SK3052000A3 - Transdermal therapeutic system containing the active substance scopolamine base - Google Patents
Transdermal therapeutic system containing the active substance scopolamine base Download PDFInfo
- Publication number
- SK3052000A3 SK3052000A3 SK305-2000A SK3052000A SK3052000A3 SK 3052000 A3 SK3052000 A3 SK 3052000A3 SK 3052000 A SK3052000 A SK 3052000A SK 3052000 A3 SK3052000 A3 SK 3052000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- adhesive
- active substance
- transdermal therapeutic
- therapeutic system
- layer
- Prior art date
Links
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 title claims abstract description 27
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 claims description 15
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 4
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical group CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 3
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 claims description 3
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 7
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229940117958 vinyl acetate Drugs 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910008051 Si-OH Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910006358 Si—OH Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 229920001038 ethylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000004313 glare Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
- A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
Description
Transdermálny terapeutický systém s bázou skopolamínu ako účinnou látkou
Oblasť techniky
Vynález sa týka transdermálneho terapeutického systému s bázou skopolamínu ako účinnou látkou, ktorý obsahuje flexibilnú, pre účinnú látku nepriepustnú zadnú vrstvu, rezervoárovú vrstvu obsahujúcu účinnú látku, regulačnú membránu, adhéznu lepivú vrstvu na upevnenie systému na kožu, ako aj pred aplikáciou odstrániteľnú ochrannú fóliu, pre účinnú látku tiež nepriepustnú.
Doterajší stav techniky
Skopolamín je známa účinná látka, ktorá sa prostredníctvom náplasti hodí na transdermálnu aplikáciu so systémovým účinkom. Ide pri tom o tak zvané antiemetikum, ktoré býva s obľubou nasadzované na zabránenie nevoľnosti a zvracania ako následku napríklad pri opakovaných pasívnych zmenách rovnováhy.
Terapeutická výhoda transdermálneho podávania spočíva v tom, že prísun účinnej látky prebieha pomaly a kontinuálne za regulácie transdermálnym systémom. Tým je možné spoľahlivo trafiť podľa dohody úzke terapeutické okienko pre skopolamín a z jednej strany tým nastaviť terapeuticky efektívnu hladinu v plazme, bez toho aby bolo na druhej strane nutné obávať sa pri predávkovaní vznikajúcich vedľajších účinkov ako je napr. sucho v ústach, nevoľnosť a citlivosť očí na oslnenie.
US patent 3,797,494 opisuje známy terapeutický systém, ktorý sa používa na aplikáciu skopolamínu so systémovým účinkom. Pozostáva v podstate zo zadnej vrstvy, rezervoára s účinnou látkou, mikroporéznej membrány, účinnú látku tiež obsahujúce lepivé vrstvy na koži a ochrannej fólie, ktorá sa pred použitím odstraňuje. Rezervoár a adhézna lepivá vrstva obsahujú zmes polyizobutylénov s rôznymi molekulárnymi hmotnosťami a minerálny olej. V tejto zmesi je účinná látka dispergovaná ako viskózna kvapalina.
Transdermálny systém, ktorého zložky obsahujúce účinnú látku sú vybudované na tomto základe, vykazuje však závažné nedostatky. Za istých podmienok môže totiž dôjsť ku samovoľnej kryštalizácii účinnej látky, čím sa negatívne ovplyvňuje a prípadne úplne ruší biovyužiteľnosť účinnej látky v náplasti.
US patent 4,832,953 dôkladne opisuje príčiny a následky nestability tohto druhu. Opisuje sa spôsob, ako pomocou dodatočného tepelného spracovania už zabalenej náplasti môže byť zabránené kryštalizácii. Výsledok ale pri tom zostává neistý a nie je kontrolovateľný. Podľa údajov v tomto dokumente je na nežiaducej kryštalizácii zúčastnený predovšetkým hydrát skopolamínu.
Najväčšou nevýhodou je, keď za nedefinovateľných podmienok v transdermálnej liekovej forme obsiahnutá účinná látka, v nepredpovedateľnej dobe po zhotovení, za negatívneho ovplyvnenia mení biovyužiteľnosť.
