JP2001514226A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JP2001514226A5 JP2001514226A5 JP2000508368A JP2000508368A JP2001514226A5 JP 2001514226 A5 JP2001514226 A5 JP 2001514226A5 JP 2000508368 A JP2000508368 A JP 2000508368A JP 2000508368 A JP2000508368 A JP 2000508368A JP 2001514226 A5 JP2001514226 A5 JP 2001514226A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- active substance
- scopolamine
- storage layer
- adhesive
- layer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 43
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 28
- 230000001070 adhesive Effects 0.000 description 26
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 25
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 25
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N Scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 25
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 25
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 18
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 18
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 15
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 13
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 5
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 4
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 3
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N Oleyl alcohol Chemical group CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000011068 load Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 2
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 1
- 206010013781 Dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 229910008069 Si-O-H Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910008051 Si-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910006358 Si—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910006283 Si—O—H Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100640 Transdermal System Drugs 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Description
【書類名】 明細書
【発明の名称】 活性物質スコポラミン塩基を含有する経皮的治療システム
【特許請求の範囲】
【請求項1】 活性物質スコポラミン塩基を含有し、柔軟で、活性物質に対して不透過性の裏当て層、活性物質含有貯蔵層、制御膜、前記システムを皮膚に貼付するための感圧接着層、および活性物質に対して同様に不透過性であり、貼付前に取り外す保護フィルムまたはシートを含む経皮的治療システムであって、
− 前記貯蔵層および感圧接着層は、ベースポリマーとしての自己接着性アミノ抵抗性シリコンポリマーからなり、
− 前記制御膜は、エチレンビニルアセテートコポリマーからなり、
− 前記スコポラミン塩基の一部が、結晶状態で少なくとも貯蔵層に存在することを特徴とする経皮的治療システム。
【請求項2】 前記制御膜は、ビニルアセテート含有量が4.5〜19%、膜厚が30〜100μmであることを特徴とする請求項1に記載の経皮的治療システム。
【請求項3】 前記貯蔵層は、スコポラミン塩基の含有量が1.0〜2.5mg(w/w)、好ましくは1.5〜2.0mgであることを特徴とする請求項1または2に記載の経皮的治療システム。
【請求項4】 前記感圧接着層は、スコポラミン塩基の含有量が0.2〜1.0mg(w/w)、好ましくは0.2〜0.7mgであることを特徴とする請求項1または2に記載の経皮的治療システム。
【請求項5】 前記貯蔵層および前記感圧接着層の双方は、ヒトの皮膚を通る透過速度を上昇させる物質、好ましくは脂肪酸または脂肪アルコールを含有することを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項もしくは複数の項に記載の経皮的治療システム。
