PT100737B - Sistemas terapeuticos transcutaneos e processo para a sua preparacao - Google Patents

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Description

Descrição referente à patente de invenção de SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em Berlim e Bergkamen (endereço Postal: 170-178 Mdllerstrasse, Berlim 65), República Federal Alemã, (inventores: Dr. Jutta Riedl, Dr. Ralph Lipp e Matthias Hartisch, residentes na República Federal Alemã), para: SISTEMAS TERAPÊUTICOS TRANS CUTÂNEOS E PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO».
Descrição
A presente invenção refere-se a sistemas terapêuticos transcutâneos que se caracterizam por conterem, numa matriz adesiva contendo a substância activa, um agente de reforço de penetração polar e um agente de reforço de penetração não polar insolúvel naquele.
Os sistemas terapêuticos transcutaneos (STT) são, como se sabe, adesivos de várias camadas contendo substâncias activas, que são fixados sobre a pele e que libertam continuamente a sua substância activa por via percutânea durante um longo período de tempo. Para se obter uma velocidade de penetração da substância activa através da pele terapeuticamente satisfatória, é frequentemente necessário dotar o sistema terapêutico . transcutâneo, adicionalmente à substância activa, com agentes de * reforço da penetração.
J.M.
Os sistemas terapêuticos transcutâneos que contêm uma combinação de um agente de reforço de penetração polar e um agente de reforço de penetração não polar já são conhecidos.
à aptidão para combinação dos diferentes agentes de reforço de penetração pressupõe no entanto, no estado actual da técnica, que ou são miscíveis entre si, ou são incorporados separadamente (por exemplo por um revestimento de diversas matrizes) (WO-A 90/04-397} EP-A 0 305 026 e EP-A 0 272 987).
Descobriu-se agora, surpreendentemente, que é possível preparar sistemas terapêuticos transcutâneos que contêm, numa matriz adesiva contendo a substância activa, um agente de reforço da penetração polar β um agente de reforço da penetração não polar insolúvel neste, sem que durante o processo de preparação se verifique uma mistura entre si dos componentes.
Os sistemas terapêuticos transcutâneos de acordo com a invenção assim preparados, relativamente a sistemas comparáveis que contêm numa matriz ou apenas um agente de reforço de penetração polar, ou apenas um agente de reforço de penetração não polar, têm várias vantagens:
A utilização dos agentes de reforço de penetração combinados causa frequentemente um aumento pronunciado e inesperado da velocidade de penetração da substância activa.
A utilização de combinações especiais conduz frequentemente a que os limites superiores de sobrecarga dos agentes de reforço de penetração individualmente possam ser ultrapassados.
38 Não se verifica nos sistemas de acordo com a invenção uma má aderência do sistema sobre a pele, como se observa nos sistemas transcutâneos que estão sobrecarregados com um agente de reforço de penetração polar no limite superior de carga.
4-5 Os resíduos do adesivo, ao contrário do que se observa frequentemente depois da aplicação de sistemas que contêm =
agentes de reforço de penetração não polares, não se separam.
Através da combinação de acordo com a invenção as propriedades adesivas do sistema transcutâneo são global mente melhoradas e aumenta o conforto por parte do utente por tamponização da humidade durante o tempo de aplicação.
Os sistemas de acordo com a invenção contêm como cola que forma matriz preferivelmente uma cola de obtenção comercial (Pharmaceutical Technology, 1989, págs, 126-I38), Estas colas são por exemplo colas de poliacrilato do tipo Durotak (National Starch. Comp.), do tipo Sichello^ (Sichelwerke) ou do tipo Gelva^R^ (Monsanto Comp·), colas de borracha sin tética do tipo Adhesin^R' (Henkel KG) ou colas de silicone do tipo X7 (Dow Corning Corp.).
Os sistemas transcutâneos de acordo com a in venção contêm como agente de reforço de penetração polar ureia ou um álcool polivalente tendo de preferência 2 a 6 átomos de carbono. Estes poliois são por exemplo o 1,2-etanodiol, o 1,3-propanodiol, a glicerina, a sorbite, a manite, a dulcxte ou especialmente o 1,2-propanodiol. Na matriz acabada a concentração do agente de reforço de penetração polar é de preferência de 5 a 25% em peso, referido ao peso total da matriz.
