CN111407721B - 一种促进活性成分渗透皮肤的体系 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种促进活性成分渗透皮肤的体系。所述体系中包含有机酸与有机碱和/或其盐，有机酸和有机碱或其盐在一定条件下混合可在室温下形成液体，该液体可溶解活性成分，所述活性成分包括难溶性药物和生物大分子药物。本发明的体系可将药物分子递送至表皮和真皮，而很少穿透皮肤进入血液，能明显增强药物治疗皮肤疾病的效果。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种促进活性成分渗透皮肤的体系。所述的促进活性成分渗透皮肤的体系包含至少一种有机酸，与至少一种有机碱和/或其盐，可将药物分子递送至表皮和真皮，而很少穿透皮肤进入血液，能明显增强药物治疗皮肤疾病的效果。
背景技术
现有技术公开了人体内存在各种各样的生物屏障，从而保护机体内部环境的稳定，避免外界环境中的有毒物质或微生物的侵入，如皮肤、鼻腔粘膜、胃肠道粘膜、阴道及直肠粘膜等。现有技术还公开了皮肤是人体内覆盖范围最广也是机体最重要的保护层，其最外层为砖泥结构的致密角质层，是药物渗透进入皮肤的最重要屏障，角质层以下依次是活性表皮层和真皮层。许多活性物质需递送至活性表皮和真皮层产生治疗或防护作用，甚至需通过真皮层后进入血液循环而发挥全身治疗作用。
研究显示，皮肤屏障极大的阻碍了药物的吸收，如难溶性药物和生物大分子药物等。难溶性药物由于溶解度低，限制了药物分子的跨膜吸收，而生物大分子药物分子量大、亲水性强等特点严重阻碍了其跨生物屏障的能力。临床实践显示，环孢素是一种免疫抑制剂，可有效治疗银屑病等顽固性皮肤病，但由于其溶解度差、跨膜能力弱导致直接涂抹于皮肤无法发挥治疗作用，需要进行皮内注射给药；有研究尝试采用电致孔等物理促渗手段或加入促渗剂等化学促渗手段增加环孢素A的皮肤渗透能力，从而增加治疗效果；又如，多糖或蛋白质分子，如透明质酸、胰岛素等，由于分子量大且亲水性强，无法跨越粘膜屏障，生物利用度低，通过注射给药是其唯一有效的给药手段，如透明质酸通过皮内注射进行微整容或关节腔内注射而治疗关节炎等；众所周知，胰岛素仅可通过皮下注射而实现有效的降血糖作用。若干研究尝试通过微针等物理手段或加入促渗剂等化学手段增加大分子药物的透皮渗透，如多糖以及蛋白质药物等，而通过加入吸收促进剂促进大分子药物吸收的例子更加不胜枚举，因此，通过非侵入性方法实现药物的有效递送是目前业内亟待解决的科学难题。
在促进药物透皮渗透的方法中，加入化学促渗剂是主要的手段之一，通过促渗剂增加细胞膜流动性或者打开紧密连接，从而促进活性物质分子的跨细胞转运。表面活性剂是使用较为广泛的一大类促渗剂，如十二烷基硫酸钠、胆盐、脂肪酸钠等离子型表面活性剂，吐温、泊洛沙姆以及聚氧乙烯蓖麻油等非离子型表面活性剂，泊洛沙姆制成凝胶可显著促进难溶性药物的透皮转运，然而，使用表面活性剂来促进药物吸收，由于其潜在的强溶解能力会引起安全方面的问题，当使用表面活性剂时，可造成上皮组织脱落以及修复上皮组织所带来的潜在并发症，因此安全性低是限制其在药品及化妆品中使用的重要障碍。