【請求項6】 前記透過エンハンサーがオレイン酸であることを特徴とする請求項5に記載の経皮的治療システム。
【請求項7】 前記透過エンハンサーがオレイルアルコールであることを特徴とする請求項5に記載の経皮的治療システム。
【請求項8】 請求項1〜7に記載のスコポラミン含有パッチの製造方法であって、前記活性物質含有層の製造方法は下記工程を含む:
a) スコポラミン塩基をアミノ抵抗性シリコン接着剤の溶液中に懸濁させ、
b) 懸濁液を好適なフィルムまたはシート上にコーティングし、
c) 前記スコポラミン塩基の融点以下の温度で前記溶媒を除去する。
【発明の詳細な説明】
【0001】
本発明は、活性物質スコポラミン塩基を含有し、柔軟で、活性物質に対して不透過性の裏当て層、活性物質含有貯蔵層、制御膜、前記システムを皮膚に貼付するための感圧接着層、および活性物質に対して同じく不透過性の、貼付前に取り外す保護フィルムまたはシートを含む経皮的治療システムに関する。
【0002】
スコポラミンは、パッチを利用して経皮適用して全身作用させるのに好適な物質として知られている。スコポラミンはいわゆる鎮吐剤(antiemetic)であり、例えば旅行中にバランスの変化を繰り返し受けること等によって生じる吐気や嘔吐を防止するために好ましく使用される。
【0003】
経皮投薬の治療上の利点は、活性物質がゆっくりと、持続的に、かつ制御されながら、経皮システムを介して供給されることにある。それによって、スコポラミンのための比較的狭い治療窓(therapeutic window)に確実に到達させることができる。また一方で、過量投与により誘発される副作用、例えば、口渇、吐気、光に対する過敏症等をきたす恐れもなく、治療的に有効な血漿濃度に調整することができる。
【0004】
米国特許第3,797,494号明細書は、スコポラミンを投与して全身作用させるのに使用される既知の経皮的治療システムを記載している。それは実質的に、裏当て層、活性物質貯蔵層、微少多孔質膜、同様に活性物質を含有する皮膚接着層、および使用前に取り外す保護フィルムを含む。前記貯蔵層および皮膚接着層は、ポリイソブチレンとミネラルオイルの混合物を含有し、前記ポリイソブチレンは、様々な分子量のものを含む。前記活性物質は、粘性液として前記混合物中に分散している。
【0005】
しかし、これを基に活性物質含有成分が作られている経皮システムには重大な欠点がある。特定の条件のもとで、活性物質は自然に結晶化し、パッチ中でのその活性物質の生物学的利便性(bioavailability)に否定的な影響をもたらし、それを完全に除去してしまう可能性がある。米国特許第4,832,953号明細書は、その不安定性の原因と結果を非常に詳細に記載している。前記明細書は、既にひとまとめにしたパッチを続いて加熱処理することによって、結晶化を防ぐことを可能とする方法を記載している。しかし、この方法の結果は、相変わらず不安定かつ制御不可能なものである。上記文献にあげられた指摘によれば、望ましくない結晶化に関係しているのは特にスコポラミン水和物である。
【0006】
不定の条件のもとで、製造後の予測不可能な時点で、同時に生物学的利便性に否定的な影響を及ぼしながら、経皮投与方式に含有される活性物質がその凝集状態を変化させる場合、この欠点はもっとも重大なものになる。
【0007】
DE−OS 4438989は、スコポラミン塩基を含む、ポリアクリレート接着剤をベースとするシステムを記載している。前記システムにおいては、飽和限界以下の濃度であれば活性物質は完全に溶解することから、活性物質の再結晶を防いでいる。ここでの欠点は、活性物質が一次(the first order)の速度(kinetics)で体内に供給されること、ならびにその結果として、活性物質負荷が1.5〜2mgであれば、透過速度は3日の貼付期間の間に減少し、その結果として一定でないということである。活性物質負荷が高い場合においてのみ、活性物質の放出が適用期間を通して十分に一定となるだろう。しかし、それは依然としてゼロオーダーのカイネティクスに従っておこることはない。また、膜を使用することによって問題を解決することはできない。なぜなら、これはカイネティクスの種類ではなく、放出速度に影響を及ぼすからである。
【0008】
この技術水準から出発して、本発明は、従来技術におけるパッチの上記欠点を排除した、請求項1の導入部分に記載の種類の活性物質スコポラミン塩基を含む経皮的治療システムであって、特に、
a.活性物質の再結晶を確実に防ぐ
b.活性物質の負荷が2mgを超えず、かつ十分な放出速度にする
c.活性物質が皮膚を透過するバランスが確立された後は、所定の貼付期間、放出速度を一定にし、血漿濃度を一定にする経皮的治療システムを提供することを目的とする。
【0009】
驚くべきことに、上記の活性物質として、スコポラミン塩基を含む経皮的治療システムにおいては、本発明のはじめで述べたように、この目的は下記特徴を有する本発明によって達成される。
【0010】
− 前記貯蔵層ならびに感圧接着層が、ベースポリマーとしての自己接着性アミノ抵抗性シリコンポリマーからなり、
− 前記制御膜がエチレンビニルアセテートコポリマーからなり、ならびに
− 前記スコポラミン塩基の一部が、結晶状態で少なくとも貯蔵層に存在する。
【0011】
そのようなパッチが通常消耗するまでの間の一定期間、例えば3日間、一定の活性物質を供給させ得るためには、パッチが消耗するまでの間に、貯蔵層中の活性物質の熱力学活性を大きく減少させるべきではない。これを達成するために、貯蔵層、接着層にそれぞれ含有されているスコポラミン塩基の溶解部分の濃度は一定でなければならない。これは、活性物質の一部が最初は溶解していない状態で存在し、貼付期間中だけ持続的に溶解する場合にのみ達成され得る。驚くべきことに、上記目的のために、シリコン接着剤が十分だが高すぎないスコポラミン塩基の溶解度を有する最適なベースポリマーを構成することがわかった。アミノ抵抗性シリコン接着剤は、それがフリーのSi−O−H基(free Si-O-H groups)をもたないことを特徴とする。前記アミノ抵抗性シリコン類を得るために、通常のシリコン接着剤に含有されている前記Si−O−H基を、特別な製造工程において、Si−O−CH3基に変換する。そのような接着剤は、EP−A0180377に記載されている。