Como agente de reforço de penetração não polar o sistema transcutâneo de acordo com a invenção contém de preferência um éster de ácido gordo tendo pelo menos 8 átomos de carbono·
Os ésteres de ácidos gordos que se prestam para o processo de acordo com a invenção são por exemplo os ésteres dos ácidos láurico, mirístico, palmítico, isopalmítico, esteárico e isoesteárico, como por exemplo os respectivos ésteres de metilo, de etilo, de propilo, de isopropilo, de butilo, de s-butilo, de isobutilo, de t-butilo ou de glicerina.
Os ésteres de ácidos gordos farmaceuticamente correntes são por exemplo o miristato de metilo, o miristato • de etilo, o miristato de propilo, o laurato de metilo, o laura= 3 = i
to de etilo, o laurato de propilo, o laurato de isopropilo, o oleato de metilo, o oleato de etilo, o oleato de propilo, o oleato de isopropilo e o palmitato de isopropilo, e especialmen te o miristato de isopropilo· Na verdade poderiam também ser utilizados na preparação dos sistemas transcutâneos de acordo com a invenção hidrocarbonetos líquidos de ponto de ebulição elevado tendo pelo menos 8 átomos de carbono e misturas destes hidrocarbonetos, tais como parafina líquida ou hidrocarbonetos terpénicos, tais como (X-pineno, d-limoneno, 3-careno, mirceno, canfeno, bisaboleno ou esqualeno, álcoois tendo pelo menos 8 átomos de carbono como por exemplo os alcanois, álcool miristílico ou álcool estearílico, ou esterinas, tais como colesterol, e também ácidos gordos tendo pelo menos 8 átomos de carbono, tais como os ácidos esteárico, palmítico e oleico. Ainda não existem presentemente os ensaios que se referem a estes aspectos·
Os agentes de reforço de penetração não polares são doseados de preferência de modo que a sua concentração na matriz acabada seja de 1 a 15% em peso referida a esta.
As substâncias activas que se prestam para a preparação dos sistemas transcutâneos de acordo com a invenção são de preferencia aquelas que são dificilmente solúveis em água ou mesmo insolúveis. São apropriadas por exemplo hormonas esteroides tais como:
hormonas esteroides eficazes como gestagéneos, como por exemplo a 13-etil-17 $-hidroxi-18,19-dinor-17&-pregna-4-eno-20-il-3“ -ona (as levonorgestrel), a 13-etil-17 P-hidroxi-18,19-dinor-17o(-pr©gna-4,15“dieno-20-ino-3-ona (= gestodeno) ou a 13-etil-17 0-hidroxi-ll-metileno«18,19-dinor-17o( -pregna-4-eno-20-ina (= desorgestrel), hormonas esteroides eficazes como estrogeneos como por exemplo a 3-hidroxi-l,3,5(10)-estratrieno-17-ona (as estrona), o l,3,5(10)-estratrieno-3,17 P-diol (= estradiol) ou o l,9-nor-17 p-pregna-l,3,5(10)-trieno-20-ino-3, 17 β-diol (=s etinilestradiol).
. Hormonas esteroides eficazes como androgéneos, tais como a 17 β * -hidroxi-4-androsteno-3-ona (= testosterona) e os seus ésteres,
ou a 17 β-hidroxi-l o<-me -androsteno-3-ona (= mesterolona) .
Hormonas esteróides eficazes como antiandrogóneos, tais como a 17d -acetoxi-6-cloro-lβ,2 β -dihidro-3H-ciclopropa/ l,2/-pregna-l,4,6-trxeno-3,20-diona (= acetato de cipoterona) *
Corticoides, tais como a 11 β, 17°^, 21-trihxdroxi-4-pregneno-3,20-diona (= hidrocortisona), a 11 β, 17°^, 21-trihidroxi-l,4-pregnadieno-3,20-diona (= prednisolona), a 11β , 17o( , 21-trihidroxi-6 dl-metil-l,4-pregnatrieno-3,20-diona (= metilprednisolona) e a 6d -fluor-11 β, 21-dxhidroxi-16 d-metil-l,4-pregnadieno-3,20-diona (= diflucortolona) e os seus ésteres.
