ES2251936T3 - Derivados de ergolina para aplicacion transdermica. - Google Patents
Derivados de ergolina para aplicacion transdermica.Info
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Abstract
Sistema terapéutico transdérmico (TTS) para la administración de lisurida, o de su sal fisiológicamente aceptable, constituido por a) una capa de cubrición impermeable, una capa de medicamento adherente a la capa de cubrición, que contiene el derivado de ergolina y unos agentes potenciadores de la penetración, siendo dicha capa de medicamento permeable a dichos componentes, y autoadhesiva o cubierta o rodeada por un adhesivo para la piel, que puede contener agentes potenciadores de la penetración, y una capa de protección desprendible, o b) una capa de cubrición impermeable, una reserva de medicamento situada en la capa de cubrición, que contiene el derivado de ergolina y los agentes potenciadores de la penetración, una capa polimérica permeable para dichos componentes, una capa de un adhesivo para la piel, permeable, que contiene eventualmente unos agentes potenciadores de la penetración, y una capa de protección desprendible, en el que el agente potenciador de la penetración es un alcoholalifático mono- o polivalente, cicloalifático o aromático-alifático con hasta 8 átomos de carbono, un alcohol graso saturado o insaturado con 8 a 18 átomos de carbono, aceite mineral, un ácido graso saturado o insaturado con 8 a 18 átomos de carbono, un isopropiléster de ácido palmítico, ácido isopalmítico, ácido isoesteárico o ácido esteárico o un diéster de ácido dicarboxílico de fórmula general R¿OCO(CH2 )m COOR¿ en la que m es un número comprendido entre 4 y 8 y R¿ representa en cada caso un radical alquilo con un máximo de 6 átomos de carbono o una mezcla de los mismos.
Description
Derivados de ergolina para aplicación
transdérmica.
La presente invención se refiere a un agente para
la aplicación transdérmica, caracterizada porque contiene derivados
de ergolina, si se desea, en combinación con uno o varios
agente(s) potenciadores de la penetración.
Los derivados de ergolina, tales como lisurida
conocida ya desde el año 1960
[3-(9,10-dihidro-6-metil-8\alpha-ergolinil-1,1-dietilurea]
y sus derivados, que se han descrito, entre otros, en los documentos
DE-A-2 238 540,
EP-A-0 021 206,
EP-A-0 056 358 y
EP-A-0160840, son sustancias de
acción farmacológica que pueden utilizarse para la preparación de
medicamentos.
Los derivados de ergolina de este tipo incluyen,
por ejemplo, los de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
\underline{.......} simboliza un enlace
sencillo o un enlace doble,
R_{1} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno o un grupo alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono en el
radical alquilo, y
R_{2} es un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, o su sal con un ácido fisiológicamente aceptable.
Entre los derivados de ergolina de eficacia
elevada que pueden citarse, además de lisurida, se incluyen
bromolisurida
[=3-(2-bromo-9,10-dehidro-6-metil-8\alpha-ergolinil-1,1-dietilurea],
tergurida
[=3-(6-metil-8\alpha-ergolinil-1,1-dietilurea]
y protergurida
[=3-(6-propil-8\alpha-ergolinil-1,1-dietilurea].
Entre las sales de dichos derivados de ergolina
que pueden citarse, se incluyen los sulfatos, fosfatos, maleatos,
citratos y succinatos.
Los derivados de ergolina están hoy en día bien
establecidos como agonistas de dopamina en la terapia de una amplia
gama de enfermedades, causadas por hiperprolactinemia o en las que
prolactina es de importancia patogéni-
ca.
ca.
Para el destete primario y secundario, los
agonistas de dopamina son la mejor opción, igual que para las
disfunciones de fertilidad de la mujer que acompañan la
hiperprolactinemia. Las disfunciones de potencia en el hombre
causadas por hiperprolactinemia pueden tratarse también con éxito.
Mientras que la dopamina y los agonistas de dopamina estimulan la
secreción de STH en personas sanas, presentan el efecto contrario en
la acromegalia. El síndrome premenstrual, la preeclampsia,
geriatría y mastodinia se han relacionado también con el amplio
espectro de acción de prolactina y pueden tratarse con agonistas de
dopamina. Uno de los factores causantes del Parkinsonismo es una
falta de dopamina, por lo cual los pacientes de la enfermedad de
Parkinson pueden tratarse con éxito con agonistas de dopamina.
