JPH06500126A - エルゴリン誘導体を含有する経皮適用薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 エルゴリン誘導体を含有する経皮適用薬木発明は、エルゴリン誘導体を場合によ り一種又は数種の浸透増強剤と組み合わせて含有することを特徴とする、経皮適 用薬に関する。

エルゴリーン−は、既に１９６０年に公知となったリスリド［３−（９，１０− ジヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル−１，１−ジエチル尿素］及び特に 西ドイツ特許（ＤＥ−Ａ）第２２３８５４０号明細書、欧州特許（ＥＰ−Ａ）第 ００２１２０６号明細書、欧州特許（ＥＰ−Ａ）第００５６３５８号明細書及び 欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０１６０８４０号明細書に記載されているその誘導体と 同様に、医薬を製造するために使用することができる薬理学的作用物質である。

［式中、−は単結合又は二重結合を表し、Ｒ，は水素原子、ハロゲン原子又はア ルキル基に炭素原子１〜４個を有するアルキルチオ基を表し、Ｒ１は炭素原子１ 〜４個を有するアルキル基を表すコのようなもの及びその生理学的に無害の塩で ある。

効力の強いエルゴリン誘導体としては、リスリドの他にブロムリスリド［＝３− （２−ブロム−９，ｌＯ−ジヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル−１゜ｌ −ジエチル原素コ、テルグリド［＝３−（６−メチル−８α−エルゴリニル−１ ，１−ジエチル尿素］及びプロテルグリド［＝３−（６−メプロビルー８α−エ ルゴリニル−１，１−ジエチル尿素］が挙げられるこれらのエルゴリン誘導体の 塩としては、硫酸塩、燐酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩又は琥珀酸塩が挙げら れる。

エルゴリン誘導体は今日ドーパミン作用物質として、過プロラクチン血液病によ るか又はプロラクチンが病因学的に重要な意味を持つような種々の病気の治療で 、確固たる地位を占めている。

一次及び二次離乳用に、また過プロラクチン血液病を伴う女性の妊娠障害用にも 、ドーパミン作用物質は選択的医薬である。過プロラクチン血液病による男性の 生殖力障害も有効に治療することができる。ドーパミン及びドーパミン作用物質 は健康な人ではＳＴＨの分泌を刺激するが、先端肥大症では反対の作用を有する 。月経前症候群、子かん前症状、老人医学、乳腺痛も同様にプロラクチンの広い 作用スペクトルと関係があり、ドーパミン作用物質を用いて治療することができ る。パーキンソン様症候群はドーパミン欠乏が原因となっているので、パーキン ソン患者をドーパミン作用物質で効果的に治療することができる。

多くのエルゴリン誘導体は例えばリスリン自体の様に短い最終半減期しか有さす 、従って比較的長期間に渡って血液中で医薬の一定の血しよう濃度を達成するこ とが困難である。

さて、エルゴリン誘導体を場合により一種又は数種の浸透性強化作用を有する医 薬と組み合わせて、作用物質の経皮適用剤を製造するために非常に良好に使用す ることができることが判明した。

経皮適用される医薬は公知のように、一般にその他の、−例えば経口−適用され る医薬よりも、長時間に渡って作用物質のより均一な遊離が可能である。この特 性は、一連の病気で有利に活用することができる。

しかし、常用の硬膏材料に難溶性の作用物質、例えばエルゴリン誘導体は、治療 するために作用物質が確実に皮膚を通って十分に浸透するような経皮系を製造す るためには、一般に非常に問題がある。

さて、意外にも本発明の医薬を用いて、エルゴリン誘導体が治療上十分にかつ非 常に均一に皮膚を通る浸透速度を達成することができることを見出した。

製剤を製造するために、作用物質を好適な揮発性溶剤及び／又は浸透増強剤中に 溶解させるか又は懸濁させることができる。得られる溶液又は！！！濁液に常用 の助剤５例えば増結剤を加えることができる。更に、本発明による溶液又は懸濁 液は例えばシリコンエラストマーを用いて加工して作用物貫含有の硬膏又は包帯 にすることができる［西ドイツ特許（ＤＥ−Ａ）第３１３１６１０号明細書；米 国特許（ＵＳ−Ａ）第３９９６９３４号明細書又は米国特許（ＵＳ−Ａ）第４３ ３６２４３号明細書コ。