因此，开发一种有效的、特异性的、非侵入性的低风险方法克服皮肤屏障对于药品、化妆品以及特医食品具有重要的意义，通过该方法促进诸如难溶性药物和生物大分子活性成分的跨膜转运，提高其防病治病的效果。
基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种促进活性成分渗透皮肤的体系，所述的促进活性成分渗透皮肤的体系可将药物分子递送至表皮和真皮，而很少穿透皮肤进入血液，能明显增强药物治疗皮肤疾病的效果。
发明内容
本发明的目的是基于现有技术的现状，解决活性成分(如难溶性药物和/或渗透性差药物)难以跨越皮肤屏障的技术问题，提供一种促进活性成分渗透皮肤的体系及其在皮肤给药系统中的应用；所述的促进活性成分渗透皮肤的体系可将药物分子递送至表皮和真皮，而很少穿透皮肤进入血液，能明显增强药物治疗皮肤疾病的效果。
本发明的促进活性成分渗透皮肤的体系，包含至少一种有机酸与至少一种有机碱和/或其盐；所述有机酸可提供受电子基团，所述有机碱和/或有机盐可提供供电子基团，在加热条件或弱极性溶剂环境，受电子基团与供电子基团会破坏彼此的晶格结构而形成宏观上的液体状态。
进一步地，有机酸与有机碱和/或其盐的比例按摩尔比计为1∶10-10∶1，优选3∶1-1∶3，更优选2∶1-1∶2。
进一步地，所述有机酸选择为具有3-20个碳链、可提供一个或多个羧基且具有生物相容性的酸性物质，所述碳链为脂肪直链或含有侧链且侧链芳环不超过一个；包含柠檬酸、苹果酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、山梨酸以及丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、谷氨酸、赖氨酸、丝氨酸等氨基酸，优选柠檬酸、苹果酸、甘氨酸、精氨酸。
进一步地，所述有机碱和/或其盐为具有1-6个碳链、可提供一个或多个氨基且生物相容性较好的有机碱或盐；包含氯化胆碱、氢氧化胆碱、胆碱碳酸氢盐、甜菜碱、磷酸甘油胆碱等，优选氯化胆碱和胆碱碳酸氢盐。
上述促进活性成分渗透的体系，可以是无水状态或含水状态，含水量可在80％以下，优选20％-60％。
上述促进活性成分渗透的体系，还包括活性成分，所述活性成分为难溶性药物和/或渗透性差的药物。
进一步地，所述难溶性药物包括酮康唑、环孢素、益康唑、伊曲康唑、他克莫司、两性霉素B等皮肤疾病用药。
进一步地，所渗透性差药物包括葡聚糖、透明质酸、肝素、干扰素、表皮生长因子、胶原蛋白、脱氧核糖核酸、核糖核酸、小核糖核酸、疫苗等。
本发明的促进活性成分渗透的体系可用于皮肤给药系统中。
进一步的，上述体系可与软膏、凝胶、贴剂等配合使用，用于皮肤给药。
更具体的，
本发明提供的一种促进活性成分渗透皮肤的体系，包含至少一种有机酸；与至少一种有机碱和/或其盐，有机酸可提供受电子基团，如羧基、磺酸基、硝酸基、氢氟酸基等，有机碱和/或有机盐可提供供电子基团，如氨基、羟基等，将有机酸与有机碱和/或其盐混合后，在加热条件(加热温度＜200℃，优选100℃以下制备)，或者在介电常数较低的极性或弱极性溶剂(一般选择介电常数＜30的溶剂，如甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮等)中，可以促使受电子基团与供电子基团通过形成氢键和/或离子键而破坏彼此的晶格结构，使其熔点大大降低，甚至低于室温(＜25℃)，而形成宏观上的液体状态。本发明的促渗透体系具有以下特征：熔点较低(＜40℃)、电导率较低(0-1ms/cm)，且粘度较大(1000-40,000cP)，可用于作为难溶性药物和/或渗透性差药物的溶剂及促进吸收剂。