Muchos derivados de ergolina, tal como por
ejemplo la propia lisurida, presentan un periodo de
semidesintegración terminal corto, por lo cual resulta difícil
obtener un nivel plasmático del medicamento constante en la sangre
durante un periodo prolongado.
Se ha hallado ahora que la lisurida en
combinación con uno o varios agente(s) potenciadores de la
penetración, pueden utilizarse con muy buenos resultados para la
preparación de un agente para la aplicación transdérmica del
principio activo.
Los medicamentos que deben aplicarse por vía
transdérmica presentan la ventaja, como es conocido, de que permiten
una liberación más uniforme del principio activo durante un periodo
prolongado que en caso de agentes que deben aplicarse de otra forma
- por ejemplo por vía oral. Estas características pueden
aprovecharse de forma ventajosa en una serie de enfermedades. Sin
embargo, para los principios activos de baja solubilidad en las
composiciones de parche convencionales, tales como por ejemplo los
derivados de ergolina, resulta normalmente problemático producir
sistemas transdérmicos que garanticen una penetración del principio
activo por la piel suficiente para la
terapia.
terapia.
Se ha hallado ahora, sorprendentemente, que el
agente según la invención permite conseguir una velocidad de
penetración de la lisurida por la piel terapéuticamente suficiente y
muy uniforme.
Para la preparación de los preparados
farmacéuticos, el principio activo puede disolverse o suspenderse en
disolventes volátiles y/o agentes potenciadores de la penetración
apropiados. Las soluciones o suspensiones obtenidas pueden tratarse
con agentes auxiliares convencionales, tales como por ejemplo
espesantes. Además, cabe mencionar que las soluciones o
suspensiones según la invención pueden elaborarse, por medio de
elastómeros de silicona, para dar parches o vendajes que contienen
el principio activo (DE-A 31 31 610;
US-A 3.996.934 ó US-A
4.336.243).
Los ejemplos de disolventes volátiles aptos
incluyen alcoholes de bajo peso molecular, cetonas o ésteres
carboxílicos de bajo peso molecular, tales como etanol,
isopropanol, acetona o acetato etílico, éteres polares, tal como
tetrahidrofuran, hidrocarburos de bajo peso molecular, tales como
ciclohexano o bencina y también hidrocarburos clorados, tales como
diclorometano, triclorometano, triclortrifluoroetano y
trifluorometano. No hace falta una explicación de que las mezclas
de dichos disolventes son aptas también.
Los ejemplos de agentes potenciadores de la
penetración apropiados incluyen alcoholes líquidos alifáticos mono-
o polivalentes, cicloalifáticos o
aromático-alifáticos con hasta 8 átomos de carbono
tales como 1,2-propanodiol, mentol, dexpantenol o
alcohol bencílico, alcoholes grasos saturados e insaturados con 8 a
18 átomos de carbono, tales como alcohol láurico, alcohol
isocetílico o alcohol cetílico, hidrocarburos, tales como aceite
mineral, ácidos grasos saturados e insaturados con 8 a 18 átomos de
carbono, tales como ácido láurico, ácido isopalmítico, ácido
isoesteárico o ácido oleico.
Los ejemplos de ésteres de ácido graso, que
resultan adecuados para el agente según la invención, incluyen por
ejemplo el ácido láurico, ácido mirístico, ácido esteárico y el
ácido palmítico, tal como por ejemplo el éster metílico, éster
etílico, éster de 2-hidroxietilo, éster de glicerol,
éster propílico, éster isopropílico, éster butílico,
sec-butiléster, éster isobutílico de estos ácidos.
Los ésteres particularmente preferidos son los de ácidos
palmíticos, ácidos isopalmíticos, ácidos isoesteáricos y ácidos
esteáricos, particularmente para la preparación del agente que
contiene lisurida destinada a la aplicación transdérmica, así como
sus ésteres metílicos y particularmente sus ésteres isopropílicos.
Los ejemplos de diéster de ácido dicarboxílico adecuados incluyen
por ejemplo adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo y
sebacato de diisopropilo. No es necesario explicar con mayor
detalle que la mezcla de este agente potenciador de la penetración
resulta asimismo apta para la preparación del agente según la
invención.