【0012】
さらに、シリコン接着剤は、例えば、n−ヘプタン等の無極性溶媒に容易に溶けるが、一方で無極性溶媒はスコポラミン塩基を溶かす性能が極めて悪い。その結果、シリコン接着剤をベースポリマーとして使用する場合、前記活性物質を完全に溶解させずに、シリコン接着剤の溶液中に前記活性物質を組み込むことが可能となる。この場合、溶媒の除去に適用され得る温度は、スコポラミン塩基の融点より低くなければならない。そうでなければ、前記活性物質はサブクール溶融(subcooled melt)の状態で接着剤中に分散する。前記サブクール溶融の液滴は、予期せぬときに再結晶化する。
【0013】
しかしながら、本発明の前記活性物質は、部分的に結晶化状態で、少なくとも貯蔵層に存在するので、活性物質の貯蔵層から接着層への放出のバランス、および続いて起こる結晶部分の溶解のバランスが一旦確立すると、ポリマー中のその熱力学活性はほとんど一定に保たれる。シリコン接着剤中の拡散係数が高いため、シリコン接着剤中の熱力学活性は、最大に等しいか、最大に近い。したがって、パッチサイズが2〜3cm2であれば、生体条件での透過速度が高くなりすぎ、過剰な血漿濃度によって誘発される副作用を避けられなくなるだろう。このため、透過率を制御するために貯蔵層と接着層の間に制御膜を設けることが不可欠となる。エチレンビニルアセテートコポリマー(ethylene vinyl acetate)をベースとした制御膜がこの目的のために好適であることがわかっている。これらの膜の活性物質に対する透過性能は、膜の厚さおよびビニルアセテート含有量によって調整することができる。膜厚30〜100μm、ビニルアセテート含有量4.5〜19%の膜が本発明の意図において好適であることがわかっている。
【0014】
また、ヒトの皮膚を通る透過速度を上昇させる物質を使用することも有利である。そのような透過エンハンサーは、ヒトの皮膚のバリア効果を低下させ、それによって活性物質吸収に及ぼす皮膚の個々の影響をも低下させる。その結果、透過エンハンサーは、パッチシステムからの活性物質吸収に対する制御をかなり高めることができ、それによって、患者によって異なる透過率のばらつき、およびそれに起因する血漿濃度の変動を減少させることができる。脂肪酸もしくは脂肪アルコールが好ましく使用される。この状況では、オレイン酸およびオレイルアルコールが特に好適であることがわかっている。所与の濃度では、前記物質が皮膚に刺激をきたすことはない。また、シリコン接着剤との親和性がある。これらの物質のさらなる利点は、それらがシリコン接着剤中のスコポラミン塩基の非常に低い溶解度を高くすることにある。
【0015】
活性物質の溶解度を高めるその他の物質、例えばポリマー等を、シリコン接着剤に添加してもよい。接着剤コーティングの物性、例えばそれらの粘着性を向上させるために、その他の添加物、例えば、高い比表面積を有するシリカゲルを使用することもできる。
【0016】
本発明の経皮的治療システムの製造のための実施例を以下に説明する。
実施例1
A 皮膚接着層の製造
スコポラミン塩基9.5gを、固形含有量80%(溶媒n−ヘプタン)のアミノ抵抗性シリコン接着剤419.3gに質量比ca.1:44.1(w/w)で添加し、前記溶液を攪拌によって均質化する。前記溶液を、シリコン処理したポリエステルフィルム上にドクターナイフを用いてコーティングし、前記溶媒を50℃で30分間かけて除去する。乾燥させたフィルムのコーティング重量を30g/m2に調節する。前記乾燥させたフィルムを、膜厚50μm、ビニルアセテート含有量9%のEVA膜で覆う。
B.貯蔵層の製造
スコポラミン塩基25.3gを、固形含有量80%(溶媒n−ヘプタン)のアミノ抵抗性シリコン接着剤345.5gに質量比ca.1:13.66(w/w)で添加し、前記溶液を攪拌によって均質化する。前記溶液を、シリコン処理したポリエステルフィルム上にドクターナイフを用いてコーティングし、前記溶媒を50℃で30分間かけて除去する。乾燥させたフィルムのコーティング重量を60g/m2に調節する。その後、前記乾燥させたフィルムを、膜厚25μmのポリエステルフィルムで被覆する。
C.積層体全体の製造
シリコン処理したフィルムをBにおいて製造した貯蔵層から除去し、前記貯蔵層を、Aにおいて製造した皮膚接触層のEVA膜上に積層する。2.5cm2の大きさのパッチを積層体全体から打ち抜く。
実施例2
1%(w/w)(固形含有量に対する比率)のオレイン酸を前記シリコン接着剤溶液に添加する以外は実施例1と同様の製造を行う。
実施例3
1%(w/w)(固形含有量に対する比率)のオレイルアルコールを前記シリコン接着剤溶液に添加する以外は実施例1と同様の製造を行う。
【0017】
市販の比較用サンプルと本発明の3つのシステムの透過性についての比較実験の結果を図1の線図に表す。各グラフは3つの測定値の平均値を表す。前記システムは実施例1〜3によって製造した。値の測定には、いわゆるフランツの拡散セル(Franz’ diffusion cells)を採用し、ヒトの皮膚を使用して行った。
【0018】
その結果、本発明のシステムの透過プロファイル(permeation profiles)は、比較用サンプルのそれとほぼ同じである。このことから、本発明のシステムが、比較例で見られた再結晶化の危険性という欠点をもたずに、比較用サンプルと同じ透過率を有することがわかる。
【発明の名称】 活性物質スコポラミン塩基を含有する経皮的治療システム
【特許請求の範囲】
【請求項1】 活性物質スコポラミン塩基を含有し、柔軟で、活性物質に対して不透過性の裏当て層、活性物質含有貯蔵層、制御膜、前記システムを皮膚に貼付するための感圧接着層、および活性物質に対して同様に不透過性であり、貼付前に取り外す保護フィルムまたはシートを含む経皮的治療システムであって、
− 前記貯蔵層および感圧接着層は、ベースポリマーとしての自己接着性アミノ抵抗性シリコンポリマーからなり、
− 前記制御膜は、エチレンビニルアセテートコポリマーからなり、
