DE69001238T4 - Neues Arzneimittel mit antiallergischer Wirkung und verzögerter Wirkstofffreigabe. - Google Patents

Neues Arzneimittel mit antiallergischer Wirkung und verzögerter Wirkstofffreigabe.

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DE69001238T4
DE69001238T4 DE90403466T DE69001238T DE69001238T4 DE 69001238 T4 DE69001238 T4 DE 69001238T4 DE 90403466 T DE90403466 T DE 90403466T DE 69001238 T DE69001238 T DE 69001238T DE 69001238 T4 DE69001238 T4 DE 69001238T4
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Description

THEA (Therapeutique et Application) S.A.
EP 90 403 466.7
NEUES ARZNEIMITTEL MIT ANTIALLERGISCHER WIRKUNG UND VERZÖGERTER WIRKSTOFFREIGABE
Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Präparate, die bei örtlicher Anwendung, insbesondere auf Haut und Schleimhäuten, eine antiallergische Wirkung aufweisen.
Die auf der Erfindung beruhenden Präparate werden auf der Basis eines bekannten Wirkstoffs hergestellt. Es handelt; sich um N-Acetyl-Aspartyl-Glutaminsäure, deren Zubereitung bekannt und insonderheit in dem französischen Patent Nr. ?. 257 270 beschrieben worden ist. N-Acetyl-Alpha-Aspartyl-Glutaminsäure und N-Acetyl-Beta-Aspartyl-Glutaminsäure können getrennt voneinander hergestellt und verwendet werden; meistens jedoch enthalten die auf der Erfindung beruhenden Präparate eine Kombination der Alpha- und Beta-Form. Außerdem kann der Wirkstoff in Form der Säure an sich oder in Form biologisch verträglicher Salze eingesetzt werden, die aus der herkömmlichen Herstellung bekannt sind.
Durch das obengenannte französische Patent, sind die pharmakoJ ogischen Eigenschaften der N-Acetyl-(Alpha und/oder Rota)-Aspartyl-Glutaminsäure bei der Behandlung von Wirbel fsäulenschäden , Schock- und Schwächezuständen bekannt geworden. Das Medikament wurde dabei im allgemeinen auf oralem oder parenteral ein Wege verabreicht.
Allerdings ist die antiallergische Wirkuncj der N-AoetyJ (Alpha und/oder Beta) Aspartyl-Glutaniinsäure und ihrer Salze ebenfalls bereits bekannt, was zu deren Anwendung zur Loka.1 <mi Behandlung geführt hat. So sind in dem französischen Patent: Nr. 2 546 407, das ein Medikament mit antiallergischer Wirkung zur örtlichen Anwendung beansprucht, Zusammensetzungen beschrieben, die in dor örtlichen Behandlung von Erkrankungen wie Bi lidehauU-Mii Zündungen, Rhinitiden und Bronchialasthma angewandi worden, .·;&ogr;&igr; urn «li« Frkrankungen allergischen Ursprungs sind.
Dieses Patent empfiehlt hierzu vor allem Medikamente in flüssiger Form, in Form von Augen- oder Nasentropfen, die N-Acetyl(Alpha und/oder Beta)Aspartyl-Glutaminsäure oder deren Salze in einer wässerigen Lösung in Konzentrationen zwischen 1 und 6 %, vorzugsweise zwischen 2 und 4 % enthalten, wobei dieser Anteil in Säuremasse im Verhältnis zur Gesamtmasse der Lösung ausgedrückt ist.
Bei Beginn der vorliegenden Erfindung hat man festgestellt, daß diese flüssigen Formen aufgrund einer wässerigen Lösung von N-Acetyl (Alpha und/oder Beta)-Aspartyl-Glutaniinsäure in wässeriger Lösung den Nachteil einer zeitlich nur begrenzten Wirkung haben, sodaß mehrfach wiederholte Anwendungen erforderlich sind, urn den allergischen gewünschten Erfolg zu erzielen. Dies tührte zu Dosierungsempfehlungen von beispielsweise fünf Mal täglich je zwei Sprühbehandlungen mit Nasentropfen bzw. täglich .sechsmaligem Eintröpfeln von Augentropfen.
Daraufhin hat man versucht, neue Präparate bzw. pharniazeuti sehe Zusammensetzungen auf der Basis von N-Acetyl(Alpha und/oder Beta) Aspartyl-Glutaniinsäure herzustellen, mit denen eine bessere antiallergische Wirksamkeit aufgrund einer verlängerten Wirkungsdauer erzielt werden kann.
Infolgedessen bietet die vor]ieciende Erfindung eine ncuie pharmazeutische Zusammensetzung für die lokale Behandlung von Beschwerden allergischer Natur in Gel- oder Cremeform an, die N-Aoetyl-(Alpha und/oder Beta)Aspartyl-Glutaminr.äure in Form der Säure an sich oder ihrer Salze unter Zugabe eines Andickungsmittels oder Emulgators enthalten.