Sao ainda substâncias activas apropriadas:
derivados de ergolina, como a lisurida [_ e 3-(9,10-dxdesidro-6-metil-8 c(-ergolinil)-l,l-dietilureia7, a bromolisurida /,= 3-(2-bromo-9»10-desidro-6-metil-8 Q(-ergolinil-l,l-dietilureia/, a tergurida / = 3-(6-metil-8b<-ergolxnil-l,l-dietilureia/ e a protergurida / s 3-(6-propil-8tf-ergolinil)-l,l-dietilureia7· Antihipertónicos como a tf-lactona do ácido 7(j(-acetiltio-17 ¢(-hidroxi-3-oxo-4-pregneno-21-carboxílico (= espironolactona) e a 7 d-acetiltio-15 β, 16 β -metileno-3-oxo-17 oC-pregna-l,4-dieno-21,17-carbolactona (= mespirenona).
Ãnticoagulantes tais como o ácido 5-2f”hexahidro-5-hidroxi-4-(3-hidroxi-4-metil-l-octeno-6-inil)-2(lH)-pentalinilidenoj7-pentanoico (= iloprost) ou o ácido (z)-7-/”(lR,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-/- (E)-(3R)-3-hidroxi-4,4-dimetil-l-octenil7-ciclopentil/-5 -heptenoico (= nocloprost).
Psicofármacos tais como a 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil-2-pirrolidona (= rolipram) e a 7-cloro-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepino-2-ona (= diazepam).
Compostos orgânicos de nitro, como a nitroglicerina ou o dinitra to de isosorbide £“* dinitrato de l,4,3»6-dianidro-D-glucitojy.
Bloqueadores beta, como o propanolol { = 1-Γ( 1-metiletil)-aminoT-3-(l-naftiloxi-2-propanolol J , o mepindolol -£ = !-/(1-me. tiletil)-amino7-3-/“(2-metxl-lH-inol-4-il)-oxi7-2-propanolJ e = 5 = o carazolol ® 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-3-Z, (1-me tile til) -aminoT”2-propanol J ·
Carotinoides como a q( -carotina e a -carotina·
Um outro grupo são as β-carbolinas, como são descritas por exemplo nos Pedidos de Patente Europeia 23¼ 173 © 239 667· Como β -carbolinas citam-se por exemplo o 6-benzoiloxi-4-metoximetil-^ -carbolino-3-carboxilato de isopropilo (s becarnil) e o 5-(^-clorofenoxi)-4-metoximetil- β-carbolino-3-carboxilato de isopropilo (= Cl-PHOCIP)·
São também dignos de menção analgésicos, como por exemplo o acido salicílico, o salicilato de glicol, o salicilato de metilo, o 7,8-didesidro-4,5-epoxi-17-ínetil-morfinano-3,ó-diol (= morfina), a 4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metil-morfinano-6-ona (= oxicodona), a (-)-(R)-ó-(dimetilaminol-4,4-difenil-3-heptanona (s levometadona) ou a 3»^»5>6-tetrahidro-5-metil-l-fenil-lH-2,5-benzoxacina (= nefopam)·
Por último, mencionam-se ainda como substâncias activas apropriadas a nicotina, a clonidina, e a escopolamina.
É evidente que os sistemas transcutâneos de acordo com a invenção também podem conter misturas destas substâncias activas.
A concentração óptima da substância activa no sistema terapêutico transcutâneo de acordo com a invenção depende naturalmente da natureza da substância activa, da sua eficácia, da natureza do agente de reforço de penetração, da cola utilizada, etc, e em casos particulares tem que ser determinada por ensaios prévios do domínio dos especialistas na técnica galénica. Em regra as substâncias activas são doseadas de modo que a sua concentração na matriz acabada seja de 0,1 a 10% em peso referida a esta.
Os sistemas terapêuticos transcutâneos de acordo com a invenção são produzidos de preferência de modo que, além de uma camada de cobertura impermeável aos agentes de refor ço de penetração e eventualmente também à água, consistem tam= 6 =
bém numa matriz adesiva contendo a substância activa, aderente à camada de cobertura, a qual contém os agentes de reforço de penetração polar e não polar e uma camada de protecçao removível.
A forma mais simples de um sistema terapêuti co transcutâneo, que se designa por matriz adesiva-STT, pode ser preparado misturando-se uma solução da cola num dissolvente de baixo ponto de ebulição, com a substância activa ou mistura de substâncias activas, com os agentes de reforço de penetração polar e não polar, aplicando a mistura na forma de película sobre uma camada de cobertura impermeável aos agentes de reforço de penetração e eventualmente também à água, eliminando o dissolvente volátil por aquecimento e cobrindo o produto assim obtido com uma camada de protecção removível.