− 前記スコポラミン塩基の一部が、結晶状態で少なくとも貯蔵層に存在することを特徴とする経皮的治療システム。
【請求項2】 前記制御膜は、ビニルアセテート含有量が4.5〜19%、膜厚が30〜100μmであることを特徴とする請求項1に記載の経皮的治療システム。
【請求項3】 前記貯蔵層は、スコポラミン塩基の含有量が1.0〜2.5mg(w/w)、好ましくは1.5〜2.0mgであることを特徴とする請求項1または2に記載の経皮的治療システム。
【請求項4】 前記感圧接着層は、スコポラミン塩基の含有量が0.2〜1.0mg(w/w)、好ましくは0.2〜0.7mgであることを特徴とする請求項1または2に記載の経皮的治療システム。
【請求項5】 前記貯蔵層および前記感圧接着層の双方は、ヒトの皮膚を通る透過速度を上昇させる物質、好ましくは脂肪酸または脂肪アルコールを含有することを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項もしくは複数の項に記載の経皮的治療システム。
【請求項6】 前記透過エンハンサーがオレイン酸であることを特徴とする請求項5に記載の経皮的治療システム。
【請求項7】 前記透過エンハンサーがオレイルアルコールであることを特徴とする請求項5に記載の経皮的治療システム。
【請求項8】 請求項1〜7に記載のスコポラミン含有パッチの製造方法であって、前記活性物質含有層の製造方法は下記工程を含む:
a) スコポラミン塩基をアミノ抵抗性シリコン接着剤の溶液中に懸濁させ、
b) 懸濁液を好適なフィルムまたはシート上にコーティングし、
c) 前記スコポラミン塩基の融点以下の温度で前記溶媒を除去する。
【発明の詳細な説明】
【0001】
本発明は、活性物質スコポラミン塩基を含有し、柔軟で、活性物質に対して不透過性の裏当て層、活性物質含有貯蔵層、制御膜、前記システムを皮膚に貼付するための感圧接着層、および活性物質に対して同じく不透過性の、貼付前に取り外す保護フィルムまたはシートを含む経皮的治療システムに関する。
【0002】
スコポラミンは、パッチを利用して経皮適用して全身作用させるのに好適な物質として知られている。スコポラミンはいわゆる鎮吐剤(antiemetic)であり、例えば旅行中にバランスの変化を繰り返し受けること等によって生じる吐気や嘔吐を防止するために好ましく使用される。
【0003】
経皮投薬の治療上の利点は、活性物質がゆっくりと、持続的に、かつ制御されながら、経皮システムを介して供給されることにある。それによって、スコポラミンのための比較的狭い治療窓(therapeutic window)に確実に到達させることができる。また一方で、過量投与により誘発される副作用、例えば、口渇、吐気、光に対する過敏症等をきたす恐れもなく、治療的に有効な血漿濃度に調整することができる。
【0004】
米国特許第3,797,494号明細書は、スコポラミンを投与して全身作用させるのに使用される既知の経皮的治療システムを記載している。それは実質的に、裏当て層、活性物質貯蔵層、微少多孔質膜、同様に活性物質を含有する皮膚接着層、および使用前に取り外す保護フィルムを含む。前記貯蔵層および皮膚接着層は、ポリイソブチレンとミネラルオイルの混合物を含有し、前記ポリイソブチレンは、様々な分子量のものを含む。前記活性物質は、粘性液として前記混合物中に分散している。
【0005】
しかし、これを基に活性物質含有成分が作られている経皮システムには重大な欠点がある。特定の条件のもとで、活性物質は自然に結晶化し、パッチ中でのその活性物質の生物学的利便性(bioavailability)に否定的な影響をもたらし、それを完全に除去してしまう可能性がある。米国特許第4,832,953号明細書は、その不安定性の原因と結果を非常に詳細に記載している。前記明細書は、既にひとまとめにしたパッチを続いて加熱処理することによって、結晶化を防ぐことを可能とする方法を記載している。しかし、この方法の結果は、相変わらず不安定かつ制御不可能なものである。上記文献にあげられた指摘によれば、望ましくない結晶化に関係しているのは特にスコポラミン水和物である。
【0006】
不定の条件のもとで、製造後の予測不可能な時点で、同時に生物学的利便性に否定的な影響を及ぼしながら、経皮投与方式に含有される活性物質がその凝集状態を変化させる場合、この欠点はもっとも重大なものになる。
【0007】
DE−OS 4438989は、スコポラミン塩基を含む、ポリアクリレート接着剤をベースとするシステムを記載している。前記システムにおいては、飽和限界以下の濃度であれば活性物質は完全に溶解することから、活性物質の再結晶を防いでいる。ここでの欠点は、活性物質が一次(the first order)の速度(kinetics)で体内に供給されること、ならびにその結果として、活性物質負荷が1.5〜2mgであれば、透過速度は3日の貼付期間の間に減少し、その結果として一定でないということである。活性物質負荷が高い場合においてのみ、活性物質の放出が適用期間を通して十分に一定となるだろう。しかし、それは依然としてゼロオーダーのカイネティクスに従っておこることはない。また、膜を使用することによって問題を解決することはできない。なぜなら、これはカイネティクスの種類ではなく、放出速度に影響を及ぼすからである。
【0008】
この技術水準から出発して、本発明は、従来技術におけるパッチの上記欠点を排除した、請求項1の導入部分に記載の種類の活性物質スコポラミン塩基を含む経皮的治療システムであって、特に、
a.活性物質の再結晶を確実に防ぐ
b.活性物質の負荷が2mgを超えず、かつ十分な放出速度にする
c.活性物質が皮膚を透過するバランスが確立された後は、所定の貼付期間、放出速度を一定にし、血漿濃度を一定にする経皮的治療システムを提供することを目的とする。
【0009】
驚くべきことに、上記の活性物質として、スコポラミン塩基を含む経皮的治療システムにおいては、本発明のはじめで述べたように、この目的は下記特徴を有する本発明によって達成される。
【0010】
− 前記貯蔵層ならびに感圧接着層が、ベースポリマーとしての自己接着性アミノ抵抗性シリコンポリマーからなり、
− 前記制御膜がエチレンビニルアセテートコポリマーからなり、ならびに