好適な揮発性溶剤は、例えば低級アルコール、ケトン又は低級カルボン酸エステ ル、例えばエタノール、イソプロパツール、アセトン又は酢酸エチル、極性エー テル、例えばテトラヒドロフラン、低級炭化水素、例えばシクロヘキサン又はベ ンジン又はハロゲン化炭化水素、例えばジクロルメタン、トリクロルメタン、ト リクロルトリフルオルエタン及びトリクロルフルオルメタンである。これらの溶 剤の混合物も好適であることは言うまでもない。

好適な浸透増強剤は例えば、炭素原子８個までを有する液状の一価又は多価の、 脂肪族、脂環式又は芳沓脂肪族、アルコール、例えばｌ、°２〜プロパンジオー ル、メントール、デキスバンテノール又はベンジルアルコール、炭素原子８〜１ ８個を有する飽和及び不飽和脂肪族アルコール、例えばラウリルアルコール、イ ソセチルアルコール又はセチルアルコール、炭化水素、例えば鉱油、炭素原子８ 〜１８個を有する飽和及び不飽和脂肪酸、例えばラウリン酸、イソパルミチン酸 、イソステアリン酸又はオレイン酸、一般式：％式％ 口式中、ｎは２〜１８の数を表し、Ｒは炭素原子最高６個までを有するアルキル 基を表す］の脂肪酸エステル又は一般式： ％式％ ［式中、ｍは４〜８の数を表わし、Ｒ゛は各々炭素原子最高６個までを有するア ルキル基を表すコのジカルボン酸エステルである。本発明による医薬に好適な脂 肪酸エステルは、例えばラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸及びパルミチ ン酸のようなもの、例えばこれらの酸のメチルエステル、エチルエステル、２− ヒドロキシエチルエステル、グリセロールエステル、プロピルエステル、イソプ ロピルエステル、ブチルエステル、Ｓ−ブチルエステル、イソブチルエステルで ある。特に有利なエステルは、バルミチン酸、インパルミチン酸、イソステアリ ン酸及びステアリン酸のエステル、特に経皮適用のためのリスリド含有の医薬を 製造するためには、例えば、それらのメチルエステル及び特にそれらのイソプロ ピルエステルである。好適なジカルボン酸ジエステルは、例えばアジピン酸ジイ ソプロピル、アジピン酸ジイソブチル及びセパシン酸ジイソプロピルである。本 発明による医薬を製造するために、これらの浸透増強剤の混合物も好適であるこ とに関しては、ここでは詳説しない。

作用物質を経皮治療系（ＴＴＳ）中に包埋する場合に、作用物質の調整された用 量を有する非常に均一な適用を達成することができる。好適な経皮治療系は、作 用物質の経皮適用に一般に使用されるようなものである（Ｙｉｅ　Ｗ、　Ｃｈｉ ｅｎ：Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　（：ｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｓｙｓｔｅｍｉｃ　 Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ”、Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ、　Ｎｅｗ　 Ｙｏｒｋ及びＢａ５ｅｌ、１９８７．　Ｄｒ、　Ｒｉｃｈａｒｄ　Ｂａｋｅｒ： Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒ ｙ　Ｐａｔｅｎｔｓ　１９３４−１９８４”及び”Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　Ｒ ｅｃｅｎｔ　Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｐａｔｅｎｔｓ、１ ９８４−１９８６及びＥｎｈａｎｃｅｒｓ”Ｍｅｍｂｒａｎｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌ ｏｇｙ＆Ｒｅ５ｅｒｃｈ　１０３０　Ｈａｍｉｌｔｏｎ　Ｃｏｕｒｔ　Ｍｅｎｌ ｏ　Ｐａｒｋ　ＣＡ９４０２５（４１５）３２８−２２２８）。