Die gemäß der Erfindung bevorzugten Formen sind solche, bei denen die N-Acetyl (Alpha und/oder Beta) -Aspart y.l -(Tl ut.aiui nsäure in Salz umgewandelt ist, was vornehmlich mitte Is ti i lies &Lgr; I ka I i mofa 11 &kgr; oder Erdalkalimetalls wie Natrium, Calzium oder Magnesium geschieht. Man kann jedoch auch andere biologisch verträgliche »,i I ze üer N-AcetyKAlpha und/oder Beta) Aspartyl-GJur ami nsäm t>, wie etwa die
mit Dimethylaminoäthanol oder Di ethyl aim iio-.it hau.>l bnu-, Am i nor; au
. gebildeten Salze des Aminoalkohol* nücr basische Aininosäuresalze wie Lysin verwenden.
Die gemäß der Erfindung bevorzugten Formen sind weiterhin solche, bei denen die Zusammensetzung in Form eines Gels, das mit einem im wässerigen Milieu wirksamen Andickungsmittel hergestellt wird, dessen Proportion geeignet sein muß, eine Viskosität zwischen 20 und 80 0000 mPas und insbesondere zwischen 100 und 30 000 mPas zu erreichen. Die Konzentration an N-Acetyl(Alpha und/oder Beta)Aspartyl-Glutaminsäure liegt günstigenfalls zwischen 0,5 und 15 % Gewichtsanteil im Verhältnis zu der Gesamtzusamrnensetzung, vorzugsweise zwischen 1 und 6 %.
Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sind zur örtlichen Anwendung, inbesondere in Form von Hautgel oder -creme oder aber in Gelform zum Einträufeln in Augen und Nase bestimmt. Sie weisen eine antiallergische Langzeitwirkung mit einer drei- bis sechsfach höheren Wirkungszeit als der augenblicklich mit den handelsüblichen flüssigen Formen erreichten auf.
Hierbei wird angenommen, daß mit dem Begriff Creme Emulsionen bezeichnet werden, die vom Typ Wasser in öl sind, wogegen der Begriff Gel eher auf gelierte Wasserlösungen zutrifft. Allgemein jedoch werden Gels für die Behandlung von Erkrankungen al leren scher Natur, wie Bindehautentzündungen bzw. Rhinitiden und die Cremes zur Behandlung allergischer Derma tosen vorgezogen.
N-Acetyl (Alpha und/oder Beta) Aspartyl-Glutaininsäure in Form der Säure an sich oder ihrer Salze kann nach den herkömmlichen Rezepturen, wie die in dem französischen Patent Nr. 2 257 270 beschriebenen, erfolgen, auf das man bei Bedart zurückgreifen kann, um brauchbare Zusammensetzungen für die Anwomluiicj c\er vorliegenden Erfindung zu erreichen. Die Formen Alpha und Beta werden im Allgemeinen in gleicher Weise als Gemisch erzielt. Sowohl deren Salze, die besonders empfohlen werden, als auch die Säure an sich sind in der für die Zubereitung der Zusammensetzung gemäß der Erfindung empfohlenen Konzentration leicht wasserlöslich.
Das Andickungsmittel, das mit diesen Zutaten in den Präparaten der Erfindung in Form von Gel beigefügt wird, kann aus zahlreichen ihrerseits bekannten Zusammensetzungen ausgewähJ t. werden. Da?.&ugr; zählen insbesondere die Zellulosederivate, besonders die vom Typ Hydroxyalkylzellulose, die Polymerisate der Akry.1 säure (Garbo- merisate), die Polysacchariden wie Dextran, Hyaluronsäure, Xantliogenat, die Polyvinylderivate wie Polyvinyiakry 1 al: oder PoJyvinylpyrrolidon bzw. die Proteine, wie etwa die GeJatine. Die besonders für die Ausführung der Erfindung geeigneten Andickungsmittel sind Zellulosederivate vom Typ HydroxyalkylzeJ .1 u lose , außerdem insbesondere Hydroxäthylzellulose, Hydroxypropylzellulose und Hydroxypropylmethylzellulose.
Diese Zutaten sind gemäß der Erfindung besonders wirksam in Konzentrationen zwischen 0,2 und 4 % Gewichtsanteil im Verhältnis zur Gesamtzusammensetzung.
In der Praxis unterscheiden sich Art und Menge des Andickungsmittels in einem gemäß der Erfindung hergestellten Gel nicht nur hinsichtlich der Anwendungsart des Präparats, sondern auch hinsichtlich der verschiedenen Zusatzbestandteile bereits bekannter Art.
