CN109602911B - 硫酸钙晶须或其组合物在制备皮肤促渗剂中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了硫酸钙晶须或其组合物在制备皮肤促渗剂中的用途,硫酸钙晶须能够克服皮肤角质层屏障,促进药物、化妆品活性成分的皮肤吸收或经皮吸收,可用于皮肤局部给药或系统给药。
Description
技术领域
本发明属于皮肤促渗剂技术领域,具体涉及硫酸钙晶须或其组合物在制备皮肤促渗剂中的用途。
背景技术
皮肤是人体最大的器官,同时也是最直接的给药途径。相比于其他给药途径(如:口服给药、注射给药等),皮肤给药具有很多独特的优势,包括避免肝脏的首过效应、胃肠道的破坏及注射给药引起的感染和痛楚等;同时其还可以直接作用于皮肤局部病变部位,可缓释或控释给药,药物不良反应少且可随时终止给药,极大地改善了患者治疗的便利性和依从性,等等。
然而,皮肤的本质是一种生物膜屏障,尤其是其最外层的角质层,用以保护机体免受外界各种有害物质和外源性病原体(如细菌、真菌、寄生虫、病毒、重金属和各种化学毒素等)的入侵。一般只有极少数的小分子物质(分子量<500Da)可以有效地通过皮肤角质层屏障,而绝大部分药物分子或生物活性成分,尤其是越来越热门的生物大分子药物和活性物质,包括多糖、多肽、蛋白、核酸、siRNA等均很难通过皮肤渗透吸收。因此,如何克服皮肤屏障,安全有效地将各种理化性质不同的生物大分子药物或活性物质经皮输送至病灶部位,是一项极具挑战性的工作,同时也是皮肤给药领域的研究难点和热点。
目前,促进药物或活性物质经皮吸收的方法大致可分为化学促渗方法和物理促渗方法。化学促渗方法主要包括化学促渗剂(如:DMSO、氮酮和吡咯烷酮类等)、多肽促渗剂(如:SPACE等)、纳米载体系统(如:脂质体、微乳、经皮胶和传递体等)等。化学促渗方法虽然具有价廉、起效迅速及使用方便等特点,但由于其促渗效果相对有限,而且有些促渗剂由于自身毒性问题,长期使用会破坏皮肤的屏障结构,引起皮肤刺激和过敏,甚至引起全身毒性反应,严重限制了其应用。物理促渗方法主要包括超声导入法、离子导入法、电穿孔法、热烧灼法、激光微钻法及微针法等,其中一些物理促渗方法虽然效果显著,但由于其对仪器设备的要求高、设计和生产成本较高、不易携带,同时由于其入侵性的给药方式,常造成刺痛、皮肤刺激和灼烧感等一系列问题,且只适用于小面积的皮肤给药,极大地限制了其应用。
微针技术是近年来兴起的一种新式物理促渗方式,以微创的方式可在皮肤表面形成大量的微米级孔道,微针的直径在50~200μm,长度在几百微米到几毫米不等,可穿过皮肤角质层,到达表皮层,甚至真皮层,却又不易触及位于真皮层的痛觉神经。与此同时,微针作用后的皮肤角质层可以形成大量的微型水孔隙通道,促使包括多糖、多肽、蛋白、激素、疫苗及其他生物活性成分在内的一系列药物、化妆品活性成分和纳米载体系统等进入体内,用于皮肤问题和各种疾病的治疗和预防,应用前景非常广阔,且鲜有副作用的报道。
然而,由于皮肤本身的弹性作用,微针在皮肤表面形成的微通道通常会在10~20分钟内自动闭合,从而导致药物、化妆品活性成分或纳米载体颗粒的有效渗透时间非常有限。当前,微针技术主要是以微针贴剂形式给药,长期使用可能会引起皮肤过敏,同时微针贴剂的给药面积固定且相对有限,虽然扩大给药面积可以增加药物的透过程度,但也会增加对皮肤的刺激性,降低患者用药的顺应性。因此,一般只适用于剂量小且活性强的药物运输,比如胰岛素或者疫苗类产品。另外,微针末端的尖锐度和微针排布的密集度取决于其生产和刻蚀工艺,对其制备材质、制备工艺与产业化要求较高,且微针通常为阵列排布,对于鼻翼等非平坦区域难以发挥作用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处,提供了硫酸钙晶须在制备皮肤促渗剂中的用途。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案之一是:
硫酸钙晶须在制备皮肤促渗剂中的用途。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案之二是:
一种包括硫酸钙晶须的组合物在制备皮肤促渗剂中的用途。
一实施例中:所述皮肤促渗剂的使用方法为,将硫酸钙晶须涂抹于皮肤上。
一实施例中:所述皮肤促渗剂的使用方法为,将硫酸钙晶须涂抹于皮肤上并配合手动或电动按摩方式。
一实施例中:所述硫酸钙晶须以固体形式或硫酸钙晶须溶液的形式使用,所述硫酸钙晶须溶液中硫酸钙晶须的质量浓度为0.01~100%,例如0.01%、0.05%、0.1%、0.5%、1%、5%、10%、20%、40%、60%、80%、100%,该硫酸钙晶须溶液为缓冲液、去离子水、双蒸水或生理盐水配制而成,所述缓冲液例如为摩尔浓度为0.01~0.2M,pH值为4~9的PBS磷酸盐缓冲液。
一实施例中:所述皮肤促渗剂包括药物皮肤促渗剂、化妆品皮肤促渗剂。
一实施例中:所述硫酸钙晶须与药物和/或化妆品先后使用,或硫酸钙晶须与药物和/或化妆品混合后使用。
本发明所述的药物为具有治疗或预防作用的药物,可以为药物单体、或药物单体的药学上可接受的盐,也可以为至少两种具有相同或不同药效的药物单体的组合、或种具有相同或不同药效的药物单体与药物单体的药学上可接受的盐的组合、或至少两种具有相同或不同药效的药物单体的药学上可接受的盐的组合。
本发明所述的“药物上可接受的盐”指的是能够保留药学活性和母体化合物性质的盐,例如包括可药用的金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等;其中可药用的金属盐例如包括钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铝盐、锌盐等;可药用的铵盐例如包括铵盐等;可药用的有机胺加成盐例如包括醇胺盐以及吗啉、哌啶等的加成盐等;可药用的氨基酸加成盐例如包括赖氨酸盐、精氨酸盐、甘氨酸盐、苯丙氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等;并不以此为限。
本发明所述的化妆品可以为单组分或具有相同或不同功效的多组分的组合,例如具有保湿、美白、抗氧化、抗皱、抗衰老等功效。
本发明所述的药物、化妆品可以添加或不添加相应的辅料,按照药物生产、化妆品生产的相关工艺制备得到不同的外用剂型,例如液体制剂、软膏剂、凝胶剂、贴膏剂、糊剂等。
本发明所述的辅料应为药学上或化妆品制备工艺上可接受的、符合相关法规的辅料,例如包括稀释剂、溶剂、赋形剂、吸收剂、润湿剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂、乳化剂、助悬剂、成膜剂、抛射剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、杀菌剂、防腐剂等。
一实施例中:所述组合物还包括至少一种附加剂,所述附加剂包括表面活性剂、渗透促进剂。
所述表面活性剂可增加药物、化妆品的溶解度及皮肤的润湿性,帮助药物、化妆品分散,促进药物、化妆品穿透,例如为非离子表面活性剂或阴离子表面活性剂,用量以1~2%为宜。
所述渗透促进剂能加速药物、化妆品穿透皮肤,增加局部用药的渗透性,增加经皮吸收,例如二甲基亚砜、氮酮、吡咯烷酮类、多元醇(例如丙二醇、甘油、聚乙二醇等)、挥发油(例如薄荷油、桉叶油、松节油等)。
一实施例中:所述组合物还包括至少一种药物和/或化妆品。
一实施例中:所述组合物还包括至少一种辅料。
本技术方案与背景技术相比,它具有如下优点:
本发明将硫酸钙晶须制备皮肤促渗剂,能够克服皮肤角质层屏障,促进药物、化妆品活性成分的皮肤吸收或经皮吸收,可用于皮肤局部给药或系统给药。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
图1为硫酸钙晶须在显微镜下的形态,图中标尺为50μm。
图2为实施例1中硫酸钙晶须促进分子量为10K的葡聚糖透皮实验的定量结果,图中**表示T检验中P<0.01。
图3为实施例1中硫酸钙晶须促进分子量为4K的葡聚糖透皮实验的定量结果,图中**表示T检验中P<0.01。
图4为实施例1中硫酸钙晶须透皮实验的定性结果,为FITC-Dextran(MW=10K),其中第一行为实验组,即硫酸钙晶须按摩组,第二行为对照组,即无晶须仅按摩组。
图5为实施例1中硫酸钙晶须透皮实验的定性结果,为FITC-Dextran(MW=4K),其中第一行为实验组,即硫酸钙晶须按摩组,第二行为对照组,即无晶须仅按摩组。
图6为实施例2中硫酸钙晶须按摩的刺激性实验照片,图中第一行至第四行分别为实验组1、实验组2、实验组3、对照组。
图7为不同种类晶须在显微镜下放大10倍的形态,其中图7(a)~图7(g)分别为氮化硅晶须、硫酸钙晶须、氧化锌晶须、硼酸铝晶须、钛酸钾晶须、碳化硅晶须、氧化镁晶须。
图8为实施例3中不同晶须按摩前后电导变化量示意图。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容:
实施例1:硫酸钙晶须透皮实验
实验方法:
(1)猪皮的前期处理:取新鲜猪皮,除去皮下脂肪层,将猪毛剃至长度不长于2mm,立即使用或冻存于-20℃~-80℃备用。
(2)体外透皮实验:用φ40mm的圆形打孔器钻取同样直径大小的猪皮,安装至Franz扩散透皮装置上,采用离体皮肤经皮电阻试验测定皮肤的电导变化情况。
在猪皮表面涂抹硫酸钙晶须,每块猪皮10mg,配合按摩2min。硫酸钙晶须配合按摩之后猪皮的电导平均增加70μA以上(表4),说明皮肤角质层屏障被硫酸钙晶须破坏。
然后分别在猪皮表面涂抹FITC-Dextran(葡聚糖)(MW=10K)与FITC-Dextran(MW=4K),对照组不采用硫酸钙晶须,仅按摩2min后,分别在猪皮表面涂抹FITC-Dextran(葡聚糖)(MW=10K)与FITC-Dextran(MW=4K)。给药浓度为1mg/mL,给药量为150μL,使药物溶液均匀的覆盖在皮肤表面。于37℃,600r/min,透皮16h后取出猪皮。采用定量和定性两种方法同时检测硫酸钙晶须对FITC-Dextran的促渗效果。
(3)定量法:采用胶带剥离法依次剥离第1~10层角质层、分离活性表皮层并将真皮层部分切碎,分别浸于4ml PBS/甲醇=1:1溶液中,室温条件下,200r/min,萃取8~24h。采用全波长酶标仪根据FITC的检测波长(激发波长:490nm和发射波长:530nm)分别读取角质层、活性表皮层、真皮层以及接收池中FITC-Dextran的吸收情况。结果如表1、图2和图3所示。
(4)定性法:采用冷冻包埋切片法将离体猪皮的给药部位用φ为5mm的圆形打孔器钻取同样直径大小的组织块,迅速包埋至OCT中,在包埋组织的不同深度部位分别切出厚度为20μm的薄片,用中性树胶封片。而后在共聚焦显微镜下观察各组FITC-Dextran在皮肤各层的分布情况。结果如图4和图5所示。
实验结果:
(1)定量结果
表1硫酸钙晶须按摩的FD经皮吸收总量实验结果
FD经皮吸收总量 | |
硫酸钙晶须按摩,FD-10K | 1.954%±0.370% |
对照组,FD-10K | 0.737%±0.133% |
硫酸钙晶须按摩,FD-4K | 1.288%±0.229% |
对照组,FD-4K | 0.351%±0.027% |