例えば、 ａ〕不透性被覆層、被覆層に接着したエルゴリン誘導体及び場合により一種又は 数種の浸透増強剤を含有する、これらの成分に間して浸透性の、自己接着性であ るか又は皮膚接着剤により被覆されているか又は包囲されている医薬層（これは 同様に浸透増強剤を含有していてもよい）及び可剥性保護層から成るか又はｂ） 不透性被覆層、被覆層上又は中に存在する、エルゴリン誘導体及び場合により一 種又は数種の浸透増強剤を含有する医薬貯蔵体、これらの成分に関して浸透性の 重合体層、浸透性の、場合により浸透増強剤含有の皮膚接着層及び可剥性保護層 から成るような経皮治療系を使用することができる。

ａによる経皮治療系は簡単な基質系である。これは例えば下記の様にして製造す ることができる。

好適な揮発性溶剤で１００重量％にした、作用物質１〜２５重量％、浸透増強剤 ０〜４０重量％、医薬で常用の接着剤３０〜７０重量％の溶液又は懸濁液を平ら な不透性被覆層上に塗り、乾燥後可剥性の保護層を形成させる。

系の乾燥後全く又は完全には皮膚に接しない、医学的に常用の基質形成剤を使用 する場合には、この系を、可剥性保護層の塗布の前になお付加的に皮膚接着剤で 被覆するか又はそれで囲むことができる。

好適な溶剤及び浸透増強剤は、例えばこの種の既に文献記載の液体である。医学 的に常用の接着剤としては、例えばポリアクリレート、シリコーン、ポリウレタ ン並びに天然又は合成ゴムが好適である。その他の基質形成剤としてはセルロー スエーテル、ポリビニル化合物又は珪酸塩が挙げられる。

保護層としては、一般に経皮治療系で使用するシート全てが好適である。この種 のシートは、例えばシリコン化又はフルオロポリマー被覆されている。

被覆層としては、この系では例えばポリエチレン又はポリエステルから成る厚さ １０〜１００μｍのシートを場合により顔料添加又は金属化して使用することが てきる。この上に塗布される医薬層は、有利には厚さ２０〜５００μｍを有する ０作用物質の供給は有利には５〜１００ｃｍ”の面上に行われる。

ｂによる経皮治療系は、例えば下記のようにして製造される。

不透性シートを熱及び／又は牽引により変形して、０．１〜３ｍｌ内容の湾曲部 を生じさせる。これに浸透増強剤中の作用物質１〜５０重量％を含有する作用物 質含有の溶液又は懸濁液を充填する０作用物質含有の′ａ液又は懸濁液を１０重 量％までの基質形成剤で被覆することもできる。

溶接又は貼付けた浸透性重合体層が皮膚への貯蔵体の被覆として働き、この層の 上に浸透性の皮膚接着層及び可剥性保護層を塗布する。

この系では前記の浸透増強剤を使用する。浸透性重合体層としては、例えばセル ロースエステル、セルロースエーテル、シリコーン又はポリオレフィン化合物か ら成る厚さ２０〜２００μｍのシートを使用する。

これらの重合体層を変えることによって、作用物質又は作用物質混合物の拡散速 度を広い範囲で変えることができる。

接着剤及び保護層としては、ａによる経皮治療系で記載したものと同じ材料が好 適である。

このように種々のパラメーターを藺単に変えることによって、作用物質又は作用 物質混合物の種々の遊離速度を有する経皮治療系を製造することができ、これら を貯蔵目的で例えばアルミニウムシートで包装することができる。

エルゴリン誘導体が最適に浸透増強状態で溶解又は＠濁する濃度は、当然使用さ れる作用物質及び浸透増強剤の種層及び１回の用量に左右される。この濃度は個 々の場合に当業者に公知の予備試験により、例えば面積当りの精選された本発明 による薬剤で作用物質の達成可能な血しよう濃度の測定によって請求めることが できる。一般に、本発明による医薬で０．２〜２０重量％の作用物質濃度で十分 である。

本発明の医薬による経皮吸収の速度の程度の測定は、例えば放射性標識付けされ たエルゴリン誘導体により行うことができる。

新たに作成した、腹部無毛のマウスの皮下脂肪を除去した皮膚を、受溶液として ｐＨ７の浸透圧のポリエチレングリコール−（ＭＯ４００）溶液又は燐酸塩緩衝 溶液を含有するフランツ（Ｆｒａｎｚ）拡散セルに固定する。次いで試験溶液２ μｍを皮膚に添加し、２４．４８及び７２時間後に液体−シンチレーション計算 により受液中に達したエルゴリン誘導体の含量をめた。