Nach den bevorzugten Durchführungsverfahren der Erfindung wird die Verwendung folgender Stoffe besonders emfohlen :
- für ein Nasengel ein zellulosehaltiges And i ekuncismi tte] wie die Hydroäthylzellulose in einer Konzentration zwischen 0,'Ab und 2 % Gewichtsanteil zur Herstellung eines Gels mit: einer Viskosität zwischen
30 und 80 000 mPas, insbesondere zwischen 4 000 und 30 000 niPas;
- in einem Augengel ein zellulosehaltiges Andickumisini t tel vom Typ Hydroxypropylmethylzellulose in einer Konzentrat: i on zwischen 0,25 und 2,5 % Gewichtsanteil, günstigenfalls einem Gewichtsanteil zwischen 1,5 bis 1,8 % , womit eine Viskosität el hü Geis zwischen 20 und 2 000 mPas und insbesondere zwischen 100 und 1 000 mPas erreicht wird;
- bei einem Hautgel ein beliebiges der vorgenannten Andickungsmittel, allein oder mit anderen vermischt, jedoch vorzugsweise ebenfalls in einer Proportion zwischen 0,2 und 4 % für einen Anted I des enthaltenen Wirkstoffs in Säureform zwischen 1 und 10 %.
Andere Inhaltsstoffe solcher Präparate in Form von Gels können vor allem ein antibakterielles Konservierungsmittel enthalten, das imstande ist, das Produkt während der Anwendungszeit keimfrei zu halten, wie etwa Benzalkoniumchlorid, möglicherweise unter Zugabe von 2-Phenylethanol, jedoch auch jedes andere dem Fachmann zur Verfügung stehende Konservierungsmittel, wobei mein beispielsweise zwischen
p-Hydroxybenzoesäure und ihren Estern, Benzylalkohol, Tliiomersal und Chlorobutanol wählen kann. Der empfehlenswerte Anteil solcher Konservierungsmittel, insbesondere bei Benzalkoniumchlorid, schwanken im allgemeinen zwischen 0,005 und 0,02b % Gewichtsanteil der Gesamtzusammensetzung, wobei Konzentrationen zwischen 0,01 und 0,02 % vorzuziehen sind.
Unter anderen Eigenschaften, die für das Präparat: gemäß der Erfindung wichtig sind, mehr jedoch bei Nasen- und Augengels als bei einem Hautgel, sind vor allem die Azidität und die Osmolaritat zu nennen. Die Osmolarität kann insbesondere dadurch angepaßt werden, daß der Zusammensetzung eine isotonisierend wirkendes Mittel wie Sorbitol, oder ionisches Salz, wie Natrium-, Kalium- oder Kalziumchlorid, zugesetzt wird. Die säurische Neutralisierung eines Wirkstoffs mit basischem pH-Wert in Form eines Salzes der N-Acetyl-(Alpha und/oder Beta)-AspartyL-GLutaminsäure erfolgt mittels einer starken Säure, wie der Salzsäure; jeder weitere überhöhte Säuregehalt kann durch Zugabe einer st.arken Base, wie Soda, neutralisiert werden.
Die Osmolarität eines Nasen- oder Augencie I s kanu zwischen 2i>0 und 500 mOsm betragen, wobei die eines Nasenge.ls vorzugsweise zwischen 260 und 340 mOsm, die eines Augengels vorziKiswo i se zwischen 280 und 360 mOsm liegen sollte. Wenn die N-Acetyl - (Al pha uncl/orier Beta)-Aspartyl-Glutaminsäure jedoch gemäß der· Erfindung in Form von Natriumsalz in hoher Konzentration verwendet wird, darf sie einem Wert von 500 mOsm nahekommen.
Der pH-Wert kann an jeden Wert angepaßt werden, der günstigerweise zwischen 6,5 und 8,5 liegt, wobei einem pH-Wert von 7,5 für ein Nasengel und einem pH-Wert von 7 für ein Augenge.1 der Vorzug gegeben wird.
Anstatt des Andickungsmittels wird ein Emulgator verwendet, sobald das gemäß der Erfindung hergestellte Präparat in Form einer Creme angefertigt wird, besonders wenn es sich um eine Hautcreme handelt. Deren Wirkung ist jedoch in dem MaBe dieselbe, in dem fsie die antiallergische Wirkung des Wirke» tot fs beibehält: und dein Präparat eine verzögerte Wirkstoffreigabe verleiht.
Bevorzugte Emulgatoren sind die Derivate der Carbonsäure und der Polyglykole, wie die Polyglykolstearine und die PoJyoxyethy!eng]yceride. Ihre Konzentration sollte günstigerweise zwischen JO und 30 % und insbesondere zwischen 15 und 25 % des GewichtsanteiIs der Gesamtzusammensetzung betragen. Die wirksame Proportion des Wirkstoffs, vorzugsweise aus dem Salz der N-Acetyl-(Alpha und/oder Beta)-Aspartyl-Glutaminsäure bestehend, beträgt im allgemeinen zwischen 0,5 und 15 % Gewichtsanteil der Gesamtzusammensetzung, wobei im Fall der Gels Proportionen zwischen 1 und 6 % der Gesamtzubereitung der Vorzug gegeben wird.