Una aplicación muy uniforme con una dosificación
ajustada del principio activo puede conseguirse si el principio
activo se incorpora en un sistema terapéutico transdérmico (TTS).
Los sistema terapéuticos transdérmicos que son aptos son los que se
utilizan normalmente para la administración percutánea de principios
activos (Yie W. Chien: "Transdermal Controlled Systemic
Medications", Marcel Dekker, Inc., Nueva York y Basilea, 1987,
Dr. Richard Baker: "Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents
1934 to 1984" y "Analysis of Recent Transdermal Delivery
Patents, 1984-1986 and Enhancers", Membrane
Technology & Research, 1030 Hamilton Court, Menlo Park CA 94025
(415) 328-2228).
Así, por ejemplo, puede utilizarse un sistema
terapéutico transdérmico de este tipo que está constituido por
- a)
- una capa de cubrición impermeable,
- una capa de medicamento adherente a la capa de cubrición, que contiene el derivado de ergolina y el agente o los agentes potenciadores de la penetración, permeable para dichos componentes, y que es autoadhesivo o es cubierta o rodeada por un autoadhesivo para la piel, el cual puede contener también agentes potenciadores de la penetración y
- una capa de protección desprendible, o
- b)
- una capa de cubrición impermeable,
- una reserva de medicamento situada en la capa de cubrición, que contiene el derivado de ergolina y, si se desea, agentes potenciadores de la penetración,
- una capa polimérica permeable para dichos componentes,
- una capa de un autoadhesivo para la piel, permeable que contiene, si se desea, agentes potenciadores de la penetración y
- una capa de protección desprendible.
Un sistema terapéutico transdérmico según la
variante a constituye un sistema de matriz sencillo. Puede
prepararse por ejemplo de la siguiente manera.
Una solución o suspensión de 1 a un 25% en peso
de principio activo, un 0 a un 40% en peso de un agente potenciador
de la penetración, un 30 a un 70% en peso de un adhesivo habitual en
la medicina, completada con un disolvente volátil apropiado para
dar un 100% en peso, se aplica con cepillo a una capa de cubrición
plana impermeable y se provee, tras el secado, con una capa de
protección desprendible.
Si se utiliza un formador de matriz habitual en
la medicina que no adhiere o no adhiere lo suficientemente a la
piel, tras el secado del sistema, es posible recubrir o rodear el
sistema, antes de aplicar la capa de protección desprendible,
adicionalmente con un autoadhesivo para la piel.
Los ejemplos de disolventes y agentes
potenciadores de la penetración apropiados incluyen los líquidos ya
citados de este tipo. Los adhesivos aptos como adhesivos
convencionales en la medicina son poliacrilatos, silicona,
poliuretano, así como cauchos naturales o sintéticos. Como formador
adicional de matriz se pueden considerar el éter de celulosa, los
compuestos polivinílicos o los silicatos.
Las hojas que son aptas como capa de protección
incluyen todas las hojas que se utilizan habitualmente en los
sistemas terapéuticos transdérmicos. Las hojas de este tipo están
por ejemplo siliconizadas o recubiertas con un fluoropolímero.
Las capas de cubrición utilizadas en dicho
sistema son, por ejemplo, hojas de polietileno o poliéster de un
espesor comprendido entre 10 y 100 \mum, opcionalmente pigmentadas
o metalizadas. La capa de medicamento aplicada sobre dicha capa de
cubrición presenta preferentemente un espesor comprendido entre 20 y
500 \mum. La liberación de los principios activos se realiza
preferentemente sobre un área comprendida entre 5 y 100
cm^{2}.
Un sistema terapéutico transdérmico según la
variante b puede prepararse por ejemplo de la siguiente manera.
Una hoja impermeable se deforma por calor y/o
tracción de tal manera que se forma un abombamiento con una
capacidad de 0,1 a 3 ml. La misma se llena con una solución o
suspensión del principio activo que contiene de 1 a un 50% en peso
del principio activo en un agente potenciador de la penetración. La
solución o suspensión del principio activo puede haberse también
espesado con hasta un 10% en peso de un formador de matriz.
Para recubrir la reserva hacia la piel se utiliza
una capa polimérica permeable aplicada por sellado o pegado, a la
cual se aplica una capa de un autoadhesivo para la piel permeable y
una capa de protección desprendible.