在本发明中，难溶性药物主要为生物药剂学分类系统二类和四类药物，包括酮康唑、环孢素、益康唑、伊曲康唑、他克莫司、两性霉素B等皮肤疾病用药；而渗透性差的药物主要为生物大分子药物，包括葡聚糖、透明质酸、肝素、干扰素、表皮生长因子、胶原蛋白、脱氧核糖核酸、核糖核酸、小核糖核酸、疫苗等。本发明的促渗透体系液体对难溶性药物具有较大的溶解度，还可促进渗透性差的活性成分分子跨越生理屏障，提高治疗效果。其原理可能为：促渗体系与角质层接触后，暂时的影响角质层细胞的致密程度，促进药物渗透进入活性表皮和真皮，而当该促渗体系跨越角质层扩散进入深层组织后，遇体液即分解为离子，对组织细胞几乎无刺激性和毒性。
在本发明的促渗透体系中，有机酸与有机碱和/或其盐的比例按摩尔比计为1∶10-10∶1，包含但不限于1∶2、1∶1、2∶1、3∶1、3∶2。
在本发明中，所述有机酸具体选择为具有3-20个碳链、可提供一个或多个羧基且具有生物相容性的酸性物质，该有机酸的碳链可为脂肪直链或含有侧链且侧链芳环不超过一个，优选直链有机酸，如柠檬酸、苹果酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、山梨酸以及丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、谷氨酸、赖氨酸、丝氨酸等氨基酸，优选柠檬酸、苹果酸、甘氨酸、精氨酸，更优选柠檬酸和苹果酸。
所述有机碱或盐具体选择为选择具有1-6个碳原子的短链、可提供一个或多个氨基且生物相容性较好的有机碱或盐，包含但不限于氯化胆碱、氢氧化胆碱、胆碱碳酸氢盐、甜菜碱、磷酸甘油胆碱等，优选氯化胆碱和胆碱碳酸氢盐，优选氯化胆碱和胆碱碳酸氢盐。
本发明的促渗体系可加入一定量的水混合使用，含水量范围为80％以下，优选20-60％。
本发明的促渗体系用于皮肤给药，其特点在于可将药物递送至表皮或真皮层内，而极少的药物可跨过皮肤屏障进入血液循环，是一种用于治疗皮肤内疾病或改造皮肤结构的最佳给药系统。在用于皮肤给药时，可单独使用或与其他赋形剂联合使用，所述赋形剂包括短链醇、软膏基质、凝胶基质等，其中短链醇优选但不限于丙二醇、甘油、聚乙二醇400、聚乙二醇800等，软膏基质优选但不限于油溶性基质、水溶性基质以及乳膏型基质，凝胶基质优选但不限于卡波姆、HPMC、CMC-Na、MC、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、壳聚糖等。该体系用于皮肤抗真菌药物的递送，皮肤顽固性真菌一般会在表皮或真皮层发生感染，一般的外用药物仅可杀灭皮肤表面真菌，从而无法根治真菌感染，如手足癣等疾病，而内服或注射给药通过血液循环分布在皮肤的药量极少，治疗效果不佳。