BEISPIEL 1 - Nasengel
Ein gemäß der Erfindung hergestelltes NasengeJ weist eine Viskosität zwischen 30 und 80 000 mPas auf. Sie liegt im günstigen FaI] zwischen 4 000 und 30.000 mPas (MiI]ipasca]-Sekunden).
Die Wirkstoffkonzentration kann zwischen 1 und 6 % betragen. Hie liegt vorzugsweise zwischen 2 und 4 %, ausgedrückt im prozentualen Säureanteil pro 100 g Gel.
Das verwendete Andickungsmittel ist eine Hydroxyefhy l.ze IJ ii Lose (HEC), die unter der Handelsbezeichnung NATROSOL 2bü HX PHARM vertrieben wird. Seine Konzentration kann zwh-.nhnn o,'Al'i und &Aacgr;,&Oacgr; % schwanken.
Das Gel enthält ein antibakterielles Konservierungsmi ttel, das imstande ist, während der Anwendungszeit dessen Kei.rni reihelt zu gewährleisten. Das Konservierungsmittel sollte im günstigen Fall aus Benzalkoniumchlorid in einer Konzentration von 0,005 bis 0,025 % bestehen, dessen Wirksamkeit durch Zugabe von 2-Phenylethanol in einer Konzentration zwischen 0,2 und 0,6 % erhöht werden kann. Das Konservierungsmittel kann ebenso zur Gruppe der p-Hydroxybenzoesäuren und ihrer Ester gehören? außerdem sind Benzylalkohol, Thiomersal oder Chlorobutanol geeignet.
Die Rezeptur hat den Wirksamkeitstest für antlbakt.erielie Wirkstoffe zu bestehen ("Pharmacopee Francaise" X, 5. Auflage, 2.1.C, Januar 89).
Natriumchlorid wird verwendet, um die Osmolaritat einem Wert von optimal 300 mOsm anzunähern, d.h. innerhalb der Grenzen von 260 bis 340 mOsm, oder im allgemeinen innerhalb der Grenzen von 250 bis 500 mOsm. Es kann durch Kalium- oder Calciumchlorid bzw. Sorbitol ersetzt werden.
Salzsäure und Soda werden zur Änderung des pH-Wert, fs auf 7,5 verwendet, einem Wert, der für Augentropfen gilt. Tn der Praxis kann der Ph-Wert zwischen 6,5 und 8,5 % liegen.
Ein derartiges Nasengel hat beispielsweise folgende Zusammensetzung :
- N-Acetyl-(Alpha und/oder Beta)-Aspartyl-Glutaminsäure, Salz des Magnesiums
(entsprechend &Lgr; g NAAGA Säure) h ij
- Sorbitol 0 , -i g
- Benzalkoniumchlorid O1OJ g
- 2-Phenylethanol 0,4 g
- Salzsäure 1 N 0,289 g
- Natrosol 250 HX PHARM 3.Kg
- destilliertes Wasser q.s. K)O g
Die empfehlenswerte Dosierung liegt bei täglich &Aacgr; his &Lgr; mal einem Tropfen in jedes Nasenloch.
BEISPIEL 2 : Zubereitung des Nasengels nach Beisp. 1
In 45,0 kg destilliertem Wasser werden unter ständigem Rühren 5,4 kg N-Acetyl-(Alpha und/oder Beta)-Aspartyl-Glutaminsäure in Form des säureeigenen Magnesiumsalzes aufgelöst. Unter fortgesetztem Rühren werden 0,36 kg SORBITOL, danach 0,26 kg HCl N, ferner eine (gesondert hergestellte) Lösung aus 0,009 kg Benzalkoniumchlorid, aufgelöst in 1,0 kg destilliertem Wasser, hinzugefügt.
Die Mixtur wird durch eine Membran von 0,2 micron gefiltei-t. Sobald die Lösung gefiltert ist, werden 34,0 kg destilliertes Wasser hinzugefügt und diese Lösung erneut durch eine Membran von 0,2 micron gefiltert.
In der zuvor hergestellten Lösung werden 0,36 kg 2-Phenylethanol gelöst. Es wird eine Probe entnommen und foLgenden Tests unterzogen :
- Aussehen der Lösung : farblos, klar
- pH = 6,6 - 7,0
- Osmolaritä.t : 270 - 330 mOsin.