− 前記スコポラミン塩基の一部が、結晶状態で少なくとも貯蔵層に存在する。
【0011】
そのようなパッチが通常消耗するまでの間の一定期間、例えば3日間、一定の活性物質を供給させ得るためには、パッチが消耗するまでの間に、貯蔵層中の活性物質の熱力学活性を大きく減少させるべきではない。これを達成するために、貯蔵層、接着層にそれぞれ含有されているスコポラミン塩基の溶解部分の濃度は一定でなければならない。これは、活性物質の一部が最初は溶解していない状態で存在し、貼付期間中だけ持続的に溶解する場合にのみ達成され得る。驚くべきことに、上記目的のために、シリコン接着剤が十分だが高すぎないスコポラミン塩基の溶解度を有する最適なベースポリマーを構成することがわかった。アミノ抵抗性シリコン接着剤は、それがフリーのSi−O−H基(free Si-O-H groups)をもたないことを特徴とする。前記アミノ抵抗性シリコン類を得るために、通常のシリコン接着剤に含有されている前記Si−O−H基を、特別な製造工程において、Si−O−CH3基に変換する。そのような接着剤は、EP−A0180377に記載されている。
【0012】
さらに、シリコン接着剤は、例えば、n−ヘプタン等の無極性溶媒に容易に溶けるが、一方で無極性溶媒はスコポラミン塩基を溶かす性能が極めて悪い。その結果、シリコン接着剤をベースポリマーとして使用する場合、前記活性物質を完全に溶解させずに、シリコン接着剤の溶液中に前記活性物質を組み込むことが可能となる。この場合、溶媒の除去に適用され得る温度は、スコポラミン塩基の融点より低くなければならない。そうでなければ、前記活性物質はサブクール溶融(subcooled melt)の状態で接着剤中に分散する。前記サブクール溶融の液滴は、予期せぬときに再結晶化する。
【0013】
しかしながら、本発明の前記活性物質は、部分的に結晶化状態で、少なくとも貯蔵層に存在するので、活性物質の貯蔵層から接着層への放出のバランス、および続いて起こる結晶部分の溶解のバランスが一旦確立すると、ポリマー中のその熱力学活性はほとんど一定に保たれる。シリコン接着剤中の拡散係数が高いため、シリコン接着剤中の熱力学活性は、最大に等しいか、最大に近い。したがって、パッチサイズが2〜3cm2であれば、生体条件での透過速度が高くなりすぎ、過剰な血漿濃度によって誘発される副作用を避けられなくなるだろう。このため、透過率を制御するために貯蔵層と接着層の間に制御膜を設けることが不可欠となる。エチレンビニルアセテートコポリマー(ethylene vinyl acetate)をベースとした制御膜がこの目的のために好適であることがわかっている。これらの膜の活性物質に対する透過性能は、膜の厚さおよびビニルアセテート含有量によって調整することができる。膜厚30〜100μm、ビニルアセテート含有量4.5〜19%の膜が本発明の意図において好適であることがわかっている。
【0014】
また、ヒトの皮膚を通る透過速度を上昇させる物質を使用することも有利である。そのような透過エンハンサーは、ヒトの皮膚のバリア効果を低下させ、それによって活性物質吸収に及ぼす皮膚の個々の影響をも低下させる。その結果、透過エンハンサーは、パッチシステムからの活性物質吸収に対する制御をかなり高めることができ、それによって、患者によって異なる透過率のばらつき、およびそれに起因する血漿濃度の変動を減少させることができる。脂肪酸もしくは脂肪アルコールが好ましく使用される。この状況では、オレイン酸およびオレイルアルコールが特に好適であることがわかっている。所与の濃度では、前記物質が皮膚に刺激をきたすことはない。また、シリコン接着剤との親和性がある。これらの物質のさらなる利点は、それらがシリコン接着剤中のスコポラミン塩基の非常に低い溶解度を高くすることにある。
【0015】
活性物質の溶解度を高めるその他の物質、例えばポリマー等を、シリコン接着剤に添加してもよい。接着剤コーティングの物性、例えばそれらの粘着性を向上させるために、その他の添加物、例えば、高い比表面積を有するシリカゲルを使用することもできる。
【0016】
本発明の経皮的治療システムの製造のための実施例を以下に説明する。
実施例1
A 皮膚接着層の製造
スコポラミン塩基9.5gを、固形含有量80%(溶媒n−ヘプタン)のアミノ抵抗性シリコン接着剤419.3gに質量比ca.1:44.1(w/w)で添加し、前記溶液を攪拌によって均質化する。前記溶液を、シリコン処理したポリエステルフィルム上にドクターナイフを用いてコーティングし、前記溶媒を50℃で30分間かけて除去する。乾燥させたフィルムのコーティング重量を30g/m2に調節する。前記乾燥させたフィルムを、膜厚50μm、ビニルアセテート含有量9%のEVA膜で覆う。
B.貯蔵層の製造
スコポラミン塩基25.3gを、固形含有量80%(溶媒n−ヘプタン)のアミノ抵抗性シリコン接着剤345.5gに質量比ca.1:13.66(w/w)で添加し、前記溶液を攪拌によって均質化する。前記溶液を、シリコン処理したポリエステルフィルム上にドクターナイフを用いてコーティングし、前記溶媒を50℃で30分間かけて除去する。乾燥させたフィルムのコーティング重量を60g/m2に調節する。その後、前記乾燥させたフィルムを、膜厚25μmのポリエステルフィルムで被覆する。
C.積層体全体の製造
シリコン処理したフィルムをBにおいて製造した貯蔵層から除去し、前記貯蔵層を、Aにおいて製造した皮膚接触層のEVA膜上に積層する。2.5cm2の大きさのパッチを積層体全体から打ち抜く。
実施例2
1%(w/w)(固形含有量に対する比率)のオレイン酸を前記シリコン接着剤溶液に添加する以外は実施例1と同様の製造を行う。
実施例3
1%(w/w)(固形含有量に対する比率)のオレイルアルコールを前記シリコン接着剤溶液に添加する以外は実施例1と同様の製造を行う。
【0017】
市販の比較用サンプルと本発明の3つのシステムの透過性についての比較実験の結果を図1の線図に表す。各グラフは3つの測定値の平均値を表す。前記システムは実施例1〜3によって製造した。値の測定には、いわゆるフランツの拡散セル(Franz’ diffusion cells)を採用し、ヒトの皮膚を使用して行った。