酮康唑是一种治疗皮肤真菌感染常用的药物，由于其溶解性差且无较好的给药系统，临床治疗效果有限，在本发明的一个实施例中采用本发明的体系与甘油混合使用用于递送酮康唑，从而治疗皮肤深部真菌感染，与市售软膏相比，该体系与酮康唑联合使用时，酮康唑在真皮层和表皮层浓度的蓄积大大增加。该体系在皮肤递药的另一方面应用是递送一些活性成分进入表皮或真皮，改善皮肤性质，作为药妆使用，如递送透明质酸进入表皮和真皮层从而保持皮肤弹性。在本发明的一个优选实施例中，通过该体系可大大促进透明质酸进入表皮和真皮层的量，也可大大提高皮肤的保水能力，可实现透明质酸的非侵入性皮肤给药。另外，对于蛋白质和核酸等大分子药物也可通过该体系将其递送至皮肤的表皮和真皮层发挥治疗作用。
本发明的促渗透体系对难溶性药物具有较大的溶解度，还可促进渗透性差的活性成分分子跨越皮肤屏障，提高治疗效果，且对皮肤无任何刺激性和不良反应。
附图说明
图1为实施例1中对照组(Control)和苹果酸胆碱组(CMIL)中FD4渗透猪皮的共聚焦图，其中：DAPI为4′，6-二脒基-2-苯基吲哚(4′，6-diamidino-2-phenylindole)显色通道(代表细胞和)，FITC为异硫氰酸荧光素(fluorescein isothiocyanate)显色通道(代表FD4)，Merge为DAPI通道和FITC通道的叠加图。
图2为实施例1中苹果酸胆碱(CMIL)和对照组(Control)中FD4在皮肤各层中渗透的量，A为50μg/ml FD4，B为500μg/ml FD4，C为1mg/ml FD4。
图3为实施例4中不同含水量柠檬酸胆碱促进透明质酸(FA)渗透皮肤的量。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明。
实施例1苹果酸胆碱体系促进葡聚糖渗透皮肤
制备含有异硫氰酸荧光素(FITC)标记的葡聚糖(FD4)的苹果酸胆碱体系，用于透皮实验，详细组分说明如表1所示；
表1.葡聚糖-苹果酸胆碱体系详细组分的质量百分含量(水分含量＝0)
| DL-苹果酸(国药集团) | 胆碱碳酸氢盐(Sigma公司)(什么盐？) | FD4(Sigma公司) |
| 66.4％ | 32.6％ | 1％ |
将苹果酸与胆碱碳酸氢盐以摩尔比5∶2加入到甲醇中溶解，室温下搅拌4h直至停止生成二氧化碳，60℃下旋转蒸发除去甲醇和水，真空干燥48h除去残留的溶剂，得促渗体系，将1％的FD4加入到该体系中，搅拌溶解即得；
本实施例通过苹果酸胆碱溶解FD4，以荧光定量检测其促进葡聚糖的皮肤渗透能力，以猪皮为体外模型，将FITC标记的葡聚糖(FD4)分别溶解于苹果酸胆碱和磷酸盐缓冲液(对照组)，然后给予扩散池顶部，在不同时间点检测FD透过皮肤的量和在渗透皮肤的深度，如图1和图2所示，在接受池中未检测到FD4的荧光，即FD4未能穿透皮肤进入接受液中，而与对照组相比，溶解于苹果酸胆碱中的FD4可以显著渗透进入表皮和真皮层中，该体系促进FD4渗透进入表皮和真皮层中的量为对照组的2-3倍，表明苹果酸胆碱可显著促进FD4的皮肤渗透能力。
实施例2柠檬酸胆碱体系用于促进透明质酸皮肤渗透
制备含有透明质酸的柠檬酸胆碱体系，用于透皮实验，详细组分说明如表2所示；
表2.透明质酸-苹果酸胆碱体系详细组分的质量百分含量(水分含量＝0)
| 一水柠檬酸(国药集团) | 胆碱碳酸氢盐(Sigma公司) | 透明质酸(国药集团) |
| 29.5％ | 69.5％ | 1％ |