Im Vakuum werden 1,620 kg Natrosol 250 HX PHARM in der oben beschriebenen Lösung gelöst und zwei Stunden lang in ständiger Rührbewegung gehalten.
Eine Probe wird entnommen und die FertigunnskonlroIlen werden durchgeführt. Falls die Viskosität zu schwach ist. wird Natrosol 250 HX PHARM hinzufügt. Danach wird das Gel in sterile Behälter umgefüllt.
Die Viskosität des Gels wird mit Hilfe einen V i üknis i me f. p.rr. vom Typ BROOKFIELD LVT DV II mit einem Fallkörper 34/13 R oder 25/13 R und einer Kammer SC4/13 R bei einer Temperatur von 25°C gemessen. Die so ermittelte Viskosität beträgt 19700 mPas.
Der pH-Wert beträgt 7,3.
Die Osmolarität beträgt 317 mOsin.
BEISPIEL 3 : Augengel
Ein Augengel gemäß der Erfindung weist eine Viskosität zwischen und 2 000 mPas auf. Im günstigen Fall liegt sie zwischen 100 und 000 mPas.
Die Wirkstoff konzentration kann zwischen 1, und f> n. betragen. Sie liegt im günstigen Fall zwischen 2 und 4 %, ausgedrückt irn prozentualen Säureanteil pro
100 g Gel.
Das verwendete Andickungsmittel ist eine Hydroxypropylmetylzellulose (HPMC), die unter der Handelstaezeichnung METOLOSE 60 SH 4000 vertrieben wird. Ihre Konzentration kann zwischen 0,25 und 2.5 % variieren. Sie liegt im günstigen Fall bei 1,5 bis 1,8 %.
Das Gel wird durch Behandlung im Autoklaven sterilisiert, um den entsprechenden Anforderungen (gemäß "Pharmacopee Francaise" X, 5. Auflage, 2.1.C, Januar 89) zu entsprechen.
Zum Ausgleich der Osmolarität wird Natriumchlorid in einer Anteilsmenge verwendet, die für die Augenbehandlung giJt·. Es kann durch Kalium- oder Calciumchlorid bzw. Sorbit öl ersetzt werden. Die Osmolarität eines derartigen Gels Hegt bei etwa 320 inOsni. Sie kann innerhalb der Grenzen von 280 bis 360 bzw. im allgemeinen zwischen 250 bis 500 mOsm variieren.
Salzsäure oder Soda werden zur Angleichung des pH-Werts auf 7 verwendet, der für die Augenbehandlung gilt. Tn der Praxis kann der, pH-Wert zwischen 6,5 und 7,5 liegen.
Das vollständige Präparat enthält außerdem ein Konservierungsmittel wie das in Beispiel 1 beschriebene.
Die Zusammensetzung ist folgende :
- N-Acetyl-(Alpha und/oder Beta ) -Aspartyl ·- Glutaminsäure, Salz des Natriums
(wässerige Lösung 50 %) 6g (entsprechend 2,24 g NAAGA Säure)
- Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC) 1,5 g
- Benzalkoniumchlorid 0,01 g
- Natriumchlorid 0,3 g
- Salzsäure oder NaOH q.s. pH 7,0g
- destilliertes Wasser q.s. 100 g
Die Dosierung liegt mit Gaben von täglich 1 bis 3 mal je einem Tropfen im günstigen Bereich.
BEISPIEL 4 : Zubereitung eines Augenge.ls
Dieses Beispiel betrifft die Zubereitung eine« Gels, das der Zusammensetzung in Beispiel 3 entspricht.
In ein Becherglas von 150 ml Fassungsvermögen werden ungefähr ml entionisiertes Wasser gefüllt. Im magnetischem Rührer wird eine Menge HPMC in doppelter Zentesimalrnenge, d.h. 3 g hinzugefügt. Sobald das HPMC ganz aufgelöst ist, wird mit 100 g Wasser aufgefüllt. Das Gel wird im magnetischen Rührer homogenisiert. Das derart hergestellte Gel wird danach 20 Minuten bei J200C sterilisiert.
In ein anderes Becherglas werden etwa 40 ml en ti on isiertes eingefüllt. Im magnetischen Rührer werden 6 g einer hOSogen wässe rigen Lösung aus dem Salz des Natriums der N-Aoety1 -(Alpha und/oder Beta)-Aspartyl-Glutarninsäure, 0,1 g Natriumchlorid und ml einer l%igen Benzalkoniumchloridlösung hi nzngßf iVit. Nach end- , gültiger Auflösung wird die fertige Lösung steril gefiltert (Lösung A).
Dieser Lösung A werden 50 g des sterilisi <=&mgr;~1 en (JoIh tm i gegeben. Diese Mischung wird im magnetischen Rührer homogenisiert. Der pH-Wert wird durch durch Beigabe einer (durch Filtrieren .steril isierten) Lösung aus HCl IN auf 7,00 erhöht.
