WO2001003678A2 - Transdermales therapeutisches system zur anwendung von tolterodin - Google Patents

Transdermales therapeutisches system zur anwendung von tolterodin Download PDF

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WO2001003678A2 PCT/EP2000/006605 EP0006605W WO0103678A2 WO 2001003678 A2 WO2001003678 A2 WO 2001003678A2 EP 0006605 W EP0006605 W EP 0006605W WO 0103678 A2 WO0103678 A2 WO 0103678A2
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polyethylene
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tolterodine
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Hexal Ag
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    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches

Definitions

  • the invention relates to a drug-containing transdermal therapeutic system for the use of tolterodine, 5-hydroxymethyltolterodine and / or their pharmaceutically acceptable salts.
  • Tolterodine [(R) -N, N-diisopropyl-3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropylamine] is a new, very effective and competitive muscarinic receptor antagonist (parasympatholytic agent). It has great affinity and specificity for the muscarinic receptor. Tolterodine is used to treat bladder incontinence and other conditions caused by an unstable bladder. When tolterodine is administered orally, the active ingredient is rapidly absorbed in the gastrointestinal tract and subsequently undergoes extensive first-pass metabolism in the liver. The metabolism takes place in two ways: the oxidation of the 5-methyl group and the dealkylation on nitrogen. The absolute Bioavailability is 30-40% and the usual and recommended oral dose is 1-2 mg twice a day because the side effects caused by the metabolites such as dry mouth, visual disturbances, gastrointestinal difficulties etc. remain tolerable for the patient.
  • parasympatholytic agent parasympatholytic agent
  • transdermal therapeutic systems The great advantage of transdermal therapeutic systems is that the active ingredient has a direct systemic effect after permeation through the skin.
  • the required therapeutically effective dose can thus be significantly reduced and a constant blood plasma level of the active substance can be guaranteed.
  • the bioavailability can be increased considerably, the liver can be relieved and the side effects caused by the metabolites such as dry mouth, gastrointestinal difficulties and visual disturbances can be reduced to a minimum.
  • the simple and convenient use of plasters which remain fully effective for several days is also a major advantage for the patient. Since the system is applied externally, it can fulfill its intended function for a very long time without changing. This is absolutely impossible with oral systems, since they leave the organism after a day at the most due to the digestive activity.
  • transdermal therapeutic system containing tolterodine, 5-hydroxymethyltolterodine, their pharmaceutically acceptable salts or a mixture of these.
  • compositions of tolterodine or 5-hydroxymethyltolterodine are understood to mean acid addition salts. This is obtained by the reaction of the active ingredient in the free base form with pharmaceutically acceptable acids.
  • Pharmaceutically acceptable acids are inorganic acids (e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid) or organic acids (e.g.
  • solvates with the active ingredient.
  • Such solvates are, for example, hydrates, alcoholates and the like.
  • the preferred pharmaceutically acceptable salts can e.g. Tolterodine tartrate, especially tolterodine [(R, R) tartrate] and tolterodine hydrochloride
  • the transdermal therapeutic system of this invention can be a patch.
  • This plaster can be a matrix or membrane system which has an impermeable cover layer and a removable protective layer.
  • nylon come as an impermeable cover layer (Polyamide), nylon (polyamide) copolymer, polybutylene, polycarbonate, polyester, polyethylene terephthalate, thermoplastic polyester copolymer, polyethylene copolymer (high density), polyethylene (high-molecular-weight, high-density), polyethylene (intermediate-molecular-weight, high-density), polyethylene (linear low density), polyethylene (low density), polyethylene (medium density), polyethylene oxide, polyimide, polypropylene, polypropylene (coated
  • Polyester polyethylene, polypropylene, polysiloxane, polyacrylate, ethylene vinyl acetate, polyurethane, polyisobutene or paper, mostly coated with silicone and / or polyethylene, or a mixture of these, are suitable for the removable protective layer.
  • the amount of tolterodine, 5-hydroxymethyltolterodine, their pharmaceutically acceptable salts or a mixture thereof used in the transdermal therapeutic system according to the invention ranges from 0.5 to 80 mg.
  • the matrix patch consists of an impermeable cover layer, one or more self-adhesive matrix layer (s) containing the active ingredient and / or permeation promoter or one or more matrix layer (s) coated with a pressure sensitive adhesive and a removable protective layer.