将柠檬酸与胆碱碳酸氢盐以摩尔比1∶3加入到甲醇中溶解，室温下搅拌4h直至停止生成二氧化碳，60℃下旋转蒸发除去甲醇和水，真空干燥48h除去残留的溶剂，得促渗体系；将1％的透明质酸加入到该体系中，搅拌溶解即得；
本实施例以猪皮为体外模型，将透明质酸体系溶液给予扩散池顶部，在不同时间点检测透明质酸透过皮肤的量和渗透皮肤的深度，选择两种市售产品为对照品，对照品A为欧莱雅公司生产的玻尿酸晶露精华液，对照品B为欧莱雅公司生产的复颜玻尿酸晚霜。结果在接受池中未检测到透明质酸，即透明质酸未能穿透皮肤进入接受液中，而与对照组相比，柠檬酸胆碱体系组在活性表皮和真皮层中检测到的透明质酸的量为对照组A的5倍，为对照组B的4倍，表明本发明中所述体系对透明质酸的促渗能力显著优于市售产品。
实施例3甘氨酸胆碱体系用于促进酮康唑皮肤渗透
制备含有酮康唑的甘氨酸胆碱体系，用于透皮实验，详细组分说明如表3所示。
表3.酮康唑-甘氨酸胆碱体系详细组分的质量百分含量(水分含量＝0)
| 甘氨酸(国药集团) | 胆碱碳酸氢盐(Sigma公司) | 甘油(国药集团) | 酮康唑(国药集团) |
| 50.1％ | 27.9％ | 20％ | 2％ |
将甘氨酸与胆碱碳酸氢盐以摩尔比4∶1加入到甲醇中溶解，室温下搅拌4h直至停止生成二氧化碳，60℃下旋转蒸发除去甲醇和水，真空干燥48h除去残留的溶剂，得促渗体系；将20％的甘油和2％的酮康唑加入到该体系中，搅拌溶解即得；
以家猪腹部皮肤为体外模型，实验组制剂为载有酮康唑的甘氨酸胆碱体系溶液，对照组为市售制剂酮康唑乳膏(西安杨森制药有限公司)。用HPLC测定给药6h后接收池的药物含量，并于给药6h后，将猪皮取下，用含50％乙醇的去离子水冲洗掉表面的制剂，并用棉团擦干，-80℃冷冻，切片后测定活性表皮和真皮中药物的含量，结果表明，接受池中未检测到酮康唑，而甘氨酸胆碱组在表皮和真皮中所检测到酮康唑的含量为对照组的2-3倍。
实施例4不同含水量柠檬酸胆碱体系促进透明质酸皮肤渗透
按表2的组成成分合成柠檬酸胆碱，分别加入不同量的水，使含水量达到20％、40％、60％和80％，研究其促进透明质酸的皮肤渗透能力；
将柠檬酸与胆碱碳酸氢盐以摩尔比1∶3加入到甲醇中溶解，室温下搅拌4h直至停止生成二氧化碳，60℃下旋转蒸发除去甲醇和水，真空干燥48h除去残留的溶剂，得促渗体系；然后加入去离子水，使含水量达到20％、40％、60％和80％，加入1％透明质酸，搅拌溶解即得；
以猪皮为体外模型，将不同含水量的透明质酸溶液给予扩散池顶部，在不同时间点检测透明质酸透过皮肤的量和渗透皮肤的深度。结果在接受池中未检测到透明质酸，即透明质酸未能穿透皮肤进入接受液中，20％、40％和60％含水量的柠檬酸胆碱体系促进透明质酸渗透进入表皮和真皮中的量为无水体系组的2-3倍，三者之间无显著差异，80％含水量组与无水组无显著性差异，如图3所示。
实施例5柠檬酸磷酸甘油胆碱体系促进透明质酸皮肤渗透
制备含有透明质酸的柠檬酸磷酸甘油胆碱体系，用于研究促进透明质酸皮肤渗透，详细组分说明如表4所示；
表4.透明质酸-柠檬酸磷酸甘油胆碱体系详细组分的质量百分含量(水分含量＝0)
| 一水柠檬酸(国药集团) | 磷酸甘油胆碱(国药集团) | 透明质酸(国药集团) |
