JP3526864B2 - 結晶化抑制剤を有する経皮治療系 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、皮膚を介して器官に作用物質を提供可能に
し、作用物質含有マトリックス中に結晶化抑制剤を含有
していることを特徴とする、経皮治療系に関する。

経皮治療系（TDS）は、皮膚に固着され、かつ作用物
質を経皮的に長時間にわたって連続的に放出する公知の
多層に形成された膏薬である。実質的に、経皮治療系
は、水、浸透強化剤および作用物質を通さない被覆箔、
皮膚固着粘着物質、浸透強化剤および薬物を包含するマ
トリックス、および溶解可能な保護箔からなる。

経皮治療系のマトリックス中の溶かされた作用物質の
高い濃度は、一般的に、皮膚を介する高い作用物質流動
を可能にする。殊に、最近では、しばしば、薬物の所望
の高い経皮流動を可能にするいわゆる過飽和系について
報告されている（K.H.ZillerおよびH.H.Rupprecht,Phar
m.Ind.52,No.8（1990）,1017−1022）。

このような過飽和溶液の問題は、不十分な貯蔵安定性
である。加えられた作用物質は、結晶化しやすい化合物
であるので、貯蔵の間の結晶化工程を考慮しなくてはな
らない。結晶成長に関連するこの結晶形成傾向は、例え
ば、ステロイドホルモンの懸濁液および過飽和溶液にお
いて公知である（M,Kuhnert−Brandstaetter et al.,Sc
i.Pharm.,35（1967）4,287−297）。これらの現象は、
アクリレート粘着剤−増強混合物中に難溶性の物質の過
飽和溶液においても生じる。

結晶化工程に基づいて、溶けたものから結晶化された
ものまでの作用物質の割合は変化する。この際に、場合
により、系中の作用物質の飽和濃度を下回っていてもよ
い（Jian−wei Yu et al.,Drug Development and Indus
trial Pharmacy 17,1991,1833頁以降）。付加的に、結
晶成長は、結晶表面の減少（Reduction）をもたらし、
これにより、溶解速度が適用の間に減少する。

経皮治療系における結晶化工程を避け、治療的に望ま
しい用量を連続的に適用することができるために、本発
明による結晶化抑制剤を添加する（図１）。結晶化制剤
の添加により、高配分の作用物質が貯蔵の間に溶けたま
まである。これにより達成された、得られた経皮系の物
理学的安定性は、実質的に、使用のための基本的前提で
ある。本発明による結晶化抑制剤が加えられている経皮
治療系は、非常に良好な試験管内（in vitoro）作用物
質放出により優れている（17β−エストラジオールの例
での図２参照）。同時に、作用物質の貯蔵条件付けされ
た結晶化工程は、本発明のTDS中で妨げられる（第１
表）。従って、本発明のTDSは、作用物質をヒトにおい
て治療的に重要な用量で連続的にバイオ提供可能（biov
erfuegbar）にするための、特異な条件下で適当であ
る。例えば、17β−エストラジオール−TDSは、結晶化
抑制剤、例えば二酸化ケイ素の存在下で、二酸化ケイ素
添加物を含まない比較TDSより、明かに僅かな結晶化傾
向を示した。本発明による系において室温貯蔵で８ヶ月
の観察時間にわたって、結晶成長が認められなかったの
に対して、結晶化抑制剤を有しない系では、粗大結晶
（〜730μｍ）が形成された（第１表）。結晶化制剤と
しては、高分散性の二酸化ケイ素または高分子物質が適
当である。高分子物質としては、例えば、平均分子量約
1000〜2000000を有するポリビニルピロリドン（例え
ば、BASF社のKollidon 12PF,Kollidon 17PF,Kollidon
25PE,Kollidon 30,Kollidon ）、ビニルピロリドン
−ビニルアセテート−コポリマー（BASF社のKollidon
VA64）、架橋したポリビニルピロリドン（例えばBASF社
のKollidon CL）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシ
プロピルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、澱
粉（誘導体）、デキストリンおよびデキストラン、例え
ばα−、β−およびγ−シクロデキストリン、ジメチル
−β−シクロデキストリンおよび２−ヒドロキシプロピ
ル−β−シクロデキストリン）、ステリン（例えばコレ
ステロール）または胆汁酸（例えばコール酸またはリト
コール酸）が挙げられる。