  • the active ingredient contained in the matrix is tolterodine, 5-hydroxymethyltolterodine, their pharmaceutically acceptable salts or a mixture of these.
  • Medically customary matrix formers such as polyacrylate, silicone,
  • Polyisobutylene rubber, rubber-like synthetic homo-, co- or block polymers, butyl rubber, styrene / isoprene copolymer, polyurethanes, copolymers of ethylene,
  • Polysiloxanes, styrene / butadiene copolymer or a mixture of these, as provided in the prior art, are used.
  • Alkyl alcohol esters amine-resistant silicone in ethyl acetate or n-heptane, polyisobutylene / mineral oil or a mixture of these can be used.
  • a further embodiment according to the invention is a membrane system. This consists of an impermeable cover layer, an active substance-containing reservoir or a reservoir layer, a semipermeable membrane, an optional pressure-sensitive adhesive layer and a removable protective layer.
  • the reservoir contains tolterodine,
  • 5-hydroxymethyltolterodine its pharmaceutically acceptable salts or a mixture of these and / or permeation promoters, stabilizers, emulsifiers, thickeners and / or customary membrane system or reservoir plaster aids.
  • the reservoir or the reservoir layer lies between the cover layer and the membrane. If necessary, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose,
  • Carboxyvinylpolymer sodium plyoxylate, carboxymethyl cellulose or a mixture of these can be used.
  • the membrane which usually consists of inert polymers, in particular based on polypropylene, polyvinyl acetate, polyamide, ethylene-vinyl acetate copolymers and / or silicone, can have an effect on the release of the active ingredient.
  • a pressure-sensitive adhesive for example based on polyurethane, polyisobutylene, polyvinyl ether, silicone, polyacrylate or a mixture of these, can be selected for the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the silicone-based adhesive can be silicone adhesive that is based on two main components: a polymer or adhesive, in particular polysiloxane, and a tack-increasing resin.
  • the polysiloxane adhesive is usually with a crosslinker for the Adhesive, typically with a high molecular weight polydiorganosiloxane, and prepared with the resin to give a three-dimensional silicate structure using an appropriate organic solvent.
  • the admixture of the resin to the polymer is the most important factor in changing the physical properties of the polysiloxane adhesives; see.
  • Another example of a pressure sensitive silicone based adhesive is trimethylated silicon dioxide which has been treated with trimethylsiloxy terminated polydimethylsiloxane.
  • the acrylate-based adhesives can be any homopolymer, copolymer or terpolymer consisting of various acrylic acid derivatives.
  • the polyacrylate-based adhesives can be any homopolymer, copolymer or terpolymer consisting of various acrylic acid derivatives.
  • the polyacrylates can be polymers of one or more monomers of acrylic acids and other copolymerizable monomers.
  • the acrylate polymers can comprise copolymers of alkyl acrylates and / or methacrylates and / or copolymerizable secondary monomers or monomers with functional groups.
  • the acrylate polymer consists of at least 50% by weight of an acrylate, methacrylate, alkyl acrylate or alkyl methacrylate monomer, 0 to 20% of a functional monomer, copolymerizable with acrylate, and 0 to 50% of another monomer.
  • acrylate monomers such as e.g. Acrylic acid, methacrylic acid, butyl acrylate, butyl methacrylate, hexyl acrylate, hexyl methacrylate, isooctyl acrylate,
  • Tridecyl methacrylate listed, which can be polymerized alone or in a mixture.
  • acrylates such as, for example, acrylic acid, methacrylic acid, maleic acid, maleic anhydride, hydroxyethyl acrylate, hydroxypropyl acrylate, acrylamide, dimethylacrylamide, acrylonitrile, dimethylaminoethyl acrylate, dimethylaminoethyl methacrylate, tert.-
  • Butylaminoethyl acrylate, ter.-butylaminoethyl methacrylate, methoxyethyl acrylate, vinyl acetate and methoxyethyl methacrylate can be used for the copolymerization.
  • pressure-sensitive acrylates which are suitable for the invention are, ed nd in Sata's Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology "Acrylic Adhesives" 2., Pp. 396-456 (D. Sata, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989).