プロピレングリコール（ＰＧ）及びプロピレングリコール−ラウリン酸９　：　 ＩＷ／Ｗ　（ＰＧ＋　ｌ　Ｏ％ＬＳ）中のエルゴリンの５重量％溶液を試験した 。

下記表は、この試験で得られた結果を表す：パーキンスフ様症状の治療用の治療 血しよう濃度（Ｃｓｓ）は１〜２　ｎ　ｇ　／　ｍ　Ｉであり、その他の表に記 載の指数では、治療血しよう濃度は僅かである。

治療上の血しよう濃度を達成するために該当面（Ａ）で必要な経皮流量（Ｉ）は 、下記のようにしてリスリドの総体−クリアランス（ＣＩ）から算出することが ＴＤＳで５０ｃｍ”の大きさを選択すると、１．３〜２．７μｇ／ａｍ”／ｈの 経皮流量を有する６５２５０　ｍ　ｌ　／　ｈのリスリドの総クリアランスで、 所望の治療血しよう濃度１〜２　ｎ　ｇ　／　ｍ　１が達成される。実験管内で マウス皮膚を通って達成された１４μｇ／ｃｍ”／ｈまでの流量は明らかにこの 要求以上である。

ファクター５だけ高いリスリドのマウス皮膚の浸透性の現実的な仮定で１人で所 望される経皮流量が達成されるであろう。

本発明によるエルゴリン誘導体を含有する経皮適用剤は、前記の、例えばエルゴ リン誘導体を含有する経口又は経皮適用される医薬と同様に病気の治療に使用す ることができる。

次に実施例につき本発明を詳説する。実施例中、下記の市販品を使用した： ３Ｍ社の厚さ０．０７４ｍｍのポリエステルシート（ＳｋｏｔｃｈＰａｋ■１０ ０９）　；セラネーゼ（Ｃｅｌａｎｅｓｅ　）社のポリプロピレンシート（Ｃｅ 　Ｉｇａｒｄ■２５００）　、　３　Ｍ社のＬｉｎｅｒｆｏｌｉｅ　５ｋｏｔｃ ｈＰａｋ＠　１０２２及び１３６０：３Ｍ社のＴｒａｎｓｆｅｒｋｌｅｂｅｒ　 ９８７１．　Ｍｏｎ５ａｎｎｔｏ社のポリアクリルエステル−接着剤Ｇｅ１ｖａ ＠型及びＤｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ社のシリコーン接着剤Ｘ−７−４５０２型。

例１ ベンジン中のシリコーン接着剤の５０％溶液１００ｇ中に、リスリド２．０ｇ及 びパルミチン酸イソプロピル１０．０ｇを順次撹拌下で溶解又は！！！４させる （接着剤は混濁しているので、完全な溶液ができても透明にはならない）。２４ 時間に渡ってバッチのガス抜きをした後、溶液／＠濁液をロール式ナイフ塗布機 によりフルオロポリマー被覆ポリエステルシート上に、揮発性溶剤を６０〜８０ ℃で除去した後、固体塗布１００ｇ／ｍ”の均一な塗膜が生じるように塗布する 。

引き続き、光不透過性ポリエステル−剥離シートを積層する。こうして得られた ラミネートを打抜き機により面積１０ｃｍ”の個々の膏薬に分け、アルミニウム 蒸着装に気密包装する。膏薬はライナーシートを剥離すると皮膚に接着する。

含量温室により医薬中に４．４ｍｇ／ａｍ”の均一な作用物質分散が示される。

例２ 酢酸エチル中のポリアクリルエステル接着剤の５０％溶液１００ｇ中に、リスリ ド１．０ｇ及びｌ、２−プロパンジオール１７．５ｇを順次撹拌下で溶解又は懸 濁させる。２４時間に渡ってバッチのガス抜きをした後、溶液／！濁液をロール 式ナイフ塗布機によりポリエステルシート上に、揮発性溶剤を６０〜８０℃で除 去した後、固体塗布５・Ｏｇ／ｍ”の均一な塗膜が生じるように、塗布する。引 き続き、光不透過性ポリエステル−剥離シートを積層する。こうして得られたラ ミネートを打抜き機により面積１０ｃｍ”の個々の膏薬に分け、アルミニウム蒸 着装に気密包装する。膏薬はライナーシートを剥離すると皮膚に接着する。