この際、殊に、ポリビニルピロリドン、その酢酸ビニ
ルとのコポリマーおよび高分散性二酸化ケイ素は、高い
結晶化抑制能力により優れている。

結晶化抑制剤は、全ての公知の経皮系で、例えば、ポ
リアクリレート系で、またはシリコーン−または合成ゴ
ム−皮膚固着粘着物質を基礎とする系で使用することが
でき、その際、抑制剤は、マトリックスの全重量に対し
て0.1〜40重量％の濃度で加える。皮膚固着粘着物質、
作用物質および結晶化抑制剤に付加的に、マトリックス
は、所望により、浸透強化剤を含有していてよく、その
際、公知の全ての浸透強化剤およびその混合物が慣例の
濃度で使用される。

浸透強化剤としては、例えば次のものが適当である： 炭素原子24個まで有する一価および多価アルコール、例
えば1,2−プロパンジオール、1,3−プロパンジオール、
1,2−エタンジオール、グリセリンまたはラウリルアル
コール；炭素原子24個までを有する遊離カルボン酸、例
えばラウリン酸；脂肪酸成分中に炭素原子24個までおよ
び一価または多価アルコール成分中に炭素原子20個まで
を有する脂肪酸エステル、例えば、イソプロピルミリス
テート、グリセリンモノパルミネテート、ドデカノイル
アセテート；テルペン、アミド、尿素およびこれらの浸
透強化剤の混合物。

浸透強化剤の濃度並びに前記物質群の混合物の濃度
は、マトリックスの全量に対して0.5〜40重量％であっ
てよい。

有利な濃度範囲は、完成マトリックスに対して、1,2
−プロパンジオールについては15〜25重量％、炭素原子
８〜24個を有する脂肪酸エステル、遊離カルボン酸およ
びアルコールについては0.5〜15重量％および混合比1:1
0〜10:1で可能である増強混合物、例えば1,2−プロパン
ジオールおよびラウリン酸については５〜40重量％、特
に20〜30重量％である。

本発明による経皮系を製造するのに適当である作用物
質は、特に、慣例の粘着系中に難溶性または不溶性であ
り、かつ結晶化しやすいもの、例えば次のステロイドホ
ルモンである： ゲスターゲン作用ステロイドホルモン、例えば13−エチ
ル−17β−ヒドロキシ−18,19−ジノル−17α−プレグ
ネ−４−エン−20イル−３−オン（＝レボノルゲストレ
ル（＝Levonorgestrel））、13−エチル−17β−ヒドロ
キシ−18,19−ジノル−17α−プレグナ−4,15−ジエン
−20イン−３−オン（＝ゲストーデン）、13−エチル−
17β−ヒドロキシ−11−メチレン−18,19−ジノル−17
α−プレグネ−４−エン−20イン（＝デソルゲストレ
ル）または13−エチル−11−メチレン−17β−ヒドロキ
シ−18,19−ジノル−17α−プレグネ−４−エン−３−
オン（３−ケト−デソゲストレル）、 エストロゲン作用ステロイドホルモン、３−ヒドロキシ
−1,3,5−（10）−エストラトリエン−17−オン（＝エ
ストロン）、1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17β
−ジオール（＝エストラジオール）または1,9−ノル−1
7α−プレグナ−1,3,5（10）−トリエン−20イン−3,17
β−ジオール（＝エチニルエストラジオール）、17β−
ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグネ−４エン−20イ
ン−３−オン（＝ノルエチステロンアセテート（Noreth
isteronasetat））、14α,17α−エタノ−1,3,5（10）
−エストラトリエン−3,17β−ジオール（＝シクロジオ
ール）および14α,17α−エタノ−1,3,5（10）−エスト
ラトリエン−3,16α,17β−トリオール（＝シクロトリ
オール）およびこれらのゲスターゲンおよびエストロゲ
ンの組み合わせ物。

アンドロゲン作用ステロイドホルモン、例えば17β−ヒ
ドロキシ−４−アンドロステン−３−オン（＝テストス
テロン（Testosteron））およびそのエステルまたは17
β−ヒドロキシ−１α−メチル−５α−アンドロステン
−３−オン（＝メステロロン（Mesterolon））。

抗アンドロゲン作用ステロイドホルモン、例えば17α−
アセトキシ−６−クロロ−１β,2β−ジヒドロ−3H−シ
クロプロパ［1,2］−プレグナ−1,4,6−トリエン−3,20
−ジオン（＝シポテロンアセタート（Cypoteronaceta
t））。