  • Mono- and / or polyhydric aliphatic, cycloaliphatic and / or aromatic-aliphatic alcohols each with up to eight C atoms, e.g. Ethanol, 1, 2-propanediol, dexpanthenol and / or polyethylene glycol; Alcohol / water mixtures; saturated and / or unsaturated fatty alcohols, each with 8-18 C atoms; terpenes; e.g. Cineol, Carveol, Menthon, Trepineol, Verbenon, Menthol, Limonen, Thymol, Cymen,
  • C atoms e.g. Ethanol, 1, 2-propanediol, dexpanthenol and / or polyethylene glycol
  • Alcohol / water mixtures saturated and / or unsaturated fatty alcohols, each with 8-18 C atoms
  • terpenes e.g. Cineol, Carveol, Menthon, Trepineo
  • Terpinen-4-ol, neomenthol, geraniol, fenchone Mixtures of terpenes and ethanol and / or propylene glycol; tea tree oil; saturated and / or unsaturated cyclic ketones; Alkyl methyl sulfoxides; saturated and / or unsaturated fatty acids, each with 8-18 C atoms; their esters and salts; natural vitamin E; synthetic vitamin E and / or vitamin E derivatives; Sorbitan fatty acid esters and ethoxylated sorbitan fatty acid esters; Azone (laurocapram); Azone mixed with alcohol; Urea; 1-alkylpyrrolidone; Block copolymers of polyethylene glycol and dimethylsiloxane with a cationic group at one end; Folate polyethylene glycol liposome, proliposome; Polyoxyethylene 10 stearyl ether; Mixture of polyoxyethylene 10 stearyl ether and glyceryl dilaurate;
  • 1st step 50 g of tolterodine are abs in 950 g of a mixture of ethanol. 65% (V / G), glycerin 20% (V / G), Copherol F1300 10% (V / G) and hydroxypropyl cellulose 1% (V / G) dissolved with stirring.
  • Step 2 an acrylate adhesive (ERA 1, Adhesives Research) is dissolved in sufficient ethyl acetate, depending on its dry weight, to produce an approx. 60% solution.
  • the coating solution is spread on a siliconized PET film and at
  • a microporous membrane eg CoTran 9711, 3 M Medica is then laminated onto the matrix.
  • step 3 The solution is supplied via a peristaltic pump.
  • the laminate from step 2 is welded to a filler opening with a heat-sealable protective film.
  • step 1 Filling with 400 ⁇ 5% mg of solution (step 1), the reservoir is sealed by sealing and the TTS is punched out. Amount of substances per TTS:
  • Copherol F1300 76 mg

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein wirkstoffhaltiges transdermales System zur Anwendung von Tolterodin, 5-Hydroxymethyltolterodin, deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder ein Gemisch aus diesen.

Description

Transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Tolterodin
Die Erfindung betrifft ein wirkstoffhaltiges transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Tolterodin, 5-Hydroxymethyltolterodin und/ oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen.
Tolterodin [(R )-N,N-Diisopropyl-3-(2-Hydroxy-5-Methylphenyl)-3-Phenylpropylamin] ist ein neuer, sehr wirksamer und kompetitiver Muscarinrezeptor-Antagonist (Parasympatholytika). Er besitzt eine große Affinität und Spezifität für den Muscarinrezeptor. Tolterodin wird zur Behandlung von Blaseninkontinenz und anderen Beschwerden, deren Ursache in einer instabilen Blase zu suchen sind, verwendet. Bei der oralen Verabreichung von Tolterodin erfolgt eine rasche Absorption des Wirkstoffes im Gastrointestinaltrakt und eine anschließende umfassende „First-Pass"-Metabolisierung in der Leber. Die Metabolisierung erfolgt über zwei Wege: die Oxidation der 5- Methylgruppe und die Dealkylierung am Stickstoff. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 30-40 %. Die übliche und empfohlene orale Dosis beträgt 1-2 mg zweimal pro Tag, da somit die Nebenwirkungen, hervorgerufen durch die Metaboliten, wie Mundtrockenheit, Sehstörungen, Magen-Darm- Schwierigkeiten etc. für den Patienten erträglich bleiben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es nun, eine Darreichungsform, enthaltend Tolterodin, 5-Hydroxymethyltolterodin und/ oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze, bereitzustellen, bei der die Nachteile bisher angewandter oraler oder intravenöser Darreichungsformen vermieden werden können. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß der Wirkstoff Tolterodin, dessen Derivat 5-Hydroxymethyltolterodin und deren Salze in einem Maße hautdurchgängig sind, daß mit ihnen wirksame, effektive transdermale therapeutische Systeme hergestellt werden können, was aufgrund der Molekülstruktur nicht zu erwarten war.