【0018】
その結果、本発明のシステムの透過プロファイル(permeation profiles)は、比較用サンプルのそれとほぼ同じである。このことから、本発明のシステムが、比較例で見られた再結晶化の危険性という欠点をもたずに、比較用サンプルと同じ透過率を有することがわかる。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19738643.1 | 1997-09-04 | ||
DE19738643A DE19738643C2 (de) | 1997-09-04 | 1997-09-04 | Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Scopolaminbase und Verfahren zu seiner Herstellung |
PCT/EP1998/005224 WO1999011265A1 (de) | 1997-09-04 | 1998-08-18 | Transdermales therapeutisches system mit dem wirkstoff scopolaminbase |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001514226A JP2001514226A (ja) | 2001-09-11 |
JP2001514226A5 true JP2001514226A5 (ja) | 2006-06-22 |
JP3834202B2 JP3834202B2 (ja) | 2006-10-18 |
Family
ID=7841162
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000508368A Expired - Lifetime JP3834202B2 (ja) | 1997-09-04 | 1998-08-18 | 活性物質スコポラミン塩基を含有する経皮的治療システム |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6537571B1 (ja) |
EP (1) | EP1011674B1 (ja) |
JP (1) | JP3834202B2 (ja) |
KR (1) | KR100549846B1 (ja) |
AT (1) | ATE214606T1 (ja) |
AU (1) | AU738009B2 (ja) |
CA (1) | CA2300339C (ja) |
DE (2) | DE19738643C2 (ja) |
DK (1) | DK1011674T3 (ja) |
ES (1) | ES2174492T3 (ja) |
HK (1) | HK1032194A1 (ja) |
HU (1) | HUP0003480A3 (ja) |
ID (1) | ID24266A (ja) |
IL (1) | IL134418A (ja) |
NO (1) | NO20000894L (ja) |
NZ (1) | NZ502873A (ja) |
PL (1) | PL339226A1 (ja) |
PT (1) | PT1011674E (ja) |
SK (1) | SK3052000A3 (ja) |
TR (1) | TR200000407T2 (ja) |
WO (1) | WO1999011265A1 (ja) |
ZA (1) | ZA988052B (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050013957A1 (en) * | 2003-07-15 | 2005-01-20 | Boris Leschinsky | Disposable medical article with multiple adhesives for skin attachment |
DE102004020463A1 (de) * | 2004-04-26 | 2005-11-10 | Grünenthal GmbH | Wirkstoffabgabesystem aus einem wirkstoffhaltigen Pflaster und mindestens einem Wirkstoffabgaberegulierungsmittel |
DE102004044578A1 (de) * | 2004-09-13 | 2006-03-30 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System mit einer Haftschicht, Verfahren zum Silikonisieren einer Rückschicht des Systems und Verwendung der Rückschicht |
US20070010550A1 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-11 | The Board Of Regents Of The University Of Texas | Scopolamine to Reduce or Eliminate Hot Flashes, Night Sweats, and Insomnia |
US8715723B2 (en) * | 2006-02-27 | 2014-05-06 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for delivery of amino-functional drugs |
DE102006054732B4 (de) * | 2006-11-21 | 2010-12-30 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System mit Ionenpaar-Mikroreservoiren |
KR101572721B1 (ko) | 2013-10-14 | 2015-11-27 | 주식회사 엘지생활건강 | 히오신을 유효 성분으로 함유하는 피부 건조증 또는 피부 장벽 기능 개선용 조성물 |