DE-OS 44 38 989 opisuje systémy na základe polyakrylátových lepidiel s bázou skopolamínu. Rekryštalizácii účinnej látky je pri tom zabránené tým, že je účinná látka k dispozícii úplne v roztoku s koncentráciou pod hranicou nasýtenia. Pri tom je nevýhodné, že in vivo je účinná látka uvoľňovaná kinetikou 1. poriadku a v dôsledku toho, pri náplni účinnej látky medzi 1,5 a 2 mg počas aplikačnej doby 3 dni, klesá stupeň permeácie a následkom toho nie je konštantná. Uvoľňovanie účinnej látky po dobu aplikácie by bolo dostatočne konštantné až pri vyššej náplni účinnej látky, avšak neprebieha vždy podľa kinetiky 0 poriadku. Pri tom tiež nemôže riešiť problém používania membrán, pretože je síce ovplyvňovaný stupeň uvoľňovania, avšak nie druh kinetiky.
Podstata vynálezu
Vychádzajúc z toho stavu techniky je základnou úlohou vynálezu poskytnúť transdermálny terapeutický systém s bázou skopolamínu ako účinnou látkou typu uvedeného v predvýznakovej časti nároku 1, ktorá hore menované nevýhody náplastí podľa doterajšie stavu techniky eliminuje a predovšetkým
a. zaručene zabraňuje rekryštalizácii účinnej látky,
b. s nie viacej než 2 mg náplne účinnej látky poskytuje uspokojivý stupeň uvoľňovania,
c. po ustálení permeačnej rovnováhy účinnej látky pokožkou zaisťuje počas predpokladanej aplikačnej doby konštantný stupeň uvoľňovania a poskytuje konštantnú hladinu v plazme.
Riešiť túto úlohu sa prekvapivo darí podľa vynálezu pri transdermálnom terapeutickom systéme s bázou skopolamínu spomínaného na začiatku tým, že sa rezervoárová vrstva rovnako ako adhézna lepivá vrstva skladajú zo samolepiaceho, voči amínu rezistentného silikónového polyméru ako základného polyméru, že riadiaca membrána je tvorená kopolymérom etylén-vinylacetátu a že báza skopolamínu je aspoň v rezervoárovej vrstve k dispozícii sčasti v kryštalickej forme.
Aby u takých náplastí mohla byť účinná látka konštantné uvoľňovaná počas na príklad trojdenného nosenia, nesmie termodynamická aktivita účinnej látky v rezervoáre počas nosenia podstatne ubúdať. Aby sa toho dosiahlo, musí koncentrácia rozpusteného podielu bázy skopolamínu v rezervoáre resp. v lepivej vrstve zostať konštantná. Toho sa dosiahne len tým, keď je časť účinnej látky k dispozícii nerozpustená a ďalej sa plynulé rozpúšťa až počas doby aplikácie. Prekvapujúcim spôsobom sa zistilo, že silikónové lepidlá predstavujú pre to najlepšie vhodný základný polymér, ktorý disponuje dostatočnou, avšak nie príliš vysokou rozpúšťacou schopnosťou pre skopolamínovú bázu. Silikónové lepidlá odolné voči amínom sa vyznačujú tým, že nemajú k dispozícii žiadne voľné Si-OH skupiny. Si-O-H skupiny vyskytujúce sa v normálnych silikónových lepidlách sú za tým účelom v špeciálnom výrobnom kroku premenené na Si-O-CH3 skupiny. Lepidlá tohto druhu sú opísané v EP-A 0 180 377.
K tomu navyše sú silikónové lepidlá dobre rozpustné v nepolárnych rozpúšťadlách, ako napr. n-heptáne, ktoré však na druhej strane disponujú nanajvýš malou rozpúšťacou schopnosťou pre bázu skopolamínu. Preto pri použití silikónového lepidla ako základného polyméru existuje možnosť zapracovať do roztoku silikónového lepidla účinnú látku, bez toho aby bola účinná látka kompletne rozpustená. Pri tom počas odstraňovania rozpúšťadiel smú byť použité len teploty, ktoré ležia pod teplotou topenia skopolamínovej bázy, pretože inak by bola účinná látka v lepidle dispergovaná vo forme podchladenej taveniny. Kvapôčky z podchladenej taveniny by potom mohli v nepredvídateľnom čase rekryštalizovať.