| 87.5％ | 11.5％ | 1％ |
将柠檬酸与磷酸甘油胆碱以摩尔比10∶1加入到甲醇中溶解，室温下搅拌4h，60℃下旋转蒸发除去甲醇，真空干燥48h除去残留的溶剂，得促渗体系；将1％的透明质酸加入到该体系中，搅拌溶解即得；
以猪皮为体外模型，将透明质酸溶液给予扩散池顶部，在不同时间点检测透明质酸透过皮肤的量和渗透皮肤的深度，选择两种市售产品为对照品，对照品A为欧莱雅公司生产的玻尿酸晶露精华液，对照品B为欧莱雅公司生产的复颜玻尿酸晚霜，结果在接受池中未检测到透明质酸，即透明质酸未能穿透皮肤进入接受液中，而与对照组相比，柠檬酸磷酸甘油胆碱体系组在活性表皮和真皮层中检测到的透明质酸的量为对照组A的10倍，为对照组B的6倍，表明所述体系对透明质酸的促渗能力显著优于市售产品。
实施例6甘氨酸磷酸甘油胆碱体系促进透明质酸皮肤渗透
制备含有甘氨酸的柠檬酸磷酸甘油胆碱体系，用于研究促进透明质酸皮肤渗透，详细组分说明如表5所示；
表5.透明质酸-甘氨酸磷酸甘油胆碱体系详细组分的质量百分含量(水分含量＝0)
| 甘氨酸(国药集团) | 磷酸甘油胆碱(国药集团) | 透明质酸(国药集团) |
| 72.4％ | 26.6％ | 1％ |
将甘氨酸与磷酸甘油胆碱以摩尔比10∶1加入到甲醇中溶解，室温下搅拌4h，60℃下旋转蒸发除去甲醇，真空干燥48h除去残留的溶剂，得促渗体系；将1％的透明质酸加入到促渗体系中，搅拌溶解即得；
以猪皮为体外模型，将透明质酸溶液给予扩散池顶部，在不同时间点检测透明质酸透过皮肤的量和渗透皮肤的深度，选择两种市售产品为对照品，对照品A为欧莱雅公司生产的玻尿酸晶露精华液，对照品B为欧莱雅公司生产的复颜玻尿酸晚霜。结果在接受池中未检测到透明质酸，即透明质酸未能穿透皮肤进入接受液中，而与对照组相比，甘氨酸磷酸甘油胆碱体系组在活性表皮和真皮层中检测到的透明质酸的量为对照组A的6倍，为对照组B的4倍，表明所述体系对透明质酸的促渗能力显著优于市售产品。
实施例7苹果酸氯化胆碱体系促进环孢素皮肤渗透
制备含有苹果酸和氯化胆碱的体系，用于研究促进环孢素皮肤渗透，详细组分说明如表6所示；
表6.环孢素-苹果酸氯化胆碱体系详细组分的质量百分含量
| 苹果酸(国药集团) | 氯化胆碱(国药集团) | 透明质酸(国药集团) |
| 16％ | 83％ | 1％ |
将苹果酸与氯化胆碱以摩尔比1∶5混合，将此混合物加热至80℃，搅拌3h，真空干燥48h充分除去水分，将1％的透明质酸加入到促渗体系中，搅拌溶解即得；
以猪皮为体外模型，将环孢素溶液给予扩散池顶部，在不同时间点检测环孢素透过皮肤的量和渗透皮肤的深度，选择市售产品为对照品，对照品为环孢素软胶囊(诺华公司生产的新山地明)。结果受试组在接受池中未检测到环孢素，而对照组在接受池中检测到2％的环孢素，但与对照组相比，苹果酸氯化胆碱体系组在活性表皮和真皮层中检测到的环孢素的量为对照组的1.5倍，表明所述体系促进环孢素进入皮肤并滞留其中的能力优于微乳液。
实施例8柠檬酸胆碱体系与凝胶基质联用促进透明质酸皮肤渗透
将实施例2所制得的柠檬酸胆碱体系，与常用的卡波普凝胶混合使用，用于研究促进透明质酸皮肤渗透，详细组分说明如表7所示；
表7.透明质酸-苹果酸胆碱联合卡波姆934凝胶详细组分的质量百分含量
