocythemia | |
| WO2008026381A1 (en) | Nail patch | |
| JP7050921B2 (ja) | 接着性可塑剤－ポリマーマトリックスに基づく経皮治療システム | |
| WO2014068600A1 (en) | Stable transdermal pharmaceutical drug delivery system comprising diclofenac | |
| JP3034600B2 (ja) | ロリプラムを含有する皮膚浸透移行性適用剤 | |
| JP7399633B2 (ja) | 経皮吸収型製剤の製造方法 | |
| CZ277870B6 (en) | Preparation containing gestoden for transdermal application | |
| ES2969286T3 (es) | Sistema terapéutico transdérmico para la administración de escopolamina sin membrana | |
| JP7402829B2 (ja) | リバスチグミンを含有する経皮治療システム | |
| JP2017190309A (ja) | リバスチグミン経皮吸収製剤 | |
| JP6864968B2 (ja) | 貼付剤 | |
| US20030175330A1 (en) | Transdermal therapeutical system with a reduced tendency of the active substance to crystallize |