コルチコイド、例えば11β,17α,21−トリヒドロキシ−
４−プレグネン−3,20−ジオン（＝ヒドロコルチソ
ン）、11β,17α,21−トリヒドロキシ−1,4−ペグナジ
エン−3,20−ジオン（＝プレドニソロン（Prednisolo
n）、11β,17α,21−トリヒドロキシ−６α−メチル−
1,4−プレグナトリエン−3,20−ジオン（＝メチルプレ
ドニソロン）および６α−フルオロ−11β,21−ジヒド
ロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−
ジオン（＝ジフルコルトロン（Diflucortolon）および
それらのエステル。

適当な作用物質は、更に、次のものである： エルゴリン−誘導体、例えばリスリド［＝３−（9,10−
ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1
−ジエチル尿素］、ブロムリスリド［＝３−（２−ブロ
ム−9,10−デヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル
−1,1−ジエチル尿素］、テルグリド［＝３−（６−メ
チル−８α−エルゴリニル−1,1−ジエチル尿素］およ
びプロテルグリド［＝３−（６−プロピル−８α−エル
ゴリニル）−1,1−ジエチル尿素］。

血圧降下剤、例えば７α−アセチルチオ−17α−ヒドロ
キシ−３−オキソ−４−プレグネン−21−カルボン酸−
γ−ラクトン（＝スピロノラクトン（Spironolacto
n））および７α−アセチルチオ−15β−,16β−メチレ
ン−３−オキソ−17α−プレグナ−1,4−ジエン−21,17
−カルボラクトン（＝メスピレノン（Mespirenon））。

抗凝血剤、例えば５−［ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ
−４−（３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−
６−イニル）−２（1H）−ペンタレニリデン）］−ペン
タン酸（＝イロプロスト）または（Ｚ）−７−［（1R,2
R,3R,5R）−５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−
［（Ｅ）−（3R）−３−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−
１−オクテニル］−シクロペンチル］−５−ヘプテン酸
（＝ノクロプロスト（Nocloprost））。

精神薬、例えば４−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシ−フェニル−２−ピロリドン（＝ロリプラム
（Rolipram））および７−クロロ−1,3−ジヒドロ−１
−メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オン（＝ジアゼパン（Diazepam））。有機ニトロ
化合物、例えばイソソルビッドジニトレート［＝1,4,3,
6−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール−ジニトレー
ト］。

ベータ遮断薬、例えばプロパノール｛＝１−［（１−メ
チルエチル）−アミノ］−３−（１−ナフチルオキシ−
２−プロパノール｝、メピンドロール｛＝１−［（１−
メチルエチル）−アミノ］−３−［（２−メチル−1H−
イノール−４−イル）−オキシ］−２−プロパノール｝
およびカラゾロール｛＝２−（9H−カルバゾール−４−
イルオキシ）−３−［（１−メテチル）−アミノ］−２
−プロパノール｝。

カロチノイド、例えばα−カロチンおよびβ−カロチ
ン。

他の群は、次のものである；β−カルボリン、例えば５
−イソプロピル−４−メチル−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸−エチルエステルおよび５−イソプロピル−４
−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステルおよび欧州特許第234173号および第239667
号明細書中に記載されている他のβ−カルボリン。次の
高作用鎮痛剤も重要である；例えば7,8−ジデヒドロ−
4,5−エポキシ−17−メチルモルフィナン−3,6−ジオー
ル（＝モルフィン（Morphin））、4,5−エポキシ−14−
ヒドロキシ−３−メトキシ−17−メチル−モルフィナン
−６−オン（＝オキシコドン（Oxycodon））、（−）−
（Ｒ）−６−（ジメチルアミノ−ル−4,4−ジフェニル
−３−ヘプタノン（＝レボメタドン（Levomethadon））
または3,4,5,6−テトラヒドロ−５−メチル−１−フェ
ニル−1H−2,5−ベンゾキサチン（＝ネフォパン（Nefop
am））。

最後に、適当な作用物質として、スコポラミンが挙げら
れる。

本発明による経皮系がこれらの作用物質の混合物を含
有していてもよいことが分かる。

本発明の経皮治療系の作用物質の最適な濃度は、作用
物質の種類、その作用、浸透強化剤、使用した粘着物質
等の種類により自明である。一般的に、作用物質を、完
成マトリックス中でのその濃度が完成マトリックスに対
して0.1〜10重量％であるようにして供給する。