Os dissolventes apropriados para a dissolução da cola são por exemplo álcoois de baixo ponto de ebulição, tais como metanol, etanol ou isopropanol, cetonas de baixo ponto de ebulição, tais como acetona, hidrocarbonetos de baixo pon to de ebulição tais como hexano, ou ésteres de baixo ponto de ebulição como o acetato de etilo, assim como as misturas dos mesmos.
Este processo pode ser realizado preparando-se uma solução ou suspensão da substância activa, dos agentes de reforço de penetração e da cola num dissolvente volátil, sen do esta solução ou suspensão aplicada sobre uma camada de cober tura impermeável plana e, depois da secagem a cerca de 6θ° C até 90° C, dotando-a de uma camada de protecçao removível.
Como camadas de protecçao prestam-se todas as folhas que são correntemente empregues em sistemas terapêuticos transcutâneos com colas. Estas folhas são por exemplo cobertas com silicones ou polímeros fluorados.
Podem utilizar-se nestes sistemas, como camada de cobertura, por exemplo folhas de 10 a 100 pm de espessura de polietileno, PVC, PVDC ou os seus copolímeros, ou poliéste• res, eventualmente pigmentadas ou metalizadas. A camada conten do o medicamento, aplicada sobre aquela, tem de preferência uma espessura de 20 a 50θ pm. A libertação da substância activa é realizada de preferência através de uma superfície de 5 a , 2
100 cm .
Para os especialistas e evidente que os sistemas terapêuticos transcutâneos de acordo com a invenção também podem ser constituídos de uma forma essencialmente mais com plexa do que os sistemas de matriz simples anteriormente descri tos (Yie W. Chien: Transdermal Controlled Systemic Medications, Mareei Dekker, Inc., New York and Basel, 1987, Dr. Richard Baker: Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1934 to 1984 e Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984-1986 and Enhancers” Membrane Technology & Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025 (415) 328-2228). Todavia, isto não deve em regra conferir qualquer vantagem apreciável aos sistemas que justifiquem os elevados custos para a sua preparação·
Os exemplos de realização adiante servem para uma melhor elucidação da invenção:
Exemplo 1
A 100 g de uma solução a 50$ em peso de cola de silicone X7-45O2 (fabricante: Dow Corning Comp.) em hexano adicionam-se sucessivamente
3,00 g de 17 -estradiol
6,00 g de 1,2-propanodiol e
1,00 g de miristato de isopropilo.
A massa turva assim formada é em seguida pa_s sada por rolos num aparelho de aço inoxidável para se eliminarem as bolhas gasosas existentes.
Por meio de um dispositivo de revestimento de tipo lâmina sobre rolo a massa essencialmente isenta de bolhas gasosas é aplicada sobre uma folha de poliéster revestida por um polímero fluorado (Scotchpack^R^ 1022 da Firma 3 M, Minneapolis) ou sobre uma folha siliconada (Akrosil Silox B 54 da Firma Akrosil, Comp.) de modo que, depois da eliminação do = 8 =
dissolvente volátil a 65-75° θ durante 2 a 3 minutos, se forme folha de cobertura de poliester (Hytrel 6108 Folie 3θ pm - da Firma Bertek, Vermont/USA). 0 laminado assim obtido é cortado, por meio de um dispositivo de puncionamento, em adesivos indi2 2 2 f viduais de 5 cm , 10 cm e 20 cm de superfície, que são embalados numa folha de alumínio. Os adesivos, depois da remoção da folha de protecção, aderem à pele e podem ser utilizados para substituição de hormonas.
Exemplo 2
A 100 g de uma solução a 50% em peso de cola de acrilato Gelva^^ (fabricante: Monsanto Comp.) em acetato de etilo adicionam-se sucessivamente
3,00 g de 17 β-estradiol
6,00 g de ureia micronizada, dispersa em hexano, e
3,00 g de miristato de isopropilo
A massa turva assim obtida é em seguidapassa da por rolos num aparelho de aço inoxidável para se eliminarem as bolhas gasosas existentes.