Das Gel wird mit sterilem Wasser auf 100 g ergänzt. Schließlich wird die Mischung im magnetischen Rührer homogenisiert.
Die Osmolarität des Gels liegt bei 335 inOsm. Der pH-Wert beträgt 7,0.
Die Viskosität des Gels wird mit Hilfe eines Viskosimeters vom Typ BROOKFIELD LVT DV II mit einem Fallkörper 34/13 R oder 18/13 R und einer Kammer SC4/13 R bei einer Temperatur von 25°C gemessen. Die derart ermittelte Viskosität beträgt 200 mPas.
BEISPIEL 5 - Hautcreme
Eine andere Form der Ausführung der Erfindung besteht in einer Hautcreme, die, bei allergisch bedingten Derrnatosen angewandt, eine juckreizstillende Wirkung hat und die Haut gegen hartnäckige Traumatismen schützt, während sie die Heilung bewirkt. Da sie keinerlei toxische Stoffe enthält, wird diese Crem« sfihr gut vertragen. Dank ihrer Rezeptur fördert sie das flindri nrien des Wirkstoffs in die Haut und hat gleichzeitig eine au t. i al I ore. &igr; i &agr;&agr;\&igr;Ͽ. hancjzoi Lwirkung, indem sie den Wirkstoff in den Anwendiiiicisberei ohen festhält und dadurch dessen verzögerte Freigabe bewirkt.. Diese Ausführungsform der Erfindung enthält insonderheit :
- N-Acetyl-(Alpha und/oder Beta)-Asparty I-Glutaminsäure oder eines ihrer Salze in einer Konzentration zwischen 1 und 6 %;
- einen oder mehrere Emulgatoren, die aufgrund ihrer Verträglichkeit mit verschiedenen Lösemitteln ausgewählt werden;
- Konservierungsstoffe, die aus der nachfit eilenden Gruppe ausgewählt werden können :
ChI oroniethyl-Isothiazol on , Met.hy lhydrobonzoa t., Ethylhydrobenzoat, Sorbinsäure ;
- pflanzliche oder synthetische öle,
wie Nachtkerzenöl, Cetiol B (Dibutyladipat) oder Paraffinöl, eventuell vermischt, in einer Proportion von 3 bis 12 %;
- Feuchtigkeitfaktoren, wie Glycerol oder Propylenglykol in einer Proportion von 3 bis 10 %;
- ölförmige Zusatzstoffe, die dem Präparat ein besseres Eindringen in die Haut ermöglichen und ihr eine homogene und angenehme Konsistenz verleihen.
Die Emulgatoren können vornehmlich aus der folgenden Gruppe gewählt werden : Pol yethylenglykolst:earat:e, TefOse ( PoJ &ngr;&sfgr;&iacgr; I ykoJ -pal mitostearat) oder Labrafil (glycolisierte Polyoxyethylenglyceride). Ihre Konzentration kann im günstigen Fall von J5 bis 25 % Gewichtsanteil im Verhältnis zum Gesamtgewicht der Zutaten der globalen Zusammensetzung sein.
Ein Beispiel für eine Hautcreme bietet die nachstehende Zusammensetzung.
- Wässerige Lösung (50%) aus N-Acetyl-(Alpha und/oder Beta)-Aspartyl-Glutaminsäure, Natriumsalz (entsprechend
3,73 g NAAGA Säure) 10 g
- Tefose 63 (glycolisierte und pol yoxyef.holisierte gesättigte Glyzeride in ClO-C]8) (Gattefosse) 1.6 g
- Labrafil M 2130 CS (Ethylenglycol- und Polyglykolpalmitostearat ) (Gattefosse) 2,7 g
- Propylenglycoldipelargonat 2 ei
- dickflüssiges Paraffinöl -J g (
- Cetiol B (Dibutyladipat) 3 g
- Glycerol 5 g
- Methylhydroxybenzoat 0,1 cj
- Propylhydroxybenzoat 0,05g
- Destilliertes Wasser q.s. 100 g
Die Dosierung lautet auf täglich dreimaliges Auf I-ragen eines etwa 2 cm langen Tubenstrangs der Creme auf dir» erkrankten Haut parti en
BEISPIEL 6 - Test der Remanenz eines Hei]gels in den Nasenlöchern durch radioaktive Markierung mit Tc99m.
Die Lösung und das Gel werden durch Hinzufügen von 50 ml einer Lösung aus 37 MBq/ml Diethylentriaminopentaacetin, Tc99"1 auf .16 g Lösung oder Gel markiert.