Avšak pretože účinná látka podľa vynálezu je z časti aspoň v rezervoárovej vrstve v kryštalickej forme, zostáva jej termodynamická aktivita v polyméry po ustálení rovnováhy uvoľňovania účinnej látky z rezervoárovej vrstvy do vrstvy lepidla a pri nasledujúcom rozpúšťaní kryštalického podielu približne konštantná. Termodynamická aktivita je pri tom na základe vysokého difúzneho koeficientu v silikónovom lepidle rovnaká resp. blízka maximu. To znamená, že stupeň permeácie za podmienok in vivo by bol príliš vysoký, aby mohlo byť pri veľkosti náplasti 2 až 3 cm2 zabránené vedľajším účinkom na základe príliš vysokej hladiny v plazme. Preto je na riadenie stupňa permeácie bezpodmienečne nevyhnutné zaradenie riadiacej membrány medzi rezervoárovú vrstvu a lepiacu vrstvu. Ako vhodné sa ukázali byť membrány na báze etylénvinylacetátu. Priepustnosti týchto membrán pre účinnú látku sa dajú upraviť podľa miery hrúbky a obsahu vinylacetátu membrány. V zmysle vynálezu sa ako vhodné ukázali membrány, ktoré vykazujú hrúbku od 30 do 100 mm a obsah vinylacetátu od 4,5 do 19 %.
Vhodné je tiež nasadzovanie substancií, ktoré zvyšujú stupeň permeácie ľudskou kožou. Tiež zosilňovače permeácie znižujú bariérové pôsobenie ľudskej kože a tým tiež jej individuálny vplyv na prijatie účinnej látky Následkom toho môžu zosilňovače permeácie podstatne zvyšovať kontrolu príjmu účinnej látky systémom náplasti a od pacienta k pacientovi rozdielnych kolísaní stupňa permeácie, rovnako ako podstatne redukovať tým vznikajúce kolísanie hladiny v plazme. Prednostne sú nasadzované mastné kyseliny alebo mastné alkoholy. A5 ko zvlášť vhodné sa ukázali olejová kyselina a oleylalkohol, ktoré pri používaných koncentráciách nespôsobujú podráždenie kože a sú kompatibilné so silikónovými lepidlami. Ďalšia výhoda týchto látok vyplýva z toho, že zvyšujú veľmi malú rozpustnosť skopolamínovej bázy v silikónových lepidlách.
K silikónovému lepidlu môžu byť pridávané tiež iné substancie zvyšujúce w
rozpustnosť účinnej látky, ako sú napríklad polyméry. Dalšie prídavky, ako napr. silikagély s vysokým špecifickým povrchom, môžu byť použité, aby zlepšili fyzikálne vlastnosti lepivých pruhov, napríklad ich kohéziu.
V nasledujúcom budú opísané príklady na výrobu transdermálnych terapeutických systémov podľa vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
A. Zhotovenie kontaktnej vrstvy s pokožkou
V hmotnostnom pomere cca 1 : 44,1 (hm./hm.) sa pridá 9,5 g bázy skopolamínu k 419,3 g voči amínu rezistentného silikónového lepidla s obsahom 80 % tuhej látky (rozpúšťadlo n-heptán) a roztok sa homogenizuje miešaním. Stierkou sa roztok navrství na silikónovú polyesterovú fóliu a počas 30 minút pri 50 °C sa odstraňuje rozpúšťadlo. Hmotnosť poťahovej vrstvy vysušeného filmu sa nastaví na 30 g/m2. Vysušený film sa pokryje EVA - membránou hrúbky 50 μηι a s obsahom 9 % vinylacetátu.
B. Zhotovenie rezervoárovej vrstvy
V hmotnostnom pomere cca 1 : 13,66 (hm./hm.) sa pridá 25,3 g bázy skopolamínu k 345,5 g voči amínu rezistentného silikónového lepidla s obsahom 80 % tuhej látky (rozpúšťadlo n-heptán) a roztok sa homogenizuje miešaním. Stierkou sa roztok navrství na silikónovú polyesterovú fóliu a počas 30 minút pri 50 °C sa odstraňuje rozpúšťadlo. Hmotnosť poťahovej vrstvy vysušeného filmu sa nastaví na 60 g/m2. Vysušený film sa teraz pokryje polyesterovou fóliou hrúbky 25 pm.
C. Zhotovenie celkového laminátu
Z rezervoárovej vrstvy zhotovenej sub B sa odstráni silikónovaná polyesterová fólia a rezervoárová vrstva sa nakašíruje na EVA - membránu sub A zhotovenej kontaktnej vrstvy s pokožkou. Z celkového laminátu sa vysekajú 2,5 cm2 veľké náplasti.
Príklad 2
Zhotovenie sa vykonáva analogicky ako v príklade 1, avšak k roztokom silikónového lepidla sa pridá 1 % (hm./hm.) kyseliny olejovej (vztiahnuté na obsah tuhej látky).