Der große Vorteil von transdermalen therapeutischen Systemen besteht darin, daß der Wirkstoff nach der Permeation durch die Haut direkt systemisch zur Wirkung kommt. Die erforderliche therapeutisch wirksame Dosis kann somit deutlich verringert und ein konstanter Blutplasmaspiegel des Wirkstoffes garantiert werden. Durch Umgehung der, in diesem Fall stark ausgeprägten, hepatischen Metabolisierung des Wirkstoffes kann die Bioverfügbarkeit beträchtlich gesteigert, die Leber entlastet und die durch die Metaboliten hervorgerufenen Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Magen-Darm- Schwierigkeiten und Sehstörungen auf ein Minimum reduziert werden. Die, im Gegensatz zur oralen Darreichung, einfache und bequeme Anwendung von Pflastern, die über mehrere Tage ihre volle Wirksamkeit beibehalten, ist ebenfalls ein wesentlicher Vorteil für den Patienten. Da das System extern appliziert wird, kann es ohne Wechsel sehr lange seine ihm zugedachte Funktion erfüllen. Dies ist mit oralen Systemen schlechterdings unmöglich, da sie durch die Verdauungstätigkeit nach längstens einem Tag den Organismus verlassen.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird nun durch ein transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an Tolterodin, 5-Hydroxymethyltolterodin, deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder einem Gemisch von diesen gelöst.
Unter pharmazeutisch unbedenklichen Salzen von Tolterodin oder 5-Hydroxymethyltolterodin werden Säureadditionssalze verstanden. Diese erhält man durch die Reaktion des in der freien Basenform vorliegenden Wirkstoffes mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren. Pharmazeutisch unbedenkliche Säuren sind anorganische Säuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure) oder organische Säuren (z.B. Essig-, Propion-, Hydroxyessig-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malein-, Malon-, Bernstein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon-, p- Toluolsulfon-, Cyclohexansulfamin-, Salicyl-, p-Aminosalicyl- und Pamoasäure). Ebenso als Säureadditionssalze werden Solvate mit dem Wirkstoff bezeichnet. Derartige Solvate sind z.B. Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Die bevorzugten pharmazeutisch unbedenklichen Salze können z.B. Tolterodintartrat, insbesondere Tolterodin[(R,R)-tartrat] und Tolterodin-Hydrochlorid sein
Das transdermale therapeutische System dieser Erfindung kann ein Pflaster darstellen. Bei diesem Pflaster kann es sich um ein Matrix- oder Membransystem handeln, welches eine undurchlässige Deckschicht und eine abziehbare Schutzschicht aufweist.
Als undurchlässige Deckschicht kommen Folien aus Acetal, Acrylat, Acrylonitril-Butadien- Styrol, Acrylonitril (Methyl Methacrylat) Copolymer, Acrylonitril Copolymer, Ethylen Ethyl Acrylat, Ethylen Methyl Acrylat, Ethylen Vinyl Acetat, Ethylen Vinyl Acetat Copolymer, Ethylen Vinylalkohol Polymer, Ionomere, Nylon (Polyamid), Nylon (Polyamid) Copolymer, Polybutylen, Polycarbonat , Polyester, Polyethylenterephthalat, thermoplastisches Polyester Copolymer, Polyethylen Copolymer (high density), Polyethylen (high-molecular-weight, high- density), Polyethylen (intermediate-molecular-weight, high-density), Polyethylen(linear low density), Polyethylen (low density), Polyethylen (medium density), Polyethylenoxid, Polyimid, Polypropylen, Polypropylen (coated), Polypropylen (oriented), Polystyrol, Polyurethan, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid und/ oder Styrol- Acrylonitril in Frage, die bei Bedarf metallisiert oder pigmentiert werden können.
Für die abziehbare Schutzschicht kommen Polyester, Polyethylen, Polypropylen, Polysiloxan, Polyacrylat, Ethylenvinylacetat, Polyurethan, Polyisobuten oder Papier, meistens mit Silikon- und /oder Polyethylen beschichtet, oder ein Gemisch aus diesen in Betracht.
Die in dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System eingesetzte Menge an Tolterodin, 5-Hydroxymethyltolterodin, deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder einem Gemisch von diesen reicht von 0,5 bis 80 mg.