本発による経皮治療系は、特に、浸透強化剤および場
合により水を通さない被覆層、被覆層上に固着する、結
晶化抑制剤および浸透強化剤を含有する作用物質含有粘
着マトリックス、および引き剥し可能な保護層からな
る。

経皮治療系のこれらの最も簡単な形は、低沸点溶剤中
の粘着物質の溶液を作用物質または作用物質混合物、浸
透強化剤および結晶化抑制剤と混合し、混合物を非透過
性の引き剥し可能保護層上に箔状に塗布し、揮発性溶剤
を加熱により除去し、かつ得られた生成物を被覆層で被
覆するようにして製造することができる。

粘着物質を溶かすために適当な溶剤は、例えば、低沸
点アルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイ
ソプロパノール、低沸点ケトン、例えばアセトン、低沸
点炭素原子、例えばヘキサン、または低沸点エステル、
例えば酢酸エチル並びにそれらの混合物。

これらの方法は、揮発性溶剤中の作用物質、結晶化抑
制剤、浸透強化剤および粘着物質の溶液または懸濁液を
引き剥し可能な保護層上に塗布し、かつ60〜90℃で乾燥
後に、平らな透過しない被覆層を備えるようにして実施
されうる。

引き剥し可能な保護層としては、経皮治療系で、通常
使用される全ての箔が適当である。このような箔は、例
えばシリコーン処理またはフルオロポリマー被覆されて
いる。

被覆層としては、この系において、例えば、PVC、PVD
CまたはそれらのコポリマーEVA、ポリエチレンまたはポ
リエステル並びに選択的に透明に顔料化されたまたは金
属化しされたそれらの共押出物からの10〜100μｍ厚の
箔を使用することができる。この上に施与した医薬品層
は、特に20〜500μｍを有する。作用物質の放出は、特
に、５〜100cm²の面積を介して行なわれる。

本発明による経皮治療系を既に前記した簡単なマトリ
ックス系よりも実質的により複雑に形成することができ
ることも専門家には明らかである（Yie.W.Chien:“Tran
sdermal Controlled Systemic Medications",Marcel De
kker,Inc.,New York and Basel,1987,Dr.Richard Bake
r:“Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents
1934 to 1984"および“Analysis of Recent Transderma
l Delivery Patent,1984−1986 and Enhancers"Membran
e Technology＆Reserch 1030 Hamilton Court Menlo Pa
rk CA 94025（415）328−2228）。しかしながら、この
ことは、一般的に、その製造のための高い経費を正当化
する、系の重要な利点をもたらさない。

次の実施例を、本発明を詳述するために使用する。

例１ 17β−エストラジオール（3.3mg/10cm²）を有する経皮
治療系 ポリアクリレート−皮膚粘着物 ゲルバ（Gelva）272
3（製造元:Monsanto Chemical Company,Spring field,M
assachusetts）の50重量％の溶液122gに、順に、 17β−エストラジオール 3.00g 1,2−プロパンジオール 35.00gおよび 二酸化ケイ素、高分散性（例えばデグッサ（Degussa）A
G,Frankfurt/M.,BRD）のエーロシル（Aerosil）200）1.
0g を加える。形成される濁った塊（Masse）を、引き続
き、高級鋼容器中で回転させて、混合の間の気泡形成を
少なく保持する。

ナイフ−オーバー−ロール（Knife−over−Roll）被
覆装置を用いて、十分に気泡不含の塊を、シリコーン処
理したポリエステル箔（引き剥し箔：例えば、FDA−PET
release liner）上に、65〜75℃で２〜３分にわたる揮
発溶剤（酢酸エチル）の除去後に100g/m²の均一なフィ
ルムを生じるようにして施与する。引き続き、PVDC−被
覆箔（Dow Chemical社,Midland,MI USAのSaran18L,30μ
ｍ）で覆う。こうして得られた積層品を、押し抜き装置
を用いて、2.5cm²〜25cm²、特に10cm²面積の個々の膏薬
に分け、かつアルミニウム処理した袋中に包装する。膏
薬は、保護箔をはがした後に、皮膚上にはり付け、かつ
ホルモン代用（Hormonsubstitution）のために使用する
ことができる。

例２ 17β−エストラジオール（3.3mg/10cm²）を有する経皮
治療系 ポリアクリレート−皮膚粘着物 ゲルバ（Gelva）272
3（製造元:Monsanto Chemical Company,Spring field,M
assachusetts）の50重量％の溶液122gに、順に、 17β−エストラジオール 3.00g 1,2−プロパンジオール 35.00gおよび コレステロール 1.0g を加える。形成される濁った塊を、引き続き、高級鋼容
器中で回転させて、混合の間の気泡形成を少なく保持す
る。