Príklad 3
Zhotovenie sa vykonáva analogicky ako v príklade 1, avšak k roztokom silikónového lepidla sa pridá 1 % (hm./hm.) oleylalkoholu (vztiahnuté na obsah tuhej látky).
Výsledky porovnávacích permeačných pokusov medzi v obchode bežným porovnávacím preparátom s troma systémami podľa vynálezu sú graficky zná7 zornené v diagrame na obrázku 1. Každá krivka predstavuje strednú hodnotu z 3 meraní. Systémy boli zhotovené podľa príkladov 1 až 3. Na stanovenie boli používané tak zvané franzdifúzne cely za použitia ľudského epidermu.
Výsledky ukazujú, že permeačné profily systémov podľa vynálezu sú približne identické s porovnávaným preparátom. Toto dokazuje, že systémy zodpovedajúce vynálezu z hľadiska ich stupňov penetrácie vykazujú rovnaké vlastnosti ako porovnávaný preparát, bez toho aby vykazovali jeho nevýhody pokiaľ sa týka nebezpečenstva rekryštalizácie.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Transdermálny terapeutický systém s bázou skopolamínu ako účinnou látkou, ktorý obsahuje flexibilnú, pre účinnú látku nepriepustnú zadnú vrstvu, rezervoárovú vrstvu obsahujúcu účinnú látku, regulačnú membránu, adhéznu lepivú vrstvu na upevnenie systému na koži, ako aj pred aplikáciou odstrániteľnú ochrannú fóliu, pre účinnú látku tiež nepriepustnú, vyznačujúci sa tým,- že sa rezervoárová vrstva rovnako ako adhézna lepivá vrstva skladajú zo samolepiaceho, voči amínu rezistentného silikónového polyméru ako základného polyméru,- že riadiaca membrána je tvorená kopolymérom etylén-vinylacetát a- že báza skopolamínu je k dispozícii sčasti aspoň v rezervoárovej vrstve v kryštalickej forme.
- 2. Transdermálny terapeutický systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že riadiaca membrána vykazuje obsah vinylacetátu medzi 4,5 a 19 % a má hrúbku medzi 30 a 100 pm.
- 3. Transdermálny terapeutický systém podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že rezervoárová vrstva vykazuje obsah bázy skopolamínu medzi 1,0 a 2,5 mg (hm./hm.), predovšetkým 1,5 až 2,0 mg.
- 4. Transdermálny terapeutický systém podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že adhézna lepivá vrstva vykazuje obsah bázy skopolamínu medzi 0,2 a 1,0 mg (hm./hm ), zvlášť 0,2 až 0,7 mg.
- 5. Transdermálny terapeutický systém podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že ako rezervoárová vrstva, tak adhézna lepivá vrstva obsahuje substanciu napomáhajúcu stupňu penetrácie ľudskou pokožkou, predovšetkým mastnú kyselinu alebo mastný alkohol.
- 6. Transdermálny terapeutický systém podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že substanciou, ktorá zosilňuje penetráciu, je kyselina olejová.
- 7. Transdermálny terapeutický systém podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že substanciou, ktorá zosilňuje penetráciu, je oleylalkohol.
- 8. Spôsob výroby skopolamín obsahujúcich náplastí zodpovedajúcich nárokom 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že pri tom výrobný spôsob pre vrstvy obsahujúce účinnú látku zahrnuje tieto kroky:a) suspendovanie bázy skopolamínu v roztoku silikónového lepidla rezistentného voči amínu,b) navrstvenie suspenzie na vhodnú fóliu,c) odstránenie rozpúšťadla pri teplotách pod teplotou topenia bázy skopolamínu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19738643A DE19738643C2 (de) | 1997-09-04 | 1997-09-04 | Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Scopolaminbase und Verfahren zu seiner Herstellung |
| PCT/EP1998/005224 WO1999011265A1 (de) | 1997-09-04 | 1998-08-18 | Transdermales therapeutisches system mit dem wirkstoff scopolaminbase |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK3052000A3 true SK3052000A3 (en) | 2000-12-11 |
Family
ID=7841162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK305-2000A SK3052000A3 (en) | 1997-09-04 | 1998-08-18 | Transdermal therapeutic system containing the active substance scopolamine base |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6537571B1 (sk) |