Man verfolgt die Remanenz mit Hilfe e.iner We.i twinke I-Gammast.rahlenkamera, die zur besseren Werteermittlung mit einem Niedrigenergie-Kollimator mit. Parallelöffnungen und hoher Rm Ͽ I i lid I i elike.i I: ausgerüstet ist. Der Test beginnt mit einer Aufnahme von 20 Minuten; weitere Feststellungen werden mit 30, 45 und 60 Minuten für beide Zubereitungen, danach mit 90 und 120 für das Gel gemacht. Die numerierten Aufnahmen werden auf Videobändern aufgezeichnet und auf einem Farbmonitor wiedergegeben bzw. auf einem Thermodrucker ausgedruckt.
Die Lösung oder das Gel werden Jn Form von Tropfen zu je 50 Microliter mit einer Chromatographiespritze mit einer Gasphase von 100 ml in Höhe des vorderen Endes der inneren Nasenmusche] auf die Schleimhaut des Nasenhöhlenbodens aufgetragen. Während des Auftragens atmet die Testperson normal und verbleibt in senkrechter Stellung. Sie begibt sich sofort vor die Gainmastrahlenkamera, wobei sie die Seitenfläche des betreffenden Nasenlochs der Kamera zuwendet. Nach dem Auftragen wird eine Seitenansicht des Kopfes gemacht, die als Punkt tO bezeichnet wird. Anschließend wird das Abfließen aufgenommen, indem im Verlauf einer Stunde ?.() Minuten lang alle 5 Minuten, dann nach 10 Minuten und schließlich alle 15 Minuten je ein Punkt zur Feststellung gelangt.
Jede Testperson nimmt an zwei Versuchen teil, - der eine für die , Lösung (S), der andere für das Gel (G) - die mindestens mit einer Woche Abstand durchgeführt werden, wobei, die Reihenfolge durch das Los ermittelt wird. Die Tests finden immer zum gleichen Zeitpunkt statt.
Die Ergebnisse wurden quantitativ und qualitativ ausgewertet. Unter Berücksichtigung der personenbedingten Unterschiede wurde angenommen, daß die beste Art, die Remanenz des Präparats einzu-
schätzen, in der Messung des allmählichen Absinken« der Radioaktivität in der Behandlungszone besteht. Die Entwicklung iin Zeitablauf, ausgedrückt im Prozentsatz des Ausgangswerts, wurde graphisch dargestellt. Anhand dieser Kurve ist es möglich, die Zeit zu ermitteln, in der 50 % des Produkts aus der Behänd!ungszone abgebaut
werden. Diese Zeit t50 dient als Kriterium zum Vergleich beider Produkte bei den einzelnen Testpersonen.
In qualitativer Hinsicht erlaubt ei.no Prüfung der uut.nrnch i «(.1.1 i chen Bilder, den Verlauf und die Verteilung des Produkts im Zeitablauf zu verfolgen und damit die quantitativen Gegebenheiten auszuwerten ·
Der diachronische Ablauf der Aktivität an der Auf tragungsistelle wird für jede Testperson graphisch dargestellt-. Die anhand der Kurven festgestellten t50-Werte werden in Zehntelminuten ausgedrückt, d.h. die erforderliche Zeit, um !SO % der Zubereitung von der Auftragungsstelle abzubauen, schwankt- zwischen b,8 und 19,8 Minuten bei der Lösung und zwischen 1.2, f> und 38,2 Minuten bei dem Gel. Das Verhältnis des tSO mit beiden Behänd Iunyformen schwankt je nach Testperson zwischen 3,2 und 4,8 Minuten. Dor Mittelwert beträgt 3,1 Minuten. Dies bedeutet, daß der Abbau des Gels durchschnittlich dreimal langsamer als der der Lösung ist. Selbstverständlich verringert sich dadurch die Dosierung in denselben Proportionen.
BEISPIEL 7 - Hautgel.
Das nachstehende Präparat gilt für eine örtliche Anwendung auf der Haut zur Behandlung von Dermatitiden unter Berücksichtigung ihres meistens allergischen Ursprungs.
Man hat sich dafür entschieden, den Wirksiofi in Form von Säure, d.h. nicht in Form des Salzes der Säure, in imium1 Proportion von I bis 10 % und vornehmlich von 4 bis f> H> n i n?.nst't zn &eegr;. Das hier verwendete Andi ckungsmittel ist ein Carbomor, yeiuuier geoayt ein Polymer der Akrylsäure des unter der Hände 1 bezel clinuiiy CARMOPOL 950
bekannten Typs (das zur Zeit zum Markenschutz ansteht) . Der Säuregehalt wird mit Hilfe von Triethanolamin neutralisiert.
Die Zusammensetzung erfordert keine &Agr;&pgr;&sfgr;&Pgr; ei chunu dor &Ogr;&iacgr;&iacgr;&pgr;&igr;&ogr; I ar i t ät.. Sie enthält dagegen als Konservierungsstoffe Ethyl alkohoI und den Methylester der p-Hydroxybenzoesäure, letztere? in Form des unter der Handelsbezeichnung NIPAGINE bekannten Produkts (das zur Zeit zum Markenschutz ansteht).