ナイフ−オーバー−ロール（Knife−over−Roll）被
覆装置を用いて、十分に気泡不含の塊を、シリコーン処
理したポリエステル箔（引き剥し箔：例えば、FDA−PET
release liner）上に、65〜75℃で２〜３分にわたる揮
発溶剤（酢酸エチル）の除去後に100g/m²の均一なフィ
ルムを生じるようにして施与する。引き続き、PVDC−被
覆箔（Dow Chemical社,Midland,MI USAのSaran18L,30μ
ｍ）で覆う。こうして得られた積層品を、押し抜き装置
を用いて、2.5cm²〜25cm²、特に10cm²面積の個々の膏薬
に分け、かつアルミニウム被覆された袋に包む。膏薬
は、保護箔をはがした後に、皮膚上に固着し、かつホル
モン代用のために使用することができる。

例３ 17β−エストラジオールを有する経皮治療系 17β−エストラジオール 2.00g イソプロピルミリステート 5.00gおよび コリドン（Kollidon） VA64 10.00g をイソプロパノール20g中に溶かし、かつゲルバ（Gelv
a） 2723（酢酸エチル中の50％溶液）166gに加える。
生じる濁った塊を、引き続き、高級鋼容器中で回転させ
て、混合の間の気泡形成を少なく保持する。

膏薬の製造を、例１に記載したようにして行なう。

例４ 17β−エストラジオールを有する経皮治療系 17β−エストラジオール 4.00g コリドン（Kollidon） 12PF 12.00gおよび 1,2−プロパンジオール 35.00g をイソプロパノール20g中に溶かし、かつゲルバ（Gelv
a） 2723（酢酸エチル中の50％溶液）98gに加える。生
じる濁った塊を、引き続き、高級鋼容器中で回転させ
て、混合の間の気泡形成を少なく保持する。

膏薬の製造を、例１に記載したようにして行なう。

例５ ゲストーデンを有する経皮治療系 ゲストーデン 2.00g イソプロピルミリステート 5.00gおよび コリドン（Kollidon） VA64 10.00g をイソプロパノール20g中に溶かし、かつゲルバ（Gelv
a） 2723（酢酸エチル中の50％溶液）98gに加える。生
じる濁った塊を、引き続き、高級鋼容器中で回転させ
て、混合の間の気泡形成を少なく保持する。

膏薬の製造を、例１に記載したようにして行なう。

例６ ゲストーデンを有する経皮治療系 ゲストーデン 4.00g コリドン（Kollidon） 12PF 12.00gおよび 1,2−プロパンジオール 35.00g をイソプロパノール20g中に溶かし、かつゲルバ（Gelv
a） 2723（酢酸エチル中の50％溶液）98gに加える。生
じる濁った塊を、引き続き、高級鋼容器中で回転させ
て、混合の間の気泡形成を少なく保持する。

膏薬の製造を、例１に記載したようにして行なう。

例７ レボノルゲストレルを有する経皮治療系 レボノルゲストレル 2.00g イソプロピルミリステート 5.00gおよび コリドン（Kollidon） VA64 10.00g をイソプロパノール20g中に溶かし、かつゲルバ（Gelv
a） 2723（酢酸エチル中の50％溶液）166gに加える。
生じる濁った塊を、引き続き、高級鋼容器中で回転させ
て、混合の間の気泡形成を少なく保持する。

膏薬の製造を、例１に記載したようにして行なう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 タック，ヨハネス ドイツ連邦共和国 Ｗ−1000 ベルリン 20 タールスアンダーヴェーク 42 (56)参考文献 特開 平３−204811（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−89017（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−251534（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−312525（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 9/70

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】経皮治療系において、これが ａ）水、浸透強化剤および作用物質を通さない被覆層、 ｂ）b1）慣例の粘着剤系中に難溶性または不溶性であ
   り、結晶化しやすい作用物質１種以上、 b2）結晶化抑制剤としてのビニルピロリドン／酢酸ビニ
   ル−コポリマー b3）場合により浸透強化剤 を含有する被覆層上に固着している粘着マトリックス、 ｃ）引き剥し可能な保護層 から成ることを特徴とする、経皮治療系。
2. 【請求項２】作用物質b1）がステロイドホルモンであ
   る、請求項１に記載の経皮治療系。