| EP (1) | EP1011674B1 (sk) |
| JP (1) | JP3834202B2 (sk) |
| KR (1) | KR100549846B1 (sk) |
| AT (1) | ATE214606T1 (sk) |
| AU (1) | AU738009B2 (sk) |
| CA (1) | CA2300339C (sk) |
| DE (2) | DE19738643C2 (sk) |
| DK (1) | DK1011674T3 (sk) |
| ES (1) | ES2174492T3 (sk) |
| HK (1) | HK1032194A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0003480A3 (sk) |
| ID (1) | ID24266A (sk) |
| IL (1) | IL134418A (sk) |
| NO (1) | NO20000894D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ502873A (sk) |
| PL (1) | PL339226A1 (sk) |
| PT (1) | PT1011674E (sk) |
| SK (1) | SK3052000A3 (sk) |
| TR (1) | TR200000407T2 (sk) |
| WO (1) | WO1999011265A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA988052B (sk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050013957A1 (en) * | 2003-07-15 | 2005-01-20 | Boris Leschinsky | Disposable medical article with multiple adhesives for skin attachment |
| DE102004020463A1 (de) * | 2004-04-26 | 2005-11-10 | Grünenthal GmbH | Wirkstoffabgabesystem aus einem wirkstoffhaltigen Pflaster und mindestens einem Wirkstoffabgaberegulierungsmittel |
| DE102004044578A1 (de) | 2004-09-13 | 2006-03-30 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System mit einer Haftschicht, Verfahren zum Silikonisieren einer Rückschicht des Systems und Verwendung der Rückschicht |
| US20070010550A1 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-11 | The Board Of Regents Of The University Of Texas | Scopolamine to Reduce or Eliminate Hot Flashes, Night Sweats, and Insomnia |
| CN101431988A (zh) * | 2006-02-27 | 2009-05-13 | 诺芬药品公司 | 包含东莨菪碱的透皮治疗系统 |
| DE102006054732B4 (de) * | 2006-11-21 | 2010-12-30 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System mit Ionenpaar-Mikroreservoiren |
| KR101572721B1 (ko) | 2013-10-14 | 2015-11-27 | 주식회사 엘지생활건강 | 히오신을 유효 성분으로 함유하는 피부 건조증 또는 피부 장벽 기능 개선용 조성물 |
| WO2016168021A1 (en) * | 2015-04-14 | 2016-10-20 | Atossa Genetics, Inc. | Compositions and methods of treatment of breast disorders and estrogen-related disorders |
| CA3061284A1 (en) * | 2017-06-26 | 2019-01-03 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system containing scopolamine and silicone acrylic hybrid polymer |
| DE102018118507A1 (de) | 2018-07-31 | 2020-02-06 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Scopolamin ohne Membran |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US35474A (en) * | 1862-06-03 | Improved rocket-harpoon | ||
| US3797494A (en) | 1969-04-01 | 1974-03-19 | Alza Corp | Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials |
| US3903880A (en) * | 1972-08-17 | 1975-09-09 | Alza Corp | Intrauterine device for managing the reproductive process |
| US4573996A (en) * | 1984-01-03 | 1986-03-04 | Jonergin, Inc. | Device for the administration of an active agent to the skin or mucosa |
| US4655767A (en) * | 1984-10-29 | 1987-04-07 | Dow Corning Corporation | Transdermal drug delivery devices with amine-resistant silicone adhesives |
| US4832953A (en) * | 1987-08-13 | 1989-05-23 | Alza Corporation | Method for preventing the formation of a crystalline hydrate in a dispersion of a liquid in a monaqueous matrix |
| US5656286A (en) * | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| DE3908431A1 (de) * | 1989-03-15 | 1990-09-27 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales system mit gestufter wirkstoffabgabe und verwendung fuer die lokale oder systemische wirkstoffverabreichung |
| EP0671176B1 (en) | 1993-09-30 | 2001-06-06 | Takiron Co. Ltd. | Percutaneously absorbable preparation |
| DE4438989C2 (de) * | 1994-09-16 | 1999-02-25 | Lohmann Therapie Syst Lts | Scopolaminpflaster |
| US5714162A (en) * | 1994-09-16 | 1998-02-03 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Scopolamine patch |
| WO1997020550A2 (en) | 1995-12-01 | 1997-06-12 | Alza Corporation | Improved method for preventing crystal formation in a dispersion of a liquid in a matrix |
-
1997