将柠檬酸与胆碱碳酸氢盐以摩尔比1∶3加入到甲醇中溶解，室温下搅拌4h直至停止生成二氧化碳，60℃下旋转蒸发除去甲醇和水，真空干燥48h除去残留的溶剂，得促渗体系；将1％的透明质酸加入到促渗体系中，搅拌溶解，然后将该混合物加入到卡波姆934凝胶中，混合均匀；
以猪皮为体外模型，将透明质酸凝胶给予扩散池顶部，在不同时间点检测透明质酸透过皮肤的量和渗透皮肤的深度，选择市售产品和透明质酸促渗体系溶液为对照品，市售对照品为欧莱雅公司生产的玻尿酸晶露精华液。结果在接受池中未检测到透明质酸，即透明质酸未能穿透皮肤进入接受液中，而与对照组相比，柠檬酸胆碱凝胶组在活性表皮和真皮层中检测到的透明质酸的量为市售对照品的5倍，与柠檬酸溶液组无明显差异，表明与凝胶剂混合不会减弱其促渗能力。
实施例9柠檬酸胆碱体系与软膏基质联用促进透明质酸皮肤渗透
将实施例2所制得的柠檬酸胆碱体系，与常用的乳膏基质混合使用，用于研究促进透明质酸皮肤渗透，详细组分说明如表8所示；
表8.透明质酸-苹果酸胆碱联合乳膏基质详细组分的质量百分含量
| 成分 | 来源 | 百分含量 |
| 透明质酸 | 国药集团 | 1％ |
| 一水柠檬酸 | 国药集团 | 13％ |
| 胆碱碳酸氢盐 | Sigma公司 | 31％ |
| 硬脂酸 | 国药集团 | 7％ |
| 单硬脂酸甘油酯 | 国药集团 | 5.5％ |
| 白凡士林 | 国药集团 | 7％ |
| 月桂醇硫酸钠 | 国药集团 | 0.8％ |
| 甘油 | 国药集团 | 5.5％ |
| 三乙醇胺 | 国药集团 | 0.2％ |
| 纯化水 | 自制 | 29％ |
将柠檬酸与胆碱碳酸氢盐以摩尔比1∶3加入到甲醇中溶解，室温下搅拌4h直至停止生成二氧化碳，60℃下旋转蒸发除去甲醇和水，真空干燥48h除去残留的溶剂，得促渗体系；将1％的透明质酸加入到该体系中，搅拌溶解，然后将该混合物加入到乳膏基质中，混合均匀；
以猪皮为体外模型，将透明质酸促渗乳膏给予扩散池顶部，在不同时间点检测透明质酸透过皮肤的量和渗透皮肤的深度，选择市售产品和透明质酸溶液为对照品，市售对照品为欧莱雅公司生产的玻尿酸晶露精华液。结果在接受池中未检测到透明质酸，即透明质酸未能穿透皮肤进入接受液中，而与对照组相比，柠檬酸胆碱促渗乳膏组在活性表皮和真皮层中检测到的透明质酸的量为市售对照品的4倍，与柠檬酸溶液组无统计学差异，表明与乳膏剂混合不会减弱其促渗能力。
Claims (1)
1.一种促进活性成分渗透皮肤的体系，其特征在于，所述的促进活性成分渗透皮肤的体系包含至少一种有机酸，与至少一种有机碱和/或其盐；
所述有机酸提供受电子基团，所述有机碱和/或其盐提供供电子基团，在加热条件或弱极性溶剂环境，所述受电子基团与供电子基团破坏彼此的晶格结构形成宏观上的液体状态；
所述的有机酸选自柠檬酸、苹果酸、甘氨酸中的一种；
所述的有机碱和/或其盐选自氯化胆碱、胆碱碳酸氢盐和磷酸甘油胆碱中的一种；
所述的体系还包括活性成分，所述活性成分为酮康唑或透明质酸；
所述的有机酸与有机碱和/或其盐的比例以摩尔比计为1∶3-10∶1；
所述的促进活性成分渗透皮肤的体系无水或含有水分，水分的含量在80％以下。
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