结合表1、图2和图3的定量结果可以看出,不论葡聚糖分子量是10K还是4K,硫酸钙晶须均能增加葡聚糖的透皮量。而硫酸钙晶须按摩组和对照组(无晶须)的总透皮量均有极显著性差异(P<0.01),所以硫酸钙晶须配合按摩对其均有显著促进作用。
(2)定性结果
图4和图5的定性结果与定量结果相符,使用硫酸钙晶须按摩会增加FITC-Dextran的透皮量,硫酸钙晶须配合按摩组的荧光强度显著高于对照组的荧光强度。
实施例2:硫酸钙晶须按摩的刺激性实验
实验方法:
将豚鼠剃毛,取硫酸钙晶须10mg对豚鼠背部按摩两分钟,对照组不采用硫酸钙晶须,仅按摩,并在按摩后,24h、48h、72h分别拍照记录。结果如表2和图6。
表2硫酸钙晶须按摩的刺激性实验结果
皮肤刺激性指数(Primary Irritation Index,P.I.I),公式如下:
P.I.I=(1h,24h及72h的红斑和浮肿评分总和)/(动物只数*给药部位*观察次数)
按照表2计算得到,P.I.I(实验组)=3/(3*1*4)=0.25
表3刺激强度的分类表
P.I.I | 分类 |
0.0-0.4 | 没有刺激 |
0.5-1.9 | 轻微刺激 |
2.0-4.9 | 中等刺激 |
5.0-8.0 | 非常严重刺激 |
对照表3可知,硫酸钙晶须按摩对皮肤无刺激性,硫酸钙晶须按摩后第一天内小鼠皮肤表面出现轻微红斑,24h后几乎完全消失,整个过程中,均无浮肿现象出现。
实施例3:不同晶须按摩前后电导变化量及其长度和直径
实验方法:
硫酸钙晶须、氮化硅晶须、硼酸铝晶须、钛酸钾晶须、碳化硅晶须、氧化镁晶须、氧化锌晶须在显微镜下的形态如图7。参照实施例1的方法,考察不同种类晶须作用前后皮肤的电导变化情况。每块猪皮用10mg晶须,按摩2min后,洗去猪皮表面的晶须,然后测定按摩前后电导变化量(介质为0.2M PBS),结果如表4所示。
表4不同晶须按摩前后电导变化量及每种晶须的长度和直径
结合表4和图8可以看出,硫酸钙晶须按摩前后电导变化量最大,潜在促渗效果最佳。
以上所述,仅为本发明较佳实施例而已,故不能依此限定本发明实施的范围,即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰,皆应仍属本发明涵盖的范围内。
Claims (7)
1.硫酸钙晶须在制备皮肤促渗剂中的用途,其特征在于:所述硫酸钙晶须为固体形式或硫酸钙晶须溶液的形式;所述硫酸钙晶须的直径为1~8 μm,长度为30~200 μm;所述硫酸钙晶须溶液中硫酸钙晶须的质量浓度为0.01~80%,该硫酸钙晶须溶液为缓冲液、去离子水、双蒸水或生理盐水配制而成,所述缓冲液为摩尔浓度为0.01~0.2 M,pH值为4~9的PBS磷酸盐缓冲液。
2.一种包括硫酸钙晶须的组合物在制备皮肤促渗剂中的用途,其特征在于:所述硫酸钙晶须为固体形式或硫酸钙晶须溶液的形式;所述硫酸钙晶须的直径为1~8 μm,长度为30~200 μm;所述硫酸钙晶须溶液中硫酸钙晶须的质量浓度为0.01~80%,该硫酸钙晶须溶液为缓冲液、去离子水、双蒸水或生理盐水配制而成,所述缓冲液为摩尔浓度为0.01~0.2 M,pH值为4~9的PBS磷酸盐缓冲液。
3.根据权利要求1或2所述的用途,其特征在于:所述皮肤促渗剂包括药物皮肤促渗剂、化妆品皮肤促渗剂。
4.根据权利要求1或2所述的用途,其特征在于:所述硫酸钙晶须与药物和/或化妆品先后使用,或硫酸钙晶须与药物和/或化妆品混合后使用。
5.根据权利要求2所述的用途,其特征在于:所述组合物还包括至少一种附加剂,所述附加剂包括表面活性剂、渗透促进剂。
6.根据权利要求2所述的用途,其特征在于:所述组合物还包括至少一种药物和/或化妆品。
7.根据权利要求4所述的用途,其特征在于:所述组合物还包括至少一种辅料。
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