エルゴリン誘導体の含量は、医薬中に１．１ｍｇ／Ｃｍ”である。

例３ 酢酸エチル中のポリアクリルエステル接着剤の５０％溶液１００ｇ中に、テルグ リド１．Ｏｇ、高分散珪酸１．０ｇ及び１０％の１−ドデカノールを有する１゜ ２−プロパンジオール１７．５ｇを順次撹拌下で溶解又は＠濁させる。２４時間 に渡ってバッチのガス抜きをした後、溶液／懸濁液をロール式ナイフ塗布機によ りシリコーン化ポリエステル−ライナー上に、揮発性溶剤を６０〜８０℃で除去 した後、固体塗布１００ｇ／　ｍ　１の均一な塗膜が生じるように、塗布する。

引き続き、光不透過性ポリエステル−剥離シートを積層する。こうして得られた ラミネートを打抜き機により面積１０ｃｍ”の個々の膏薬に分け、アルミニウム 蒸着装に気密包装する。膏薬はライナーシートを剥離すると皮膚に接着する。

テルグリドの含量は医薬中に２．２ｍｇ／ｃｍ２である。

例４ 直径７．４ｃｍの光不透過性ポリエステルシートを牽引及び熱によって、面積Ｌ ｏｃｎ”の丸い湾曲部が生じるように、変形させる。これをデキスパンテノール １０％を含有する１、２−プロパンジオール中のプロテルグリド３．０ｍｇの懸 濁液１ｍｌで満たす。ポリプロピレンシートを縁部に溶接する。時間単位当りの 圧力に応じて、接合温度は７０〜１００℃である。

浸透性重合体層上に接着剤シートを移す。膏薬はライナーを具備しており、アル ミニウム袋に気密包装する。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．エルゴリン誘導体を場合により一種又は数種の浸透増強剤と組み合わせて含 有することを特徴とする、経皮適用薬。
2. ２．エルゴリン透導体が、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、■は単結合又は二重結合を表し、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子又はア ルキル基に炭素原子１〜４個を有するアルキルチオ基を表し、Ｒ２は炭素原子１ 〜４個を有するアルキル基を表す］のようなもの又はその生理学的に無害の酸と の塩であることを特徴とする、請求項１に記載の経皮適用薬。
3. ３．エルゴリン誘導体がリスリド又はその生理学的に無害の酸との塩であること を特徴とする、請求項１及び２に記載の経皮適用薬。
4. ４．エルゴリン誘導体が２−ブロムリスリド、テルグリ又はブロテルグリド又は その生理学的に無害の酸との塩であることを特徴とする、請求項１及び２に記載 の経皮適用薬。
5. ５．医薬が経皮治療系（ＴＴＳ）であることを特徴とする、請求項１から３まで のいずれか１項に記載の経皮適用薬。
6. ６．経皮治療糸が、 ａ）不透性被覆層、被覆層に接着したエルゴリン誘導体及び場合により浸透増強 剤を含有する、これらの成分に関して浸透性の、自己接着性であるか又は皮膚接 着剤により被覆されているか又は包囲されている医薬層（これは同様に浸透増強 剤を含有していてもよい）及び可剥性保護層から成るか又はｂ）不透性被覆層、 被覆層上又は中に存在する、エルゴリン誘導体及び場合により浸透増強剤を含有 する医薬貯蔵体、これらの成分に関して浸透性の重合体層、浸透性の、場合によ り浸透増強剤含有の皮膚接着層及び可剥性保護層から成るような経皮治療系から 成ることを特徴とする、請求項５に記載の経皮適用薬。
7. ７．月経前症候群の治療又は予防及びバーキンスン様症状の治療に使用すること を特徴とする、請求項１から６までの経皮適用薬。