En dicho sistema, pueden aplicarse los agentes
potenciadores de la penetración citados anteriormente. Como capa
polimérica permeable se utiliza por ejemplo una hoja de 20 a 200
\mum de espesor constituida por ésteres de celulosa, éteres de
celulosa, siliconas o compuestos poliolefínicos. Variando dicha capa
polimérica permite variar la velocidad de difusión del principio
activo o de la mezcla de principios activos dentro de límites muy
amplios.
Los materiales aptos como adhesivo y capa de
protección son los mismos que se han descrito para el sistema
terapéutico transdérmico según la variante a.
De esta manera, variando simplemente los
parámetros diferentes, pueden prepararse sistemas terapéuticos
transdérmicos con distintas velocidades de liberación del principio
activo o de la mezcla de principios activos, que para fines de
almacenamiento pueden envolverse por ejemplo en hojas de
aluminio.
La concentración con la que se disuelve o se
suspende el derivado de ergolina ventajosamente en el potenciador
de penetración depende naturalmente del tipo de principio activo y
del potenciador de penetración utilizados y de la dosis individual
deseada. En el caso individual, debe determinarse por medio de
ensayos preliminares conocidos por los expertos en la materia,
tales como por ejemplo de la determinación de la concentración del
principio activo asequible en el plasma de sangre por unidad de área
para los agentes según la invención seleccionados. Por lo general,
serán suficientes concentraciones de principio activo comprendidas
entre un 0,2 y un 20% en peso en el agente según la invención.
La determinación de la gama de velocidades de la
resorción percutánea por los agentes según la invención puede
realizarse por ejemplo por medio de derivados de ergolina
radiactivamente marcados.
La piel procedente del abdomen de ratones sin
pelo recién preparada, de la que se había retirado la grasa
subcutánea, se sujeta en una célula de difusión de Franz, que
contiene, como liquido colector, una solución isotónica de
polietilenglicol (peso molecular 400) o una solución de tampón
fosfato del pH 7. A continuación, se colocan 2 \mul de la
solución de ensayo sobre la piel y se determina el contenido del
derivado de ergolina que llega al líquido colector tras 24, 48 y 72
horas por medio de un contaje por escintilación de líquido.
Se ensayó una solución al 5% en peso de ergolina
en propilenglicol (PG) y propilenglicol/ácido láurico 9:1 p/p (PG +
10% de LS).
La tabla siguiente muestra los resultados
obtenidos en este experimento:
| Lisurida en | |||
| Parámetro | Dimensión | PG | + 10% de LS |
| Corriente máximo | \mug/cm^{2}/h | 4,0 | 14,6 |
| t (corriente máximo) | h | 15,1 | 4,5 |
| Corriente medio (0-24h) | \mug/cm^{2}/h | 3,0 | 7,0 |
| Corriente medio (24-48h) | \mug/cm^{2}/h | 1,6 | 4,3 |
| Dosis | \mug/10 \mul | 477 | 469 |
| Dosis resorta en 48 h | \mug | 75,4 | 183,0 |
| Dosis resorta en 48 h | % | 15,8 | 39,0 |
El nivel terapéutico plasmático (C_{ss}) para
el tratamiento del Parkinsonismo se sitúa en 1-2
ng/ml, siendo el nivel terapéutico plasmático más bajo para las
otras indicaciones citadas en la tabla.
La corriente percutánea (I) necesaria con un área
dada (A) para alcanzar el nivel terapéutico plasmático puede
calcularse a partir del "clearance" del cuerpo total (Cl) de
LISURIDA de la siguiente manera.
I=\frac{CL \
\text{*} \
C_{ss}}{A}
Si se selecciona para un TDS un tamaño de 50
cm^{2}, se alcanza el nivel terapéutico plasmático deseado de
1-2 ng/ml con un "clearance" total de LISURIDA
de 65,250 ml/h con una corriente percutánea de
1,3-2,7 \mug/cm^{2}/h. Las corrientes
alcanzables in vitro por la piel del ratón de más de 14
\mug/cm^{2}/h están situados muy por encima de este
requerimiento. Incluso si se supone realísticamente una
permeabilidad de la piel del ratón para lisurida más alta en un
factor de 5, se conseguirá fácilmente la corriente transdérmica
necesario para el ser humano.