AU2016247674A1 (en) * | 2015-04-14 | 2017-10-19 | Atossa Genetics Inc. | Compositions and methods of treatment of breast disorders and estrogen-related disorders |
EP3644972A1 (en) * | 2017-06-26 | 2020-05-06 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Transdermal therapeutic system containing scopolamine and silicone acrylic hybrid polymer |
DE102018118507A1 (de) * | 2018-07-31 | 2020-02-06 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Scopolamin ohne Membran |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US35474A (en) * | 1862-06-03 | Improved rocket-harpoon | ||
US3797494A (en) * | 1969-04-01 | 1974-03-19 | Alza Corp | Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials |
US3903880A (en) * | 1972-08-17 | 1975-09-09 | Alza Corp | Intrauterine device for managing the reproductive process |
US4573996A (en) * | 1984-01-03 | 1986-03-04 | Jonergin, Inc. | Device for the administration of an active agent to the skin or mucosa |
US4655767A (en) * | 1984-10-29 | 1987-04-07 | Dow Corning Corporation | Transdermal drug delivery devices with amine-resistant silicone adhesives |
US4832953A (en) * | 1987-08-13 | 1989-05-23 | Alza Corporation | Method for preventing the formation of a crystalline hydrate in a dispersion of a liquid in a monaqueous matrix |
US5656286A (en) * | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
DE3908431A1 (de) * | 1989-03-15 | 1990-09-27 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales system mit gestufter wirkstoffabgabe und verwendung fuer die lokale oder systemische wirkstoffverabreichung |
CA2150370C (en) * | 1993-09-30 | 2002-03-26 | Yasuo Shikinami | Transdermal absorption preparation |
US5714162A (en) * | 1994-09-16 | 1998-02-03 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Scopolamine patch |
DE4438989C2 (de) * | 1994-09-16 | 1999-02-25 | Lohmann Therapie Syst Lts | Scopolaminpflaster |
ATE207348T1 (de) * | 1995-12-01 | 2001-11-15 | Alza Corp | Verbessertes verfahren zur verhinderung der kristallbildung in einer dispersion eines flüssigen stoffes in einer matrix |
-
1997
- 1997-09-04 DE DE19738643A patent/DE19738643C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-08-18 ID IDW20000299A patent/ID24266A/id unknown
- 1998-08-18 TR TR2000/00407T patent/TR200000407T2/xx unknown
- 1998-08-18 CA CA002300339A patent/CA2300339C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 PL PL98339226A patent/PL339226A1/xx unknown
- 1998-08-18 DE DE59803454T patent/DE59803454D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 AU AU93434/98A patent/AU738009B2/en not_active Ceased
- 1998-08-18 AT AT98946364T patent/ATE214606T1/de active