Por meio de um dispositivo de cobertura do tipo lâmina sobre rolo a massa essencialmente isenta de bolhas gasosas e aplicada sobre uma folha de poliester revestida por um polímero fluorado (Scotchpack^R^ 1022 da Firma 3 M, Minneapolis) ou sobre uma folha siliconada (Akrosil Silox B 5 4· da Firma Akrosil, Comp.) de forma que depois da eliminação do dissolvente volátil a 65-75° C durante 2 a 3 minutos, se forme t i 2 uma película uniforme de 5θ S/m · Em seguida cobre-se com uma folha de revestimento de poliester (Hytrel 6108 Folie 30 pm - da Firma Bertek, Vermont/USA)· 0 laminado assim obtido á dividido, por meio de um dispositivo de puncionamento, em adesi2 2 2 t vos individuais de 5 cm , 10 cm e 20 cm de superfície, que são embalados numa folha de alumínio. Os adesivos, depois da remoção da folha de protecção, aderem à pele e podem ser utilizados para substituição de hormonas.
= 9 =
Exemplo 3
A 100 g de uma solução a 5θ% em peso de cola de silicone X7-4502 (fabricante: Dow Corning Comp.) em hexano adicionam-se sucessivamente
3,00 g de 17 ^-estradiol 5,00 g de ureia micronizada, dispersa em hexano, e 2,00 g de miristato de isopropilo.
A massa turva assim formada é em seguida passada por rolos num aparelho de aço inoxidável para se eliminarem as bolhas gasosas existentes.
Por meio de um dispositivo de revestimento do tipo lâmina sobre rolo a massa essencialmente isenta de bolhas gasosas é aplicada sobre uma folha de poliéster revestida como um polímero fluorado (Scotchpack^^ 1022 da Firma 3 M, Minneapolis) ou sobre uma folha siliconada (Akrosil Silox B 54 da Firma Akrosil, Comp.) de forma que depois da eliminação do dissolvente volátil a 65-75° 0 durante 2 a 3 minutos, se obtenha uma película uniforme de 5θ g/m · Em seguida cobre-se com uma folha de cobertura de poliéster (Hyprel 6108 Folie 3θ pm - da Firma Bertek, Vermont/USA). 0 laminado assim obtido é cortado por meio de um dispositivo de puncionamento em adesivos
2 2 individuais de 5 cm , 10 cm e 20 cm de superfície, que são embalados em folha de alumínio. Os adesivos, depois da remoção da folha de protecção, aderem à pele e podem ser utilizados para substituição de hormonas.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - 1* Sistema terapêutico transcutâneo caracterizado por conter um agente de reforço de penetração polar e um agente de reforço de penetração não polar insolúvel naquele, nu ma matriz adesiva contendo a substância activa.
    - 2» Sistema terapêutico transcutâneo de acordo
    10 = com a reivindicação 1 caracterizado por conter como agente de reforço de penetração polar um álcool polivalente ou ureia.
    - 3» -
    Sistema terapêutico transcutâneo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por conter como álcool polivalente 1,2-propanodiol, glicerina, sorbite, manite ou dulcite.
    - 4* -
    Sistema terapêutico transcutâneo de acordo com as reivindicações 1 a 3 caracterizado por conter como agente de reforço de penetração não polar um hidrocarboneto, um álcool, um ácido gordo ou um éster de ácido gordo, tendo em cada caso pelo menos 8 átomos de carbono.
    - 5» -
    Sistema terapêutico transcutâneo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por conter como éster de ácido gordo miristato de isopropilo.
    - 6» -
    Sistema terapêutico transcutâneo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 caracterizado por consistir numa camada de cobertura impermeável aos agentes de reforço de penetração e eventualmente também à água, numa matriz ade siva contendo a substância activa, aderente à camada de cobertura, a qual contém os agentes de reforço de penetração polar e não polar, e numa camada de protecção removível.
    - 7- Processo para a preparação de um sistema terapêutico transcutâneo de acordo com a reivindicação 6, caracte, rizado por se misturar uma solução da cola num dissolvente de baixo ponto de ebulição, com a substânaia activa ou mistura de substâncias activas, com os agentes de reforço de penetração polar e não polar, por se aplicar a mistura na forma de película sobre uma camada de cobertura impermeável aos agentes de refor. ço de penetração e eventualmente também à água, se eliminar por
    11 = calor o dissolvente volátil e se revestir o produto assim obti do com uma camada de protecção removível.
    A requerente reivindica as prioridades dos pedidos alemães apresentados em 30 de Julho de 1991 sob o número de série P41 25 611,5 e em ^5 de Março de 1992 sob o número de série P42 10 165.4.
PT100737A 1991-07-30 1992-07-29 Sistemas terapeuticos transcutaneos e processo para a sua preparacao PT100737B (pt)

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