Das Matrixpflaster besteht aus einer undurchlässigen Deckschicht, aus einer oder mehreren den Wirkstoff und/ oder Permeationsförderer enthaltenden, selbstklebenden Matrixschicht(en) oder einer oder mehreren Matrixschicht(en), die mit einem Haftkleber beschichtet sind und einer abziehbaren Schutzschicht. Bei dem in der Matrix enthaltenen Wirkstoff handelt es sich um Tolterodin, 5-Hydroxymethyltolterodin, deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder einem Gemisch von diesen.
Für die Matrix werden die medizinisch üblichen Matrixbildner wie Polyacrylat, Silikon,
Polyisobutylen, Kautschuk, kautschukähnliche synthetische Homo-, Co- oder Blockpolymere, Butylkautschuk, Styrol/ Isopren- Copolymerisat, Polyurethane, Copolymere des Ethylens,
Polysiloxane, Styrol/ Butadien- Copolymerisat oder ein Gemisch aus diesen, wie sie im Stand der Technik vorgesehen werden, verwendet.
Als Kleber kann Polydimethylsiloxan, Polyacrylate, Polyisobutylen, Polyacrylat mit C - C10
Alkylalkoholestern, amminrestistentes Silikon in Ethylacetat oder n-Heptan, Polyisobutylen/ Mineralöl oder ein Gemisch aus diesen verwendet werden.
Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform stellt ein Membransystem dar. Dieses besteht aus einer undurchlässigen Deckschicht, einem wirkstoffhaltigen Reservoir oder einer Reservoirschicht, einer semipermeablen Membran, einer fakultativen Haftklebeschicht und einer abziehbaren Schutzschicht. Das Reservoir enthält Tolterodin,
5-Hydroxymethyltolterodin, deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze oder ein Gemisch von diesen und/ oder Permeationsförderer, Stabilisatoren, Emulgatoren, Verdickungsmittel und/ oder übliche Membransystem- bzw. Reservoirpflaster- Hilfsmittel. Das Reservoir bzw. die Reservoirschicht liegt zwischen der Deckschicht und der Membran. Als Gelbildner können bei Bedarf Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose,
Carboxyvinylpolymer, Natrium- Plyoxilat, Carboxymethylcellulose oder ein Gemisch aus diesen verwendet werden.
Die Membran, die üblicherweise aus inerten Polymeren, insbesondere auf Basis von Polypropylen, Polyvinylacetat, Polyamid, Ethylen- Vinylacetat- Copolymeren und/ oder Silikon, besteht, kann je nach Porengröße eine die Wirkstoffreisetzung kontrollierende Wirkung haben.
Für die Haftklebeschicht kann man ein druckempfindliches Klebemittel beispielsweise auf Polyurethanbasis, Polyisobutylenbasis, Polyvinyletherbasis, Siliconbasis, Polyacrylatbasis oder ein Gemisch aus diesen wählen.
Bei dem Klebemittel auf Silkonbasis kann es sich um Silikonkleber handeln, welche auf zwei Hauptbestandteilen basieren: Ein Polymer oder Klebstoff, insbesondere Polysiloxan, und ein tackerhöhendes Harz. Der Polysiloxankleber ist gewöhnlich mit einem Vernetzer für den Kleber, typischerweise mit einem hochmolekularen Polydiorganosiloxan, und mit dem Harz zubereitet, um über ein angemessenes organisches Lösungsmittel eine dreidimensionale Silikatstruktur zu ergeben. Die Zumischung des Harzes zu Polymer ist der wichtigste Faktor, um die physikalischen Eigenschaften der polysiloxanen Kleber zu ändern; vgl. beispielsweise Sobieski, et al., „Silicone Pressure Sensitive Adhesives", Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 508-517 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New sive Technology, 2nd ed., pp. 508-517 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989).
Ein weiteres Beispiel für ein druckempfindliches Klebemittel auf Silikonbasis ist trimethyliertes Siliciumdioxid, das mit Polydimethylsiloxan mit endständigen Trimethylsiloxy- Gruppen behandelt worden ist.
Bei den Klebemitteln auf Acrylatbasis kann es sich um ein beliebiges Homopolymer, Copolymer oder Terpolymer, bestehend aus verschiedenen Acrylsäurederivaten handeln.
Bei den Klebemitteln auf Polyacrylatbasis kann es sich um ein beliebiges Homopolymer, Copolymer oder Terpolymer, bestehend aus verschiedenen Acrylsäurederivaten handeln.