- 1998-08-18 ES ES98946364T patent/ES2174492T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 JP JP2000508368A patent/JP3834202B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 SK SK305-2000A patent/SK3052000A3/sk unknown
- 1998-08-18 KR KR1020007002299A patent/KR100549846B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-18 HU HU0003480A patent/HUP0003480A3/hu unknown
- 1998-08-18 DK DK98946364T patent/DK1011674T3/da active
- 1998-08-18 IL IL13441898A patent/IL134418A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-18 NZ NZ502873A patent/NZ502873A/en unknown
- 1998-08-18 US US09/485,912 patent/US6537571B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 PT PT98946364T patent/PT1011674E/pt unknown
- 1998-08-18 WO PCT/EP1998/005224 patent/WO1999011265A1/de active IP Right Grant
- 1998-08-18 EP EP98946364A patent/EP1011674B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 ZA ZA988052A patent/ZA988052B/xx unknown
-
2000
- 2000-02-23 NO NO20000894A patent/NO20000894L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-12-23 HK HK00108393A patent/HK1032194A1/xx not_active IP Right Cessation
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20040057985A1 (en) | Transdermal therapeutic system comprising the active ingredient oxybutynin | |
AU666151B2 (en) | Transdermal estradiol delivery system | |
US20050175678A1 (en) | Device for the transdermal administration of a rotigotine base | |
KR20010036685A (ko) | 펜타닐을 함유하는 매트릭스형 경피투여제 | |
JP4132679B2 (ja) | 経皮系のための作用物質含有ラミネート | |
JP5111710B2 (ja) | 安定化した過飽和経皮治療吸収基材システム | |
US20060088580A1 (en) | Hormone-containing transdermal therapeutic system with an active substance reservoir based on vinylacetate-vinylpyrrolidone copolymer with improved cohesion | |
JP2587365B2 (ja) | 経皮吸収性製剤の製法 | |
JP4466977B2 (ja) | 経皮的治療システム | |
JP3834202B2 (ja) | 活性物質スコポラミン塩基を含有する経皮的治療システム | |
JP2001514226A5 (ja) | ||
US5902602A (en) | Estradiol-TTS having water-binding additives | |
JPS63307818A (ja) | 経皮吸収貼付剤 | |
KR100394830B1 (ko) | 스코폴아민패치 | |
JP2697191B2 (ja) | 経皮吸収製剤 | |
CZ2000716A3 (cs) | Transdermální terapeutický systém s basí skopolaminu jako účinnou látkou | |
MXPA00002151A (en) | Transdermal therapeutic system containing the active substance scopolamine base | |
JP3197102B2 (ja) | 経皮吸収製剤及びその製造方法 | |
CA2934924C (en) | Compositions and methods for transdermal delivery of amphetamine | |
JP4617069B2 (ja) | 貼付剤 | |
CA2197867C (en) | Oestradiol transdermal therapeutic system comprising hygroscopic additives | |
MXPA99002039A (en) | Pressure sensitive adhesive matrix patches for transdermal delivery of salts of pharmaceutical agents | |
NZ536235A (en) | Device for the transdermal administration of a rotigotine base consisting of a matrix polymer |