- 1997-09-04 DE DE19738643A patent/DE19738643C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-08-18 ES ES98946364T patent/ES2174492T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 DK DK98946364T patent/DK1011674T3/da active
- 1998-08-18 WO PCT/EP1998/005224 patent/WO1999011265A1/de active IP Right Grant
- 1998-08-18 IL IL13441898A patent/IL134418A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-18 JP JP2000508368A patent/JP3834202B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 SK SK305-2000A patent/SK3052000A3/sk unknown
- 1998-08-18 ID IDW20000299A patent/ID24266A/id unknown
- 1998-08-18 TR TR2000/00407T patent/TR200000407T2/xx unknown
- 1998-08-18 US US09/485,912 patent/US6537571B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 AU AU93434/98A patent/AU738009B2/en not_active Ceased
- 1998-08-18 DE DE59803454T patent/DE59803454D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 CA CA002300339A patent/CA2300339C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 HU HU0003480A patent/HUP0003480A3/hu unknown
- 1998-08-18 EP EP98946364A patent/EP1011674B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 PT PT98946364T patent/PT1011674E/pt unknown
- 1998-08-18 PL PL98339226A patent/PL339226A1/xx unknown
- 1998-08-18 NZ NZ502873A patent/NZ502873A/en unknown
- 1998-08-18 KR KR1020007002299A patent/KR100549846B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-18 AT AT98946364T patent/ATE214606T1/de active
- 1998-09-03 ZA ZA988052A patent/ZA988052B/xx unknown
-
2000
- 2000-02-23 NO NO20000894A patent/NO20000894D0/no not_active Application Discontinuation
- 2000-12-23 HK HK00108393A patent/HK1032194A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2001514226A (ja) | 2001-09-11 |
| DK1011674T3 (da) | 2002-07-08 |
| JP3834202B2 (ja) | 2006-10-18 |
| CA2300339A1 (en) | 1999-03-11 |
| DE19738643C2 (de) | 2001-10-04 |
| ATE214606T1 (de) | 2002-04-15 |
| ES2174492T3 (es) | 2002-11-01 |
| HUP0003480A2 (hu) | 2001-02-28 |
| IL134418A (en) | 2004-02-19 |
| HK1032194A1 (en) | 2001-07-13 |
| AU738009B2 (en) | 2001-09-06 |
| IL134418A0 (en) | 2001-04-30 |
| EP1011674B1 (de) | 2002-03-20 |
| ZA988052B (en) | 1999-03-05 |
| AU9343498A (en) | 1999-03-22 |
| NO20000894L (no) | 2000-02-23 |
| KR100549846B1 (ko) | 2006-02-06 |
| KR20010023647A (ko) | 2001-03-26 |
| EP1011674A1 (de) | 2000-06-28 |
| HUP0003480A3 (en) | 2001-03-28 |
| ID24266A (id) | 2000-07-13 |
| US6537571B1 (en) | 2003-03-25 |
| DE19738643A1 (de) | 1999-03-11 |
| CA2300339C (en) | 2007-07-17 |
| PL339226A1 (en) | 2000-12-04 |
| PT1011674E (pt) | 2002-08-30 |
| DE59803454D1 (de) | 2002-04-25 |
| WO1999011265A1 (de) | 1999-03-11 |
| NZ502873A (en) | 2001-07-27 |
| TR200000407T2 (tr) | 2000-08-21 |
| NO20000894D0 (no) | 2000-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0708627B1 (en) | Method and device for providing nicotine replacement therapy transdermally/transbuccally | |
| US4573995A (en) | Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine | |
| KR20010036685A (ko) | 펜타닐을 함유하는 매트릭스형 경피투여제 | |
| KR100624501B1 (ko) | 매트릭스형 경피 치료 시스템 및 그 제조 방법 | |
| ZA200408523B (en) | System for transdermal administering of rotigotine base | |
| CA2861782C (en) | Transdermal therapeutic system with a low tendency to spontaneously crystallize | |
| CA2200189C (en) | Scopolamine plaster | |
| SK3052000A3 (en) | Transdermal therapeutic system containing the active substance scopolamine base | |
| CZ283501B6 (cs) | Transdermální terapeutický systém obsahující účinnou složku 17-beta-estradiol | |
| KR100624500B1 (ko) | 레리세트론 전달용 경피치료시스템 | |
| JP2001514226A5 (sk) | ||
| US5902602A (en) | Estradiol-TTS having water-binding additives | |
| CZ2000716A3 (cs) | Transdermální terapeutický systém s basí skopolaminu jako účinnou látkou | |
| KR100844312B1 (ko) | 펜타닐 경피 투여 제제 | |
| MXPA00002151A (en) | Transdermal therapeutic system containing the active substance scopolamine base | |
| KR20200046461A (ko) | 비결정 로티고틴 함유 조성물 및 이의 제조 방법 |