Los agentes que contienen los derivados de
ergolina según la invención para su aplicación transdérmica pueden
utilizarse para el tratamiento de las mismas enfermedades que los
agentes del estado de la técnica que deben aplicarse por ejemplo
por vía oral o subcutánea y contienen derivados de ergolina.
Los ejemplos de formas de realización siguientes
sirven para ilustrar la invención con mayor detalle. En las mismas,
se han utilizado los siguientes productos comerciales:
Hoja de poliéster de 0,074 mm de espesor
(SkotchPak® 1009) del fabricante 3M; hoja de polipropileno (Celgard®
2500) del fabricante Celanese, hoja de cubierta SkotchPak® 1022 y
1360 del fabricante 3M; adhesivo de transferencia 9871 del
fabricante 3M, adhesivo de éster poliacrílico del tipo Gelva® 2723
del fabricante Monsanto y adhesivo de silicona del tipo
X-7-4502 del fabricante Dow
Corning.
En 100 g de una solución al 50% de adhesivo de
silicona en bencina, se disuelven o se suspenden (puesto que los
adhesivos son turbios, no se puede decidir claramente si se trata de
una solución o de una suspensión) con agitación sucesivamente
| 2,0 g | de lisurida y |
| 10,0 g | de palmitato de isopropilo |
Tras degasificación de la mezcla de reacción
durante 24 horas, se aplica la solución/suspensión a una hoja de
poliéster recubierta con una capa de fluropolímero por medio de un
dispositivo de recubrimiento
cuchilla-sobre-rodillo de tal
manera que, después de eliminar el disolvente volátil a
60-80ºC, se obtiene una película uniforme con una
capa de sólido de 100 g/m^{2}. A continuación, se recubre la hoja
con una hoja recubridora de poliéster impermeable a la luz. El
laminado así obtenido se divide en parches individuales de un área
de 10 cm^{2} mediante un dispositivo de punzonado, que se
envuelven en bolsas aluminizadas herméticamente selladas. Tras
retirar la hoja de cubierta, el parche adhiere a la piel.
La determinación del contenido da una
distribución uniforme del principio activo en el agente de 4,4
mg/cm^{2}.
En 100 g de una solución al 50% de adhesivo de
éster poliacrílico en acetato etílico, se disuelven o se suspenden
con agitación sucesivamente
| 1,0 g | de lisurida y |
| 17,5 g | de 1,2-propanodiol |
Tras degasificación de la mezcla de reacción
durante 24 horas, se aplica la solución/suspensión a una hoja de
poliéster por medio de un dispositivo de recubrimiento
cuchilla-sobre-rodillo de tal manera
que, después de eliminar el disolvente volátil a
60-80ºC, se obtiene una película uniforme con una
capa de sólido de 50 g/m^{2}. A continuación, se recubre la hoja
con una hoja recubridora de poliéster impermeable a la luz. El
laminado así obtenido se divide en parches individuales de un área
de 10 cm^{2} mediante un dispositivo de punzonado, que se
envuelven en bolsas aluminizadas herméticamente selladas. Tras
quitar la hoja de cubierta, el parche adhiere a la piel.
El contenido en el derivado de ergolina tiene un
valor medio de 1,1 mg/cm^{2}.
En 100 g de una solución al 50% de adhesivo de
éster poliacrílico en acetato etílico, se disuelven o se suspenden
con agitación sucesivamente
| 1,0 g | de tergurida, |
| 1,0 g | de ácido silícico de alta dispersión y |
| 17,5 g | de 1,2-propanodiol que contiene un 10% de 1-dodecanol |
Tras degasificación de la mezcla de reacción
durante 24 horas, se aplica la solución/suspensión a una cubierta
de poliéster siliconizado por medio de un dispositivo de
recubrimiento cuchilla-sobre-rodillo
de tal manera que, después de eliminar el disolvente volátil a
60-80ºC, se obtiene una película uniforme con una
capa de sólido de 100 g/m^{2}. A continuación, se recubre la hoja
con una hoja recubridora de poliéster impermeable a la luz. El
laminado así obtenido se divide en parches individuales con un área
de 10 cm^{2} mediante un dispositivo de punzonado, que se
envuelven en bolsas aluminizadas herméticamente selladas. Tras
retirar la hoja de cubierta, el parche adhiere a la piel.