In der nachstehenden Zusammensetzung wie in allen woiioren in diesem Text verzeichneten sind alle Mengenverhältnisse, sofern nicht anders angegegeben, in Gewichtsantei.len im Verhältnis zum Gesamtgewicht der Zusammensetzung ausciedrückt.
- NAAGA Säure 5 g
- CARBOPOL 950 (Goodrich) 0,b g
- Triethanolamin 1,2 g
- Ethylalkohol 10 ei
- NIPAGINE 0,15 g
- Menthol q.s.
- entionisiertes Wasser q.s. 3 00 g
In einer Variante der Zusammensetzung wurde das Gemisch aus Ethylalkohol und Menthol durch Ethyl.endi amint el.raacet.i n (EDTA) in Form von Natriumsalz ersetzt. Das entsprechende Präparat hat folgende Zusammensetzung :
- NAAGA Säure · b y
- CARBOPOL 950 (Goodrich) 0,'> ei
- Triethanolamin I.2 g
- NIPAGINE 0,15g
- EDTA 0 , I
- entionisiertes Wasser q.s. 100 g

Claims (12)

PATENTANSPRÜCHE :
1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur lokalen Behandlung von Erkrankungen allergischer Natur, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines Gels oder einer Creme dargestellt wird, die den Inhaltsstoff N-Acetyl-(Alpha und/oder Beta)-Aspartyl-Glutaminsäure in Gestalt der Säure an sich oder ihrer Salze unter Zusatz eines Andickungsmittels und/oder Emulgators enthält.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß darin der Wirkstoff N-Acetyl-(Alpha und/oder Beta)-Aspartyl-Glutaminsäure in Gestalt der Säure an sich oder biologisch verträglicher Salze in einer Konzentration zwischen 0,5 und 15 % Gewichtsanteil im Verhältnis zum Gesamtgewicht der Zusammensetzung enthalten ist.
3. Zusammensetzung gemäß Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines Gels dargestellt wird, das ein Andickungsmittel in einer Proportion zwischen 0,2 und 4% Gewichtsanteil im Ver- hältnis zum Gesamtgewicht der Zusammensetzung enthält.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in Form von Salzen und in einer Proportion zwischen 1 und 6 % Gewichtsanteil im Verhältnis zum Gesamtgewicht der Zusammensetzung enthalten ist.
5. Zusammensetzung gemäß Patentanspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines Gels eine Viskosität zwischen 20 und 80 000 mPas und insbesondere zwischen 100 und 30 000 mPas aufweist.
6. Zusammensetzung gemäß einem beliebigen der vorstehenden Patentansprüche in Form eines Nasen- oder Augengels, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Andickungsmittel eine Zusammensetzung vom Typ Hydroxyalkylzellulose enthält.
7. Zusammensetzung gemäß Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das betreffende Andickungsmittel in Form von Hydroxyethylzellulose in einem Nasengel zur Behandlung von allergisch bedingten Rhinitiden enthalten ist.
8. Zusammensetzung gemäß Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Andickungsmittel zwischen 0,25 und 2 % Gewichtsanteil und die Viskosität des Gels zwischen 4 000 und 30 000 mPas liegt.
9. Zusammensetzung gemäß Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das betreffende Andickungsmittel in Form von Hydroxypropylmethylzellulose in einem Augengel zur Behandlung von allergisch bedingten Bindehautentzündungen enthalten ist.
10. Zusammensetzung gemäß Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Andickungsmittels zwischen 0,25 und 2,5 %, vorzugsweise zwischen 1,5 und 1,8 % Gewichtsanteil und die die Viskosität des Gels zwischen 100 und 1 000 mPas liegt.
11. Zusammensetzung gemäß einem der Patentansprüche 1-5, in Form eines Hautgels zur Behandlung allergisch bedingter Dermatosen beschrieben und dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Andickungsmittel aus einer Zellulosegruppe, insbesondere vom Typ Hydroxyalkylzellulose, der Akrylsäurepolymerisate, der Polysaccharide, der Polyvinylderivate oder der Proteine, wie die Gelatine, in einer Proportion von 0,2 bis 4 % Gewdchtsanteil enthält.
12. Zusammensetzung gemäß Patentanspruch 1 oder 2 in Form einer Hautcreme zur Behandlung allergisch bedingter Dermatosen, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Emulgator aus der Gruppe der Polyglykolstearate oder der Polyoxyethylenglyzeride in einer Proportion von 10 bis 30 %, vorzugsweise zwischen 15 und 25 % Gewichtsanteil im Verhältnis zum Gesamtgewicht der Zusammensetzung enthält.
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