So können die Polyacrylate Polymere eines oder mehrerer Monomere von Acrylsäuren und anderen copolymerisierbaren Monomeren sein. Außerdem können die Acrylatpolymere Copolymere von Alkylacrylaten und/ oder -methacrylaten und/ oder copolymerisierbaren sekundären Monomeren oder Monomeren mit funktioneilen Gruppen umfassen. Verändert man den Betrag jeder Sorte, die als Monomer hinzugefügt ist, können die kohäsiven Eigenschaften der daraus resultierenden Acrylatpolymere verändert werden. Im allgemeinen besteht das Acrylatpolymer aus mindestens 50 Gew.-% eines Acrylat-, Methacrylat-, Alkylacrylat- oder Alkylmethacrylat-Monomers, 0 bis 20 % eines funktionellen Monomers, copolymerisierbar mit Acrylat, und 0 bis 50 % eines anderen Monomeren.
Im folgenden sind verschiedene Acrylatmonomere, wie z.B. Acrylsäure, Methacrylsäure, Butylacrylat, Butylmethacrylat, Hexylacrylat, Hexylmethacrylat, Isooctylacrylat,
Isooctylmethacrylat, Glycidylmethacrylat, 2-Hydroxyethylacrylat, Methylacrylat,
Methylmethacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, 2-Ethylhexylmethacrylat, Decylacrylat, Decylmethacrylat, Dodecylacrylat, Dodecylmethacrylat, Tridecylacrylat und
Tridecylmethacrylat, aufgeführt, die alleine oder in Mischung polymerisiert werden können.
Zusätzlich können funktioneile Monomere, die mit den oben genannten Acrylaten copolymerisierbar sind, wie beispielsweise Acrylsäure, Methacrylsäure, Maleinsäure, Maleinanhydrid, Hydroxyethylacrylat, Hydroxypropylacrylat, Acrylamid, Dimethylacrylamid, Acrylnitril, Dimethylaminoethylacrylat, Dimethylaminoethylmethacrylat, tert.-
Butylaminoethylacrylat, ter.-Butylaminoethylmethacrylat, Methoxyethylacrylat, Vinylacetat und Methoxyethylmethacrylat, zur Copolymerisierung eingesetzt werden.
Weiter Einzelheiten und Beispiele für druckempfindliche Acrylate, welche für die Erfindung geeignet sind, sind in Satas Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology „Acrylic Adhesives", 2nd ed., pp. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989) beschrieben.
Als Permeationsförderer lassen sich ein- und/oder mehrwertige aliphatische, cycloaliphatische und /oder aromatisch- aliphatische Alkohole mit jeweils bis zu acht C- Atomen, z.B. Ethanol, 1 ,2-Propandiol, Dexpanthenol und/ oder Polyethylenglykol; Alkohol/ Wasser- Gemische; gesättigte und/ oder ungesättigte Fettalkohole mit jeweils 8- 18 C- Atomen; Terpene; z.B. Cineol, Carveol, Menthon, Trepineol, Verbenon, Menthol, Limonen, Thymol, Cymen,
Terpinen-4-ol, Neomenthol, Geraniol, Fenchon; Gemische aus Terpenen und Etanol und/ oder Propylenglykol; Teebaumöl; gesättigte und/ oder ungesättigte cyclische Ketone; Alkyl- Methylsulfoxide; gesättigte und/ oder ungesättigte Fettsäuren mit jeweils 8- 18 C- Atomen; deren Ester und Salze; natürliches Vitamin E; synthetisches Vitamin E und/ oder Vitamin E- Derivate; Sorbitanfettsäureester und ethoxylierte Sorbitanfettsäureester; Azone (Laurocapram); Azone gemischt mit Alkoholen; Harnstoff; 1-Alkylpyrrolidon; Blockcopolymere von Polyethylenglykol und Dimethylsiloxan mit kationischer Gruppe an einem Ende; Folat-Polyethylenglykol-Liposom, Proliposom; Polyoxyethylen-10-stearylether; Gemisch aus Polyoxyethylen-10-stearylether und Glyceryldilaurat; Dodecyl-2-(N,N- dimethylamino)-propanoltetradecanoat und/ oder Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)-propianat; N-Acetylprolinatester mit > 8 C-Atomen; nichtionische Tenside, z.B. Laurylether, Ester von Polyoxyethylen; Ethosom (Phospholipidvesikel); Dimethyl(arylimino)sulfuran; Gemisch aus Ölsäureanaloga und Propylenglykol; Gemisch aus Padimat O, Oktylsalicylat, Oktylmethoxycinnimat, Laurocapram; Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat oder ein Gemisch aus Einzelkomponenten verwenden.
Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert ohne aber den Erfindungsumfang damit einzuschränken.
Beispiel 1 (Matrix- Pflaster)
Es werden 1,6 g Tolterodin in 75 g Aceton gelöst und mit 8 g Copherol F1300 und 8 g Propylenglykol versetzt. Die klare Lösung wird zu 127,3 g eines ca. 49%igen Acrylat- Copolymeren (Duro- Tak 387-2287, Nat. Starch & Chemical B.V.) gegeben und gerührt. Die homogene Lösung wird auf einer silikonisierten Polyesterfolie (z.B. 75μm) oder auf silikonisiertem Papier ausgestrichen und bei 35 °C bis 85 °C getrocknet, so daß ein Matrix- Trockengewicht von 80 ± 10 % g/m2 erhalten wird. Auf die Matrixseite wird anschließend die abziehbare Schutzschicht (z.B. Polyester 15 μm) kaschiert. Es werden TTS mit einer Fläche von 10 cm2 ausgestanzt.
Beispiel 2 (Reservoir-Pflaster)
1. Schritt: 50 g Tolterodin werden in 950 g einer Mischung aus Ethanol abs. 65% (V/G), Glycerin 20% (V/G), Copherol F1300 10% (V/G) und Hydroxypropylcellulose 1% (V/G) unter rühren gelöst.
2. Schritt: ein Acrylatkleber (ERA 1, Adhesives Research) wird in Abhängigkeit von seinem Trockengewichtsanteil in soviel Ethylacetat gelöst, daß eine ca. 60%ige Lösung entsteht. Die Beschichtungslösung wird auf einer silikonisierten PET- Folie ausgestrichen und bei
35 °C bis 85 °C getrocknet, so daß ein Matrix- Trockengewicht von 50 ± 10 % g/m2 erhalten wird. Auf die Matrix wird anschließend eine mikroporöse Membran (z.B. CoTran 9711, 3 M Medica) kaschiert.
3. Über eine Schlauchpumpe wird die Verumlösung zugeführt. Das Laminat aus Schritt 2 wird mit einer heißsiegelfähigen Schutzfolie bis auf eine Einfüllöffhung verschweißt. Nach
Befüllen mit 400 ± 5% mg an Verumlösung (Schritt 1) wird das Reservoir durch Siegeln verschlossen und das TTS ausgestanzt. Menge der Substanzen je TTS:
Tolterodin: 20mg
Ethanol abs.: 220 mg
Copherol F1300: 76 mg
Glycerin: 80 mg
Hydroxypropylcellulose : 4 mg

Claims

Patentansprüche
1. Transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an Tolterodin, dessen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, Derivaten oder einem Gemisch aus diesen.
2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 , gekennzeichnet durch Tolterodin und/ oder Tolterodintartrat und/ oder Tolterodinhydrochlorid und/ oder 5- Hydroxymethyltolterodin als Wirkstoff.
3. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Form eines Pflasters mit einer undurchlässigen Deckschicht und einer abziehbaren Schutzschicht, insbesondere in Form eines Matrix- oder Membransystems.
4. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch eine Deckschicht auf Basis von Acetal, Acrylat, Acrylonitril-Butadien-Styrol, Acrylonitril
(Methyl Methacrylat) Copolymer, Acrylonitril Copolymer, Ethylen Ethyl Acrylat, Ethylen Methyl Acrylat, Ethylen Vinyl Acetat, Ethylen Vinyl Acetat Copolymer, Ethylen Vinylalkohol Polymer, Ionomere, Nylon (Polyamid), Nylon (Polyamid) Copolymer, Polybutylen, Polycarbonat , Polyester, Polyethylenterephthalat, thermoplastisches Polyester Copolymer, Polyethylen Copolymer (high density), Polyethylen (high-molecular-weight, high-density), Polyethylen (intermediate-molecular-weight, high-density), Polyethylen(linear low density), Polyethylen (low density), Polyethylen (medium density), Polyethylenoxid, Polyimid, Polypropylen, Polypropylen (coated), Polypropylen (oriented), Polystyrol, Polyurethan, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid und/ oder Styrol- Acrylonitril in Frage, die gegebenenfalls metallisiert oder pigmentiert sein können.
5. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch eine abziehbare Schutzschicht auf Basis von Polyester, Polyethylen, Polypropylen, Polysiloxan, Polyacrylat, Ethylenvinylacetat, Polyurethan, Polyisobuten oder Papier, gegebenenfalls mit Silikon- und /oder Polyethylen beschichtet.
6. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Matrixsystem mit
■ einer undurchlässigen Deckschicht,
■ einer oder mehreren wirkstoffhaltigen selbstklebenden Matrixschicht(en) oder einer oder mehreren wirkstoffhaltigen Matrixschicht(en), die mit einem Haftkleber beschichtet sind,
■ einer abziehbaren Schutzschicht und
■ Tolterodin, 5-Hydroxymethyltolterodin, deren pharmazeutisch verträglichen Salzen oder ein Gemisch aus diesen als Wirkstoff handelt.
7. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch eine Matrixschicht auf Basis von Polyacrylat, Silikon, Polyisobutylen, Kautschuk, kautschukähnliche synthetische Homo-, Co- oder Blockpolymere, Butylkautschuk, Styrol/ Isopren- Copolymerisat, Polyurethane, Copolymere des Ethylens, Polysiloxane, Styrol/ Butadien- Copolymerisat oder ein Gemisch aus diesen.
8. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Membransystem mit
■ einer undurchlässigen Deckschicht,
■ einem wirkstoffhaltigen Reservoir oder einer wirkstoffhaltigen Reservoirschicht, ■ einer mikroporösen oder semipermeablen Membran,
■ einer fakultativen Haftklebeschicht,
■ Tolterodin, 5-Hydroxymethyltolterodin, deren pharmazeutisch verträglichen Salzen oder ein Gemisch aus diesen als Wirkstoff handelt. 9. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch bekannte Emulgatoren, Verdickungsmittel und/ oder bekannte Membransystem- Hilfsmittel. 10. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 9, gekennzeichnet durch Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxyvinylpolymer, Natrium- Plyoxlat, Carboxymethylcellulose oder ein Gemisch aus diesen als Verdickungsmittel. 11. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 8, 9 oder 10, gekennzeichnet durch eine Membran auf Basis inerter Polymere, insbesondere Polypropylen, Polyvinylacetat, Polyamid, Ethylen- Vinylacetat- Copolymeren, Silikon oder ein Gemisch aus diesen.
2. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen Permeationsförderer, insbesondere ein- und/oder mehrwertige aliphatische, cycloaliphatische und /oder aromatisch- aliphatische Alkohole mit jeweils bis zu acht C- Atomen; Alkohol/ Wasser- Gemische; gesättigte und/ oder ungesättigte Fettalkohole mit jeweils 8- 18 C- Atomen; Terpene; Gemische aus Terpenen und Etanol und/ oder Propylenglykol; Teebaumöl; gesättigte und/ oder ungesättigte cyclische Ketone; Alkyl- Methylsulfoxide; gesättigte und/ oder ungesättigte Fettsäuren mit jeweils 8- 18 C- Atomen; deren Ester und Salze; natürliches Vitamin E; synthetisches Vitamin E und/ oder Vitamin E- Derivate; Sorbitanfettsäureester und ethoxylierte Sorbitanfettsäureester; Azone (Laurocapram); Azone gemischt mit Alkoholen; Harnstoff; 1 -Alkylpyrrolidon;
Blockcopolymere von Polyethylenglykol und Dimethylsiloxan mit kationischer Gruppe an einem Ende; Folat-Polyethylenglykol-Liposom, Proliposom; Polyoxyethylen-10- stearylether; Gemisch aus Polyoxyethylen-10-stearylether und Glyceryldilaurat; Dodecyl-2- (N,N-dimethylamino)-propanoltetradecanoat und/ oder Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)- propianat; N-Acetylprolinatester mit > 8 C-Atomen; nichtionische Tenside; Ester von
Polyoxyethylen; Ethosom (Phospholipidvesikel); Dimethyl(arylimino)sulfuran; Gemisch aus Ölsäureanaloga und Propylenglykol; Gemisch aus Padimat O, Oktylsalicylat, Oktylmethoxycinnimat, Laurocapram; Isopropylmyristat; Isopropylpalmitat oder ein Gemisch aus Einzelkomponenten.
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