El contenido en tergurida se sitúa en cada caso
en 2,2 mg/cm^{2}.
Una hoja de poliéster impermeable a la luz de 7,4
cm de diámetro se deforma por medio de tracción y calor de tal
manera que se obtiene un abombamiento circular de un área de 10
cm^{2}, que se llena con 1 ml de una suspensión de
3,0 mg de protergurida
en 1,2-propanodiol que contiene
un 10% de dexpantenol. Por el borde se aplica una hoja de
polipropileno por sellado. Según la presión por unidad de tiempo,
la temperatura de sellado está comprendida entre 70ºC y 100ºC. A la
capa polimérica permeable se transfiere una hoja de autoadhesivo. El
parche está provisto de una cubierta y se envuelve en una bolsa
aluminizada herméticamente sellada.
Claims (7)
1. Sistema terapéutico transdérmico (TTS) para la
administración de lisurida, o de su sal fisiológicamente aceptable,
constituido por
a) una capa de cubrición impermeable, una capa de
medicamento adherente a la capa de cubrición, que contiene el
derivado de ergolina y unos agentes potenciadores de la penetración,
siendo dicha capa de medicamento permeable a dichos componentes, y
autoadhesiva o cubierta o rodeada por un adhesivo para la piel, que
puede contener agentes potenciadores de la penetración, y una capa
de protección desprendible, o
b) una capa de cubrición impermeable, una reserva
de medicamento situada en la capa de cubrición, que contiene el
derivado de ergolina y los agentes potenciadores de la penetración,
una capa polimérica permeable para dichos componentes, una capa de
un adhesivo para la piel, permeable, que contiene eventualmente unos
agentes potenciadores de la penetración, y una capa de protección
desprendible,
en el que el agente potenciador de la penetración
es un alcohol alifático mono- o polivalente, cicloalifático o
aromático-alifático con hasta 8 átomos de carbono,
un alcohol graso saturado o insaturado con 8 a 18 átomos de
carbono, aceite mineral, un ácido graso saturado o insaturado con 8
a 18 átomos de carbono, un isopropiléster de ácido palmítico, ácido
isopalmítico, ácido isoesteárico o ácido esteárico o un diéster de
ácido dicarboxílico de fórmula general
R'OCO(CH_{2})_{m}
COOR'
en la que m es un número
comprendido entre 4 y 8 y R' representa en cada caso un radical
alquilo con un máximo de 6 átomos de carbono o una mezcla de los
mismos.
2. Sistema terapéutico transdérmico según la
reivindicación 1, en el que el agente potenciador de la penetración
seleccionado de entre el grupo constituido por alcoholes alifáticos
mono- o polivalentes, cicloalifáticos o
aromáticos-alifáticos es el
1,2-propanodiol, el mentol, el dexpantenol y el
alcohol bencílico.
3. Sistema terapéutico transdérmico según la
reivindicación 1, en el que el agente potenciador de la penetración
seleccionado de entre el grupo constituido por alcoholes grasos
saturados e insaturados es el alcohol láurico, el alcohol
isocetílico y el alcohol cetílico.
4. Sistema terapéutico transdérmico según la
reivindicación 1, en el que el agente potenciador de la penetración
seleccionado de entre el grupo constituido por ácidos grasos
saturados e insaturados es el ácido láurico, el ácido isopalmítico,
el ácido isoesteárico y el ácido oleico.
5. Sistema terapéutico transdérmico según la
reivindicación 1, en el que el agente potenciador de la penetración
seleccionado de entre el grupo constituido por diésteres de ácido
dicarboxílico es el adipato de diisopropilo, el adipato de
diisobutilo y el sebacato de diisopropilo.
6. Agente para la aplicación transdérmica de
lisurida y de sus sales fisiológicamente incompatibles, basado en
el sistema terapéutico transdérmico según las reivindicaciones 1 a
5.
7. Agente para la aplicación transdérmica de
lisurida y de sus sales fisiológicamente incompatibles, basado en
el sistema terapéutico transdérmico según las reivindicaciones 1 a 5
para el tratamiento y la prevención del síndrome premenstrual, para
la inhibición de la lactancia y para el tratamiento de la enfermedad
de Parkinson.
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